KR20230008064A - 진단 지원 장치, 기계 학습 장치, 진단 지원 방법, 기계 학습 방법, 기계 학습 프로그램 및 알츠하이머 예측 프로그램 - Google Patents
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Abstract
ADNC환자가 알츠하이머병을 발증할 가능성을 고정밀도로 예측한다. ADNC를 가지는 피험자가 사전 결정 기간 내에 알츠하이머병을 발증할 가능성의 예측을 실시하는 진단 지원 장치(2)로서, 기계 학습된 예측 알고리즘(D4)에 따라서 상기 피험자가 사전 결정 기간 내에 알츠하이머병을 발증할 가능성의 예측을 실시하는 예측부(23)를 구비한 진단 지원 장치(2).
Description
본 발명은 ADNC(알츠하이머병 신경 병리 변화: Alzheimer’s disease neuropathologic change)를 가지는 환자가 사전 결정 기간 내에 알츠하이머병을 발증하는지를 예측하는 기술에 관한 것으로, 특히, 인공 지능에 의하여 예측하는 기술에 관한 것이다.
알츠하이머병(Alzheimer’s disease: AD)에 대한 치료를 위해서는, 발증 조기, 바람직하게는 발증 전에 진단하는 기술을 개발할 필요가 있다. 이에 대해, 조기 AD(Alzheimer’s Disease) 진단 지원 시스템으로서, VSRAD(등록 상표)(Voxel-Based Specific Regional Analysis System for Alzheimer’s Disease)가 개발되어 있다(특허문헌 1). VSRAD(등록 상표)는 전구기(前驅期)를 포함하는 조기 AD에 특징적으로 보이는 해마 방회 부근의 위축의 정도를 MRI화상으로부터 판독하기 위한 화상 처리ㆍ통계 해석 소프트웨어이다. 또한, 본 발명자는 알츠하이머병의 전단계로 되는 경도 인지 장애(MCI: mild cognitive impairment)의 환자가 알츠하이머병으로 진전되는 진행성의 pMCI(progressive MCI)인지, 알츠하이머병으로 진전되지 않는 비진행성의 sMCI(stable MCI)인지를 예측하는 기술을 개발했다(특허문헌 2).
MCI는 정상인(NL)과 알츠하이머병의 경계역이라는 개념이지만, 최근의 지침에 따르면, 어떠한 검사이어도, 컷오프값의 설정은 권장되지 않는다고 되어 있다. 즉, 정상인과 MCI 및 MCI와 알츠하이머병을 명확히 판별하는 것은 어렵다.
한편, 근래에는 알츠하이머병의 발증을 예측하기 위해, 생체에서의 병리 진단에 의하여 ADNC(알츠하이머병 신경 병리 변화: Alzheimer’s disease neuropathologic change)를 검지하는 것이 실시되고 있다. ADNC는 노인반(아밀로이드β)의 침착과, 신경 섬유 매듭(타우 변성)의 2가지가 양성인 것으로 판별된다. 현 시점에서는 아밀로이드β의 침착 및 타우 변성은 수액 검사에 의하여 판별 가능하다. 장래적으로는, 혈액 검사에 의해서도 아밀로이드β의 축적 및 타우 변성을 판별 가능하게 된다고 전망되고 있고, 아밀로이드 PET나 타우 PET도 개발되어 있다. 이와 같이, ADNC를 가지는지의 여부는 명확히 판별 가능하게 되어 있고, 조기 치료의 관점에서, 앞으로는 임상 진단보다도 ADNC의 진단이 보다 중요해진다고 생각되고 있다.
또한, 아밀로이드β의 축적을 감소시키는 등의 병태 수식 요법(DMT)의 개발도 진행되고 있다. 예를 들면, 2019년의 가을에는 바이오젠과 에이자이가 개발한 aducanumab가 MCI나 조기 알츠하이머병의 진행을 억제했다고 보고되어 있다.
ADNC로 진단되어도 반드시 알츠하이머병을 발증하지 않는 증례가 존재하는 것도 알려져 있다. 그 때문에, ADNC환자의 전부를 DMT의 대상으로 하는 것은 적절하지는 않아서, 현상에서는 DMT를 어떠한 환자에게 어떤 타이밍으로 실시해야 하는지 알고 있지 않다.
그래서 본 발명은 ADNC환자가 사전 결정 기간 내에 알츠하이머병을 발증할 가능성을 고정밀도로 예측하는 것을 과제로 한다.
본 발명은 다음의 양태를 포함한다.
항 1.
알츠하이머병 신경 병리 변화를 가지는 피험자가 사전 결정 기간 내에 알츠하이머병을 발증할 가능성의 예측을 실시하는 진단 지원 장치로서,
기계 학습된 예측 알고리즘에 따라서 상기 예측을 실시하는 예측부를 구비한 진단 지원 장치.
항 2.
항 1에 기재된 진단 지원 장치로서,
상기 피험자로부터 취득한 뇌화상을 회백질, 백질 및 수액 부분으로 분할하고, 상기 수액 부분으로부터 측뇌실을 분리하는 영역 분할부와,
상기 회백질, 상기 백질 및 상기 측뇌실의 각 영역에 복수의 관심 영역을 설정하는 관심 영역 설정부와,
각 관심 영역의 체적에 대하여, 각 관심 영역에서의 t값 및 p값을 연산하는 t값 및 p값 연산부와,
상기 t값 및 p값에 기초하여 각 관심 영역의 z값을 연산하는 z값 연산부를 더 구비하고,
상기 예측부는 상기 z값에 기초하여 상기 예측을 실시하는 진단 지원 장치.
항 3.
항 2에 기재된 진단 지원 장치로서,
상기 영역 분할부는 뇌량과 주위 백질의 경계를 유체의 표면 장력과 점도의 파라미터에 의해 결정함으로써 상기 주위 백질을 분리하는 진단 지원 장치.
항 4.
항 2 또는 항 3에 기재된 진단 지원 장치로서,
상기 관심 영역 설정부는 상기 백질에 백질 병변부가 존재하는 경우, 상기 백질 병변부를 꺼내고, 상기 피험자의 상기 백질의 평균 신호값으로 치환한 후에, 상기 백질에서의 상기 관심 영역을 설정하는 진단 지원 장치.
항 5.
항 1에 기재된 진단 지원 장치로서,
상기 피험자로부터 취득한 뇌화상으로부터 회백질을 분리하는 영역 분리부와,
상기 회백질에 복수의 관심 영역을 설정하는 관심 영역 설정부와,
각 관심 영역에서의 체적을 연산하는 체적 연산부와,
상기 체적에 기초하여 각 관심 영역의 z값을 연산하는 z값 연산부를 더 구비하고,
상기 예측부는 상기 z값에 기초하여 상기 예측을 실시하는 진단 지원 장치.
항 6.
항 5에 기재된 진단 지원 장치로서,
상기 체적에 공변량 보정을 실시하는 공변량 보정부를 더 구비하는 진단 지원 장치.
항 7.
항 2 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 진단 지원 장치로서,
상기 예측부는 시그모이드(sigmoid) 함수에 의해 하이퍼 평면으로의 거리로부터 사후 확률로서 상기 예측을 실시하는 진단 지원 장치.
항 8.
항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 예측 알고리즘을 학습하는 기계 학습 장치로서,
복수의 사람의 뇌화상 및 각 사람이 상기 뇌화상의 취득으로부터 상기 사전 결정 기간의 경과 시 이전에 알츠하이머병을 발증했는지의 여부를 나타내는 진단 결과로부터 작성된 교사 데이터에 기초하여 상기 예측 알고리즘을 학습하는 학습부를 구비하는 기계 학습 장치.
항 9.
항 8에 기재된 기계 학습 장치로서,
상기 학습부는 서포트 벡터 머신으로 구성되는 기계 학습 장치.
항 10.
항 8 또는 9에 기재된 기계 학습 장치로서,
상기 뇌화상은 MRI화상인 기계 학습 장치.
항 11.
항 8 내지 10 중 어느 한 항에 기재된 기계 학습 장치로서,
상기 복수의 사람의 뇌화상 및 각 사람이 상기 뇌화상의 취득으로부터 상기 사전 결정 기간의 경과 시 이전에 알츠하이머병을 발증했는지의 여부를 나타내는 진단 결과에 기초하여 상기 교사 데이터를 작성하는 교사 데이터 작성부를 더 구비하는 기계 학습 장치.
항 12.
항 11에 기재된 기계 학습 장치로서,
상기 교사 데이터 작성부는,
상기 사람으로부터 취득한 뇌화상을 회백질, 백질 및 수액 부분으로 분할하고, 상기 수액 부분으로부터 측뇌실을 분리하는 영역 분할부와,
상기 회백질, 상기 백질 및 상기 측뇌실의 각 영역에 복수의 관심 영역을 설정하는 관심 영역 설정부와,
각 관심 영역의 체적에 대하여 각 관심 영역에서의 t값 및 p값을 연산하는 t값 및 p값 연산부와,
상기 t값 및 p값에 기초하여 각 관심 영역의 z값을 연산하는 z값 연산부를 구비하고,
상기 교사 데이터는 상기 진단 결과와 상기 z값을 포함하는 기계 학습 장치.
항 13.
항 11에 기재된 기계 학습 장치로서,
상기 교사 데이터 작성부는,
상기 사람으로부터 취득한 뇌화상으로부터 회백질을 분리하는 영역 분리부와,
상기 회백질에 복수의 관심 영역을 설정하는 관심 영역 설정부와,
각 관심 영역에서의 체적을 연산하는 체적 연산부와,
상기 체적에 기초하여 각 관심 영역의 z값을 연산하는 z값 연산부를 구비하고,
상기 교사 데이터는 상기 진단 결과와 상기 z값을 포함하는 기계 학습 장치.
항 14.
항 13에 기재된 기계 학습 장치로서,
상기 체적에 공변량 보정을 실시하는 공변량 보정부를 더 구비하는 기계 학습 장치.
항 15.
알츠하이머병 신경 병리 변화를 가지는 피험자가 사전 결정 기간 내에 알츠하이머병을 발증할 가능성의 예측을 실시하는 진단 지원 방법으로서,
기계 학습된 예측 알고리즘에 따라서 상기 예측을 실시하는 예측 단계를 구비한 진단 지원 방법.
항 16.
항 12에 기재된 예측 알고리즘을 학습하는 기계 학습 방법으로서,
복수의 사람의 뇌화상 및 각 사람이 상기 뇌화상의 취득으로부터 상기 사전 결정 기간의 경과 시 이전에 알츠하이머병을 발증했는지의 여부를 나타내는 진단 결과로부터 작성된 교사 데이터에 기초하여 상기 예측 알고리즘을 학습하는 학습 단계를 구비하는 기계 학습 방법.
항 17.
항 15에 기재된 예측 알고리즘을 컴퓨터에 학습시키는 기계 학습 프로그램으로서,
복수의 사람의 뇌화상 및 각 사람이 상기 뇌화상의 취득으로부터 상기 사전 결정 기간의 경과 시 이전에 알츠하이머병을 발증했는지의 여부를 나타내는 진단 결과로부터 작성된 교사 데이터에 기초하여 상기 예측 알고리즘을 학습하는 학습 단계를 상기 컴퓨터에 실행시키는 기계 학습 프로그램.
항 18.
복수의 사람의 뇌화상 및 각 사람이 상기 뇌화상의 취득으로부터 상기 사전 결정 기간의 경과 시 이전에 알츠하이머병을 발증했는지의 여부를 나타내는 진단 결과로부터 교사 데이터를 작성하는 교사 데이터 작성 단계와,
상기 교사 데이터에 기초하여 예측 알고리즘을 학습하는 학습 단계와,
상기 예측 알고리즘에 따라서 알츠하이머병 신경 병리 변화를 가지는 피험자가 사전 결정 기간 내에 알츠하이머병을 발증할 가능성의 예측을 실시하는 예측 단계를 컴퓨터에 실행시키는 알츠하이머 예측 프로그램으로서,
상기 교사 데이터 작성 단계는,
상기 사람으로부터 취득한 뇌화상으로부터 회백질을 분리하는 단계와,
상기 회백질에 복수의 관심 영역을 설정하는 단계와,
각 관심 영역에서의 체적을 연산하는 단계와,
상기 체적에 기초하여 각 관심 영역의 z값을 연산하는 단계와,
상기 진단 결과와 상기 z값을 대응시켜서 상기 교사 데이터를 작성하는 단계를 구비하고,
상기 예측 단계는,
상기 피험자로부터 취득한 뇌화상으로부터 회백질을 분리하는 단계와,
상기 회백질에 복수의 관심 영역을 설정하는 단계와,
각 관심 영역에서의 체적을 연산하는 단계와,
상기 체적에 기초하여 각 관심 영역의 z값을 연산하는 단계와,
상기 z값에 기초하여 상기 예측을 실시하는 단계를 구비하는 알츠하이머 예측 프로그램.
본 발명에 따르면, ADNC환자가 알츠하이머병을 발증할 가능성을 고정밀도로 예측할 수 있다.
도 1은 본 발명의 제 1 실시형태에 관련되는 예측 시스템의 개략 구성을 도시한 블록도이다.
도 2는 본 발명의 제 1 실시형태에 관련되는 기계 학습 장치의 기능을 도시한 블록도이다.
도 3은 본 발명의 제 1 실시형태에 관련되는 기계 학습 방법의 전체적인 순서를 도시한 흐름도이다.
도 4는 본 발명의 제 1 실시형태에 관련되는 기계 학습 방법에서의 교사 데이터 작성 단계의 순서를 도시한 흐름도이다.
도 5는 뇌화상 분할 방법의 구체예이다.
도 6은 뇌화상 분할에 의한 효과의 설명도이다.
도 7은 뇌화상 분할에 의한 효과의 설명도이다.
도 8은 뇌화상 분할에 의한 효과의 설명도이다.
도 9는 뇌화상 분할에 의한 효과의 설명도이다.
도 10은 측뇌실 분리에 의한 효과의 설명도이다.
도 11은 뇌량의 3차원 구조를 구하고, 그 경계를 명확히 한 예의 설명도이다.
도 12는 본 발명의 제 1 실시형태에 관련되는 진단 지원 장치의 기능을 도시한 블록도이다.
도 13은 pMCI환자가 AD를 발증할 때까지의 기간을 도시한 그래프이다.
도 14는 본 발명의 제 2 실시형태에 관련되는 예측 시스템의 개략 구성을 도시한 블록도이다.
도 15는 본 발명의 제 2 실시형태에 관련되는 기계 학습 장치의 기능을 도시한 블록도이다.
도 16은 본 발명의 제 2 실시형태에 관련되는 기계 학습 방법의 전체적인 순서를 도시한 흐름도이다.
도 17은 본 발명의 제 2 실시형태에 관련되는 기계 학습 방법에서의 교사 데이터 작성 단계의 순서를 도시한 흐름도이다.
도 18의 (a)는 영역 분리 단계의 순서를 도시한 흐름도이고, (b)는 화상 보정 단계의 순서를 도시한 흐름도이다.
도 19는 본 발명의 제 2 실시형태에 관련되는 진단 지원 장치의 기능을 도시한 블록도이다.
도 20은 수액 검사나 예측 알고리즘에 의한 예측 결과 등으로 분류한 각 군의 경과 연수와 AD를 발증하는 비율의 관계를 도시한 그래프이다.
도 2는 본 발명의 제 1 실시형태에 관련되는 기계 학습 장치의 기능을 도시한 블록도이다.
도 3은 본 발명의 제 1 실시형태에 관련되는 기계 학습 방법의 전체적인 순서를 도시한 흐름도이다.
도 4는 본 발명의 제 1 실시형태에 관련되는 기계 학습 방법에서의 교사 데이터 작성 단계의 순서를 도시한 흐름도이다.
도 5는 뇌화상 분할 방법의 구체예이다.
도 6은 뇌화상 분할에 의한 효과의 설명도이다.
도 7은 뇌화상 분할에 의한 효과의 설명도이다.
도 8은 뇌화상 분할에 의한 효과의 설명도이다.
도 9는 뇌화상 분할에 의한 효과의 설명도이다.
도 10은 측뇌실 분리에 의한 효과의 설명도이다.
도 11은 뇌량의 3차원 구조를 구하고, 그 경계를 명확히 한 예의 설명도이다.
도 12는 본 발명의 제 1 실시형태에 관련되는 진단 지원 장치의 기능을 도시한 블록도이다.
도 13은 pMCI환자가 AD를 발증할 때까지의 기간을 도시한 그래프이다.
도 14는 본 발명의 제 2 실시형태에 관련되는 예측 시스템의 개략 구성을 도시한 블록도이다.
도 15는 본 발명의 제 2 실시형태에 관련되는 기계 학습 장치의 기능을 도시한 블록도이다.
도 16은 본 발명의 제 2 실시형태에 관련되는 기계 학습 방법의 전체적인 순서를 도시한 흐름도이다.
도 17은 본 발명의 제 2 실시형태에 관련되는 기계 학습 방법에서의 교사 데이터 작성 단계의 순서를 도시한 흐름도이다.
도 18의 (a)는 영역 분리 단계의 순서를 도시한 흐름도이고, (b)는 화상 보정 단계의 순서를 도시한 흐름도이다.
도 19는 본 발명의 제 2 실시형태에 관련되는 진단 지원 장치의 기능을 도시한 블록도이다.
도 20은 수액 검사나 예측 알고리즘에 의한 예측 결과 등으로 분류한 각 군의 경과 연수와 AD를 발증하는 비율의 관계를 도시한 그래프이다.
[제 1 실시형태]
이하, 본 발명의 제 1 실시형태에 대하여 첨부 도면을 참조해서 설명한다. 또한, 본 발명은 하기의 실시형태에 한정되는 것은 아니다.
(전체 구성)
도 1은 본 실시형태에 관련되는 예측 시스템(100)의 개략 구성을 도시한 블록도이다. 예측 시스템(100)은 기계 학습 장치(1) 및 진단 지원 장치(2)를 구비하고 있다. 기계 학습 장치(1)는 알츠하이머병 신경 병리 변화(Alzheimer’s disease neuropathologic change: ADNC)를 가지는 피험자(이하, ADNC피험자라 한다)가 사전 결정 기간 내에 알츠하이머병을 발증할 가능성의 예측을 실시하기 위한 예측 알고리즘을 학습한다. 진단 지원 장치(2)는 기계 학습 장치(1)에 의하여 학습된 예측 알고리즘에 따라서 ADNC피험자가 사전 결정 기간 내에 알츠하이머병을 발증할 가능성의 예측을 실시한다. 기계 학습 장치(1)와 진단 지원 장치(2)는 별개의 장치로 실현해도 좋고, 기계 학습 장치(1)와 진단 지원 장치(2)를 하나의 장치로 구성해도 좋다.
이하, 기계 학습 장치(1) 및 진단 지원 장치(2)의 구성예에 대하여 설명한다.
(기계 학습 장치)
도 2는 본 실시형태에 관련되는 기계 학습 장치(1)의 기능을 도시한 블록도이다. 기계 학습 장치(1)는 예를 들면, 범용의 퍼스널 컴퓨터로 구성할 수 있고, 하드웨어 구성으로서, CPU(도시하지 않음), 주 기억 장치(도시하지 않음), 보조 기억 장치(11) 등을 구비하고 있다. 기계 학습 장치(1)에서는 CPU가 보조 기억 장치(11)에 기억된 각종 프로그램을 주 기억 장치로 읽어내어서 실행함으로써 각종 연산 처리를 실행한다. 보조 기억 장치(11)는 예를 들면, 하드 디스크 드라이브(HDD)나 솔리드 스테이트 드라이브(SSD)로 구성할 수 있다. 또한, 보조 기억 장치(11)는 기계 학습 장치(1)에 내장되어도 좋고, 기계 학습 장치(1)와는 별개체의 외부 기억 장치로서 설치해도 좋다.
기계 학습 장치(1)는 ADNC피험자가 사전 결정 기간 내(예를 들면, 5년 이내)에 알츠하이머병을 발증할 가능성의 예측을 실시하기 위한 예측 알고리즘(D4)을 학습하는 기능을 가지고 있다. 또한, ADNC환자는,
ㆍ이미 알츠하이머병을 발증하고 있는 환자(AD)
ㆍ사전 결정 기간 내에 알츠하이머병을 발증하는 진행성의 경도 인지증 환자(pMCI)
ㆍ장래적으로도 알츠하이머병을 발증하지 않는 비진행성의 경도 인지증 환자(sMCI)
로 분류된다. 본 실시형태에서는 ADNC환자 중에서 AD 및 pMCI를 “ADNC스펙트럼”이라 부른다. 즉, 기계 학습 장치(1)는 ADNC피험자가 ADNC스펙트럼일 가능성의 예측을 실시하기 위한 예측 알고리즘(D4, D5)을 학습하는 기능을 가지고 있다.
이 기능을 실현하기 위해, 기계 학습 장치(1)는 기능 블록으로서 교사 데이터 작성부(12) 및 학습부(13)를 구비하고 있다. 교사 데이터 작성부(12)는 복수의 사람의 뇌화상(D1) 및 진단 결과(D2)로부터 교사 데이터(D3)를 작성하는 기능 블록이다. 상기 복수의 사람은 ADNC로 진단된 환자인 것이 바람직하지만, 이에 한정되지 않고, 경도 인지 장애로 진단된 사람이나 정상인을 포함해도 좋다. 학습부(13)는 교사 데이터(D3)에 기초하여 예측 알고리즘(D4, D5)을 학습하는 기능 블록이다. 교사 데이터 작성부(12) 및 학습부(13)는 보조 기억 장치(11)에 저장되어 있는 기계 학습 프로그램을 실행함으로써 실현된다.
기계 학습 장치(1)는 진단 정보 데이터베이스(DB)로 액세스 가능하게 되어 있다. 진단 정보 데이터베이스(DB)에는 복수의 사람의 뇌화상(D1) 및 각 사람이 ADNC스펙트럼인지의 여부를 나타내는 진단 결과(D2)가 저장되어 있다. 진단 결과(D2)는 뇌화상(D1)의 취득으로부터 사전 결정 기간의 경과 시 이전에 알츠하이머병을 발증했는지의 여부를 나타내는 진단 결과이다. “뇌화상(D1)의 취득으로부터 사전 결정 기간의 경과 시 이전”이란, 뇌화상(D1)의 취득으로부터 사전 결정 기간 경과 시까지의 기간뿐만 아니라, 뇌화상(D1)의 취득 이전의 기간을 포함해도 좋다. 즉, 진단 결과(D2)는 각 사람이 뇌화상(D1)의 취득으로부터 사전 결정 기간 경과 시까지 AD로 되어 있었는지를 나타내는 진단 결과만을 포함해도 좋고, 또한, 각 사람이 뇌화상(D1)의 취득 시점에서 AD로 되어 있었는지를 나타내는 진단 결과를 포함해도 좋다.
본 실시형태에서 뇌화상(D1)은 3차원의 MRI화상이다. 뇌화상(D1) 및 진단 결과(D2)는 알츠하이머병 환자의 대상자군, 알츠하이머병에 이른 대상자군 및 알츠하이머병에 이르지 않은 대상자군의 각각에 대하여 통계적 유의차가 얻어지는 일정수 이상 준비되어 있는 것이 바람직하다. 진단 정보 데이터베이스(DB)는 하나의 의료 기관이 소유하는 것이어도 좋고, 복수의 의료 기관이 공유하는 것이어도 좋다.
교사 데이터 작성부(12)는 교사 데이터(D3)를 작성하기 위한 기능 블록으로서, 뇌화상 취득부(121), 영역 분할부(122), 화상 보정부(123), 관심 영역 설정부(124), 체적 연산부(125), t값 및 p값 연산부(126), z값 연산부(127) 및 진단 결과 취득부(128)를 구비하고 있다.
뇌화상 취득부(121)는 뇌화상(D1)을 진단 정보 데이터베이스(DB)로부터 취득한다. 영역 분할부(122)∼z값 연산부(127)는 취득된 뇌화상(D1)에 대하여 뇌영역에 복수의 관심 영역(ROI)을 설정하고, 각 관심 영역의 z값을 산출하는 등의 연산 처리를 실시한다. 영역 분할부(122)∼z값 연산부(127)의 각 부의 구체적인 연산 처리 내용은 후술한다.
진단 결과 취득부(128)는 뇌화상(D1)이, 취득된 각 사람의 진단 결과(D2)를 진단 정보 데이터베이스(DB)로부터 취득한다. 교사 데이터 작성부(12)는 각 사람에 대하여 각 관심 영역의 z값과 진단 결과(D2)를 대응시켜서 교사 데이터(D3)를 작성하고, 보조 기억 장치(11)에 보존한다.
학습부(13)는 제 1 학습부(131)와 제 2 학습부(132)를 구비하고 있다. 제 1 학습부(131)는 교사 데이터(D3)에 기초하여 예측 알고리즘(D4)을 학습하고, 학습 완료의 예측 알고리즘(D4)을 보조 기억 장치(11)에 보존한다. 제 2 학습부(132)는 예측 알고리즘(D4)에 대해 더욱 학습을 실시하고, 학습 완료의 예측 알고리즘(D5)을 보조 기억 장치(11)에 보존한다. 기계 학습법은 특별히 한정되지 않지만, 본 실시형태에서 제 1 학습부(131) 및 제 2 학습부(132)는 서포트 벡터 머신으로 구성된다.
(기계 학습 방법)
본 실시형태에 관련되는 기계 학습 방법은 도 2에 도시한 기계 학습 장치(1)를 이용하여 실시된다. 도 3은 본 실시형태에 관련되는 기계 학습 방법의 전체적인 순서를 도시한 흐름도이다. 도 4는 본 실시형태에 관련되는 기계 학습 방법에서의 교사 데이터 작성 단계의 순서를 도시한 흐름도이다.
도 3에 도시한 단계S1에서는 뇌화상 취득부(121) 및 진단 결과 취득부(128)가 진단 정보 데이터베이스(DB)로부터 복수의 사람의 뇌화상(D1) 및 진단 결과(D2)를 각각 취득한다. 또한, 1인분의 뇌화상(D1) 및 진단 결과(D2)를 취득해도 좋고, 한 번에 복수인분의 뇌화상(D1) 및 진단 결과(D2)를 취득해도 좋다.
단계S2에서는 교사 데이터 작성부(12)가, 취득된 뇌화상(D1) 및 진단 결과(D2)로부터 교사 데이터(D3)를 작성한다.
도 4는 교사 데이터를 작성하기 위한 단계S2의 구체적인 처리 순서를 도시한 흐름도이다. 단계S2는 주로 단계S21∼S27을 구비하고 있다.
단계S21에서는 영역 분할부(122)가, 취득된 뇌화상(D1)으로부터 뇌 이외의 조직을 분리 제거하고, 또한, 뇌 이외의 조직이 분리 제거된 뇌화상을 회백질, 백질 및 수액 부분으로 분할하고, 수액 부분으로부터 측뇌실을 분리한다. 본 실시형태에서 영역 분할부(122)는 SPM 등, 종래법에 의한 표준화에 의해 뇌병변이 무시되는 것을 막기 위해, 신호 강도에 의존한 최우법 및 사후 확률법을 이용하여 뇌화상을 분할한다. 이에 동반하여 발생하는 백질 병변의 회백질로의 혼입을 막을 목적으로, FLAIR화상을 세그먼테이션에 도입하는 멀티 채널 세그먼테이션의 기술을 가능하게 했다.
구체적으로는, 도 5에 도시한 바와 같이, 공간 정보가 낮은 FLAIR화상은 3차원 뇌화상 데이터에 의해 높은 공간 정보로 보완된 후, 백질 병변부만을 꺼내고, 피험자 백질의 평균 신호값으로 보충(치환)한다. 이에 따라, 도 6에 도시한 바와 같이, 본 실시형태에서는 종래에 없는 정밀도의 분리가 가능하게 되어 있다.
도 7∼도 9는 그 효과를 나타내는 다른 예이다. 도 7∼도 9에 있어서, 종래의 방법에서는 회백질의 상부 2군데에서 흰 부분이 혼입하고, 백질에서는 또한 상부 2군데에서 백질이 결손해 있다. 본 실시형태의 방법을 이용함으로써 종래에 없는 정밀도에서의 분리가 가능하게 되어 있다.
그 후, 필요에 따라서 뇌화상의 화질 평가를 실시하고, 화질이 일정 레벨 이하인 경우, 경고를 표시하는 등의 처리를 실시해도 좋다.
단계S22에서는 화상 보정부(123)가 단계S21에서 분할된 뇌를 MNI공간의 좌표로 비선형 변환한다. 변환에 있어서, 화상 보정부(123)는 복셀마다의 텐서량을 신호값으로 변환한다.
단계S23에서는 관심 영역 설정부(124)가 뇌화상에 포함되는 뇌영역, 즉, 회백질, 백질 및 측뇌실의 각 영역에 복수의 관심 영역을 설정한다. 본 실시형태에서 관심 영역 설정부(124)는 회백질을 290군데로 분할하고, 백질을 33군데로 분할하고, 다른 뇌실로부터 분리한 측뇌실을 2군데(좌측 뇌실과 우측 뇌실)로 분할하고, 분할한 각 영역을 관심 영역으로 설정한다.
상기와 같이, 영역 분할부(122)는 수액 부분으로부터 측뇌실을 분리한다. 통상의 뇌 위축은 뇌표가 중심 방향을 향하여 줄어들지만(두개골과 뇌표에 간극이 생긴다), 백질 병변이 있으면, 대상적으로 측뇌실이 확대되어 내측으로부터 외측을 향하여 줄어든다. 이와 같은 일이 있기 때문에 본 실시형태에서는 영역 분할부(122)가 측뇌실을 분리한다. 이 처치에 의해 측뇌실과 회백질, 백질과의 경계를 정밀도 좋게 결정할 수 있고, 이에 따라, 판별 정밀도가 향상된다.
본 실시형태에서의 측뇌실 분리의 효과를 도 10에 도시한다. 종래의 방법으로 구한 3가지 예와 오른쪽 아래의 본 실시형태를 비교하면, 도면 중 파선으로 구획하여 도시한 바와 같이, 측뇌실과 백질의 경계가 정밀도 좋게 얻어져 있다. 이에 따라, 종래보다도 정밀도가 좋은 판별이 가능하다.
회백질은 AAL(Automated Anatomical Labeling) 108군데, 본 발명자들이 작성한 알츠하이머병에 관계되는 뇌후각 피질 등의 8군데, 브로드만(Brodmann) 118군데, LPBA(Loni Probabilistic Brain Atlas) 40의 56군데를 이용함으로써 분할할 수 있다. 백질은 MNI공간에서 독자로 작성한 관심 영역에 의해 분할할 수 있다.
종래의 방법에서 뇌량은 그 시상 단면에서의 단면적에서만 크기를 평가할 수 있었지만, 본 실시형태에서는 이것을 3차원 평가할 목적으로, 뇌량과 주위 백질의 경계의 설정을 유체의 표면 장력과 점도의 파라미터를 조정함으로써 분할한다.
뇌량은 피질 하의 백질과 경계 없이 연속해 있기 때문에, 그 관심 영역 작성에는 특수한 방법이 필요하다. 더욱 구체적으로는, 뇌 3차원 화상에 있어서, 뇌량의 전두부 및 후두부 위치에 가상 유체를 놓고, 가상 유체가 뇌 내에서 3차원적으로 넓어져 가는 상황을 시뮬레이션하여 그 경계를 결정한다. 대표적으로는, 수액에 상당하는 물방울(水滴)을 상정하고, 그 물방울이 그 표면 장력과 점도에 기초하여 자유롭게 넓어져 가는 형상으로부터 뇌량의 전두부측 및 후두부측 형상을 구하고, 이에 따라, 뇌량과 접하는 부분의 회백질과 백질의 형상을 결정한다. 이에 따라, 실제로는 3차원적으로 미세한 뒤얽힌 형상 부분이 있는 경계면을 단순하지만 정밀도가 높은 방법으로 명확하게 할 수 있다.
도 11은 본 실시형태의 방법에 의해 뇌량의 3차원 구조를 구하고, 그 경계를 명확히 한 예이다. 이에 따라, 회백질, 백질과의 경계가 명확하게 되어, 판별 정밀도가 향상된다. 또한, 측뇌실을 위한 관심 영역 내에 들어가는 뇌량을 제외함으로써 정밀도가 높은 측뇌실 체적의 측정이 가능하게 된다.
SPM 등의 종래법에서는, 이 처리는 베이즈 추정에 의해 사후 확률로서 구하고, 0에서 1의 중간값은 부분 용적으로서 파악한다. 그러나 이래서는 병변에 의한 이상치(outlier)를 무시해 버리게 되어, 본 발명의 목적에는 어울리지 않는다. 본 실시형태에서 베이즈 추정은 어파인 변환이나 스컬 스트립(skull strip) 등, 초기의 단계에서만 사용하고, 분할 처리는 화상의 신호값으로부터 최우 추정법을 이용하여 실시한다. 이 때에 문제로 되는 것은 백질 병변인데, 본 실시형태에서는 도 5에 도시한 바와 같이, 뇌 3차원 화상을 이용하여, FLAIR화상의 공간 정보를 보완해서 콘트라스트가 우수한 FLAIR화상으로부터 백질 병변을 추출하여 3차원 화상에 부착하는 방법으로 문제를 해결하고 있다.
측뇌실은 발명자들이 사전에 MNI공간에 준비한 템플릿을 이용함으로써 분할할 수 있다.
단계S24에서는 체적 연산부(125)가 각 관심 영역의 체적을 연산한다. 본 실시형태에서 체적 연산부(125)는 텐서 변환 시의 야코비 행렬을 이용하여 체적을 계산한다. 농도가 아니라, 체적을 산출하는 것은, 체적값이 보편적으로 이용될 수 있기 때문이다. 예를 들면, 통계 처리 후의 z값이 같아도, 체적값은 다른 경우가 있다. 종래의 방법에서는 복셀마다 체적을 계산한 후, 관심 영역 내의 복셀의 합으로서 체적을 계산하지만, 본 실시형태에서는 관심 영역을 하나의 유닛으로서 계산한다. 이론적으로는, 어느 쪽의 방법도 결과는 같지만, 실제로는 복셀마다의 체적값은 노이즈의 영향을 받기 쉽기 때문에 관심 영역마다 체적을 계산하는 편이 정밀도가 높다.
단계S25에서는 t값 및 p값 연산부(126)가 t분포를 정규 분포로 치환함으로써 t값을 산출한다. 이 목적을 위해, 대조군으로서 표준으로 이용되는 IXI 데이터베이스(database)를 이용한다. IXI 데이터베이스는 각 연대마다 100가지 예 전후의 정상뇌를 가지고 있어서, 정규 분포로서 치환해도 문제는 없다.
구체적으로는, 모집단에서의 조사하고 싶은 값(관심 영역마다의 체적)이 정규 분포로 되는(조사의 대상수가 많은 경우에는, 정규 분포한다고 추정된다) 경우, 2개의 그룹(정상인과 알츠하이머병 환자)의 평균값의 차에 통계학적으로 유의한 차가 있는지의 여부를 조사하기 위해, 이하의 수학식에 의해 t값을 구한다.
[수학식 1]
또한, 자유도는 n－1로 된다.
또한, p값은 상기의 수학식에서 얻어진 t값으로부터 어느 정도의 값의 t값으로 경계를 그으면 통계학적으로 유의하다고 할 수 있는지의 여부를 나타내는 값이다. z값은 T분포 상의 p값을 Z분포 상의 p값으로 치환함으로써 구해진다.
단계S26에서는 z값 연산부(127)가 각 관심 영역에서의 t값 및 p값에 기초하여 각 관심 영역에서의 z값을 연산한다. 이에 따라, 뇌화상(D1)으로부터 복수의 관심 영역에서의 z값이 산출된다.
또한, z값은 t값 및 p값으로부터 구해지는 통계적 검증을 위한 값이다. 구체적으로, z값은 정상인에 있어서, 어떤 부위의 관심 영역의 체적의 분포를 구하고, 이것을 정규 분포에 적용한 후, 환자의 같은 부위의 관심 영역의 체적이 이 정규 분포의 어느 위치에 상당하는지를 나타내는 표준 편차를 표시하는 값이다. 정규 분포로 되어 있는 경우(평균＝0, 표준 편차＝1)에는, 표준 편차값은 z값으로서 구해지지만, 본 실시형태에서는 t검정을 하고 있기 때문에, 얻어지는 값은 t값으로 된다. 만일, 모집단이 정규 분포로 되어 있으면, 이 값은 대략 z값과 같은 값으로 된다. 이 경우의 z값은 z검정했을 때의 z값이고, 표준 편차를 표시하는 z값을 의미하게 된다.
z값은 표준화된 값이기 때문에, 이후의 인공 지능의 입력값으로서 적합하다. 이것은 인공 지능의 학습이 입력값으로부터 목적의 특징량을 추출할 때에 가중치가 초기의 단계에서 치우치지 않기 때문이다.
단계S27에서는 복수의 관심 영역 및 z값으로 이루어지는 데이터를 진단 결과(D2)와 대응시킴으로써 교사 데이터(D3)가 작성된다.
이상의 단계S21∼S27에 의해 도 3에 도시한 S2가 종료된다. 작성된 교사 데이터(D3)는 보조 기억 장치(11)에 보존되고, 교사 데이터(D3)가 보조 기억 장치(11)에 충분히 축적될 때까지(단계S3에서 YES), 단계S1 및 단계S2가 반복된다.
이어서, 단계S4에서는 제 1 학습부(131)가 보조 기억 장치(11)에 보존된 교사 데이터(D3)에 기초하여 예측 알고리즘(D4)(SVMst)을 학습한다. 본 실시형태에서 학습부(13)는 RBF(radial basis function)커널을 이용한 서포트 벡터 머신(SVM)에 의하여 학습을 실시한다. 이 때, 교차 검증에 리브-원-아웃(leave-one-out)법을 이용하여 하이퍼 파라미터의 최적값을 구하고, 알츠하이머병 환자의 대상자군, 알츠하이머병에 이른 대상자군 및 알츠하이머병에 이르지 않은 대상자군의 범용성이 높은 판별 경계를 구한다. 학습 완료의 예측 알고리즘(D4)은 보조 기억 장치(11)에 보존된다.
이어서, 단계S5에서는 제 2 학습부(132)가 진단 정보 데이터베이스(DB)로부터 미니 멘탈 스테이트 검사(MMSE; 인지증의 진단용으로 미국에서 1975년 폴스타인 등이 개발한 질문 세트)의 스코어를 예측 알고리즘(D4)에 입력하여 추가 학습을 더 실시함으로써 예측 알고리즘(D5)(SVMcog)을 생성한다. 예측 알고리즘(D5)은 보조 기억 장치(11)에 보존된다.
또한, 제 1 학습부(131)에 의한 학습과 제 2 학습부(132)에 의한 학습을 병렬로 실시해도 좋다. 즉, 제 1 학습부(131)는 진단 결과(D2)를 정해 레이블, 각 관심 영역의 z값을 진단 입력 변수로서 학습하고, 제 2 학습 데이터(132)는 진단 결과(D2)를 정해 레이블, 각 관심 영역의 z값 및 MMSE의 스코어를 입력 변수로서 학습해도 좋다.
(진단 지원 장치)
이하에서는, 학습 완료의 예측 알고리즘(D4)을 이용하여 질환의 판정을 실시하는 형태에 대해서 설명한다.
도 12는 본 실시형태에 관련되는 진단 지원 장치(2)의 기능을 도시한 블록도이다. 진단 지원 장치(2)는 도 2에 도시한 기계 학습 장치(1)와 마찬가지로, 예를 들면, 범용의 퍼스널 컴퓨터로 구성할 수 있다. 즉, 진단 지원 장치(2)는 하드웨어 구성으로서, CPU(도시하지 않음), 주 기억 장치(도시하지 않음), 보조 기억 장치(21) 등을 구비하고 있다. 진단 지원 장치(2)에서는 CPU가 보조 기억 장치(21)에 기억된 각종 프로그램을 주 기억 장치에 읽어내어서 실행함으로써 각종 연산 처리를 실행한다. 보조 기억 장치(21)는 예를 들면, 하드 디스크 드라이브(HDD)나 솔리드 스테이트 드라이브(SSD)로 구성할 수 있고, 학습 완료의 예측 알고리즘(D4) 및 예측 알고리즘(D5)이 기억되어 있다. 또한, 보조 기억 장치(21)는 진단 지원 장치(2)에 내장되어도 좋고, 진단 지원 장치(2)와는 별개체의 외부 기억 장치로서 설치해도 좋다.
진단 기억 장치(2)는 MRI장치(3)에 접속되어 있고, MRI장치(3)에 의하여 취득된 피험자의 뇌화상이 진단 지원 장치(2)로 송신된다. 또한, MRI장치(3)에 의하여 취득된 피험자의 뇌화상을 일단 기록 매체에 보존하고, 해당 기록 매체를 통하여 뇌화상을 진단 지원 장치(2)에 입력해도 좋다.
진단 지원 장치(2)는 피험자의 뇌화상에 기초하여, 피험자가 사전 결정 기간 내(예를 들면, 5년 이내)에 알츠하이머병을 발증할 가능성(즉, ADNC스펙트럼일 가능성)의 예측을 실시하는 기능을 가지고 있다. 이 기능을 실현하기 위해, 진단 지원 장치(2)는 기능 블록으로서, 화상 처리부(22) 및 예측부(23)를 구비하고 있다.
여기에서, ADNI데이터베이스에 있어서, 경도 인지 장애로 진단되고나서 알츠하이머병을 발증한 환자(pMCI) 284예에 대하여, 진단에서 발증까지의 기간을 도 13에 도시한다. 이 데이터로부터, pMCI환자는 3년 이내에 87.3％가 발증하고, 4년 이내에 95.8％가 발증하고, 5년 이내에 97.5％가 발증하고 있는 것을 알 수 있다. 따라서, 상기 사전 결정 기간은 특별히 한정되지 않지만, 3∼5년이 바람직하다.
화상 처리부(22)는 외부로부터 취득된 뇌화상에 대하여, 뇌영역에 복수의 관심 영역을 설정하고, 각 관심 영역의 z값을 산출하는 등의 연산 처리를 실시하여, 각 관심 영역의 z값을 예측부(23)로 출력한다. 화상 처리부(22)는 각 관심 영역의 z값을 생성하기 위해, 뇌화상 취득부(221), 영역 분할부(222), 화상 보정부(223), 관심 영역 설정부(224), 체적 연산부(225), t값 및 p값 연산부(226) 및 z값 연산부(227)를 구비하고 있다. 이들의 기능 블록은 도 2에 도시한 교사 데이터 작성부(12)의 뇌화상 취득부(121), 영역 분할부(122), 화상 보정부(123), 관심 영역 설정부(124), 체적 연산부(125), t값 및 p값 연산부(126) 및 z값 연산부(127)와 각각 동일한 기능을 가지고 있다.
피험자의 뇌화상은 뇌화상 취득부(221)에 의하여 취득된다. 그 후, 영역 분할부(222)∼z값 연산부(227)의 각 부가 도 4에 도시한 단계S21∼S27의 처리를 실시하여, 각 관심 영역의 z값을 생성한다.
예측부(23)는 예측 알고리즘(D4)에 따라서, 피험자가 ADNC스펙트럼일 가능성의 예측을 실시한다. 본 실시형태에서 예측부(23)는 화상 처리부(22)가 생성한 각 관심 영역의 z값에 기초하여, 피험자가 ADNC스펙트럼일 가능성의 예측을 실시한다. 예측 결과는 예를 들면, 진단 지원 장치(2)에 접속된 디스플레이(4)에 표시된다. 또한, ADNC스펙트럼일 가능성은 시그모이드 함수에 의해 하이퍼 평면(초등 기하학에서의 초평면, 이차원의 평면을 그 이외의 차원으로 일반화하는 것)으로의 거리로부터 사후 확률(0∼1)로서 구할 수 있다. 또한, 진단 지원 장치(2)에서는 단순히 ADNC스펙트럼인지의 여부의 예측을 실시해도 좋다.
이상에 의해, 진단 지원 장치(2)는 예측 알고리즘(D4)을 이용하여 피험자가 ADNC스펙트럼일 가능성의 예측을 실시한다. 여기에서, 예측 알고리즘(D4)은 기계 학습 장치(1)에서의 기계 학습에 의하여 얻어진 것이고, 충분한 양의 교사 데이터(D3)를 이용하여 기계 학습시킴으로써 진단 지원 장치(2)의 예측 정밀도를 높이는 것이 가능하게 된다. 이와 같이, 본 실시형태에서는 인공 지능을 이용함으로써 피험자가 ADNC스펙트럼일 가능성을 고정밀도로 예측할 수 있다.
[부기 사항]
본 발명은 상기 실시형태에 한정되는 것은 아니고, 청구항에 나타낸 범위에서 여러 가지의 변경이 가능하며, 실시형태에 개시된 기술적 수단을 적절히 조합하여 얻어지는 형태도 본 발명의 기술적 범위에 포함된다.
예를 들면, 상기 실시형태에서는 뇌화상으로서 MRI화상을 이용하고 있었지만, X선 CT화상, SPECT화상, 또는 PET화상 등을 이용해도 좋다. 나아가서는, 텐서-기반 형태 계측(Tensor-based morphometry)를 이용한 MRI화상의 경시적인 변화를 이용해도 좋다.
또한, 상기 실시형태에서는 기계 학습 장치(1)가 교사 데이터 작성부(12) 및 학습부(13)의 양쪽을 구비하고 있지만, 교사 데이터 작성부(12) 및 학습부(13)를 별개의 장치로 실현하는 구성으로 해도 좋다. 즉, 기계 학습 장치(1) 이외의 장치에서 작성한 교사 데이터(D3)를 기계 학습 장치(1)에 입력하고, 기계 학습 장치(10에서는 예측 알고리즘(D4 및／또는 D5)의 학습만을 실시해도 좋다.
마찬가지로, 진단 지원 장치(2)의 화상 처리부(22) 및 예측부(23)를 별개의 장치로 실현하는 구성으로 해도 좋다. 이 경우, 진단 지원 장치(2) 이외의 장치에서 작성한 각 관심 영역의 z값을 진단 지원 장치(2)에 입력하고, 진단 지원 장치(2)에서는 예측 알고리즘(D4 및／또는 D5)에 기초하는 예측만을 실시해도 좋다.
또한, 상기 실시형태에서 예측 알고리즘(D4, D5)을 학습하기 위한 교사 데이터(D3)는 복수의 ADNC환자의 뇌화상 및 각 환자가 ADNC스펙트럼인지의 여부를 나타내는 진단 결과로부터 작성하고 있었지만, 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, AD환자, MCI환자 및 알츠하이머병은 아닌 정상인의 뇌화상으로부터 교사 데이터를 작성해도 좋다. 이와 같은 교사 데이터에 기초하여 학습된 예측 알고리즘을 이용해서 진단 지원 장치를 구축한 경우이어도, 후술하는 실시예에서 나타낸 바와 같이, 종래 기술보다도 높은 정밀도로 피험자가 알츠하이머병을 발증할 가능성을 예측할 수 있다.
또한, 특허문헌 2에 기재된 기술은 경도 인지 장애(MCI)의 환자가 사전 결정기간 내에 알츠하이머병을 발증하는지의 여부를 예측하는 점에서 본 발명과는 다르다. 그러나 MCI인지의 여부의 명확한 판별 기준이 없기 때문에 예측 대상을 정확히 선별하는 것이 어렵다. 이에 대해, 본 발명에서는 정상인과 MCI 또는 MCI와 알츠하이머병을 명확히 나누지 않고, 예측 대상을 ADNC스펙트럼으로 하고 있다. 즉, ADNC스펙트럼이면, 이미 AD이어도, 장래 AD가 되는 증례의 어느 쪽이어도 좋다. 그 때문에, 학습 시의 교사 레이블을 정확히 부여할 수 있어서, 예측 결과의 정밀도 저하를 방지할 수 있다. 또한, 본 발명에 의해, 대상자가 알츠하이머병을 발증하고 있지 않지만, 장래적으로 알츠하이머병으로 진전되는 것을 예측함으로써 장래, 고액의 아두카누맙(aducanumab) 등을 이용한 병태 수식 요법(DMT)의 대상으로 해야 할 ADNC환자를 적절히 선별할 수 있다.
또한, 상기 실시형태에서 영역 분할부(122, 222)는 뇌화상을 회백질, 백질 및 수액 부분으로 분할하고, 상기 수액 부분으로부터 측뇌실을 분리하고 있었지만, 그 대신에, 화상으로부터 회백질만을 분리해도 좋다. 이 경우, 관심 영역 설정부(124, 224)는 회백질에 복수의 관심 영역을 설정하고, t값 및 p값 연산부(126, 226)는 회백질로 설정된 각 관심 영역의 체적에 대하여, 각 관심 영역에서의 t값 및 p값을 연산하고, z값 연산부(127, 227)는 t값 및 p값에 기초하여 각 관심 영역의 z값을 연산한다.
[제 2 실시형태]
이하, 본 발명의 제 2 실시형태에 대하여 첨부 도면을 참조해서 설명한다. 또한, 본 발명은 하기의 실시형태에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기의 제 1 실시형태에서의 것과 동일한 기능을 가지는 부재에 대해서는, 동일한 부호를 붙이고, 그 설명을 생략한다.
(전체 구성)
도 14는 본 실시형태에 관련되는 예측 시스템(100’)의 개략 구성을 도시한 블록도이다. 예측 시스템(100’)은 기계 학습 장치(1’) 및 진단 지원 장치(2’)를 구비하고 있다. 기계 학습 장치(1’)는 ADNC피험자가 사전 결정 기간 내에 알츠하이머병을 발증할 가능성의 예측을 실시하기 위한 예측 알고리즘을 학습한다. 진단 지원 장치(2’)는 기계 학습 장치(1’)에 의하여 학습된 예측 알고리즘에 따라서, ADNC피험자가 사전 결정 기간 내에 알츠하이머병을 발증할 가능성의 예측을 실시한다. 기계 학습 장치(1’)와 진단 지원 장치(2’)는 별개의 장치로 실현해도 좋고, 기계 학습 장치(1’)와 진단 지원 장치(2’)를 하나의 장치로 구성해도 좋다.
이하, 기계 학습 장치(1) 및 진단 지원 장치(2)의 구성예에 대하여 설명한다.
(기계 학습 장치)
도 15는 본 실시형태에 관련되는 기계 학습 장치(1’)의 기능을 도시한 블록도이다. 기계 학습 장치(1’)의 하드웨어 구성은 도 1에 도시한 기계 학습 장치(1)와 같아도 좋다.
기계 학습 장치(1’)는 ADNC피험자가 사전 결정 기간 내(예를 들면, 5년 이내)에 알츠하이머병을 발증할 가능성의 예측을 실시하기 위한 예측 알고리즘(D4’, D5’)을 학습하는 기능을 가지고 있다.
이 기능을 실현하기 위해, 기계 학습 장치(1’)는 기능 블록으로서, 교사 데이터 작성부(12’) 및 학습부(13)를 구비하고 있다. 교사 데이터 작성부(12’)는 복수의 사람의 뇌화상(D1’) 및 진단 결과(D2’)로부터 교사 데이터(D3’)를 작성하는 기능 블록이다. 상기 복수의 사람은 ADNC로 진단된 환자 및 정상인이다.
학습부(13)는 교사 데이터(D3’)에 기초하여 예측 알고리즘(D4’, D5’)을 학습하는 기능 블록이다. 교사 데이터 작성부(12’) 및 학습부(13)는 보조 기억 장치(11)에 저장되어 있는 기계 학습 프로그램을 실행함으로써 실현된다.
기계 학습 장치(1’)는 진단 정보 데이터베이스(DB)에 액세스 가능하게 되어 있다. 진단 정보 데이터베이스(DB)에는, 복수의 사람의 뇌화상(D1’) 및 각 사람이 ADNC스펙트럼인지의 여부 및 정상인인지의 여부를 나타내는 진단 결과(D2’)가 저장되어 있다. 본 실시형태에서는 뇌화상(D1’)은 3차원의 MRI화상이다.
교사 데이터 작성부(12’)는 교사 데이터(D3’)를 작성하기 위한 기능 블록으로서, 뇌화상 취득부(121), 영역 분리부(122’), 화상 보정부(123’), 관심 영역 설정부(124’), 체적 연산부(125’), 공변량 보정부(126’), z값 연산부(127’) 및 진단 결과 취득부(128)를 구비하고 있다.
뇌화상 취득부(121)는 뇌화상(D1)을 진단 정보 데이터베이스(DB)로부터 취득한다. 영역 분리부(122’)∼z값 연산부(127’)는 취득된 뇌화상(D1)에 대하여 뇌영역에 복수의 관심 영역(ROI)을 설정하고, 각 관심 영역의 z값을 산출하는 등의 연산 처리를 실시한다. 영역 분리부(122’)∼z값 연산부(127’)의 각 부의 구체적인 연산 처리 내용은 후술한다.
진단 결과 취득부(128)는 뇌화상(D1’)이, 취득된 각 사람의 진단 결과(D2’)를 진단 정보 데이터베이스(DB)로부터 취득한다. 교사 데이터 작성부(12)는 각 사람에 대하여, 각 관심 영역의 z값과 진단 결과(D2)를 대응시켜서 교사 데이터(D3’)를 작성하고, 보조 기억 장치(11)에 보존한다.
학습부(13)는 제 1 학습부(131)와 제 2 학습부(132)를 구비하고 있다. 제 1 학습부(131)는 교사 데이터(D3’)에 기초하여 예측 알고리즘(D4’)을 학습하고, 학습 완료의 예측 알고리즘(D4’)을 보조 기억 장치(11)에 보존한다. 제 2 학습부(132)는 예측 알고리즘(D4)에 대해 더욱 학습을 실시하고, 학습 완료의 예측 알고리즘(D5’)을 보조 기억 장치(11)에 보존한다. 기계 학습법은 특별히 한정되지 않지만, 본 실시형태에서는 제 1 실시형태와 마찬가지로, 제 1 학습부(131) 및 제 2 학습부(132)는 서포트 벡터 머신으로 구성된다.
(기계 학습 방법)
본 실시형태에 관련되는 기계 학습 방법은 도 15에 도시한 기계 학습 장치(1’)를 이용하여 실시된다. 도 16은 본 실시형태에 관련되는 기계 학습 방법의 전체적인 순서를 도시한 흐름도이다. 도 17은 본 실시형태에 관련되는 기계 학습 방법에서의 교사 데이터 작성 단계의 순서를 도시한 흐름도이다.
도 16에 도시한 단계S1’에서는 뇌화상 취득부(121) 및 진단 결과 취득부(128)가 진단 정보 데이터베이스(DB)로부터 복수의 사람의 뇌화상(D1’) 및 진단 결과(D2’)를 각각 취득한다. 또한, 1인분의 뇌화상(D1’) 및 진단 결과(D2’)를 취득해도 좋고, 한 번에 복수인분의 뇌화상(D1’) 및 진단 결과(D2’)를 취득해도 좋다.
단계S2’에서는 교사 데이터 작성부(12’)가, 취득된 뇌화상(D1’) 및 진단 결과(D2’)로부터 교사 데이터(D3’)를 작성한다.
도 17은 교사 데이터를 작성하기 위한 단계S2’의 구체적인 처리 순서를 도시한 흐름도이다. 단계S2’는 주로 단계S21’∼S26’를 구비하고 있다.
단계S21’에서는 영역 분리부(122’)가 뇌화상(D1’)으로부터 회백질 조직을 분리한다. 구체적으로, 영역 분리부(122’)는 도 18(a)에 도시한 단계S211∼S213의 처리를 실시한다.
단계S211에서는 뇌화상을 복셀 단위로 분할한 상태에서 뇌화상의 위치 맞춤 처리를 실시한다. 구체적으로는, 뇌화상을, 후술하는 단계S212에 있어서, 회백질을 정밀도 좋게 분리하기 위해 표준적인 뇌화상으로 형상을 맞추기 위해, 선형 변환(어파인 변환)에 의하여 평행 이동과 회전과 확대 축소와 시어(shear)의 4종류의 변환을 실시하고, 뇌화상의 공간적인 위치와 각도의 보정을 실시한다. 구체적으로는, 뇌화상과, 표준적인 뇌화상 템플릿의 오차의 제곱합이 최소로 되는 3차원 공간의 x, y, z방향 각각에 대하여(평행 이동ㆍ회전ㆍ확대 축소ㆍ시어의) 4종류, 합계 12의 변환 파라미터를 구한다. 이어서, 구해진 파라미터를 이용하여, 뇌화상을 어파인 변환함으로써 위치나 크기 등이 미리 설정되어 있는 표준 뇌화상에 대하여 뇌화상의 공간적인 위치 맞춤을 실현한다. 또한, 이 위치 맞춤 처리 시에는, 선형 변환에 머무르지 않고, 비선형 변환 처리도 추가하여 표준적인 뇌화상으로 형상을 더욱 근사시키는 것도 유효하다. 이 위치 맞춤에 의해 뇌가 표준적인 뇌화상으로 변형함으로써 앞서 분할한 입방체의 복셀은 변형하게 되기 때문에 위치 맞춤 처리 후에 뇌화상에 대하여 다시 복셀 분할을 실시한다.
단계S212에서는 새로이 분할된 복셀을 이용하여 회백질 추출 처리를 실시한다. T1강조되어 입력된 뇌화상에서는 신경 세포에 대응하는 회색의 회백질, 그보다 밝은 신경 섬유에 대응하는 백질, 흑색에 가까운 뇌척수액의 3종류의 조직이 포함되어 있다. 그래서 회백질 추출 처리에서는 회백질 조직에 착안하여, 해당 회백질 조직을 복셀 단위로 추출하는 처리를 실시한다. 구체적으로는, 회백질, 백질 및 뇌척수액을 포함하는 뇌화상으로부터 이들의 3개의 클러스터로의 클러스터링을 실시함으로써 회백질을 분리한다. 이 클러스터링 처리를 위해, 농도값의 모델 및 공간적인 위치에 대한 3조직의 존재 확률의 모델을 이용할 수 있다.
농도값의 모델은 각 조직에 의하여 복셀의 농도값의 분포가 다른 것을 모델화한 것이다. 각 조직을 농도값이 높은(백색에 가까운) 차례로 나열하면, 백질, 회백질, 뇌척수액의 차례로 된다. 또한, 여기에서는 각각을 분리한 후의 농도값 히스토그램은 정규 분포로 된다고 가정한다.
공간적인 위치에 대한 3조직의 존재 확률의 모델은 뇌화상에서의 조직의 개인차에 의한 공간적 분포의 차이를 확률로 표현한 모델이다. 여기에서 각 복셀은 어느 쪽인가의 조직에 속하는 것과, 공간적인 위치에 따라서 각 조직의 존재 확률을 사전에 알고 있는 것을 가정한다.
이상의 2가지의 가정이 함께 성립하는 최적의 조직 분포를 추정한다. 미리 많은 정상인의 뇌화상으로부터 회백질, 백질, 뇌척수액의 각각의 조직에 대하여 복셀마다 산출한 존재 확률을 템플릿으로서 이용함으로써 회백질 조직이 3차원적으로 추출된 뇌화상이 얻어진다. 존재 확률에 기초하여 복셀 단위로 회백질 조직을 분리하면, 경계면 등에 미세한 요철이 발생하여, 부자연스러운 형상으로 된다.
그래서 단계S213에서는 회백질 조직이 추출된 회백질 뇌화상에 대하여 화상 평활화(제 1 화상 평활화)를 실시한다. 여기에서는 화상의 S／N비를 향상시키는 것 및 다음의 제 2 표준화에 이용하는 템플릿 화상과 평활(smoothness)이 동등해지도록 하는 것을 목적으로 하여, 3차원 가우시안 커널에 의해서 화상의 평활화를 실시한다. 이 평활화에 사용하는 필터의 FWHM(반값폭)은 예를 들면, 8㎜ 정도이다. 구체적인 처리로서는, 3차원적 뇌화상과, 3차원 가우시안 함수의 3차원적인 합성곱(컨볼루션)을 실시한다. 이것은 x, y, z 각 방향에서의 1차원의 합성곱을 순차적으로 실시함으로써 가능하다.
이상의 S211∼S213의 처리에 의해 영역 분리부(122’)가 뇌화상(D1’)으로부터 회백질 조직을 분리한다.
다음으로, 단계S22’에서는 화상 보정부(123’)가 단계S21’에서 분리되어 평활화된 회백질 뇌화상을 표준화 템플릿(이하, “템플릿”이라 한다)에 맞추어서 변형시키고, 이어지는 처리 단계에서 관심 영역마다 정확히 분할할 수 있도록 하고 있다. 구체적으로는, 화상 보정부(123’)는 도 18(b)에 도시한 단계S221∼S223의 처리를 실시한다.
단계S221에서는 평활화한 회백질 뇌화상에 대하여 해부학적 표준화라 불리는 변형을 가하고, 개인차에 의한 회백질 뇌화상의 해부학적인 형상이나 크기의 차이를 흡수하기 위해, 뇌 전체의 크기에 대한 대국적인 보정과, 부분적인 크기에 대한 국소적인 보정을 실시하는 것이다.
구체적으로는, 선형 변환과 비선형 변환을 이용하여, 평활화 처리한 회백질 뇌화상을 템플릿과의 오차의 제곱합이 최소로 되도록 화상 처리를 실시한다. 여기에서 이용하는 회백질 뇌화상 템플릿은 많은 정상인으로부터 회백질 조직을 추출한 뇌화상에서 얻어지고 있는 평균 화상이다. 이 해부학적 표준화 처리에서는 처음에 선형 변환에 의한 위치나 크기, 각도의 대국적인 보정을 실시하고, 다음에, 비선형 변환에 의하여 국소적인 요철 등의 형상의 보정을 실시한다. 여기에서 실시하는 선형 변환은 단계S211과 동일한 어파인 변환이다. 또한, 비선형 변환은 x방향, y방향 각각에 대하여 DARTEL을 이용한 비선형 변환에 의하여 원화상의 변환을 실시하는 것이다.
단계S222에서는 해부학적 표준화를 실시함으로써 변형한 회백질 뇌화상(이하, 표준화 뇌화상이라고도 한다)에 대하여, 다시 복셀 분할한 후에, 재차의 화상 평활화(제 2 화상 평활화)를 실시한다. 이것은, 상기 표준화 뇌화상의 S／N비를 향상시키고, 또한 나중에 비교를 실시할 때에 표준으로서 사용하는 정상인의 화상군과 화상의 매끄러움을 동등하게 하기 위한 처리이고, 필터의 FWHM(반값폭)은 예를 들면, 12∼15㎜ 정도이다. 구체적으로는, FWHM의 값이 다른 이외는, 단계S213의 제 1 화상 평활화 처리의 경우와 동일한 처리를 실시함으로써 실현할 수 있다. 이와 같이 재차의 화상 평활화를 실시함으로써 해부학적 표준화 처리에서 완전히 일치하지 않는 개체차를 저감시킬 수 있다.
단계S223에서는 제 2 화상 평활화를 실시한 표준화 뇌화상에 대하여 농도 보정을 실시한다. 여기에서는 복셀을 단위로 한 화소값에 상당하는 복셀 농도값의 보정을 실시한다. 이것은, 표준화 뇌화상의 평균 복셀값이 회백질 뇌화상 템플릿에서의 평균 복셀값에 일치하도록 표준화 뇌화상의 복셀값에 일정값을 가감산한다.
이상의 S221∼S223의 처리에 의해 화상 보정부(123’)가 회백질 뇌화상을 템플릿에 맞추어서 보정한다.
단계S23’에서는 관심 영역 설정부(124’)가 영역 분리부(123’)에 의하여 분리된 회백질에 N개의 관심 영역(ROI)을 설정한다. 본 실시형태에서는 4종류의 아틀라스에 기초하여 분할해서 얻어지는 290개의 관심 영역을 설정한다(N＝290). 4종류의 아틀라스란, AAL(Automated Anatomical Labeling) 108군데, 본 발명자들이 작성한 알츠하이머병에 관계되는 뇌후각 피질 등의 8군데, 브로드만(Brodmann) 118군데, LPBA(Loni Probabilistic Brain Atlas)40의 56군데이고, 이들 합계 290군데를 관심 영역으로 정하고 있다.
단계S24’에서는 체적 연산부(125’)가 관심 영역마다의 체적(X)을 연산한다. 본 실시형태에서는 뇌화상으로부터 분리된 회백질이 해부학적 표준화 처리에 의해 부분적 또는 전체적으로 압축 또는 신장되지만, 이때, 화상의 압축된 부분의 색은 백색으로 되고, 신장된 부분의 색은 흑색으로 된다. 체적 연산부(125’)는 해부학적 표준화된 회백질에서의 각 관심 영역의 체적을 화상의 농도에 기초하여 보정함으로써 표준화 처리 전의 각 관심 영역에 대응하는 공간에서의 원래의 체적을 산출한다.
그러나 체적 연산부(125’)에 의하여 산출된 관심 영역마다의 체적은 연령이나 두개 내 용적에 의한 편향이 있는 것이 확인되고 있다. 그래서 단계S25’에서는 공변량 보정부(126’)에서 그들의 편향의 영향이 없도록 보정 연산을 실시하고 있고, 이 공변량 보정에 의해 얻어지는 값을 X값으로 하여, 같은 조건하에서의 관심 영역마다의 회백질 조직의 위축 상태를 평가할 수 있도록 하고 있다.
당연하지만, 교사 데이터에서의 회백질 조직에는 정상인의 회백질 조직에는 없는 편향이 인정되고, 이 편향이 알츠하이머병의 특징량이다. 그래서 본 실시형태에서는 정상인의 회백질 조직의 관심 영역의 X값을 기준으로 되는 참조 데이터로 하고, 교사 데이터의 회백질 조직의 관심 영역의 X값을 비교 데이터로 함으로써 교사 데이터의 특징량이 얻어지도록 하고 있다. 또한, 정상인의 회백질 조직의 관심 영역의 X값의 분포는 샘플량이 충분히 많으면 정규 분포로 되는 것을 알 수 있고, 그 정규 분포는 평균값(μ)과 표준 편차(σ)에 의해 특정할 수 있다.
그래서 본 실시형태에서는 교사 데이터를 이용한 기계 학습을 실행하기 전에 미리 IXI데이터베이스로부터 얻어지는 정상인의 뇌화상 데이터를, 상기한 처리 단계를 이용하여 관심 영역마다의 X값의 정규 분포 상태를 특정하기 위해, 관심 영역마다 평균값(μ)과 표준 편차(σ)를 산출하고 있다. 이 290쌍의 평균값(μ)과 표준 편차(σ)를 특정함으로써 기계 학습이나 진단 지원의 처리에 있어서, X값을 z값으로 변환하는 것이 가능하게 된다. 산출된 평균값(μ) 및 표준 편차값(σ)은 보조 기억 장치(11) 등에 기억해도 좋다.
또한, z값 연산부(127’)는 관심 영역마다의 평균값(μ) 및 표준 편차(σ)에 기초하여, ADNC환자의 뇌화상에서의 관심 영역마다의 X값으로부터 z값을 연산한다. 구체적으로는, X값, 평균값(μ) 및 표준 편차(σ)를 하기 식에 대입함으로써 z값을 산출한다.
z＝(X－μ)／σ
단계S26’에서는 ADNC환자의 뇌화상에서의 관심 영역 및 z값으로 이루어지는 데이터를 진단 결과(D2)와 대응시킴으로써 교사 데이터(D3’)가 작성된다.
이상의 단계S21’∼S26’에 의해 도 16에 도시한 S2’가 종료된다. 작성된 교사 데이터(D3’)는 보조 기억 장치(11)에 보존되고, 교사 데이터(D3’)가 보조 기억 장치(11)에 충분히 축적될 때까지(단계S3에서 YES), 단계S1’ 및 단계S2’가 반복된다.
이어서, 단계S4에 있어서, 제 1 학습부(131)가 보조 기억 장치(11)에 보존된 교사 데이터(D3’)에 기초하여 예측 알고리즘(D4’)(SVMst)을 학습하고, 단계S5에 있어서, 제 2 학습부(132)가 미니 멘탈 스테이트 검사의 스코어를 예측 알고리즘(D4’)에 입력하여 추가 학습을 실시함으로써 예측 알고리즘(D5’)(SVMcog)을 생성한다.
(진단 지원 장치)
이하에서는 학습 완료의 예측 알고리즘(D4’)을 이용하여 질환의 판정을 실시하는 형태에 대해서 설명한다.
도 19는 본 실시형태에 관련되는 진단 지원 장치(2’)의 기능을 도시한 블록도이다. 진단 지원 장치(2’)의 하드웨어 구성은 도 1에 도시한 진단 지원 장치(2)와 같아도 좋다.
진단 지원 장치(2’)는 피험자의 뇌화상에 기초하여, 피험자가 사전 결정 기간 내(예를 들면, 5년 이내)에 알츠하이머병을 발증할 가능성(즉, ADNC스펙트럼일 가능성)의 예측을 실시하는 기능을 가지고 있다. 이 기능을 실현하기 위해, 진단 지원 장치(2’)는 기능 블록으로서, 화상 처리부(22’) 및 예측부(23)를 구비하고 있다.
화상 처리부(22’)는 외부로부터 취득된 뇌화상으로부터 회백질을 분리하고, 회백질에 복수의 관심 영역을 설정하여, 각 관심 영역의 z값을 산출하는 등의 연산 처리를 실시하고, 각 관심 영역의 z값을 예측부(23)로 출력한다. 화상 처리부(22’)는 각 관심 영역의 z값을 생성하기 위해, 뇌화상 취득부(221), 영역 분리부(222’), 화상 보정부(223’), 관심 영역 설정부(224’), 체적 연산부(225’), 공변량 보정부(226’) 및 z값 연산부(227’)를 구비하고 있다. 이들의 기능 블록은 도 15에 도시한 교사 데이터 작성부(12’)의 뇌화상 취득부(121), 영역 분리부(123’), 관심 영역 설정부(124’), 체적 연산부(125’), 공변량 보정부(126’) 및 z값 연산부(127’)와 각각 동일한 기능을 가지고 있다.
피험자의 뇌화상은 뇌화상 취득부(221)에 의하여 취득된다. 그 후, 영역 분리부(223’)∼z값 연산부(227’)의 각 부가 도 17에 도시한 단계S21’∼S26’의 처리를 실시하고, 회백질의 각 관심 영역의 z값을 생성한다.
예측부(23)는 예측 알고리즘(D4’)에 따라서, 피험자가 ADNC스펙트럼일 가능성의 예측을 실시한다. 본 실시형태에서 예측부(23)는 화상 처리부(22’)가 생성한 각 관심 영역의 z값에 기초하여, 피험자가 ADNC스펙트럼일 가능성의 예측을 실시한다. 예측 결과는 예를 들면, 진단 지원 장치(2’)에 접속된 디스플레이(4)에 표시된다.
또한, 피험자에 대한 진단 결과가 얻어진 후에, 상기 피험자의 뇌화상 데이터와 상기 진단 결과를 대응시켜서 교사 데이터를 작성하고, 해당 교사 데이터를 이용하여 재학습시켜도 좋다. 이에 따라, 시간의 경과와 함께 예측 알고리즘의 예측 정밀도를 향상시킬 수 있다.
실시예
이하, 본 발명의 실시예에 대하여 설명하지만, 본 발명은 하기 실시예에 한정되지 않는다.
(실시예 1)
실시예 1에서는 도 2에 도시한 진단 정보 데이터베이스(DB)로서, 북미의 ADNI데이터베이스(NA―ADNI)를 이용했다. 본 발명자는 NA―ADNI로부터 MRI 뇌화상의 데이터가 존재하는 1314가지 예를 추출했다. 내역은 AD환자가 359가지 예, MCI환자가 412가지 예, 정상인(NL)이 543가지 예이었다. MCI환자 중, 경과 관찰 중에 AD로 진행한 pMCI환자는 284가지 예, AD로 진행하지 않고 4년 이상 경과 관찰이 가능해 있는 sMCI환자는 128가지 예이었다.
상기 1314가지 예로부터 무작위로 645가지 예를 추출한 것을 교사 데이터로 하고, 교사 데이터(D3)에 기초하여 도 2의 예측 알고리즘(D4)(SVMst)을 학습시켰다. 마찬가지로, MMSE스코어를 예측 알고리즘(D4)에 입력하여 도 2의 예측 알고리즘(D5)(SVMcog)을 생성했다.
SVMst, SVMcog에 의하여, 피험자가 ADNC스펙트럼일 가능성의 예측을, 상기의 교사 데이터를 평가 데이터로서 이용함으로써 실시했다. 구체적으로는, 예측 정밀도의 지표로서, 정답률(Accuracy), 감도(Sensitivity), 특이도(Specificity), 양성 적중률(PPV), 음성 적중률(NPV), F1값, 매튜 상관 계수(MCC), 상대 리스크(Relative risk), 진단 후 오즈(Odds) 및 AUC(Area Under the Curve; ROC곡선보다 아래의 부분의 면적이고, AUC는 0에서 1까지의 값을 취하고, 값이 1에 가까울수록 판별능이 높은 것을 나타낸다. 판별능이 무작위인 때, AUC＝0.5로 된다.)를 산출했다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
| SVMst | SVMcog | |
| Accuracy(％) | 91.3 | 93.3 |
| Sensitivity(％) | 93.3 | 92.4 |
| Specificity(％) | 89.4 | 94.1 |
| PPV(％) | 89.5 | 93.8 |
| NPV(％) | 93.2 | 92.7 |
| F1(％) | 91.4 | 93.1 |
| MCC(％) | 82.7 | 86.6 |
| Relative risk | 13.2 | 12.9 |
| Odds | 117.8 | 194.6 |
| AUC | 0.9595 | 0.9736 |
상기 결과로부터, 실시예 1에서의 예측 알고리즘(D4, D5)을 이용함으로써 ADNC스펙트럼일 가능성을 고정밀도로 예측할 수 있는 것을 알 수 있었다.
(실시예 2)
실시예 2에서는 실시예 1에서 생성한 예측 알고리즘(D4)(SVMst) 및 예측 알고리즘(D5)(SVMcog)에 대하여, 과학습에 빠져 있는지의 여부를 평가했다. 구체적으로는, NA―ADNI의 상기 1314가지 예로부터 실시예 1에서 추출된 645가지 예를 제외한 669가지 예를 평가 데이터로서 이용함으로써 피험자가 ADNC스펙트럼일 가능성의 예측 정밀도를 산출했다. 비교예로서 특허문헌 1에 개시된 예측 알고리즘(VSRAD)도 준비하고, VSRAD의 예측 정밀도를 동일하게 산출했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
| SVMst | SVMcog | VSRAD | |
| Accuracy(％) | 89.0 | 91.6 | 78.6 |
| Sensitivity(％) | 84.7 | 89.1 | 78.3 |
| Specificity(％) | 93.1 | 94.0 | 78.9 |
| PPV(％) | 92.0 | 93.3 | 77.8 |
| NPV(％) | 86.6 | 90.2 | 79.4 |
| F1(％) | 88.2 | 91.2 | 78.0 |
| MCC(％) | 78.2 | 83.3 | 57.2 |
| Relative risk | 6.8 | 9.5 | 3.8 |
| Odds | 74.2 | 128.0 | 13.5 |
| AUC | 0.9420 | 0.9681 | 0.8498 |
이 결과로부터 학습 완료의 예측 알고리즘(D4, D5)은 과학습에 빠지지 않고, VSRAD보다도 예측 정밀도가 높은 것이 증명되었다.
(실시예 3)
실시예 3에서는 실시예 1에서 생성한 예측 알고리즘(D4)(SVMst)에 대하여, AD일 가능성의 예측 정밀도를 평가했다. 구체적으로는, 평가 데이터로서, NA―ADNI 이외에, 일본의 ADNI데이터베이스(JADNI), 오스트레일리아의 ADNI데이터베이스(AIBL)로부터 추출한 데이터를 이용했다. 비교예로서, 특허문헌 1에 개시된 VSRAD도 준비하고, 실시예 1의 교사 데이터와 같은 데이터를 VSRAD에 의하여 해석하고, 학습 완료의 VSRAD의 예측 정밀도를 산출했다. 그 결과를 NA―ADNI, JADNI, AIBL에서의 AD와 NL의 내역도 포함시켜서 표 3에 나타낸다.
| SVMst | VSRAD | |||||
| Database | NA―ADNI | AIBL | JADNI | NA―ADNI | AIBL | JADNI |
| AD／NL | 176／269 | 72／448 | 148／152 | 359／543 | 72／448 | 148／152 |
| Accuracy(％) | 89.4 | 91.5 | 87.3 | 80.4 | 73.0 | 79.5 |
| Sensitivity(％) | 77.8 | 90.3 | 85.1 | 80.5 | 79.2 | 89.3 |
| Specificity(％) | 97.0 | 91.7 | 89.5 | 80.3 | 72.0 | 69.9 |
| PPV(％) | 94.5 | 63.7 | 83.7 | 73.0 | 31.3 | 74.3 |
| NPV(％) | 87.0 | 98.3 | 83.2 | 86.2 | 95.5 | 87.0 |
| F1(％) | 85.4 | 74.7 | 86.9 | 76.6 | 44.9 | 81.1 |
| MCC(％) | 78.1 | 71.3 | 74.7 | 60.0 | 37.1 | 60.2 |
| Odds | 114.6 | 103.1 | 48.7 | 16.8 | 9.79 | 19.34 |
| AUC | 0.9450 | 0.9506 | 0.9453 | 0.8612 | 0.8423 | 0.7960 |
이 결과로부터 학습 완료의 예측 알고리즘(D4)은 AD일 가능성의 예측에 있어서도, 종래의 예측 알고리즘과 비교하여 높은 예측 정밀도를 나타냈다. 또한, 예측 알고리즘(D4)은 교사 데이터로서 이용한 데이터베이스 이외의 복수의 데이터베이스로부터 추출한 데이터로 평가한 경우에도, 동일 정도의 예측 정밀도를 나타내는 이유에서, 높은 범용성이 있는 것이 증명되었다.
(실시예 4)
실시예 4에서는 실시예 1에서 생성한 예측 알고리즘(D4)(SVMst), 예측 알고리즘(D5)(SVMcog) 및 특허문헌 1에 개시된 예측 알고리즘(VSRAD)에 대하여, ADNC스펙트럼 중, 발증 전의 단계에서 사전 결정 기간 내에 AD를 발증할 가능성의 예측 정밀도를 검증했다. 그 결과를 표 4에 나타낸다. 결과, VSRAD에서 양성인 경우, 장래 AD를 발증할 상대 리스크는 음성의 경우와 비교하여 1.9배이었던 것에 대해, SVMst와 SVMcog는 각각 3.5배, 3.6배이었다. 이로부터, 예측 알고리즘(D4, D5)에 의하여 ADNC스펙트럼으로 예측된 경우, ADNC스펙트럼으로 예측되지 않은 경우와 비교하여 AD로 될 위험성이 3.5∼3.6배인 것이 판명되었다.
| SVMst | SVMcog | VSRAD | |
| Accuracy(％) | 86.5 | 87.0 | 72.0 |
| Sensitivity(％) | 83.9 | 84.7 | 70.8 |
| Specificity(％) | 92.1 | 92.1 | 74.6 |
| PPV(％) | 95.8 | 95.9 | 85.8 |
| NPV(％) | 72.5 | 73.4 | 54.0 |
| F1(％) | 89.5 | 89.9 | 77.6 |
| MCC(％) | 72.1 | 72.9 | 42.5 |
| Relative risk | 3.5 | 3.6 | 1.9 |
| AUC | 0.9271 | 0.9313 | 0.7865 |
이 결과로부터, 실시예 2에서의 진단 지원 장치(진단 지원 방법)를 이용함으로써 ADNC환자가 사전 결정 기간 내에 알츠하이머병으로 발증할 가능성을 고정밀도로 예측할 수 있는 것을 알 수 있었다.
(실시예 5)
실시예 5에서는 실시예 1에서 생성한 예측 알고리즘(D4)(SVMst)에 의한 AD일 가능성의 예측 정밀도를 20년 이상의 경험을 가지는 2명의 방사선과의와 비교했다. 구체적으로는, NA―ADNI데이터베이스로부터 무작위로 AD 100가지 예, NL 100가지 예의 합계 200가지 예를 추출하고, 또한, AD의 MRI 뇌화상 및 NL의 MRI 뇌화상을 10가지 예씩 방사선과의에게 제시하고, AD와 NL의 진단 방법을 학습시켰다. 수일 후에 이미 제시한 20가지 예를 포함시킨 상기 200가지 예에 대하여, 방사선과의에게 우선 AD인지 NL인지를 진단시키고, 그 후에 VSRAD의 결과를 제시하여 다시 진단시켰다. 또한, 상기 200가지 예를 평가 데이터로서 이용하여, 예측 알고리즘(D4)에 의해서 AD나 NL의 예측을 실시하고, 그 예측 정밀도를 산출했다. 2명의 방사선과의에 의한 진단 정밀도와, 예측 알고리즘(D4)에 의한 예측 정밀도를 비교한 것을 표 5에 나타낸다.
| 방사선과의 1 | 방사선과의 2 | SVMst | |||
| VSRAD 지원 | 없음 | 있음 | 없음 | 있음 | ― |
| Accuracy(％) | 57.5 | 70.0 | 70.0 | 73.0 | 90.5 |
| Sensitivity(％) | 57.9 | 69.2 | 70.4 | 76.1 | 97.6 |
| Specificity(％) | 57.1 | 70.8 | 69.6 | 70.5 | 85.2 |
| PPV(％) | 55 | 72 | 69 | 67 | 83 |
| NPV(％) | 60 | 68 | 71 | 79 | 98 |
| F1(％) | 56.4 | 70.6 | 69.7 | 71.3 | 89.7 |
| MCC(％) | 15.0 | 40.0 | 40.0 | 46.3 | 81.9 |
| Odds | 1.8 | 5.5 | 5.4 | 7.6 | 239.2 |
상기 결과로부터, 예를 들면, VSRAD 지원하에서의 방사선과의의 진단 정답률이 각각 70％, 73％이었던 것에 대해, SVMst의 예측 정답률은 90.5％로서, SVMst의 예측 정밀도는 방사선과의의 진단 정밀도보다도 명백히 높았다.
(실시예 6)
실시예 6에서는 본 발명에 관련되는 진단 지원 장치(진단 지원 방법)에 의하여 뇌 아밀로이드β의 침착을 예측할 수 있는지의 여부를 조사했다. 뇌 아밀로이드β의 침착의 유무의 기준에 대하여, NA―ADNI데이터베이스에서 수액의 아밀로이드β값이 192pg／㎖ 이하를 양성(있음)으로 했다. NA―ADNI데이터베이스 중에서, 실시예 1에서의 예측 알고리즘(D4)(SVMst)으로 ADNC스펙트럼이 진단된 증례는 415가지 예이고, 그 중의 90.6％(376가지 예)가 뇌 아밀로이드β의 침착 양성이었다. 이로부터, 본 발명에 관련되는 진단 지원 장치(진단 지원 방법)는 정확히 AD의 병태를 포착하고 있는 것이 추측된다.
(실시예 7)
실시예 7에서는 실시예 1에 관련되는 예측 알고리즘(D4)(SVMst)에 의하여, 일정한 기간 내에서의 AD발증을 어느 정도 예측할 수 있는지를 무진행 생존 곡선(progression free survival curve)을 이용하여 조사했다. 대상은 NA―ADNI데이터베이스의 pMCI와 sMCI의 증례이고, 그 중에서, 수액 검사로 바이오 마커를 측정하고 있는 것, 아밀로이드PET인 AV―45검사를 받고 있는 것에서 각 군의 인수(n) 및 경과 연수와 AD를 발증하는 비율의 관계를 도 20에 도시한다. A(＋) 및 pT(＋)는 수액의 바이오 마커에서 각각 아밀로이드β, 인산화 단백이 양성인 것을 도시한다.
표 6에 각각의 바이오 마커에서의 위험 비율과 그 신뢰 구간을 나타낸다. tT(＋)는 수액의 바이오 마커에서 타우 단백이 양성인 것을 나타낸다. 또한, ADNC란, A(＋)와 pT(＋)의 군이고, 병리의 AD병태를 가진다고 추측된다. A(＋)와 pT(＋)의 ADNC의 위험 비율이 2.18인 것에 대해, 실시예 1에 관련되는 예측 알고리즘(D4)(SVMst)에서 양성으로 예측된 경우의 위험 비율은 3.59로서, ADNC의 환자보다도 AD를 발증할 위험성이 높은 것이 나타났다.
| Level 1 | ／Level 2 | Hazard Ratio |
Lower 95％ | Upper 95％ | |
| MRI | SVMst(＋) | SVMst(－) | 3.59 | 2.87 | 4.49 |
| VSRAD(＋) | VSRAD(－) | 1.86 | 1.52 | 2.28 | |
| AV―45 | AV―45(＋) | AV―45(－) | 1.98 | 1.51 | 2.59 |
| CSF |
A(＋) | A(－) | 2.12 | 1.60 | 2.81 |
| tT(＋) | tT(－) | 1.78 | 1.39 | 2.27 | |
| pT(＋) | pT(－) | 1.70 | 1.21 | 2.37 | |
| A(＋)pT(＋) | A(－)pT(－) | 2.18 | 1.49 | 3.18 | |
| A(＋)pT(＋) | A(－)pT(＋) | 2.17 | 1.51 | 3.14 | |
| A(＋)pT(－) | A(－)pT(－) | 1.41 | 0.67 | 2.95 | |
| A(＋)pT(＋) | A(＋)pT(－) | 1.55 | 0.79 | 3.02 | |
| A(－)pT(＋) | A(－)pT(－) | 1.00 | 0.62 | 1.62 |
1: 기계 학습 장치
1’: 기계 학습 장치
11: 보조 기억 장치
12: 교사 데이터 작성부
12’: 교사 데이터 작성부
121: 뇌화상 취득부
122: 영역 분할부
122’: 영역 분리부
123: 화상 보정부
123’: 화상 보정부
124: 관심 영역 설정부
124’: 관심 영역 설정부
125: 체적 연산부
125’: 체적 산출부
126: t값 및 p값 연산부
126’: 공변량 보정부
127: z값 연산부
127’: z값 연산부
128: 진단 결과 취득부
13: 학습부
131: 제 1 학습부
132: 제 2 학습부
2: 진단 지원 장치
2’: 진단 지원 장치
21: 보조 기억 장치
22: 화상 처리부
22’: 화상 처리부
221: 뇌화상 취득부
222: 영역 분할부
222’: 영역 분리부
223: 화상 보정부
223’: 화상 보정부
224: 관심 영역 설정부
224’: 관심 영역 설정부
225: 체적 연산부
225’: 체적 산출부
226: t값 및 p값 연산부
226’: 공변량 보정부
227: z값 연산부
227’: z값 연산부
23: 예측부
3: MRI장치
4: 디스플레이
D1: 뇌화상
D1’: 뇌화상
D2: 진단 결과
D2’: 진단 결과
D3: 교사 데이터
D3’: 교사 데이터
D4: 예측 알고리즘
D4’: 예측 알고리즘
D5: 예측 알고리즘
D5’: 예측 알고리즘
DB: 진단 정보 데이터베이스
1’: 기계 학습 장치
11: 보조 기억 장치
12: 교사 데이터 작성부
12’: 교사 데이터 작성부
121: 뇌화상 취득부
122: 영역 분할부
122’: 영역 분리부
123: 화상 보정부
123’: 화상 보정부
124: 관심 영역 설정부
124’: 관심 영역 설정부
125: 체적 연산부
125’: 체적 산출부
126: t값 및 p값 연산부
126’: 공변량 보정부
127: z값 연산부
127’: z값 연산부
128: 진단 결과 취득부
13: 학습부
131: 제 1 학습부
132: 제 2 학습부
2: 진단 지원 장치
2’: 진단 지원 장치
21: 보조 기억 장치
22: 화상 처리부
22’: 화상 처리부
221: 뇌화상 취득부
222: 영역 분할부
222’: 영역 분리부
223: 화상 보정부
223’: 화상 보정부
224: 관심 영역 설정부
224’: 관심 영역 설정부
225: 체적 연산부
225’: 체적 산출부
226: t값 및 p값 연산부
226’: 공변량 보정부
227: z값 연산부
227’: z값 연산부
23: 예측부
3: MRI장치
4: 디스플레이
D1: 뇌화상
D1’: 뇌화상
D2: 진단 결과
D2’: 진단 결과
D3: 교사 데이터
D3’: 교사 데이터
D4: 예측 알고리즘
D4’: 예측 알고리즘
D5: 예측 알고리즘
D5’: 예측 알고리즘
DB: 진단 정보 데이터베이스
Claims (18)
- 알츠하이머병 신경 병리 변화를 가지는 피험자가 사전 결정 기간 내에 알츠하이머병을 발증할 가능성의 예측을 실시하는 진단 지원 장치로서,
기계 학습된 예측 알고리즘에 따라서 상기 예측을 실시하는 예측부를 구비한
진단 지원 장치.
- 제1항에 있어서,
상기 피험자로부터 취득한 뇌화상을 회백질, 백질 및 수액 부분으로 분할하고, 상기 수액 부분으로부터 측뇌실을 분리하는 영역 분할부와,
상기 회백질, 상기 백질 및 상기 측뇌실의 각 영역에 복수의 관심 영역을 설정하는 관심 영역 설정부와,
각 관심 영역의 체적에 대하여, 각 관심 영역에서의 t값 및 p값을 연산하는 t값 및 p값 연산부와,
상기 t값 및 p값에 기초하여 각 관심 영역의 z값을 연산하는 z값 연산부를 더 구비하고,
상기 예측부는 상기 z값에 기초하여 상기 예측을 실시하는
진단 지원 장치.
- 제2항에 있어서,
상기 영역 분할부는 뇌량과 주위 백질의 경계를 유체의 표면 장력과 점도의 파라미터에 의해 결정함으로써 상기 주위 백질을 분리하는
진단 지원 장치.
- 제2항 또는 제3항에 있어서,
상기 관심 영역 설정부는 상기 백질에 백질 병변부가 존재하는 경우, 상기 백질 병변부를 꺼내고, 상기 피험자의 상기 백질의 평균 신호값으로 치환한 후에, 상기 백질에서의 상기 관심 영역을 설정하는
진단 지원 장치.
- 제1항에 있어서,
상기 피험자로부터 취득한 뇌화상으로부터 회백질을 분리하는 영역 분리부와,
상기 회백질에 복수의 관심 영역을 설정하는 관심 영역 설정부와,
각 관심 영역에서의 체적을 연산하는 체적 연산부와,
상기 체적에 기초하여 각 관심 영역의 z값을 연산하는 z값 연산부를 더 구비하고,
상기 예측부는 상기 z값에 기초하여 상기 예측을 실시하는
진단 지원 장치.
- 제5항에 있어서,
상기 체적에 공변량 보정을 실시하는 공변량 보정부를 더 구비하는
진단 지원 장치.
- 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 예측부는 시그모이드 함수에 의해 하이퍼 평면으로의 거리로부터 사후 확률로서 상기 예측을 실시하는
진단 지원 장치.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 예측 알고리즘을 학습하는 기계 학습 장치로서,
복수의 사람의 뇌화상 및 각 사람이 상기 뇌화상의 취득으로부터 상기 사전 결정 기간의 경과 시 이전에 알츠하이머병을 발증했는지의 여부를 나타내는 진단 결과로부터 작성된 교사 데이터에 기초하여 상기 예측 알고리즘을 학습하는 학습부를 구비하는
기계 학습 장치.
- 제8항에 있어서,
상기 학습부는 서포트 벡터 머신으로 구성되는
기계 학습 장치.
- 제8항 또는 제9항에 있어서,
상기 뇌화상은 MRI화상인
기계 학습 장치.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 복수의 사람의 뇌화상 및 각 사람이 상기 뇌화상의 취득으로부터 상기 사전 결정 기간의 경과 시 이전에 알츠하이머병을 발증했는지의 여부를 나타내는 진단 결과에 기초하여 상기 교사 데이터를 작성하는 교사 데이터 작성부를 더 구비하는
기계 학습 장치.
- 제11항에 있어서,
상기 교사 데이터 작성부는,
상기 사람으로부터 취득한 뇌화상을 회백질, 백질 및 수액 부분으로 분할하고, 상기 수액 부분으로부터 측뇌실을 분리하는 영역 분할부와,
상기 회백질, 상기 백질 및 상기 측뇌실의 각 영역에 복수의 관심 영역을 설정하는 관심 영역 설정부와,
각 관심 영역의 체적에 대하여 각 관심 영역에서의 t값 및 p값을 연산하는 t값 및 p값 연산부와,
상기 t값 및 p값에 기초하여 각 관심 영역의 z값을 연산하는 z값 연산부를 구비하고,
상기 교사 데이터는 상기 진단 결과와 상기 z값을 포함하는
기계 학습 장치.
- 제11항에 있어서,
상기 교사 데이터 작성부는,
상기 사람으로부터 취득한 뇌화상으로부터 회백질을 분리하는 영역 분리부와,
상기 회백질에 복수의 관심 영역을 설정하는 관심 영역 설정부와,
각 관심 영역에서의 체적을 연산하는 체적 연산부와,
상기 체적에 기초하여 각 관심 영역의 z값을 연산하는 z값 연산부를 구비하고,
상기 교사 데이터는 상기 진단 결과와 상기 z값을 포함하는
기계 학습 장치.
- 제13항에 있어서,
상기 체적에 공변량 보정을 실시하는 공변량 보정부를 더 구비하는
기계 학습 장치.
- 알츠하이머병 신경 병리 변화를 가지는 피험자가 사전 결정 기간 내에 알츠하이머병을 발증할 가능성의 예측을 실시하는 진단 지원 방법으로서,
기계 학습된 예측 알고리즘에 따라서 상기 예측을 실시하는 예측 단계를 구비한
진단 지원 방법.
- 제12항에 기재된 예측 알고리즘을 학습하는 기계 학습 방법으로서,
복수의 사람의 뇌화상 및 각 사람이 상기 뇌화상의 취득으로부터 상기 사전 결정 기간의 경과 시 이전에 알츠하이머병을 발증했는지의 여부를 나타내는 진단 결과로부터 작성된 교사 데이터에 기초하여 상기 예측 알고리즘을 학습하는 학습 단계를 구비하는
기계 학습 방법.
- 제15항에 기재된 예측 알고리즘을 컴퓨터에 학습시키는 기계 학습 프로그램으로서,
복수의 사람의 뇌화상 및 각 사람이 상기 뇌화상의 취득으로부터 상기 사전 결정 기간의 경과 시 이전에 알츠하이머병을 발증했는지의 여부를 나타내는 진단 결과로부터 작성된 교사 데이터에 기초하여 상기 예측 알고리즘을 학습하는 학습 단계를 상기 컴퓨터에 실행시키는
기계 학습 프로그램.
- 복수의 사람의 뇌화상 및 각 사람이 상기 뇌화상의 취득으로부터 상기 사전 결정 기간의 경과 시 이전에 알츠하이머병을 발증했는지의 여부를 나타내는 진단 결과로부터 교사 데이터를 작성하는 교사 데이터 작성 단계와,
상기 교사 데이터에 기초하여 예측 알고리즘을 학습하는 학습 단계와,
상기 예측 알고리즘에 따라서 알츠하이머병 신경 병리 변화를 가지는 피험자가 사전 결정 기간 내에 알츠하이머병을 발증할 가능성의 예측을 실시하는 예측 단계를 컴퓨터에 실행시키는 알츠하이머 예측 프로그램으로서,
상기 교사 데이터 작성 단계는,
상기 사람으로부터 취득한 뇌화상으로부터 회백질을 분리하는 단계와,
상기 회백질에 복수의 관심 영역을 설정하는 단계와,
각 관심 영역에서의 체적을 연산하는 단계와,
상기 체적에 기초하여 각 관심 영역의 z값을 연산하는 단계와,
상기 진단 결과와 상기 z값을 대응시켜서 상기 교사 데이터를 작성하는 단계를 구비하고,
상기 예측 단계는,
상기 피험자로부터 취득한 뇌화상으로부터 회백질을 분리하는 단계와,
상기 회백질에 복수의 관심 영역을 설정하는 단계와,
각 관심 영역에서의 체적을 연산하는 단계와,
상기 체적에 기초하여 각 관심 영역의 z값을 연산하는 단계와,
상기 z값에 기초하여 상기 예측을 실시하는 단계를 구비하는
알츠하이머 예측 프로그램.
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| JPJP-P-2020-076563 | 2020-04-23 | ||
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|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| JP2013047278A (ja) | 1999-04-15 | 2013-03-07 | Merck Eprova Ag | 安定な結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩 |
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-
2021
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Patent Citations (2)
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