JP7340790B2 - 診断支援装置、機械学習装置、診断支援方法、機械学習方法および機械学習プログラム - Google Patents

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特許法第３０条第２項適用 （その１） ウェブサイトの掲載日 ２０１９年２月２２日 ウェブサイトのアドレス ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ２．ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ．ｃｏ．ｊｐ／１８ｊｓｒｍ／ ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ２．ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ．ｃｏ．ｊｐ／１８ｊｓｒｍ／ａｐｐｌｉ／ （その２） 開催日 ２０１９年３月２１日（木）～２３日（土） 集会名、開催場所 第１８回日本再生医療学会総会 神戸国際展示場（神戸市中央区港島中町６－１１－１）

本発明は、被験者が統合失調症であるかを判定する技術に関し、特に、人工知能によって判定する技術に関する。

厚生労働省の発表によると、日本における統合失調症の患者数は７９．５万人と推定されている。世界的には人口の０．７％が罹患していると言われ、発症は思春期から青年期の１０歳代後半から２０歳代にピークがある。現時点で発症原因は不明であるが、遺伝的要因を示唆するエビデンスがある。発症から薬物治療を開始するまでの期間が短いほど、予後が良いとされている。しかしながら、患者の２人に１人は病院を受診していない可能性があり、何らかの対策が必要とされている。

症状は陽性症状と陰性症状に分けられる。陽性症状は幻覚や妄想が主体で、特に幻聴が特徴的とされる。陰性症状は感情鈍麻、自閉、意欲や能動性の低下、注意集中の障害などである。ＭＲＩによる脳の画像検査では、統合失調症患者には前頭葉や側頭葉の萎縮が疑われているが、個体差があり診断としての特徴性はないとされてきた。

これに対し、非特許文献１には、ＭＲＩ画像によって統合失調症の診断を支援する技術が開示されている。具体的には、Ｔ１強調画像において、Statistical parametric mapping（ＳＰＭ）９９を用いて前処理し、線形多変量解析により患者と健常者との違いをもっともよく表す灰白質分布パターンを抽出することが開示されている。

鈴木道雄、外４名、「構造ＭＲＩによる統合失調症の補助診断の可能性」、精神経誌、2012年、第114巻、第7号、p. 807－811

淡蒼球の肥大化も統合失調症の特徴的な所見である。統合失調症では、幻聴などの陽性症状の存在が臨床診断上重要であるが、淡蒼球の肥大化はこうした陽性症状と何らかの関係があると推測される。

一般に大脳皮質灰白質と大脳基底核や視床などの深部灰白質とでは同じ灰白質であっても信号値の分布が異なるため、非特許文献１で用いられているＳＰＭ９９では、深部灰白質のセグメンテーションの範囲が小さくなる。さらにＳＰＭ９９のテンプレート自身がＳＰＭ９９でセグメンテーションされた灰白質の平均画像から作成されているため、ＳＰＭ９９のテンプレートは実際の大脳基底核や視床よりも小さくなっている。そのため、上記のように、統合失調症で肥大化が認められる淡蒼球は、灰白質であるにもかかわらず、白質として分離されてしまう。

そのため、非特許文献１では、統合失調症で肥大化が特徴的に現れる淡蒼球に関しては評価しておらず、淡蒼球の肥大化が現れるタイプの統合失調症の場合は、高精度に診断することができない。

本発明は、上記問題を解決するためになされたものであって、あらゆる統合失調症を高精度に判定することを課題とする。

本発明は、次の態様を含む。
項１．
機械学習された判定アルゴリズムに従って、被験者が統合失調症であるか否かの判定を行う判定部を備えた、診断支援装置。
項２．
項１に記載の診断支援装置であって、
前記被験者から取得した脳画像を灰白質、白質、および髄液部分に分割する領域分割部と、
前記分割された各領域の少なくともいずれかに複数の関心領域を設定する関心領域設定部と、
各関心領域の体積について、各関心領域におけるｔ値およびｐ値を演算するｔ値およびｐ値演算部と、
前記ｔ値およびｐ値に基づいて、各関心領域のｚ値を演算するｚ値演算部と、
をさらに備え、
前記判定部は、前記ｚ値に基づいて前記判定を行う、診断支援装置。
項３．
項２に記載の診断支援装置であって、
前記領域分割部は、前記髄液部分から側脳室を分離する、診断支援装置。
項４．
項２または３に記載の診断支援装置であって、
前記領域分割部は、脳梁と周囲白質との境界を、流体の表面張力と粘度のパラメーターにより決定することにより、前記周囲白質を分離する、診断支援装置。
項５．
項２～４のいずれかに記載の診断支援装置であって、
前記領域分割部は、淡蒼球を前記灰白質として分離する、診断支援装置。
項６．
項５に記載の診断支援装置であって、
前記領域分割部は、前記淡蒼球を前記灰白質として分離するために、前記灰白質の分割時に大脳皮質、大脳基底核および視床を別々に扱う、診断支援装置。
項７．
項２～６のいずれかに記載の診断支援装置であって、
前記判定部は、シグモイド関数によりハイパー平面への距離から事後確率として前記判定を行う、診断支援装置。
項８．
項１～７のいずれかに記載の判定アルゴリズムを学習する機械学習装置であって、
複数の統合失調症の患者の脳画像、複数の統合失調症ではない対照群の脳画像、および、前記患者ならびに前記対照群の診断結果から作成された教師データに基づいて、前記判定アルゴリズムを学習する学習部を備える、機械学習装置。
項９．
項８に記載の機械学習装置であって、
前記学習部はサポートベクターマシンで構成される、機械学習装置。
項１０．
項８または９に記載の機械学習装置であって、
前記脳画像はＭＲＩ画像である、機械学習装置。
項１１．
項８～１０のいずれかに記載の機械学習装置であって、
複数の統合失調症の患者の脳画像、複数の統合失調症ではない対照群の脳画像、および、前記患者ならびに前記対照群の診断結果に基づいて、前記教師データを作成する教師データ作成部をさらに備える、機械学習装置。
項１２．
項１１に記載の機械学習装置であって、
前記教師データ作成部は、
前記患者から取得した脳画像を灰白質、白質、および髄液部分に分割する領域分割部と、
前記分割された各領域の少なくともいずれかに複数の関心領域を設定する関心領域設定部と、
各関心領域の体積について、各関心領域におけるｔ値およびｐ値を演算するｔ値およびｐ値演算部と、
前記ｔ値およびｐ値に基づいて、各関心領域のｚ値を演算するｚ値演算部と、
を備え、
前記教師データは、前記診断結果と、前記ｚ値とを含む、機械学習装置。
項１３．
機械学習された判定アルゴリズムに従って、被験者が統合失調症であるか否かの判定を行う判定ステップを備えた、診断支援方法。
項１４．
項１３に記載の判定アルゴリズムを学習する機械学習方法であって、
複数の統合失調症の患者の脳画像、複数の統合失調症ではない対照群の脳画像、および、前記患者ならびに前記対照群の診断結果から作成された教師データに基づいて、前記判定アルゴリズムを学習する学習ステップを備える、機械学習方法。
項１５．
項１３に記載の判定アルゴリズムをコンピュータに学習させる機械学習プログラムであって、
複数の統合失調症の患者の脳画像、複数の統合失調症ではない対照群の脳画像、および、前記患者ならびに前記対照群の診断結果に基づいて、前記判定アルゴリズムを学習する学習ステップを前記コンピュータに実行させる、機械学習プログラム。

本発明によれば、あらゆる統合失調症を高精度に判定することができる。

本発明の一実施形態に係る判定システムの概略構成を示すブロック図である。 本発明の一実施形態に係る機械学習装置の機能を示すブロック図である。 本発明の一実施形態に係る機械学習方法の全体的な手順を示すフローチャートである。 教師データ作成ステップの手順を示すフローチャートである。 脳画像分割による効果の説明図である。 側脳室分離による効果の説明図である。 脳梁の３次元構造を求め、その境界を明確にした例の説明図である。 本発明の一実施形態に係る診断支援装置の機能を示すブロック図である。 本発明の一実施例による判定のＲＯＣ曲線である。 統合失調症患者の脳の形状解析結果である。 統合失調症患者の脳の形状解析結果である。

以下、本発明の実施形態について添付図面を参照して説明する。なお、本発明は、下記の実施形態に限定されるものではない。

（全体構成）
図１は、本実施形態に係る判定システム１００の概略構成を示すブロック図である。判定システム１００は、機械学習装置１および診断支援装置２を備えている。機械学習装置１は、被験者が統合失調症であるか否かの判定を行うための判定アルゴリズムを学習する。診断支援装置２は、機械学習装置１によって学習された判定アルゴリズムに従って、被験者が統合失調症であるか否かの判定を行う。機械学習装置１と診断支援装置２とは、別個の装置で実現してもよいし、機械学習装置１と診断支援装置２とを一つの装置で構成してもよい。

以下、機械学習装置１および診断支援装置２の構成例について説明する。

（機械学習装置）
図２は、本実施形態に係る機械学習装置１の機能を示すブロック図である。機械学習装置１は、例えば汎用のパーソナルコンピュータで構成することができ、ハードウェア構成として、ＣＰＵ（図示せず）、主記憶装置（図示せず）、補助記憶装置１１などを備えている。機械学習装置１では、ＣＰＵが補助記憶装置１１に記憶された各種プログラムを主記憶装置に読み出して実行することにより、各種演算処理を実行する。補助記憶装置１１は、例えばハードディスクドライブ（ＨＤＤ）やソリッドステートドライブ（ＳＳＤ）で構成することができる。また、補助記憶装置１１は、機械学習装置１に内蔵されてもよいし、機械学習装置１とは別体の外部記憶装置として設けてもよい。

機械学習装置１は、被験者が統合失調症であるか否かの判定を行うための判定アルゴリズムＤ４を学習する機能を有している。この機能を実現するために、機械学習装置１は、機能ブロックとして、教師データ作成部１２および学習部１３を備えている。教師データ作成部１２は、統合失調症の患者および統合失調症ではない対照群の脳画像Ｄ１および診断結果Ｄ２から教師データＤ３を作成する機能ブロックである。学習部１３は、教師データＤ３に基づいて、判定アルゴリズムＤ４を学習する機能ブロックである。教師データ作成部１２および学習部１３は、補助記憶装置１１に格納されている機械学習プログラムを実行することにより実現される。

機械学習装置１は、診断情報データベースＤＢにアクセス可能となっている。診断情報データベースＤＢには、複数の統合失調症患者および対照群の脳画像Ｄ１、および、統合失調症患者ならびに対照群の診断結果Ｄ２が格納されている。本実施形態では、脳画像Ｄ１は３次元のＭＲＩ画像である。脳画像Ｄ１および診断結果Ｄ２は、統合失調症患者および対照群のそれぞれについて、統計的有意差の得られる一定数以上用意されていることが望ましい。診断情報データベースＤＢは、１つの医療機関が所有するものであってもよいし、複数の医療機関が共有するものであってもよい。

教師データ作成部１２は、教師データＤ３を作成するための機能ブロックとして、脳画像取得部１２１、領域分割部１２２、画像補正部１２３、関心領域設定部１２４、ｔ値およびｐ値演算部１２５、体積演算部１２６、ｚ値演算部１２７および診断結果取得部１２８を備えている。

脳画像取得部１２１は、統合失調症患者および対照群の脳画像Ｄ１を診断情報データベースＤＢから取得する。領域分割部１２２～ｚ値演算部１２７は、取得された脳画像Ｄ１に対して、脳領域に複数の関心領域（ＲＯＩ）を設定し、各関心領域のｚ値を算出する等の演算処理を行う。領域分割部１２２～ｚ値演算部１２７の各部の具体的な演算処理内容は、後述する。

診断結果取得部１２８は、脳画像Ｄ１が取得された統合失調症患者および対照群の診断結果Ｄ２を、診断情報データベースＤＢから取得する。教師データ作成部１２は、各統合失調症患者および各対照群について、各関心領域のｚ値と診断結果Ｄ２とを対応づけて教師データＤ３を作成し、補助記憶装置１１に保存する。

学習部１３は、教師データＤ３に基づいて判定アルゴリズムＤ４を学習し、学習済みの判定アルゴリズムＤ４を補助記憶装置１１に保存する。機械学習法は、特に限定されないが、本実施形態では、学習部１３はサポートベクターマシンで構成される。

（機械学習方法）
本実施形態に係る機械学習方法は、図２に示す機械学習装置１を用いて実施される。図３は、本実施形態に係る機械学習方法の全体的な手順を示すフローチャートである。図４は、本実施形態に係る機械学習方法における教師データ作成ステップの手順を示すフローチャートである。

図３に示すステップＳ１では、脳画像取得部１２１および診断結果取得部１２８が、診断情報データベースＤＢから、統合失調症患者および対照群の脳画像Ｄ１および診断結果Ｄ２をそれぞれ取得する。なお、一人分の脳画像Ｄ１および診断結果Ｄ２を取得してもよいし、一度に複数人分の脳画像Ｄ１および診断結果Ｄ２を取得してもよい。

ステップＳ２では、教師データ作成部１２が、取得された脳画像Ｄ１および診断結果Ｄ２から教師データＤ３を作成する。

図４は、教師データを作成するためのステップＳ２の具体的な処理手順を示すフローチャートである。ステップＳ２は、主にステップＳ２１～Ｓ２７を備えている。

ステップＳ２１では、領域分割部１２２が、取得された脳画像Ｄ１から脳以外の組織を分離除去し、さらに、脳以外の組織が分離除去された脳画像を、灰白質、白質および髄液部分に分割する。本実施形態では、領域分割部１２２は、ＳＰＭなど従来法による標準化により脳病変が無視されることを防ぐために、信号強度に依存した最尤法および事後確率法を用いて脳画像を分割する。これに伴い生じる白質病変の灰白質への混入を防ぐ目的で、ＦＬＡＩＲ画像をセグメンテーションに導入するマルチチャンネルセグメンテーションの技術を可能にした。空間情報が低いＦＬＡＩＲ画像は３次元脳画像データにより高い空間情報に補完されたのち、白質病変のみを切り出し、被検者白質の平均信号値で穴埋め（置換）することにより、従来にない精度の分離が可能となっている。

図５は、その効果を示すものである。図５において、従来の方法では、灰白質の上部２か所で白い部分が混入し、白質ではやはり上部２か所で白質が欠損している。本実施形態の方法を用いることにより、従来にない精度での分離が可能となっている。

その後、必要に応じて、脳画像の画質評価を行い、画質が一定レベル以下の場合、警告を表示する等の処理を行ってもよい。

ステップＳ２２では、画像補正部１２３が、ステップＳ２１において分割された脳画像を補正する。本実施形態では、画像補正部１２３は、統合失調症患者および対照群の年齢、頭蓋骨内容積等に基づいて共変量調整を行い、必要に応じて、灰白質の解析時に灰白質の体積による補正を行う。

ステップＳ２３では、関心領域設定部１２４が、脳画像に含まれる脳領域に複数の関心領域を設定する。本実施形態では、関心領域設定部１２４は、灰白質を２９０ヶ所に分割し、分割した各領域を関心領域に設定する。

髄液部分からは側脳室を分離する。通常の脳萎縮は脳表が中心方向に向かって縮まる（頭蓋骨と脳表に隙間ができる）が、白質病変があると、代償的に側脳室が拡大して内側から外側に向かって縮まる。このようなことがあるため、本実施形態では側脳室を分離する。この処置により側脳室と灰白質、白質との境界を精度よく決定することができ、これにより判別精度が向上する。

本実施形態における側脳室分離の効果を図６に示す。従来の方法で求めた３例と右下の本実施形態を比較すると、図中破線で区切って示すように、側脳室と白質との境界が精度よく得られている。これにより従来よりも精度のよい判別ができる。

灰白質は、Automated Anatomical Labeling（ＡＡＬ）１１６箇所、Brodmann１１８箇所、Loni Probabilistic Brain Atlas 40（ＬＰＢＡ４０）５６箇所の計２９０箇所を用いることにより分割できる。

従来の方法では、脳梁はその矢状断での断面積でのみ大きさが評価できたが、本実施形態では、これを３次元評価する目的で、脳梁と周囲白質との境界の設定を流体の表面張力と粘度のパラメーターを調整することにより分割する。

脳梁は皮質下の白質と境界なく連続しているため、その関心領域作成には特殊な手法が必要である。さらに具体的には、脳３次元画像において、脳梁の前頭部及び後頭部位置に、仮想流体を置き、仮想流体が、脳内で３次元的に拡がっていく状況をシミュレーションしてその境界を決定する。代表的には髄液に相当する水滴を想定し、その水滴がその表面張力と粘度に基づいて、自由に拡がっていく形状から脳梁の前頭部側及び後頭部側形状を求め、これにより脳梁と接する部分の灰白質と白質の形状を決定する。これにより実際には３次元的に微細な入り組んだ形状部分のある境界面を単純だが精度の高い方法で明確にすることができる。

図７は、本実施形態の方法により、脳梁の３次元構造を求め、その境界を明確にした例である。これにより灰白質、白質との境界が明確となり、判別精度が向上する。境界面の確定により、その形状を確定した灰白質および白質について分割処理を行う。この処理を導入することにより、後述するｔ値、ｐ値およびｚ値の精度を大幅に改善することができる。

側脳室は、事前にＭＮＩ空間に用意したテンプレートを用いることにより分割できる。

さらに本実施形態では、淡蒼球を灰白質として分離しており、淡蒼球を灰白質として分離するために、灰白質の分割時に大脳皮質、大脳基底核および視床を別々に扱っている。［発明が解決しようとする課題］において述べたように、ＳＰＭ９９では、統合失調症で肥大化が特徴的に現れる淡蒼球は、灰白質であるにもかかわらず、白質として分離されてしまう。そこで、本実施形態では、事前確率のテンプレートにＩＣＢＭ１５２を用いるとともに、灰白質の分割時に大脳皮質、大脳基底核および視床を別々に扱っている。これにより、淡蒼球を灰白質として分離でき、深部灰白質のセグメンテーションの精度を改善させている。

ステップＳ２４では、ｔ値およびｐ値演算部１２５が、各関心領域の体積について、各関心領域におけるｔ値およびｐ値を演算する。この目的のために、対照群として標準に用いられるIXI databaseを用いることができる。なお、ｔ値およびｐ値は統計的検証に用いられる値である。

具体的には、母集団における調べたい値（関心領域ごとの体積）が正規分布になる（調査の対象数が多い場合には正規分布すると推定される）場合、２つのグループ（健常者と認知症）の平均値の差に統計学的に有意な差があるかどうか調べるために、以下の数式によりｔ値を求める。

なお、自由度はｎ－１となる。

また、ｐ値は、上述の数式で得られたｔ値から、どのくらいの値のｔ値で境界を引けば統計学的に有意と言えるかどうかを示す値である。例えば、偽陽性（病気でないのに誤って病気と判定してしまうこと）の率を５％までに抑制する場合、ｐ値は０．０５となる。

ステップＳ２５では、体積演算部１２６が、各関心領域の体積を演算する。本実施形態では、体積演算部１２６は、テンソル変換時のヤコブ行列を利用して体積を計算する。

ステップＳ２６では、ｚ値演算部１２７が、各関心領域におけるｔ値およびｐ値に基づいて、各関心領域におけるｚ値を演算する。これにより、脳画像Ｄ１から、複数の関心領域におけるｚ値が算出される。なお、ｚ値はｔ値およびｐ値より求められる統計的検証のための値である。

具体的には、ｚ値は、健常者において、ある部位の関心領域の体積の分布を求め、これを正規分布に当てはめたのち、患者の同じ部位の関心領域の体積がこの正規分布のどの位置に相当するかを示す標準偏差を表す値である。正規分布になっている場合（平均＝０、標準偏差＝１）には、標準偏差値はｚ値として求まるが、本実施形態ではｔ検定をしているため、得られる値はｔ値となる。もし母集団が正規分布になっていれば、この値はほぼｚ値と同じ値になる。この場合のｚ値は、ｚ検定した際のｚ値であり、標準偏差を表すｚ値を意味することになる。

ステップＳ２７では、複数の関心領域およびｚ値からなるデータを診断結果Ｄ２と対応付けることにより、教師データＤ３が作成される。

以上のステップＳ２１～Ｓ２７により図３に示すＳ２が終了する。作成された教師データＤ３は、補助記憶装置１１に保存され、教師データＤ３が補助記憶装置１１に十分蓄積されるまで（ステップＳ３においてＹＥＳ）、ステップＳ１およびステップＳ２が繰り返される。

続いて、ステップＳ４では、学習部１３が補助記憶装置１１に保存された教師データＤ３に基づいて、判定アルゴリズムＤ４を学習する。本実施形態では、学習部１３は、ＲＢＦ（radial basis function)カーネルを用いたサポートベクターマシン（ＳＶＭ）によって学習を行う。この際、交差検証にleave-one-out法を用いて、ＲＢＦカーネルのγとマージンの境界を決める正則化係数の最適値を求め、これらを用いて、統合失調症患者と対照群との判別境界を求める。学習済みの判定アルゴリズムＤ４は、補助記憶装置１１に保存される。

（診断支援装置）
以下では、学習済みの判定アルゴリズムＤ４を用いて疾患の判定を行う形態について説明する。

図８は、本実施形態に係る診断支援装置２の機能を示すブロック図である。診断支援装置２は、図２に示す機械学習装置１と同様に、例えば汎用のパーソナルコンピュータで構成することができる。すなわち、診断支援装置２は、ハードウェア構成として、ＣＰＵ（図示せず）、主記憶装置（図示せず）、補助記憶装置２１などを備えている。診断支援装置２では、ＣＰＵが補助記憶装置２１に記憶された各種プログラムを主記憶装置に読み出して実行することにより、各種演算処理を実行する。補助記憶装置２１は、例えばハードディスクドライブ（ＨＤＤ）やソリッドステートドライブ（ＳＳＤ）で構成することができ、学習済みの判定アルゴリズムＤ４が記憶されている。また、補助記憶装置２１は、診断支援装置２に内蔵されてもよいし、診断支援装置２とは別体の外部記憶装置として設けてもよい。

診断支援装置２は、ＭＲＩ装置３に接続されており、ＭＲＩ装置３によって取得された統合失調症患者および対照群の被験者の脳画像が、診断支援装置２に送信される。なお、ＭＲＩ装置３によって取得された患者の脳画像を一旦、記録媒体に保存し、当該記録媒体を介して脳画像を診断支援装置２に入力してもよい。

診断支援装置２は、被験者の脳画像に基づいて、被験者が統合失調症であるか否か判定を行う機能を有している。この機能を実現するために、診断支援装置２は、機能ブロックとして、画像処理部２２および判定部２３を備えている。

画像処理部２２は、外部から取得された脳画像に対して、脳領域に複数の関心領域を設定し、各関心領域のｚ値を算出する等の演算処理を行い、各関心領域のｚ値を判定部２３に出力する。画像処理部２２は、各関心領域のｚ値を生成するために、脳画像取得部２２１、領域分割部２２２、画像補正部２２３、関心領域設定部２２４、ｔ値およびｐ値演算部２２５、体積演算部２２６およびｚ値演算部２２７を備えている。これらの機能ブロックは、図２に示す教師データ作成部１２の脳画像取得部１２１、領域分割部１２２、画像補正部１２３、関心領域設定部１２４、ｔ値およびｐ値演算部１２５、体積演算部１２６およびｚ値演算部１２７とそれぞれ同一の機能を有している。

被験者の脳画像は、脳画像取得部２２１によって取得される。その後、領域分割部２２２～ｚ値演算部２２７の各部が、図４に示すステップＳ２１～Ｓ２７の処理を行い、各関心領域のｚ値を生成する。

判定部２３は、判定アルゴリズムＤ４に従って、被験者が統合失調症であるか否か判定を行う。本実施形態では、判定部２３は、画像処理部２２が生成した各関心領域のｚ値に基づいて、被験者が統合失調症であるか否かの判定を行う。判定結果は、例えば、診断支援装置２に接続されたディスプレイ４に表示される。なお、診断支援装置２では、単に統合失調症であるか否かの判別を行うのではなく、例えば、どちらであるかの可能性をシグモイド関数により、ハイパー平面（初等幾何学における超平面、二次元の平面をそれ以外の次元へ一般化するもの）への距離から事後確率（０～１）として求めることができる。

以上により、診断支援装置２は、判定アルゴリズムＤ４を用いて、被験者が統合失調症であるか否かの判定を行う。ここで、判定アルゴリズムＤ４は、機械学習装置１における機械学習によって得られたものであり、十分な量の教師データＤ３を用いて機械学習させることで、診断支援装置２の判定精度を高めることが可能となる。このように本実施形態では、人工知能を用いることにより、被験者が統合失調症であるか否かを高精度に判定することができる。

［付記事項］
本発明は上記実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、実施形態に開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる形態も本発明の技術的範囲に含まれる。

例えば、上記実施形態では、脳画像としてＭＲＩ画像を用いていたが、Ｘ線ＣＴ画像、ＳＰＥＣＴ画像、またはＰＥＴ画像などを用いてもよい。さらには、Tensor-based morphometryを用いたＭＲＩ画像の経時的な変化を用いてもよい。

また、上記実施形態では、機械学習装置１が教師データ作成部１２および学習部１３の両方を備えているが、教師データ作成部１２および学習部１３を別個の装置で実現する構成としてもよい。すなわち、機械学習装置１以外の装置において作成した教師データＤ３を機械学習装置１に入力し、機械学習装置１では、判定アルゴリズムＤ４の学習のみを行ってもよい。

同様に、診断支援装置２の画像処理部２２および判定部２３を別個の装置で実現する構成としてもよい。この場合、診断支援装置２以外の装置において作成した各関心領域のｚ値を診断支援装置２に入力し、診断支援装置２では、判定アルゴリズムＤ４に基づく判定のみを行ってもよい。

以下、本発明の実施例について説明するが、本発明は下記実施例に限定されない。

本実施例では、図２に示す診断情報データベースＤＢとして、統合失調症のＭＲＩデータベースであるSchizConnectのデータベース（BrainGluSchi, COBRE NMorphCH, NUSDAST）を用いた。ＤＳＭ ＩＶで統合失調症と診断された者から、抑うつ症状または躁症状のエピソードが少なくとも１回認められる統合失調感情障害を除いたschizophorenia strictのうち、３０歳以下で未治療である１０７例（平均年齢＝２３．４±３．２、男性７７．６％）を統合失調症患者として抽出した。同様に、同じデータベースで３０歳以下の健常者１８９例（平均年齢＝２３．２４±３．７、男性６０．８％）を対照群として抽出した。

次に、統合失調症患者および対照群のＭＲＩ脳画像および診断結果を、上記実施形態に係る機械学習装置１に入力して教師データＤ３を作成し、教師データＤ３に基づいて判定アルゴリズムＤ４（SVM for schizophrenia）を学習させた。具体的には、統合失調症患者および対照群の脳の灰白質を２９０ヶ所に分割して、分割した各領域を関心領域に設定し、関心領域の体積情報をＳＶＭで解析した。共変量には頭蓋内容積と年齢を用い、関心領域ごとに体積を計算した。カーネルにはＲＢＦを用い、汎用性のための交差検証にはleave-one-out cross validationを用い、ＳＶＭのカーネルの二次計画法を解くために逐次最小問題最適化法を用いて、ハイパーパラメーターの最適値を求めた。診断スコア（schizophrenia score、ＳＰＳ）は、高次元空間における分離境界面からの距離の分布から事後確率を、シグモイド関数を用いて０～１の範囲で表した。

図９は、本実施例による判定のＲＯＣ曲線である。ＲＯＣ曲線下の面積（Area Under the Curve、ＡＵＣ）は０．８４８であった。ＳＰＳのしきい値を０．４にしたときの正答率、感度、特異度はそれぞれ、７９．４％、８３．６％、７２．０％であった。ＳＰＳで陽性とされた際に、実際に統合失調症である診断後オッズは１３．１倍であった。

また、図９におけるＲＲは相対危険度（relative risk）の略であり、脳の萎縮や肥大化が起きている場合、症状として統合失調症をきたす危険性が２．９３倍になることを意味している。

なお本実施例では、統合失調症患者の脳の形状解析も行った。具体的には、出願人が開発したBAAD softwareを用いて、脳のＭＲＩ画像のＶＢＭ解析を実施した。その結果、図１０に示すように、前頭葉、前部帯状回、島回、側頭葉に萎縮が認められ、図１１に示すように、淡蒼球に肥大化が認められた。

これまでに統合失調症の患者では、前頭葉、側頭葉、前部帯状回などの萎縮が指摘されていたが、脳の形状はもともと個体差が大きく懐疑的な意見も存在する。これに対し、ＶＢＭ解析の結果は、統合失調症の患者には、治療前から特徴的な脳萎縮があることを示している。萎縮が認められた領域は、遂行、報酬予測、意思決定、共感、情動などに関与しており、統合失調症の陰性症状である感情鈍麻、自閉、意欲や能動性の低下、注意集中の障害などを説明し得る所見である。これらの領域には不可逆的な脳の萎縮が青年期ですでに始まっていることは明らかであり、早期に発見して治療介入をすることが極めて重要であることを示している。

淡蒼球の肥大化は、統合失調症に特徴的な所見である。淡蒼球は視床下核と腹側線条体を介して間接的に視床を活性化しており、淡蒼球の肥大化は視床を長時間にわたり興奮させることになる。一次聴覚野の興奮はリアルな幻聴を引き起こすことが知られており、視床の易刺激性は、統合失調症の陽性症状に少なからず関連していると思われる。Ｄ₂受容体を阻害すると、淡蒼球の神経細胞の興奮が抑制される。抗精神薬でＤ₂受容体を阻害すると陽性症状が改善することも臨床的に確かめられている。

コンピュータによる脳の形状解析は、数百に及ぶ特徴量を研究者に提供するが、このような大量の情報から汎用性の高い結論を導き出すことはヒトの能力を超えている。本発明は、この課題を人工知能によって解決するものである。特に、人工知能の機械学習アルゴリズムの１つであるＳＶＭは、特徴量の数に合わせた超空間において識別境界を設定する技術であり、汎用性の高い判定アルゴリズムを導き出すことができる。よって、脳の萎縮のみが認められる統合失調症だけでなく、淡蒼球の肥大化が認められる統合失調症を含めたあらゆる統合失調症を高精度に判定することができる。

本発明では、ＳＶＭで用いられるカーネルのうち、ＲＢＦカーネルを用いて識別境界を設定することが好ましい。設定にはハイパーパラメーターの調整が必要であり、ＲＢＦカーネルにおいては、ガウス関数の広がりを規制するハイパーパラメーターと汎用性（許容性）を規制するハイパーパラメーターが対象となる。

前頭葉を中心とする脳萎縮は、神経細胞の脱落によるものであり、統合失調症における予後に大きな影響がある。本発明は、統合失調症の早期診断をするにあたり客観的なデータを提供するものであり、予後改善に役立つものである。

１ 機械学習装置
１１ 補助記憶装置
１２ 教師データ作成部
１２１ 脳画像取得部
１２２ 領域分割部
１２３ 画像補正部
１２４ 関心領域設定部
１２５ ｔ値およびｐ値演算部
１２６ 体積演算部
１２７ ｚ値演算部
１２８ 診断結果取得部
１３ 学習部
２ 診断支援装置
２１ 補助記憶装置
２２ 画像処理部
２２１ 脳画像取得部
２２２ 領域分割部
２２３ 画像補正部
２２４ 関心領域設定部
２２５ ｔ値およびｐ値演算部
２２６ 体積演算部
２２７ ｚ値演算部
２３ 判定部
３ ＭＲＩ装置
４ ディスプレイ
Ｄ１ 脳画像
Ｄ２ 診断結果
Ｄ３ 教師データ
Ｄ４ 判定アルゴリズム
ＤＢ 診断情報データベース

Claims (12)

1. 複数の統合失調症の患者の脳画像、複数の統合失調症ではない対照群の脳画像、および、前記患者ならびに前記対照群の診断結果から作成された教師データに基づいて、被験者が統合失調症であるか否かの判定を行うための判定アルゴリズムを学習する学習部を備える、機械学習装置であって、
   前記患者の脳画像、前記対照群の脳画像、および、前記患者ならびに前記対照群の診断結果に基づいて、前記教師データを作成する教師データ作成部をさらに備え、
   前記教師データ作成部は、
   前記脳画像を灰白質、白質、および髄液部分に分割する領域分割部と、
   前記分割された各領域の少なくともいずれかに複数の関心領域を設定する関心領域設定部と、
   各関心領域の体積について、各関心領域におけるｔ値およびｐ値を演算するｔ値およびｐ値演算部と、
   前記ｔ値およびｐ値に基づいて、各関心領域のｚ値を演算するｚ値演算部と、
   を備え、
   前記教師データは、前記複数の関心領域および前記ｚ値を前記診断結果と対応付けることにより作成された、機械学習装置。
2. 請求項１に記載の機械学習装置であって、
   前記学習部はサポートベクターマシンで構成される、機械学習装置。
3. 請求項１または２に記載の機械学習装置であって、
   前記脳画像はＭＲＩ画像である、機械学習装置。
4. 請求項１～３のいずれかに記載の機械学習装置によって機械学習された判定アルゴリズムに従って、被験者が統合失調症であるか否かの判定を行う判定部を備えた、診断支援装置であって、
   前記被験者から取得した脳画像を灰白質、白質、および髄液部分に分割する領域分割部と、
   前記分割された各領域の少なくともいずれかに複数の関心領域を設定する関心領域設定部と、
   各関心領域の体積について、各関心領域におけるｔ値およびｐ値を演算するｔ値およびｐ値演算部と、
   前記ｔ値およびｐ値に基づいて、各関心領域のｚ値を演算するｚ値演算部と、
   をさらに備え、
   前記判定部は、前記ｚ値に基づいて前記判定を行う、診断支援装置。
5. 請求項４に記載の診断支援装置であって、
   前記領域分割部は、前記髄液部分から側脳室を分離する、診断支援装置。
6. 請求項４または５に記載の診断支援装置であって、
   前記領域分割部は、脳梁と周囲白質との境界を、流体の表面張力と粘度のパラメーターにより決定することにより、前記周囲白質を分離する、診断支援装置。
7. 請求項４～６のいずれかに記載の診断支援装置であって、
   前記領域分割部は、淡蒼球を前記灰白質として分離する、診断支援装置。
8. 請求項７に記載の診断支援装置であって、
   前記領域分割部は、前記淡蒼球を前記灰白質として分離するために、前記灰白質の分割時に大脳皮質、大脳基底核および視床を別々に扱う、診断支援装置。
9. 請求項４～８のいずれかに記載の診断支援装置であって、
   前記判定部は、シグモイド関数によりハイパー平面への距離から事後確率として前記判定を行う、診断支援装置。
10. 複数の統合失調症の患者の脳画像、複数の統合失調症ではない対照群の脳画像、および、前記患者ならびに前記対照群の診断結果から作成された教師データに基づいて、被験者が統合失調症であるか否かの判定を行うための判定アルゴリズムを学習する機械学習方法であって、
    前記患者の脳画像、前記対照群の脳画像、および、前記患者ならびに前記対照群の診断結果に基づいて、前記教師データを作成する教師データ作成ステップと、
    前記教師データに基づいて、前記判定アルゴリズムを学習する学習ステップとを備え、
    前記教師データ作成ステップは、
    前記脳画像を灰白質、白質、および髄液部分に分割する領域分割ステップと、
    前記分割された各領域の少なくともいずれかに複数の関心領域を設定する関心領域設定ステップと、
    各関心領域の体積について、各関心領域におけるｔ値およびｐ値を演算するｔ値およびｐ値演算ステップと、
    前記ｔ値およびｐ値に基づいて、各関心領域のｚ値を演算するｚ値演算ステップと、
    を備え、
    前記教師データは、前記複数の関心領域および前記ｚ値を前記診断結果と対応付けることにより作成された、機械学習方法。
11. コンピュータが、請求項１０に記載の機械学習方法によって機械学習された判定アルゴリズムに従って、被験者が統合失調症であるか否かの判定を行う判定ステップを備えた、診断支援方法であって、
    前記被験者から取得した脳画像を灰白質、白質、および髄液部分に分割する領域分割ステップと、
    前記分割された各領域の少なくともいずれかに複数の関心領域を設定する関心領域設定ステップと、
    各関心領域の体積について、各関心領域におけるｔ値およびｐ値を演算するｔ値およびｐ値演算ステップと、
    前記ｔ値およびｐ値に基づいて、各関心領域のｚ値を演算するｚ値演算ステップと、
    をさらに備え、
    前記判定ステップでは、前記ｚ値に基づいて前記判定を行う、診断支援方法。
12. 被験者が統合失調症であるか否かの判定を行うための判定アルゴリズムをコンピュータに学習させる機械学習プログラムであって、
    請求項１０に記載の機械学習方法の前記教師データ作成ステップと、前記学習ステップとを前記コンピュータに実行させる、機械学習プログラム。

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