KR100212939B1 - 새로운 결정구조의 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 비흡습성이고 안정성이 우수하며 재현성과 용출성이 탁월한 새로운 결정구조(

Description

새로운 결정구조의 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물
제1도는 실시예 1에 따라 제조된 본 발명의 결정형 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물(형)의 X 선 회절패턴을 나타낸 것이다.
제2도는 무정형 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염의 X 선 회절패턴을 나타낸 것이다.
제3도는 실시예 1에 따라 제조된 본 발명의 결정형 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물(형)의 시차열분석도이다.
제4도는 무정형 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염의 시차열분석도이다.
제5도는 실시예 1에 따라 제조된 본 발명의 결정형 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물()의 열중량분석도이다.
본 발명은 비흡습성이고 안정성이 뛰어나며 재현성과 용출이 탁월한 새로운 결정구조의 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물 및 그의 제조방법 및 이 새로운 결정체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
시타라빈 옥포스페이트 나트륨염은 백혈병 등의 혈액암을 치료하는 항암제로서 약물학적 효능이 알려져 있는 유용한 화합물이다. 이러한 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염을 제조하는 선행기술로는 일본국특허공보 제(소) 55-49588호(1980)에 기재된 방법이 언급될 수 있다. 그러나, 이 선행 일본특허공고 제(소) 55-49588호에 기재된 방법에 따라 수득한 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염은 X 선 회절에서 명확한 회절 피이크를 나타내지 않는 무정형 물질이며, 흡습성이 높고 안정성이 불량하여 시판하기에 부적합하다. 이러한 무정형 물질의 단점을 개선시키기 위한 방법으로 대한민국 특허공고 제91-8801호에서는 무정형인 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염으로부터 비흡습성이고 안정성이 뛰어난 결정형의 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물(형 및형)을 수득하는 방법이 기술되어 있다. 그러나 본 발명자들의 반복적인 실험결과에 따르면, 이 방법은 실제 수행시에 재현성이 거의 없어형 및형의 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물이 실질적으로 반복해서 동일하게 생성되지 않을 뿐 아니라 드물게 수득되는 일수화물도 결정성이 뛰어나지 못한 것으로 확인되었다.
이에 본 발명자들은 기존에 알려진 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물의 무정형,형 및형과는 다른 새로운 결정구조를 가지며, 결정성 및 안정성이 우수하고 제조방법에 있어서도 재현성이 뛰어난 새로운 결정형 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물을 제조하기 위하여 집중적인 연구를 수행하였며, 그 결과 하기 설명하는 바와 같은 특정의 방법에 의해 제조된 결정형 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물이 상기한 바와 같은 요건을 충족시킴을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
하나의 화학물질이 하나 이상의 결정구조를 가질 수 있는 현상을 다형(多形, polymorphism)이라 하며, 여기서 결정구조라함은 육방정계(hexagonal), 단사정계(monoclinic), 정방정계(tetragonal), 사방정계(rhombic), 삼사정계(triclinic), 입방정계(cubic) 등의 6가지 결정계에 속하는 결정의 내부구조를 의미하는 것이다.
이와 같이 결정구조가 다른 경우에 각각의 결정은 결정격자의 길이와 각이 서로 다르게 나타나게 된다. 고체의 특징인 일정한 융점이 분자간의 길이가 일정하기 때문에 나타난다는 점에서 볼 때, 분자간의 길이가 각각 다른 이러한 결정구조들은 각각 다른 융점을 가지며 따라서 용해도도 각각 다르게 나타난다. 이외에도 다른 결정구조를 가지는 결정체들은 밀도, 경도, 광학적 성질, 전기적 성질, 방향성(方向性), 증기압, 에너지 함량 등의 물리적 성상이 서로 다르며, 단지 화학적인 성상만은 변화하지 않는다. 바로 이점, 즉 화학적 성상은 같으나, 물리적인 성상이 다르다는 점이 신약을 개발할 때의 다형의 가치를 입증해준다. 즉, 약물의 약리효과는 약물의 화학적인 성상에 기인하는 것이므로, 다형을 이용하여 약리효과는 동일하면서 용해도, 용해속도 등이 더 만족스러운 다른 결정구조를 제조함으로써 약물의 생물학적이용율을 더욱 향상시킬 수 있을 뿐 아니라, 용해도, 용해속도의 차이를 이용하여 서방형제제나 독특한 약물전달시스템 등을 제조할 수도 있다. 이러한 다형의 이용은, 주약의 바람직하지 않은 물리적인 성상을 개선하기 위해 일반적으로 첨가제를 이용하여 왔던 지금까지의 약제학적 분야에서의 통상적인 기술에 비해 진보된 기술로서, 최근에 분자약물학의 등장으로 인해 그에 대한 관심이 더욱 증가하고 있다.
따라서 본 발명자는 이러한 다형을 이용하여 기존의 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물과는 결정구조가 다르며 비흡습성이고 안정성이 뛰어나면서 재현성과 용출성이 탁월한 새로운 결정구조의 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물을 제조하고자 하였다. 그 결과, 이하에서 설명하는 바와 같은 특정의 방법에 의해 제조된 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염을 처리함으로써 제조되는 시타라빈 옥포스페이트 모노나트륨염 일수화물은 대한민국 특허공고 제91-8595호 등의 선행기술에 기재된 공지의 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물의 결정, 즉또는형의 결정과는 그 결정구조가 다르며 안정성, 흡습성, 용출성 등을 포함한 물성에 있어서도 현저히 우수한 새로운 결정구조를 갖는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명은 새로운 결정구조, 즉형의 결정구조를 갖는 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 이러한형의 결정성 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서형의 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이하에서는 본 발명에 대해 더욱 구체적으로 설명하고자 한다.
본 발명에 따르면 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염을 가온하면서 물에 가하여 투명하게 용해시킨 후, 여기에 가온한 유기용매를 가하고 냉각시킴으로써 목적하는형의 신규한 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물을 수득할 수 있다. 이렇게 하여 수득된 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물의 신규한형 결정은 이하의 X 선 회절분석 및 열중량분석 등의 결과로부터 선행기술의또는형의 결정과는 상이한 결정구조를 가지는 새로운 결정체인 것으로 확인되었다.
본 발명의 첫 번째 목적에 따르면 상기한 바와 같은 방법에 의해 제조되는 것으로, 재현성과 용출이 탁월하고 안정성이 우수한 새로운 결정구조(형)를 갖는 다음 구조식(I)로 표시되는 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물이 제공된다.
본 발명에 따른 새로운 결정구조의 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물은 다음과 같은 물리적 및 화학적 특성을 갖는다.
[결정의 X 선 회절패턴]
니켈 호일필터를 장착한 리가쿠(Rigaku)사의 X 선 회절장치로 측정한 본 발명에 따르는 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물의형 결정의 X 선 회절패턴은 제1도에 나타내었으며, 그 분석결과를 표 1에 나타내었다. 본 결과를 대한민국 특허공고 제91-8801호에 기재된 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물의및형의 결정의 X 선 회절분석결과와 비교해 볼 때 이는 기존의 결정형과는 전혀 다른 새로은 결정구조를 갖는 것을 알 수 있다.
상기 표 1에 기재된 X 선 회절패턴을 비교하여 보면, 본 발명의형 결정은 선행기술의및형 결정과는 전혀 다른 결정구조를 가지는 신규 화합물임을 확인할 수 있다.
또한, 첨부된 제1도(본 발명의형 결정) 및 제2도(무정형 나트륨염)로부터 본 발명에 따르는 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물의형 결정은 무정형 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염과는 전혀 상이한 X 선 회절무늬를 나타내는 것을 알 수 있다.
[시차열분석]
본 발명의 신규한형의 결정성 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물을 메틀러(Mettler)사의 시차열분석장치에 의해 가열속도 10/분, 측정범위 40 내지 200의 조건하에서 시차열분석한 결과는 제3도에 나타내었다.
분석결과에 따르면 본 발명의형 결정은 50 내지 70에서 흡열피크를 나타내는데, 이것은 시료로부터 결정수의 탈수에 기인하는 것으로 해석된다. 한편, 공지의 결정체인형 결정은 128에서 열을 흡수하고,형 결정은 98및 113에서 열을 흡수한다(참조:대한민국 특허공고 제91-8801호). 또한, 무정형의 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염의 시차열분석도는 제4도에 나타내었다. 이와 같은 무정형 및 각 결정형의 시차열분석 결과로부터 본 발명의형 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물 결정은 공지의 결정체들과는 결정구조면에서 명백히 상이한 화합물임을 알 수 있다.
[결정의 수분함량-열중량분석]
본 발명의 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물에 대해 가열속도 10/분, 측정범위 30 내지 200의 조건하에서 듀퐁(DuPont)사의 열중량분석장치로 측정한 열중량분석결과는 제5도에 나타내었으며, 약 3의 중량감소가 측정되었다. 또한 칼피셔 방법(Karl Fischer's method)에 의한 결정의 수분함량 측정결과도 약 3의 수분함량을 나타내었으며, 이는 일수화물의 분자식으로부터 계산된 이론치 2.92와 일치한다.
상기한 바와 같은 결정구조의 물성들을 비교하여 볼 때 본 발명에 따라 제조된 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물은 무정형의 나트륨염뿐만 아니라 공지되어 있는 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물의및형 결정들과도 명백히 상이한 새로운 결정구조의형 결정체임을 알 수 있다.
본 발명에 따른 안정성 및 용출성이 우수한 상기한 바와 같은 새로운 결정구조(형)의 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다. 즉, 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염을 우선 가온하면서 물에 가하여 투명하게 용해시킨 후, 여기에 가온한 유기용매를 가하고 냉각시킴으로써 목적하는형의 신규한 결정성 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물을 수득할 수 있다.
본 발명에 따르는 방법에서 출발물질로 사용되는 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염은 공지되어 있는 어떠한 방법에 의해서 제조된 것도 사용할 수 있으나, 바람직하게는 본 출원인의 특허출원 제94-7203호(1994.4.6 출원)에 기술된 방법에 따라 제조된 것을 사용할 수 있다. 즉, 예를 들어 1--D-아라비노푸라노실 사이토신-5'-스테아릴포스페이트 또는 그의 모노암모늄염을 클로로포름, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 메탄올, 에탄올 등의 알콜 및 물의 혼합용매에 용해시키고, 생성된 용액을 약산성 또는 강산성 양이온 교환수지(Na+)로 처리함으로써 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염을 제조할 수 있다.
시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물을 제조하는 본 발명의 방법에 따르면 우선 1단계로 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염을 가온하면서 물에 가하고 교반하여 완전히 투명하게 용해시킨다. 이때 사용되는 물의 양은 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염의 중량에 대해 10 내지 100배량, 바람직하게는 50배량으로 사용하는 것이 바람직하다. 또한 이때 수용액의 온도는 40 내지 80, 바람직하게는 60 내지 80가 적당하며, 특히 온도가 80를 넘는 경우에는 생성되는 결정형이 견고하지 못하므로 바람직하지 않다. 즉, 수용액의 온도가 80이상으로 상승하는 경우에는 DSC 등의 열분석결과에서 흡열피크가 예리하지 못하며 y축값(W/g)의 절대치도 매우 작게 나타나는 단점이 있다.
이렇게 하여 생성된 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염의 수용액에 2단계에서는 가온한 유기용매를 가한다. 이때 사용되는 유기용매로는 시타라빈 옥포스페이트 모노나트륨염 일수화물을 결정화시킬 수 있는 유기용매이면 어느 것이나 사용할 수 있으나, 일반적으로는 알릴알콜, 디옥산, 부탄올, 에탄올, 메탄올, 아세톤 등이 사용되고, 바람직하게는 디옥산, 아세톤 또는 에탄올을 사용한다. 가장 바람직하게 사용되는 유기용매는 디옥산이다. 사용되는 유기용매는 바람직하게는 50 내지 70의 온도로 가온하여 사용되며, 적합한 온도는 선택되는 각 용매에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어 알릴알콜, 디옥산, 부탄올 또는 에탄올을 사용하는 경우에는 70, 메탄올을 사용하는 경우에는 64, 아세톤을 사용하는 경우에는 52로 가온하여 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 가온된 용매는 출발물질로 사용된 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염의 중량을 기준으로 하여 10 내지 100배량, 바람직하게는 50배량의 비로 사용된다.
이렇게 하여 수득한 가온된 반응혼합물은 최종적으로 냉각된 용기에 넣어 급냉시키고 생성된 결정을 여과하여 건조시킴으로써 목적하는 새로운 결정구조의 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물을 수득한다. 이 단계에서 용기의 냉각은 일반적으로 -20내지 -5, 바람직하게는 -10내지 -5의 온도로 행하는데, 이와 같이 냉각시킴으로써 목적하는 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물의 결정화를 촉진시킬 수 있다. 이 단계에서 반응혼합물은 일반적으로 -2내지 5, 바람직하게는 0내지 4로 냉각시켜 10 내지 72시간동안, 바람직하게는 16 내지 36시간, 특히는 24시간 유지시켜 결정이 충분히 석출되도록 한다. 냉각에 의해 석출된 결정을 여과지를 사용하여 여과한 후에, 진공상태에서 16 내지 32시간, 바람직하게는 24시간 동안 건조시킴으로써 본 발명에 따르는 목적하는 신규의형 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물의 결정을 수득할 수 있다.
상기한 바와 같은 본 발명에 따르는 방법에 의해 수득한 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물은 비흡습성이고 안정성이 우수하며 재현성과 용출성이 탁월한 새로운 결정구조(형)이므로 의약품 제조용으로 적합하다.
본 발명은 하기 실시예에서 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 어떤 식으로 제한되는 것은 아니다.
[참조예 1 : 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염의 제조]
1) 1--D-아라비노푸라노실 사이토신-5'-모노포스페이트의 제조:
정제된 포스포릴클로라이드 8.25및 트리에틸포스페이트 200의 혼합용액에 0에서 1--D-아라비노푸라노실 사이토신 10g을 도입시키고, 생성된 혼합물을 0 내지 5에서 4시간 동안 교반하면서 반응시킨 다음, 빙수 1.5ℓ에 도입시키고 암모니아수를 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 생성된 용액을 포름산염 수지칼럼(Bio-Rad AG1-X8:545cm)에 넣고 물 3 내지 4ℓ를 흘려보낸 후, 0.5N 포름산 1ℓ를 흘려서 수집한 용액을 농축시켜 1--D-아라비노푸라노실 사이토신-5'-모노포스페이트 10g(수율 75)을 수득하였다.
2) N4,2',3'-트리아세틸-1--D-아라비노푸라노실 사이토신-5'-모노포스페이트 트리-n-부틸암모늄의 제조
반응기에 상기 공정 1에서 수득한 1--D-아라비노푸라노실 사이토신-5'-모노포스페이트 10g, n-트리부틸아민 8및 피리딘 30를 도입시켜 혼합시키고 상온에서 약 1시간 동안 교반한 후, 무수 아세트산 20를 서서히 적가하여 상온에서 20시간 동안 교반하여 반응시킨 다음, 이 혼합용액에 정제수 50를 가하여 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응혼합물로부터 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물에 정제수 20를 가하여 2 내지 3회 감압하에서 농축시켜 피리딘을 완전히 제거한 다음, 무수 디옥산 20를 가하여 2 내지 3회 농축시켜 오일상의 N4,2',3'-트리아세틸-1--D-아라비노푸라노실 사이토신-5'-모노포스페이트 트리-n-부틸암모늄 19g을 수득하였다.
3) 1--D-아라비노푸라노실 사이토신-5'-스테아릴포스페이트 모노암모늄염의 제조
상기 공정 2에서 수득한 오일상의 N4,2',3'-트리아세틸-1--D-아라비노푸라노실 사이토신-5'-모노포스페이트 트리-n-부틸암모늄 19.8g에 피리딘 90및 p-톨루엔설포닐클로라이드 8.85g을 가하고 상온에서 약 2시간 정도 교반한 다음, 스테아릴알콜 12.6g을 가하여 약 40에서 4시간 동안 교반하여 반응시켰다. 생성된 혼합용액을 감압하에서 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물에 정제수 150및 클로로포름 150를 가한 다음, 유기층을 추출하였다. 유기층중의 트리아세틸 화합물을 탈아세틸화시키기 위하여 25암모니아수 및 95에탄올을 각각 60씩 첨가하여 하룻동안 교반한 다음 1--D-아라비노푸라노실 사이토신-5'-스테아릴포스페이트 모노암모늄염을 함유하는 수층을 취하여 다음 반응에 사용하였다.
4) 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염(1--D-아라비노푸라노실 사이토신-5'-스테아릴포스페이트 모노나트륨염) 제조
상기 공정 3에서 수득한 수층을 농축시킨 후, 잔류물에 아세톤 200를 가하여 1--D-아라비노푸라노실 사이토신-5'-스테아릴포스페이트 모노암모늄염을 석출시켜 여과하고, 수득된 암모늄염 8.0g을 클로로포름/에탄올/정제수(2:6:1)의 혼합용매 50에 용해시킨 후, 양이온교환수지 앰버라이트 CG-50(Na+형태) 100g을 가하여 상온에서 2시간 동안 교반하고, 반응용액을 여과하여 상기 클로로포름/에탄올/정제수의 혼합용매로 세척하였다. 수득된 용액을 농축시키고 생성된 고체를 여과하여 건조시킴으로써 정량적으로 나트륨이 교환된 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 7.2g을 수득하였다.
5) 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염의 제조
상기 공정 3에서 수득한 수층에 진한 염산을 가하여 수층의 pH를 2.0으로 조정하여 석출된 1--D-아라비노푸라노실 사이토신-5'-스테아릴포스페이트를 여과하여 수집하였다. 수득된 화합물을 다시 25암모니아수에 용해시킨 후, 용매를 농축시켜 제거하고 잔류물(암모늄염) 7.5g을 클로로포름/에탄올/정제수(2:6:1)의 혼합용매 50에 용해시킨 다음, 양이온교환수지(Amberlite CG-50, Na+form) 칼럼(520cm)에 통과시켰다. 수득된 용액을 농축시키고 생성된 고체를 여과하여 건조시켜 정량적으로 나트륨이 교환된 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 6.9g을 수득하였다.
[실시예 1]
상기 참조예 1에서 제조된 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 1g에 물 50를 60 내지 80로 가온하면서 매우 소량씩 가하고 교반하여 투명하게 용해시켰다. 생성된 투명한 용액에 70로 가온한 디옥산 50를 가하였다. 이 반응혼합물을 미리 -10내지 -5로 냉각시킨 용기에 넣고 전체를 -10내지 -5로 급냉시켜 결정이 석출하기 시작하면 주위환경을 0내지 4로 유지하면서 15분 동안 유지시켰다. 반응용기의 내용물을 여과지를 통해 여과하여 석출된 결정을 분리하고, 수득한 결정을 진공하에 상온에서 24시간 동안 건조시켜 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물의 결정 0.83g을 수득하였다.
이렇게 수득한 결정의 X선 회절분석한 결과는 제1도 및 표 1에 나타내었으며, 시차열분석과 열중량분석의 결과를 각각 제3도 및 제5도에 나타내었다.
[실시예 2]
시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 1g에 물 50를 70로 가온하면서 가하고 교반하여 완전히 투명하게 용해시켰다. 수득된 투명한 용액에 70로 가온한 아세톤 50를 가하고, 이 반응혼합물을 0내지 4의 냉장고에 넣고 냉각시켜 결정을 석출시켰다. 반응혼합물을 하룻동안 냉장고에 방치한 후에 수득된 결정을 여과하여 진공상태에서 24시간 동안 건조시켜 상기 실시예 1에서 수득한 결정과 실질적으로 동일한 X선 회절분석, 시차열분석 및 열중량분석 결과를 나타내는 목적하는 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물의 결정 0.81g을 수득하였다.
[실시예 3]
시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 1g에 물 50를 80로 가온하면서 가하고 교반하여 완전히 투명하게 용해시키고, 여기에 70로 가온한 에탄올 50를 가하였다. 이 혼합물을 약 10로 유지시킨 수욕중에 담그고 1일 동안 유지시켜 결정을 석출시켰다. 이렇게 하여 수득한 결정을 여과하여 진공상태에서 24시간 동안 건조시켜 실시예 1에서 수득한 결정과 실질적으로 동일한 X선 회절분석, 시차열분석 및 열중량분석 결과를 나타내는 목적하는 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물의 결정 0.80g을 수득하였다.
[시험예 1]
본 발명에 따른 방법에 의해 수득한 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물(형)의 안정성은 하기 실험에 의해 설명된다.
A. 시료:
A. 본 발명의 생성물 : 실시예 1에서 수득한 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물(형)
B. 비교시료 : 대한민국 특허공고 제91-8801호에 기재된 제법으로 제조된 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염(무정형)
2. 시험방법:
염화암모늄의 포화용액으로 상대습도 79로 조절된 데시케이터에 본 발명의 생성물과 비교시료를 각 1g씩 넣고 50에서 3개월간 보관하여 보관전과 보관후의 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염의 양을 HPLC로 정량하였다.
3. 시험결과:
보관전후의 측정결과를 표 2에 나타낸다.
표 2에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물은 50, 상대습도 79에서 3개월간 보관한 후에도 분해하지 않고 함량의 변화가 거의 없기 때문에 매우 안정한 것으로 밝혀졌다. 반면에 동일한 조건하에서 비교시료는 현저한 함량감소를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
[시험예 2]
본 발명의 생성물인 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물(형)을 25, 상대습도 70및 50, 상대습도 75에 보관하였으나 함량에 변화가 없어 비흡습성임을 알 수 있다. 비교물질로는 대한민국 특허공고 제91-8801호에 기재된 기법으로 제조된 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염을 사용하였으며, 보관전후의 측정결과를 표 3에 나타낸다.
표 3에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물은 25, 상대습도 70에서 15개월 및 50, 상대습도 75에서 3개월간 보관한 후에 매우 안정함을 알 수 있다. 본 시험결과를 대한민국 특허공고 제91-8801호에 기재된 시료 A 및 B와 비교했을 경우 유사한 양상을 보이는 것을 알 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 새로운형의 일수화물 결정은 기존의 결정들과 안정성은 비슷하지만 상이한 결정구조를 갖는 새로운 결정형임을 알 수 있다.
[시험예 3]
본 발명의 생성물인 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물의 용출을 다음과 같이 시험한다.
A. 시료:
A. 본 발명의 생성물 : 실시예 1에서 수득한 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물(형)
B. 비교시료 : 대한민국 특허공고 제91-8801호에 기재된 제법으로 제조된 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염(무정형)
2. 시험방법:
입자의 분포를 고르게 하기 위하여 각 시료들을 사별법으로 75 내지 150에 해당하는 입자를 취하여 대한약전 제5개정판 용출시험법의 제2법인 회전날개법으로 시험하였다. 시험액으로는 증류수를 사용하였고 370.5에서 150rpm으로 시험하였다. 동일한 시간간격으로 1으로 취하고 미리 가온한 새로운 시험액을 동량 가하여 보충하였다. 취한 시료는 적당히 희석시킨 후 시험액을 대조로 하여 파장 273에서 UV 흡광도를 측정하여 미리 작성한 검량선으로부터 용출율을 구했다.
3. 시험결과:
용출율을 표 4에 나타낸다.
상기 실험결과로부터 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 신규한형의 일수화물 결정은 비교시료에 비해 월등히 신속하게 용출되는 것을 알 수 있다.

Claims (11)

  1. Cu:Ni, 30KV, 20mA 및 λ=1.5045의 조건하에서 X선 회절법으로 측정된 것으로 다음과 같은 격자거리를 가지는 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물의형 결정:
  2. 제1항에 있어서, 가열속도 10/분, 측정범위 40 내지 200의 조건하에서 시차열분석법으로 측정하여 50 내지 70에서 흡열피크가 나타나는 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물의형 결정.
  3. 제1항에 있어서, 가열속도 10/분, 측정범위 30 내지 200의 조건하에서 열중량분석법으로 측정하여 약 3의 중량감소를 나타내는 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물의형 결정.
  4. 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염을 가온하면서 물에 가하여 용해시킨 수용액에 가온된 알릴알콜, 아세톤, 디옥산, 부탄올, 에탄올 및 메탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매를 가하고 -2 내지 5까지 냉각시킨 후에 생성된 결정을 여과하는 단계를 포함하여, 제1항 내지 제3항 중의 어느 하나에 따르는 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염 일수화물의형 결정을 제조하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 수용액의 온도를 40 내지 80로 유지시킴을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 수용액의 온도를 60 내지 80로 유지시킴을 특징으로 하는 방법.
  7. 제4항에 있어서, 50 내지 70로 가온된 유기용매를 사용하는 방법.
  8. 제4항에 있어서, 유기용매로 아세톤, 디옥산 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제4항에 있어서, 유기용매를 중량을 기준으로 하여 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염에 대해 10 내지 100배량으로 사용함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 유기용매를 중량을 기준으로 하여 시타라빈 옥포스페이트 나트륨염에 대해 50배량으로 사용함을 특징으로 하는 방법.
  11. 제4항에 있어서, 혼합물을 냉각시킬 때 0 내지 4까지 냉각시키고, 이 온도에서 24시간 동안 방치하여 결정을 생성시킨 후, 여과 및 진공건조시킴을 특징으로 하는 방법.
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