HU196429B - Process for preparing monosodium salts of 1-beta-d-arabinofuranozylcytozine-5'-stearyl phosphate and the monohydrate of this salt - Google Patents
Process for preparing monosodium salts of 1-beta-d-arabinofuranozylcytozine-5'-stearyl phosphate and the monohydrate of this salt Download PDFInfo
- Publication number
- HU196429B HU196429B HU871247A HU124787A HU196429B HU 196429 B HU196429 B HU 196429B HU 871247 A HU871247 A HU 871247A HU 124787 A HU124787 A HU 124787A HU 196429 B HU196429 B HU 196429B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ara
- stearyl phosphate
- crystals
- monosodium salt
- monohydrate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Description
A találmány tárgya eljárás az 1-ü-D-arabino-furanozil-citozin-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsó monohidrátjának előállítására, amely származék nedvességálló (nem-higroszkópos) és kiváló a stabilitása.
A továbbiakban röviden Ara-C-5’-sztearil-foszfát-nátriumsónak nevezett 1-ű-D-arabino-furanozil-citozin-S’-sztearil-foszfát-nátriumsó - szájon át beadható daganatellenes hatóanyagként - ismert vegyület és annak előállítására eljárást ír le az elővizsgálat nélkül közzétett 55-49588 (1980) sz. japán szabadalmi bejelentés. Az ott leírt eljárás szerint előbb a szabad alakú savként rendelkezésre álló Ara-C-5’-sztearil-foszfát vizes oldatának pH-ját nátrium-hidroxid hozzáadásával 7,0-re állítják, majd az így kapott vizes oldatot kondenzálják és etanolt adnak a kondenzátumhoz, így kicsapatva az Ara-C-5’- sz tear il-f oszf át- nátriu msót.
Az idézett japán szabadalmi bejelentésben leírt eljárással kapott Ara-C-5’-sztearil-foszfát-nátriumsó poralakú anyag és röntgendiffrakciós színképe nem mutat határozott elhajlási csúcsokat, mert az anyag amorf állapotú (lásd a 3. ábrát).
Ha az említett ismert eljárással előálUtott Ara-C-5’-sztearil-foszfát-nátriumsót °C hőmérsékleten és RH = 75%-os relatív nedvességen 14 hónapon át állni hagyjuk, a halmaz Ara-C-5’-sztearil-foszfát-nátriumsó tartalma az eredeti mennyiség 93,7 tömegszázalékára redukálódik, míg ha 50 °C hőmérsékleten és RH = 74% relatív nedvességen mindössze három hónapig hagyjuk állni, az eredeti mennyiség 58,6 tömegszázalékára redukálódik a célvegyület tartalom; kimutatható, hogy a keletkezett bomlási termék Ι-β-D-arabino-furanozil-uracil-5’-sztearíl-foszfát- nátriumsó.
Ha pedig az Ara-C-Ő’-szlearil-foszfát-nátriumsó 25 °C hőmérsékleten, de RH = 93% relatív nedvességen hagyjuk állni, akkor a halmaz tömege 12-13%-nyit megnő, mert a technika állása szerint előállított nátriumsó nagy mértékben nedvszívó (higroszkópos).
A fentiekből látható, hogy ha a technika állásából ismert eljárással előállított Ara-C-5’-sztearil-foszfát-nátriumsót dolgozunk be gyógyászati készítménybe, akkor különös figyelmet kell fordítani a termék nedvszívó magatartáséra és a terméket nagyon gondosan kell csomagolni, hogy meggátoljuk, hogy a készítmény a forgalomba hozatal közben vizet vegyen fel. Ugyanakkor az igy előállított Ara-C-5’-sztearil-f oszf át-nátrium sónak igen kicsi a stabilitása és az ezen vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmény hatékonyságát az anyag bomlása nagyon rövid időn belül csökkenti; így az ismert módon előállított ezen hatóanyaggal készített gyógyászati preparátumnak nincs piaci értéke.
Tanulmányoztuk ezért annak lehetőségét, hogy a - szerkezeténél fogva gyógyászatilag hatékony - Ara-C-5’-sztearil-foszfát-nátriumsót új módon úgy állíthassuk eló, hogy biztosítsuk a termék stabilitását és gyógyászati alkalmazhatóságát. Azt találtuk, hogy az Ara-C-ű’-sztearil-foszfát-mononátriumsó kellően stabil vegyületként úgy állítható elő, hogy 9,7 és 13 közötti pH-értékre állítjuk Ara-C-5’-sztearil-foszfát vizes oldatát vagy szuszpenzióját nátrium-hidroxid hozzáadásával és ha az így kapott mononátriumsót meg határozott feltételek között (I) képletú Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononétriumsó-monohidráttá konvertáljuk, akkor olyan vegyületet kaphatunk, amely nedvességálló és amelynek kiemelkedő a stabilitása. Ezek a felismerések képezik a találmány alapját.
A találmány tárgya eljárás az Ara-C-ö’-sztearil-foszfát-mononátriumsó (I) képletű monohidrátjának előállítására. Első lépésben az Ara-C-5’-sztearil-foszfát vizes oldatának vagy szuszpenziójának pH-ját nátrium-hidroxid hozzáadásával 9,7 és 13 közötti értékre állítjuk, majd vizzel elegyedő szerves oldószert adunk hozzá és így kicsapatjuk az A 'a-C-ö’-sztearil-foszfát-mononátriumsót, ezután
a) az igy kapott elegyet folyamatos melegítés közben keverjük, s a képződő monohidrát-kristáiyokat elkülönítjük, vagy bi a kivált mononátriumsót elkülönítjük és bí) víz jelenlétében szuszpendáljuk vagy termikusán feloldjuk vizzel elegyedő szerves oldószerben - termikus feloldás esetén hűtéssel kicsapatva a képződő kristályokat majd a kivált kristályokat elkülönítjük a szuszpenzióból vagy elegyből és kívánt esetben az így kapott, vízmentes kristályokat vízzel elegyedő, vízmentes oldószerben szuszpendáljuk vagy termikusán feloldjuk termikus feloldás esetén hűtéssel kicsapatva a képződő kristályokat -, majd a kristályokat a szuszpenzióból vagy elegyből elkülönítjük, vagy b2) az elkülönített mononátriumsót vízmentes állapotban szuszpendáljuk vagy termikusán feloldjuk vízzel elegyedő, vízmentes szerves oldószerben - termikus feloldás esetén hűtéssel kicsapatva a képződő kristályokat -, majd a kristályokat a szuszpenzióból vagy elegyből elkülönítjük, végül az elkülönített monohidrát kristályokat 100 °C hőmérsékletet meg nem haladó hőmérsékleten szárítjuk.
A találmányt a továbbiakban részletesebben ismertetjük, a termékek tulajdonságait jelleggörbékkel is szemléltetve. Az 1-3. ábrák a termékek í'öntgendiffrakciós színképeit mutatják, mégpedig a találmány szerint előállított (I) képletű Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsó-monohidrátok közül a é-tipusú kristályos alakúét az 1. ábra, a )!-tÍpusú kristályos alakúét a 2. ábra; a 3. ábra a technika állása szerint előállított Ara-C-5’3
-2196129
-sztearil-foszfát-nátriumsö röntgensugaras elhajlási színképét mutatja.
A 4-6. ábrák a termékek differenciális termikus analízisével kapott jelleggörbéket mutatják (DTA-jelleggörbe), még pedig az Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriu msó-monohidratok közül a β-tipusú kristályos alakúét a 4. ábra, a y-tipusú kristályos alakúét az 5. ábra, míg a technika állása szerint előállított Ara-C-5'- sztearil-foszfát-nátriumsö
DTA-jelleggörbéjét a 6. ábra mutatja.
Azok az Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsó alapú termékek, amelyek előállítására találmányunk irányul, háromféle állapotot vehetnek fel attól függően, hogy a terméket hogyan állítjuk elő.
Az Ara-C-5’-sztearil-foszfét 9,7 és 13 közötti pH-jü vizes oldatából vagy szuszpenziójából elkülönített mononátriumsó amorf állapotú (cé-típus); a mononátriumsó monohidrátja kétféle kristályos alakot vehet fel (íjtípus, illetve y-tipus í; találmányunk tárgya a háromféle állapotú (c<, β, y) céltermékek bármelyikének előállítása.
A találmányunk szerinti eljárással előállított Ara-C-5'-sztearil-f oszfát-mononá tri u πιsóban a nátrium aránya az Ara-C-5’-sztearil-foszfát egy móljára számítva nem kisebb, mint 0,95 mól, előnyösen nem kisebb mint 0,99 mól, vagyis a termékben a nátrium közel sztöhiometrikus arányban van jelen. Ha viszont a technika állasa szerinti módon állítjuk elő az Ara-C-5'-sztearil-foszfát-nátriumsót, abban a nátrium aránya az Ara-C-S’-sztearil-foszfát egy móljára számítva mintegy 0,75 mólnyi. Látható, hogy a technika állása szerinti eljárással kapott Ara-C-ő’-sztearil-foszfát-nátriumsó termékben tekintélyes a szabad sav alakú Ara-C-5’-sztearil-foszfát mennyisége, s úgy tűnik, hogy éppen a szabad alakú sav ezen nagy aránya okozza, hogy a hagyományos módon előállított nátriumsó termék ennyire instabil és ilyen nagy mértékben nedvszívó. A találmány szerint előállított, β-tipusú, illetve y-tipusú kristályos alakú Ara-C-5’-sztearil-foszfátmononátriumsó-monohidrát fizikai és kémiai tulajdonságai a következők.
A kristályok röntgendiffrakciós színképe:
A kristályok röntgendiffrakciós színképét a RIGAKUDENKI Co. Cu-Ni-tipusú röntgen-diffraktométerével vesszük fel (Cu-röntgencső Ni-fóliás szűrővel; szcintillációs számláló). A β-tipusú kristályét az 1. ábra, a y-típusú kristályét a 2. ábra, a színkép elemzési eredményét (rácstávolságok) az 1. táblázat mutatja.
1. táblázat
Típus dfnm] 1/b
2,386 1,0
| β-típus | 1,731 1,299 1,227 0,537 0,439 0,375 | 0,25 0,22 0,15 0,23 0,15 0,27 |
| 1,802 | 1,0 | |
| 0,893 | 0,07 | |
| y-tipus | 0,498 | 0,14 |
| 0,448 | 0,21 | |
| 0,395 | 0,20 |
Megjegyzés: Cu; Ni; 30 kV, 20 mA, λ = = 0,15405 nm
Termikus analízis (DTA).
A differenciális termikus analízis jelleggörbéit a SHIMAZU Müvek DT-30 típusjelű termikus analizátor készülékével vesszük fel. A β-tipusú kristály 128 °C hőmérsékleten, a y-típusú kristály 98 °C és 113 °C hőmérsékleten abszorbeál hőt, amely jelenség kristályvíz dehidratálásara mutat a közegből. A termogravimetriás analízis azt mutatja, hogy mindkét (ű-, illetve y) típusnál a tömegcsökkenés 3%-os. A DTA-jelleggörbéket a β-tipusü monohidrát kristályra a 4. ábra, a y-típusű monohidrát kristályra az 5. ábra, a technika állása szerint előállított, amorf alakú mononátriumsóra a 6. ábra mutatja.
A kristályok nedvességtartalma:
Kari Fischer módszerével mérjük mindkét kristálytípusnál a nedvességtartalmat, amely a β-típusnél 3,0% és a y-típusnál 2,92%; az adatok jó egyezést mutatnak a C27lt«N3NaOsP.H2O molekulaképletből számított, 2,92%-os elméleti értékkel.
A találmány szerint a stabil Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsó és monohidrátja a következőképpen állítható elő.
(a) Stabil Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsó előállítása. Ara-C-5’-sztearil-foszfát vizes oldatának vagy szuszpenziójának pH-ját nátrium-hidroxid hozzáadásával 9,7 és 13 közé állítjuk, majd az igy beállított oldatból elkülönítjük a mononátriumsót.
Ehhez az Ara-C-S’-sztearil-foszfát vizes oldatát vagy szuszpenzióját ügy is készíthetjük, hogy Ara-C-5’-sztearil-foszfátot feloldunk vagy szuszpendálunk vizes oldószerben, de bármely más módon készített, Ara-C-5'-sztearil-foszfátot (is) tartalmazó vizes oldat, illetve szuszpenzió is alkalmazható, pl. az olyan, amelyet úgy készítünk, hogy szabad Ara-C-5'-sztearil-foszfátot is tartalmazó Ara-C-ö’-sztearil-foszfát-nátriumsó terméket oldunk fel vagy szuszpendálunk vizes oldószerben, stb. Vizes oldószerként alkalmazhalunk tiszta vizet vagy olyan oldószerelegyet, amely vizet és vizzel elegyedő szerves oldószert tartalmaz.
Vízzel elegyedő oldószerként alkalmazható egyebek között valamely rövidszénláncú alkohol, pl. metanol, etanol, propanol; valamely keton, pl. aceton vagy nietil-etil-keton; továbbá ciklusos éterek, előnyösen 5- vagy 5 6-tagú ciklusos éterek, pl. tetrahidrofurán (THF) vagy dioxán. A szerves oldószer vízzel elegyítésének aránya nincs különösen korlátozva, előnyösen a szerves oldószer aránya· az elegy összmennyiségének 50%-ánál ki- 10 sebb.
Az Ara-C-ő’-sztearil-foszfát feloldásához, illetve szuszpendálásához alkalmazott viz mennyisége az Ara-C-o’-sztearil-foszfat egy tömegrészére számított 0,16-10, előnyösen 15 0,8-5 tömegrésznyi.
Már említettük, hogy a vizes oldat, illetve szuszpenzió pH-ját nátrium-hidroxid hozzáadáséval 9,7 és 13 közé állítjuk: előnyösen a pH-tartomány 10,0 és 12,5 közötti. A pH ál- 20 lításához a nátrium-hidroxidot akár szilárd alakban, akár vizes oldatban alkalmazhatjuk, előnyösen a vizes oldatot alkalmazzuk, mert azzal könnyebben állítható be az Ara-C-5’-sztearil-foszfát vizes oldatának, illetve 25 szuszpenziójának pH-ja. A vizes oldat, illetve szuszpenzió pH-jának beállítását célszerűen optimális hőmérsékleten végezzük, előnyösen a hőmérséklet 50 °C alatti. A pH beállítása folytén azonnal végbemegy az Ara-C-5’-szte- 30 aril-foszfát-mononátriumsó képződése, mert a reakció semlegesítő jellegű.
Az így kapott stabil Ara-C-ö’-sztearil-foszfát-mononátriumsó elkülönítése bármely hagyományos módszer alkalmazásával történ- 35 hét. igy pl. szárazra párolhatjuk a reakciófolyadékot, maradékként kapva a mononátriumsót; a kondenzált reakciófolyadékot, lehűtjük a mononatriumsó kicsapatása céljából; vagy a reakciófolyadékhoz a már említett - 40 vízzel elegyedő - szerves oldószert adhatjuk a mononátriumsó kicsapatása céljából. A kicsapatott mononátriumsót ezután kiszűrjük és szárítjuk.
A vízzel elegyedő szerves oldószerből 45 olyan mennyiséget adunk a reakciófolyadékhoz, amely elegendő a mononátriumsó kicsapatásához, általában a reakciófolyadék víztartalmának legalább kétszeresét, előnyösen
3-5 -szőrösét kitevő mennyiséget. 50 (b) Az Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsó-mono hidrát előállítása.
Az (a) lépésben a fent leírt módon kapott - Ara-C-ő’-sztearil-foszfát és nátrium-hidroxid reakcióelegyéből elkülönített - 55 nedves állapotú mononátriumsót szuszpendáljuk a már említett - a nátriumsó tömegének
3-5-szörősét kitevő mennyiségű - vízzel elegyedő szerves oldószerben, előnyösen etanolban, az igy készített elegyet legalább tíz θθ percen át, előnyösen harminc percen át, még előnyösebben 2-6 órán át keverjük 30-90 °C, előnyösen 50-70 °C hőmérsékleten; az így keletkező kristályokat elkülönítjük és 100 °C-t meg nem haladó, előnyösen 10 és 100 °C közötti hőmérsékleten szárítjuk; így í-típusú kristályok alakjában kapunk Ara-C-5 '-sz tea fii—foszfát-mononátriumsó-monohidrétot.
A célterméket é-típusú kristályok alakjában úgy is előállíthatjuk, hogy az Ara-C-í’-sztearil-foszfátot és nátrium-hidroxidot tartalmazó reakcióelegyhez - annak nagymértékű bepárlása után - hozzáadjuk a mái’ említett, vízzel elegyedő szerves oldószert, előnyösen etanolt, az igy kapott elegyet folyamatos hevítés közben 30 és 90 °C közötti hőmérsékleten keverjük, a képződő kristályokat elkülönítjük, majd szárítjuk, y-típusú kristályos alakban pedig a következő lépésekben állíthatjuk elő az Ara-C-S’-sztearil-foszfát-mononátriumsö-monohidrátot:
Az egyik változat szerint feloldunk β-tipusú kristályokat a vízzel elegyedő szerves oldószerben, pl. metanolban vagy etanolotn, az Így kapott oldatot - előnyösen 30-70 °C, még előnyösebben 40-60 °C hőmérsékletre - hevítjük és az igy képződő oldatot lassan hűtve, kicsapatjuk a y-típusú kristályokat.
Egy másik változat szerint az Ara-C-S’-sztearil-foszfátot és nátrium-hidroxidot tartalmazó reakcióelegyből elkülönített, nedves állapotú mononátriumsót csökkentett nyomáson szárítjuk, majd az igy kapott vízmentes mononátriumsót feloldjuk az említett, vízzel elegyedő szerves oldószerben, előnyösen metanolban, miközben az oldatot - pl. 30 és 60 °C közötti, előnyösen 60 °C körüli hőmérsékletre - hevítjük, majd lassan hűtve az így képződő oldatot, kicsapatjuk a kristályokat; a kiváló kristályokat elkülönítjük és 103 °C-t meg nem haladó hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk.
A találmány szerinti eljárásban a stabil Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsó előállításához és abból a megfelelő monohidrát előállításához alkalmazott kiindulási anyag, az Ara-C-5’-sztearÍl-foszfát a technika állásából ismert módszerekkel előállítható, pl. azzal az eljárással, amelyet a már idézett, elővizsgálat nélkül közzétett 55-49588 (1980) sz. japán szabadalmi bejelentésben ismertettek.
A találmány szerinti eljárással előállított Ar a-C-5’-sztearil-foszf át-mononátriumsó stabilitása kiemelkedő, az abból konvertált monohidrát nem-higroszkópos és stabil, igy mindkét vegyület alkalmas gyógyászati (I) képletű tartalmazó készítmények előállítására. Az monohi drótot hatóanyagként preparátumot úgy állíthatjuk eiő, hogy a hatóanyagot a farmakológiában szokásos ho:-dozóval és/vagy egyéb segédanyaggal kikészítjük. A továbbiakban előállítási példákkal ismertetjük részletesebben a találmányt, amely nem korlátozódik e példákra.
196-129
1. példa
500 g Ara-C-5'-sztearil-foszfátot töltünk 1,5 1 vízhez, majd nátrium-hidroxid hozzáadásával az oldat pH-ját 10,8-ra 5 állítjuk; ezután 6 liter etanolt adunk az elegyhez, amelyet lehűlés céljából tizenhat órán ót állni hagyjuk. Az így képződő csapadékot centrifugálással elkülönítjük, igy nedves állapotban kapunk Ara-C-5’-sztearil- χο foszfát-mononótriumsót.
Az igy kapott nedves sót 30 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítva,
332 g amorf állapotú (of-tipusú) Ara-C-5'-sztearil-foszfót-mononátriumsót kapunk, 15 amelynek olvadáspontja 223 °C (bomlási hőfok).
Folyadékkromatográfiával igazoljuk, hogy az így kapott termék tisztasága 99,5%-os. 20
Elxicm (273 nm, 0,1 n NaOH): 152,3.
Egyező eredményt kapunk, ha etanol helyett acetont, metil-etil-ketont, THF-t vagy dioxánt hozzáadva csapatjuk ki a mononátriumsót.
2. példa.
2,40 g vízmentes Ara-C-5’-sztearil-foszfáthoz adunk 6 ml vizet, majd 1 n nát- 30 ríuin-hidroxidos vizes oldat hozzáadásával 12,0-ra állítjuk az elegy pH-ját; ezután 30 ml etanolt adunk az elegyhez, amelyet 55 °C hőmérsékleten három órán át keverünk. Ezután az elegyet lehűlés céljából tizenhat órán at 35 állni hagyjuk, majd a csapadékot kiszűrjük és 30 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson tíz órán át szárítjuk; így 1,83 g Ara-C-S’-sztearil-foszfát-mononátriumsót (of-típus) kapunk, amelynek olvadáspontja 220 °C 40 (bomlási hőfok). Folyadékkromatográfiásán igazoljuk, hogy az így kapott termék tisztasága 99,5%-os.
Enicm (273 nm, 0,1 n NaOH): 150,9.
3. példa
2,40 g Ara-C-5’-sztearil-foszfóthoz ml vizet adunk, majd nátrium-hidroxid 50 hozzáadásával az elegy pH-ját 10,0-re állítjuk, eközben keverve azt; az így képződött oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; igy 2,30 g Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsót (oí-tipus) kapunk, amelynek ol- 55 vadáspontja 219,8 °C (bomlási Hőfok).
Folyadékkromatográfiával igazoljuk, hogy az így kapott termék tisztasága 99,1%-os.
E«lc· (273 nm, 0,1 n NaOH): 152,6.
4. példa.
6,4 g (10 mmól) N4,O2’,O3’-tríacetil-Ara-C-S’-foszfát-tri-n-butil-ammóniu msóhoz 65 adunk 5 g sztearil-alkoholt, 30 mi piridint és 8 g p-toluolszulfonil-kloridot és az elegyet 40 °C hőmérsékleten tartjuk három órán át. Ezután a reakcióelegyet 50 ml víz és 50 ml kloroform elegyével extraháljuk.
A kloroformos oldatban lévő triacetil-származékot deacetilezzük 20 ml vizes ammónia és etanol hozzáadásával, majd a deacetilátumot vízzel extraháljuk.
A vizes fázis elkülönítése után annak pH-ját tömény hidrogén-klorid hozzáadásával, 2,5-re állítjuk, a kiváló Ara-C-5'-sztearil-foszfátot kiszűrjük. Az igy kapott csapadékhoz 20 ml vizet adunk és az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxidos vizes oldat hozzáadásával 10,5-re állítjuk, majd hozzáadunk 80 ml etanolt. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, igy nedves állapotú Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsót (ef-típus) kapunk; a nedves anyagot a 2. példában leírt módon szárítva, 4,20 g Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsót (oí-tipus) kapunk, amelynek olvadáspontja 221 °C (bomlási hőfok).
Folyadékkromatográfiásán igazoljuk, hogy az így kapott termék tisztasága 99,62%-os.
E^icm (273 nm, 0,1 n NaOH): 151,4.
5. példa
A 4. példában leírt módon kapott 10 g Ara-C-ö'-sztearil-foszfjthoz 50 ml vizet adunk és nátrium-hidroxid hozzáadásával az elegy pH-ját 10,5-re állítjuk keverés közben.
Az elegyet harminc percen át keverjük, majd 120 ml 95%-os etanololdatot adunk hozzá és az így kicsapatott mononátriumsót kiszűrjük.
Az igy kapott nedves állapotú (mintegy 20 tömegszázalékos nedvességtartalom) 8,5 g mononátriumsót 30 ml etanolban szuszpendálíuk, a szuszpenziót kilencven percen át keverjük, majd az igy kezelt szuszpenzióból kiszűrjük a kristályokat és azokat csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten szárítjuk; igy kapunk Ara-C-5’-sztearilfoszfát-mononátriumsó-monohidrátot (β-tipusú kristályok), amelynek olvadáspontja 221 °C (bomlási hőfok).
Az igy kapott termék röntgensugaras elhajlási színképét az 1. ábrán, elemzési eredményét az 1, táblázatban adjuk, a termék DTA-jelleggörbéjét a 4. ábra mutatja.
A fenti eljárást megismételjük olyan önmagában ismert módon kapott - 10 g-nyi Aru-C-ő’-sztearil-foszfátos kiindulási anyaggal, amely tartalmaz Ara-C-5’-sztearil-foszfát nátriumsót is (a nátriumarány 0,75 mólnyi), igy is í-tipusú kristályok alakjában kapunk Ara-C-ő’-sztearil-foszfát-mononátriumsó-monohidrátot.
-511
6. példa.
8. példa.
Az 5. példában leírt módon kapott nedves állapotú mononátriumsót 60 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson tizenhat órán át szárítjuk és az így kapott vízmentes termékből 6 grammot feloldunk 20 ml metanolban, közben 60 °C hőmérsékleten tartva az elegyet. Amikor a termék teljesen feloldódott, az igy képződő oldatot lassan lehűtve, abból a kristályokat kicsapatjuk, majd kiszűrjük és csökkentett nyomáson, 60 °C hőmérsékleten szárítjuk; így az Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsó monohidratját γ-típusú kristályok alakjában kapjuk, amelyek olvadáspontja 226 °C (bomlási hőfok). Az így kapott kristályok röntgensugaras elhajlási színképét a 2. ábrán, elemzési eredményét az
1. táblázatban adjuk, a termék DTAjelleggőrbéjét az 5. ábra mutatja.
7. példa.
g Ara-C-ö’-sztearil-foszfáthoz 30 ml vizet adunk és S n nátrium-hidroxidos oldat hozzáadásával az oldat pH-ját 10,5-re állítjuk, majd az igy képződő oldathoz keverés közben, mintegy 40 °C hőmérsékleten 50 ml etanolt adunk, így kicsapatva a mononátriumsót.
Az elegyet 65 °C hőmérsékletre hevítjük, hozzáadunk £-tipusú Ara-C-ö’-sztearil- foszfát- mononátrium-monohidrát oltókristályt, majd az elegyet egyező hőmérsékleten tartva öt órán át keverjük és a kristályképződés végbemeneteléről mikroszkóppal győződünk meg. Ezután 20 ml etanolt adunk az elegyhez, s azt fokozatosan lehűtjük.
A terméket egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a kristályokat kiszűrjük és csökkentett nyomáson szárítjuk; így 8,9 g Ara-C- 5’-sztear il-foszfát-mononátriumsó-monohidrátot (ű-tipusú kristályok) kapunk, amelynek olvadáspontja 220 °C (bomlási hőfok). Folyadékkromatográfiásán igazoljuk, hogy a termék tisztasága 99,7%-os.
Elxicm (273 nm, 0,1 n NaOH): 153,0.
A fenti első lépés szerint kapott elegyet, amely tartalmazza a kivált mononátriumsót, 65 °C-hevítjük, így feloldva a csapadékot. Az elegyet öt órán át keverjük, majd fokozatosan szobahőmérsékletre hűljük és hat órán át állni hagyjuk ezen a hőmérsékleten, igy kristályok képződnek. Ezután 20 ml etanolt adunk az elegyhez és azt éjszakán át állni hagyjuk. A kristályokat kiszűrjük és csökkentett nyomáson szárítjuk, így Ara-C-ő’-sztearil-foszfét-mononátriumsó-monohidrátot kapunk ű-tipusú kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 220 °C (bomlási hőfok) és tisztasága 99,0%-os.
és tisztasága 99,0%-os.
Mintegy 10 g-nyi Ara-C-5’-sztearil-foszfátot feloldunk 50 ml vízben és az oldat pH-ját 10,5-re állítjuk. A vizes oldathoz adunk 50 ml dioxánt, amelyet melegítés közben egyenletesen feloldunk. További 50 ml dioxánt fokozatosan adunk hozzá és az elegyet 50 és 55 °C közötti hőmérsékleten tizenegy órán át keverjük. Ara-C-5’-sztearílfoszfát-mononátriumsó-monohidrát β-tipusű oltókristályokat adunk az elegyhez, s azt két órán át keverjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük és szárítjuk; így 8,5 g célterméket kapunk ű-típusu kristályok alakjában.
Egyező módon állítjuk a kiindulási, 10,5 pH-jú vizes oldatot, de dioxán helyett ahhoz acetont adunk. Az oldatot hat órán át keverjük és éjszakán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük és szárítjuk; igy 8,52 g célterméket kapunk ű-tipusú alakjában.
9. példa.
A 4. példában szerint előállított 2,5 g vízmentes Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsót (of-tipus) 25 ml tiszta etanolban szuszpendálunk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten huszonnégy órán át keverjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük és szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson tizenkét órán át szárítjuk; igy 2,32 g célterméket kapunk γ-típusú kristályok alakjában.
10. példa.
A 4. példa szerint előállított, nedves állapotú, oí-tipusú 4,5 g Ara-C-5’-sztearilfoszfát-mononátriumsót 65 °C hőmérsékleten állni hagyjuk huszonnégy órán át. Ezután a kivált kristályokat kiszűrjük és csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten tizenkét órán át szárítjuk; igy 2,43 g célterméket kapunk ű-tipusú kristályok alakjában.
11. példa.
Az 5. példa szerint előállított 2,5 g vízmentes Ara-C-5'-sztearil-foszfát-niononátriumsó-monohidrátot (ű-tipus) 40 °C hőmérsékleten feloldunk 10 ml metanolban. Az oldatot szobahőmérsékleten huszonnégy órán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük és szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson tizenkét órán át szárítjuk; igy 1,86 g célterméki.t kapunk γ-típusú kristályok alakjában.
-613
196-)29
12. példa.
A 4. példa szerint előállított 2,5 g vízmentes Ara-C-5'-sztearil-foszfát-mononátriumsót (oC-tipus) szobahőmérsékleten szuszpendálunk 20 ml acetonban, a szuszpenziót húsz órán át keverjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük és szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk tíz órán át; így 2,4 g célterméket kapunk ^-típusú kristályok alakjában.
13. példa.
A 4. példa szerint előállított 6 g nedves Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsót (oC-tipus) adunk 15 ml dioxánhoz. Az elegyet 50 és 55 °C közötti hőmérsékleten tizenegy órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten huszonnégy órán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük és szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk; igy 3,1 g célterméket kapunk β-típusú kristályok alakjában.
A példákból látható, hogy a kapott termék szerkezete β-tipusú kristályos lesz, ha nedves állapotban kezelünk Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsót (maga a kiindulási anyag nedves vagy a reakcióelegy oldószere víztartalmú), s ^-típusú kristályos lesz, ha az - akar oC-, akár fl-kritályszerkezetű - kiindulási anyag (köztitermék) is vízmentes és az oldószer is vízmentes.
1. anyagvizsgálati példa.
A találmány szerinti eljárással előállított Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsó kiváló stabilitását a következő vizsgálattal igazoljuk.
I. 1. Vizsgált anyag.
c. I. A találmány szerint az 1. előállítási példában megadott módon előállított Ara-C-5’-szlearil-foszfát-mononátriumsó.
II. A találmány szerint a 2. előállítási példában megadott módon előállított Ara-C1Q -5’-sztearil-foszfát-mononátriumsó.
III. Ellenőrző anyag: az elővizsgálat nélkül közzétett 55-49588 (1980) sz. japán szabadalmi bejelentésben leirt módszerrel előállított Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mo15 nonátriumsó.
2. Vizsgálati módszer
A találmány szerint előállított (I, illetve 2C II) anyagokból, illetve az ellenőrző (III) anyagból 1-1 g tömegű mintákat töltünk mérőpalackokba és a minták egy részét 25 °C hőfokon tizennégy hónapig, másik részét 50 °C hőfokon három hónapig, megfelelően, állni hagyjuk telített nátrium-klorid oldat felett, exszik bátorban (a relatív nedvesség, RH = 74 és 76% közötti). A mintában jelenlévő Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsó tartalmat megmérjük a tárolás előtt (kezdő álla3C pót) és a tárolás végén (14, illetve 3 hónap után), majd megmérjük az anyagban jelenlévő bomlási termék mennyiségét is, az eredményeket a kezdő állapot szerinti tömeg%-ban fejezzük ki.
3. Vizsgalati eredmények.
2. táblázat
| Anyagminta | 25 °C; kezdő állapot | RH: 76% 14 hónap után | 50 °C; kezdő állapot | RH: 74% 3 hónap után |
| I | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| (találm. szerinti) | (0,0) | (0,0) | (0,0) | (0,0) |
| II | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| (találm, szerinti) | (0,0) | (0,0) | (0,0) | (0,0) |
| III | 100,0 | 93,7 | 100,0 | 58,6 |
| (ellenőrző) | (0,0) | (6,3) | (0,0) | (41,4) |
Megjegyzés: Zárójelben a bomlási termék %-os tömegarányát mutatjuk.
A 2. táblázatból látható, hogy a találmány szerint előállított mononátriumsónál nem tapasztalható bomlás sem 25 °C hőmérsékleten és 76% relatív nedvességen végzett 14 havi tárolás, sem 50 °C hőmérsékleten és 74% relatív nedvességen végzett 3 havi tárolás után, a találmány szerint előállított mononátriumsó tehát stabil. Az ellenőrző anyagnál viszont egyező feltételek között csökkent a céltermék mennyiség, s a csökkenés különösen jelentős az 50 °C hőmérsékleten és 74% relatív nedvességen való tárolás esetén.
-715
2. anyagvizsgálati példa.
Az Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsó-monohidrát (β-típusú, illetve γ-tipusú kristályok) higroszkóp magatartását, vagyis 5 nedvességállóságát, valamint az anyag stabilitását tárolás során az alábbiak szerint vizsgáltuk.
Higroszkópia: 10
A csökkentett nyomáson (6,6xl02 Pa), °C hőmérsékleten végzett szárítás után a β-típusú, illetve ^-típusú kristályokat 25 °C hőmérsékleten és RH = 93% relatív nedvessé- 15 gén három napon át tároljuk. Sem a β-típusú, sem a u-tipusú kristályoknál nem tapasztalunk tömegváltozást, vagyis egyik típus sem nedvszívó magatartású.
Tárolás közbeni stabilitás vizsgálata (szigorú teszt):
Az Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononatriumsó-monohidrátot (β-tipusú, illetve ^'-típusú 25 kristályok) egy hónapon át tároljuk 65 °C hőmérsékleten és RH = 73% relatív nedvességen, majd méréssel meghatározzuk a céltermék tömegét.
Azt találjuk, hogy mindkét típusnál a 30 tárolás utáni céltermék tartalom 99,9 tömegszázalékos, vagyis megegyezik a tárolás előtti tömeggel. Kimutatható bomlás tehát nem lép fel, az Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsó-monohidrát nagyon stabil anyag. 35
Claims (4)
1. Eljárás stabil Ι-β-D-arabino-furano- 40 zil-citozin-S’-sztearil-foszfát (továbbiakban: Ara-C-5’-sztearil-foszfát) mononátriumsója (I) képletű monohidrát jának előállítására, azzal jellemezve, hogy az Ara-C-5’-sztearil-foszfát vizes oldatához vagy szuszpenziójá- 45 hoz - amely tartalmazhat Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsót is - nátrium-hidroxidot adva, a vizes oldat vagy szuszpenzió pH-ját 9,7 és 13 közötti értékre állítjuk, majd vízzel elegyedő szerves oldószert adunk az igy kapott vizes oldathoz vagy szuszpenzióhoz, így kicsapatva az Ara-C-5’-sztearil-foszfát mononátriumsóját és al az így kapott elegyet folyamatos melegítés közben keverjük, s az ennek során képződő monohidrát-kristályokat elkülönítjük az elegyből, vagy
b) a kivált mononátriumsót elkülönítjük és az elkülönített mononátriumsót víz jelenlétében szuszpendáljuk vagy termikusán feloldjuk vízzel elegyedő szerves oldószerben - termikus feloldás esetén az igy képződő oldatból hűtéssel kicsapatva a kristályokat -, majd a kivált kristályokat elkülönítjük a szuszpenzióból vagy elegyből és kívánt esetben az így kapott, vízmentes állapotú kristályokat vízzel elegyedő, vízmentes szerves oldószerben szuszpendáljuk vagy termikusán feloldjuk - termikus feloldás esetén az így képződő oldatból hűtéssel kicsapatva a kristályokat majd az így képződő kristályokat a szuszpenzióból vagy elegyből elkülönítjük, vagy
c) a kivált mononátriumsót elkülönítjük és vízmentes állapotban szuszpendáljuk vagy termikusán feloldjuk vizzel elegyedő, vízmentes oldószerben - termikus feloldás esetén az így képződő oldatból hűtéssel kicsapatva a kristályokat -, majd az igy képződó kristályokat a szuszpenzióból vagy elegyből elkülönítjük és a) b) vagy c) eljárásban elkülönített kristályokat 100 °C-t meg nem haladó hőmérsékleten szárítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az Ara-C-5'-Sztearil-foszfátot tartalmazó vizes oldat vagy szuszpenzió pH-ját 10,0 és 12,5 közötti értékre állítjuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mononátriumsót rövidszénláncú alkoholban szuszpendáljt.k.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy rövidszénláncú alkoholként metanolt, etanolt vagy propánok alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61063963A JPS62221696A (ja) | 1986-03-24 | 1986-03-24 | １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−５′−ステアリルりん酸モノナトリウム塩・１水和物 |
| JP61114680A JPS62273993A (ja) | 1986-05-21 | 1986-05-21 | １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−５′−ステアリルりん酸ナトリウム塩の新規製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT44270A HUT44270A (en) | 1988-02-29 |
| HU196429B true HU196429B (en) | 1988-11-28 |
Family
ID=26405089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU871247A HU196429B (en) | 1986-03-24 | 1987-03-20 | Process for preparing monosodium salts of 1-beta-d-arabinofuranozylcytozine-5'-stearyl phosphate and the monohydrate of this salt |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4812560A (hu) |
| EP (1) | EP0239015B1 (hu) |
| KR (1) | KR910008801B1 (hu) |
| AU (1) | AU592165B2 (hu) |
| CA (1) | CA1270820A (hu) |
| DE (1) | DE3773716D1 (hu) |
| ES (1) | ES2031462T3 (hu) |
| HU (1) | HU196429B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2031462T3 (es) * | 1986-03-24 | 1992-12-16 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Procedimiento para producir 1-b-d-arabinofuranosilcitosina-5'-estearilfosfato monosodico y monohidrato de la misma, y compuesto farmaceutico que contiene esta ultima. |
| DE69330392T2 (de) * | 1992-04-03 | 2001-11-08 | Nippon Kayaku Kk | Cytarabine Ocfosfate enthaltende harte Kapsel |
| US6562974B2 (en) | 2000-02-01 | 2003-05-13 | The Procter & Gamble Company | Process for making geminal bisphosphonates |
| US6410520B2 (en) | 2000-02-01 | 2002-06-25 | The Procter & Gamble Company | Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1, 1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate |
| MXPA04006822A (es) | 2002-01-14 | 2004-12-08 | Novartis Ag | Combinaciones que comprenden epotilonas y anti-metabolitos. |
| US7524831B2 (en) | 2005-03-02 | 2009-04-28 | Schering Corporation | Treatments for Flaviviridae virus infection |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5516440B2 (hu) * | 1973-11-08 | 1980-05-01 | ||
| JPS5289681A (en) * | 1976-01-22 | 1977-07-27 | Yamasa Shoyu Co Ltd | Preparation of aracytidine -5# phosphoric acid ester derivatives |
| JPS552601A (en) * | 1978-06-20 | 1980-01-10 | Yamasa Shoyu Co Ltd | Anti-tumor agent for non-injection use |
| JPS55129299A (en) * | 1980-03-14 | 1980-10-06 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 1-beta-d-arabinofuranosyl-cytosine-5'-phosphoric alkyl ester |
| ES2031462T3 (es) * | 1986-03-24 | 1992-12-16 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Procedimiento para producir 1-b-d-arabinofuranosilcitosina-5'-estearilfosfato monosodico y monohidrato de la misma, y compuesto farmaceutico que contiene esta ultima. |
| JP3236058B2 (ja) * | 1992-04-14 | 2001-12-04 | 富士通テン株式会社 | オーディオ再生装置 |
-
1987
- 1987-03-19 ES ES198787104071T patent/ES2031462T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-19 DE DE8787104071T patent/DE3773716D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-19 EP EP87104071A patent/EP0239015B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-20 HU HU871247A patent/HU196429B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-03-20 AU AU70475/87A patent/AU592165B2/en not_active Ceased
- 1987-03-20 CA CA000532597A patent/CA1270820A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-23 US US07/028,951 patent/US4812560A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-23 KR KR1019870002697A patent/KR910008801B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-08-25 US US07/399,303 patent/US5049663A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1270820A (en) | 1990-06-26 |
| KR910008801B1 (ko) | 1991-10-21 |
| ES2031462T3 (es) | 1992-12-16 |
| AU592165B2 (en) | 1990-01-04 |
| DE3773716D1 (de) | 1991-11-21 |
| US5049663A (en) | 1991-09-17 |
| US4812560A (en) | 1989-03-14 |
| KR870008909A (ko) | 1987-10-22 |
| AU7047587A (en) | 1987-10-01 |
| EP0239015A2 (en) | 1987-09-30 |
| EP0239015B1 (en) | 1991-10-16 |
| EP0239015A3 (en) | 1989-03-22 |
| HUT44270A (en) | 1988-02-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101778858A (zh) | 大环内酯固态晶型 | |
| CA2137665A1 (en) | Novel crystal of monohydrate of heterocyclic bis(phosphonic acid) derivative | |
| KR100403256B1 (ko) | 결정성n-아세틸뉴라민산유도체및그제조방법 | |
| KR100431431B1 (ko) | 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물,그의 제조방법 및 그의 약학적 조성물 | |
| HU196429B (en) | Process for preparing monosodium salts of 1-beta-d-arabinofuranozylcytozine-5'-stearyl phosphate and the monohydrate of this salt | |
| KR100475008B1 (ko) | 디우리딘 테트라포스페이트 또는 그의 염의 결정 및 그의제조법, 그리고 그 화합물의 제조법 | |
| HU229225B1 (en) | Dinucleotide crystals | |
| KR101963570B1 (ko) | 무정형 디뉴클레오사이드 폴리포스페이트 화합물의 제조방법 | |
| HUT64767A (en) | Process for the production of disodium-4-chlorine-phenyl-thio-methylene-biphosphonate monohydrate and of pharmaceutical compositions containing it | |
| RU2586117C2 (ru) | Кристаллизация гидрохлорида эпирубицина | |
| KR20050033525A (ko) | 가바펜틴의 새로운 무수 결정질 형태 | |
| KR940008595B1 (ko) | I-β-D-아라비노푸라노실시토신-5'-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 모노하이드레이트 및 이 모노하이드레이트를 함유하는 약제 조성물 | |
| WO2020016827A1 (en) | Purified crystalline detomidine hydrochloride monohydrate, anhydrate and free base with low amounts of iso-detomidine and other impurities by recrystallisation in water | |
| CA2085520C (en) | Stable hexahydrate of etoposide 4'-phosphate disodium salt | |
| US5215973A (en) | Optically active and racemic hydrated diacetylesters of α-glycero-phosphoryl-choline | |
| EP3816176A1 (en) | Hydrate crystal of 3',3'-cgamp | |
| RU2130942C1 (ru) | Способ получения 3'-азидо-2', 3'-дидезокситимидина | |
| JPS6351145B2 (hu) | ||
| JP3205816B2 (ja) | 結晶性エトポシド４’−ホスフェートジエタノレート | |
| JP5192807B2 (ja) | シュードウリジン保護体の安定結晶 | |
| JPS6335639B2 (hu) | ||
| JPS62221696A (ja) | １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−５′−ステアリルりん酸モノナトリウム塩・１水和物 | |
| HU203763B (en) | Process for producing azitromycin-dihydrate | |
| JPS6331475B2 (hu) | ||
| AU2002330220A1 (en) | New anhydrous crystalline forms of gabapentin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |