CS267072B1 - Akva-L-asparagan-hořečnatý komplex a způsob jeho přípravy - Google Patents

Abstract

Podstatou řešení je Akva-L-asparagan- -hořečnatý komplex vzorce I {Mg(L-Asp)(H2O)} . z H2O . (I) kde L-Asp znamená aniont odvozený od kyseliny L-asparágové “OOC-CH2-CH(NH2)-COO“ a index z může mít hodnotu 0 až 6. Dále se řeší způsob přípravy komplexu vzorce I. Zmíněný komplex se připravuje reakcí kyseliny L-asparágové s oxidem, uhličitanem nebo hydroxidem hořečnatým ve vodním prostředí při teplotě 40 až 100 °C a izoluje se po odfiltrování zbytků nezreagovaných výchozích surovin tak, že filtrát se přidává do přebytku bezvodého alifatického alkoholu s počtem atomů uhlíku 1 až 4 při teplotě -10 až 30 °C. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje použitým bezvodým alifatickým alkoholem a vysuší se při teplotě 40 až 160 °C. Komplex vzorce I je možno použít at samostatně nebo ve formě směsi s účelným zastoupením ostatních složek jako geriatrikum, kardiotonikum nebo k léčení nemocí vyvolaných nedostatkem hořčíku v organismu.

Description

Vynález se týká akva-L-asparagan-hořečnatého komplexu vzorce I:

CMg(L-Asp) (H₂O)J . z H₂O (I) kde L-Asp znamená aniont odvozený od kyseliny L-asparágové OOC-CH₂-CH(NH₂)-COO^- a index z může být 0 až 6. Dále vynález řeší způsob přípravy komplexu vzorce I.

Je známé, že komplexní sloučeniny kyseliny asparágové s biogenními prvky představují terapeuticky výhodné formy léčivých přípravků pro svoji fyziologickou nezávadnost a snadnou vstřebatelnost. Například hořečnato-draselná sůl kyseliny L-asparágové je osvědčeným kardiotonikem a u nás se vyrábí pod názvem Cardilan.

Jsou známé podvojné soli kyseliny L-asparágové, jako např. hořečnato-draselná nebo hořečnato-sodná sůl: Ger. Offen 2 613 564, CS AO 211 685. Dále jsou známé soli, resp. komplexy kyseliny L-asparágové s hořčíkem, kde poměr mezi kyselinou asparágovou a hořčíkem je 2:1, Ger. Offen 2 507 354, Farmacie (Bucharest) 34, 29 až 38 (1986) aj. Další patenty popisují přípravu a vlastnosti komplexů kyseliny L-asparágové s hořčíkem a halogeny, jako např. Ger. Offen 1 809 121, Ger. Offen 1 809 120, Ger. Offen 1 809 118, Ger. Offen 1 809 119, Ger. Offen 2 228 101 a další.

Článek v časopisu Angew. Chem. 98, 1 014 (1986), který je identický s článkem v Angew. Chern. Int. Ed. Engl. 25, 1 013 (1986) popisuje nejbližší známou sloučeninu, kterou je komplex kyseliny L-asparágové s hořčíkem, kde hořčík má koordinační číslo 6. zmíněná sloučenina, která má vzorec EMg(L-Asp)(H₂O)je známá pouze ve formě silně bázického vodního roztoku. Autorům uvedeného článku se podařilo z tohoto roztoku vykrystalizovat látku a stanovit její strukturu. Zjistili, že dianion kyseliny L-asparágové je vázaný na hořčík jako tridentální ligand, další dvě polohy obsazují 2 molekuly vody a v poloze 6 se při přechodu od vodního roztoku ke krystalické formě nahrazuje 1 molekula vody atomem kyslíku z karboxylové skupiny sousední molekuly komplexu. Při opětovném rozpouštění ve vodě přejde tato krystalická forma na silně bázicky roztok triakva-L-asparagan-hořečnatého komplexu. Nasycený vodný roztok triakva-L-asparagan-hořečnatého komplexu má při teplotě 20 °C pH = = 9,85 a z tohoto důvodu je jeho použití ve farmacii prakticky vyloučeno. Sloučenina podle vynálezu je oproti této známé sloučenině vhodná na farmaceutické účely, neboj: pH jejího roztoku ve vodě má za jinak stejných podmínek měření hodnotu 7,35. .

Předmětem’vynálezu je akva-L-asparagan-hořečnatý komplex vzorce I a způsob jeho přípravy, jehož podstatou je reakce kyseliny L-asparágové s oxidem, uhličitanem nebo hydroxidem hořečnatým, ve vodním prostředí při koncentraci 1 mol kyseliny L-asparágové na 300 až 1 000 ml destilované vody, kde molární poměr mezi kyselinou asparágovou a oxidem, uhličitanem nebo hydroxidem hořečnatým je 1:0,8 až 1:1,4, při teplotě 40 až 100 °C, přičemž reakční čas je v závislosti na zvolené reakční teplotě 10 minut až 2 hodiny a komplex vzorce I se izoluje po přefiltrování roztoku tak, že filtrát se přidává k míchanému 2-až lOnásobnému objemu, vzhledem na objem filtrátu, bezvodého alifatického alkoholu s počtem atomů uhlíku 1 až 4, při teplotě -10 až 30 °C, takovou rychlostí, že celý objem filtrátu se přidá za 1 až 1,5 hodiny, vyloučený produkt se nechá dokrystalizovat za míchání při teplotě 0 až 5 °C po dobu 0,5 až 2 hodiny, separuje se odstředěním nebo filtrací, důkladně se promyje použitým bezvodým alifatickým alkoholem ochlazeným na teplotu 0 až 5 °C a vysuší se při teplotě 40 až 140 °C.

Je výhodné uskutečnit reakci tak, že molární poměr mezi kyselinou L-asparágovou a oxidem, uhličitanem nebo hydroxidem hořečnatým je 1:1 až 1:1,1 a reakci provádět při reakční teplotě 70 až 85 °C. Při izolaci je výhodné použít bezvodý ethanol a pracovat při teplotě 0 až 5 °C. Dále je výhodné sušit produkt při teplotě 80 až 100 °C, kdy vzniká stabilní komplex vzorce I s obsahem dvou molekul krystalové vody (z = 2).

CS 267 072 Bl

Hořečnatý komplex kyseliny L-asparágové, připravený podle vynálezu je velmi čistý a má definované složení. Struktura komplexu, kterou vystihuje vzorec I, byla potvrzena kombinací elementární analýzy - byl stanoven poměr mezi Mg:L-Asp:H₂0 - a termogravimetrickou analýzou (DTA) - bylo potvrzeno, že 1 molekula H₂O je součástí koordinačního polyedru a zbývající molekuly H₂0 jsou ke komplexu vázány van der Waalsovými silami jako krystalová voda. Elementární analýzou bylo dále zjištěno, že je-li z^ větší než 6, přestává být izolovaná látka krystalického charakteru a samovolně se roztěká. Opatrným sušením při teplotě 40 °C byla získána krystalická látka, kde z = 6. Tato látka je značně hygroskopická a na vzduchu se samovolně roztěká. Dalším sušením při teplotě 80 až 100 °C se získal komplex vzorce I, kde z = 2. Tento komplex má krystalickou strukturu a je značně stabilní. Jeho dalším sušením při teplotě vyšší než 110 °C dochází k dalšímu odštěpení vody a získá se krystalický komplex vzorce I, kde z = 0. Tato látka je opět hygroskopická a delším stáním na vzduchu nabírá zpět dvě molekuly vody a vzniká opět komplex se dvěma molekulami krystalové vody, kde z = 2. U hořečnatých komplexů vzorce I, kde z = 6,2 nebo 0 byl analyticky stanoven poměr mezi Mg a L-Asp a bylo dokázáno, že tento poměr se sušením při zvyšující se teplotě prakticky nemění (je stále přibližně 1:1) až do teploty 180 °C, kdy se celý komplex rozloží.

DTA dále potvrdila, že dalším zvyšováním teploty nad 180 °C dochází k odštěpení koordinačně vázané vody a zároveň k celkové destrukci komplexu - kyselina L-asparágová začíná dekarboxylovat. Tento rozklad komplexu, podmíněný odštěpením poslední molekuly vody nelze vysvětlit jinak, než že tato molekula vody je součástí koordinačního polyedru. Tím byla prakticky dokázána navrhovaná struktura a bylo potvrzeno, že hořčík má v komplexu vzorce I koordinační číslo 4, přičemž 3 vazby obsazuje tridentální dianion kyseliny L-asparágové a zbývající čtvrtou vazbu obsazuje 1 molekula vody. Uvedený komplex může vázat proměnlivé množství (z = 0 až 6) krystalové vody.

Komplex vzorce I, připravený podle vynálezu, lze použít ař samostatně nebo ve formě směsi s účelným zastoupením ostatních složek jako geriatrikum, kardiotonikum nebo k léčení nemocí způsobených nedostatkem hořčíku. Jeho aplikace je možná v rozličných lékových formách, jako jsou tablety, potahované tablety, dražé, čípky, granuláty, sirupy, suspenze nebo roztoky, a to jak v humánní, tak i veterinární medicíně.

Dále je předmět vynálezu popsaný na příkladech, které názorně ilustrují některé možnosti přípravy sloučeniny vzorce I, aniž by rozsah vynálezu jakkoliv omezovaly.

Příklad 1

V 500 ml destilované vody se suspenduje 133,1 g (1 mol) kyseliny L-asparágové a ke směsi se přidá 42,3 g (1,05 molu) jemně mletého oxidu hořečnatého. Směs se za míchání zahřívá na teplotu 80 až 85 °C po dobu 30 minut, potom se ochladí na teplotu 15 až 25 °C a nezreagovaný oxid hořeánatý se odfiltruje. Filtrát se přidává do 2 500 ml míchaného bezvodého ethanolu při teplotě 0 áž 5 °C takovou rychlostí, aby se celý objem filtrátu přidal za 1 až 1,5 hod. Směs se potom míchá při teplotě 0 až 5 °C ještě 0,5 hod. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje 2x 500 ml bezvodého ethanolu ochlazeného na teplotu 0 až 5 °C a vysuší se při teplotě 80 až 100 °C do konstantní hmotnosti.

Získá se 192 g (92 % teorie) akva-L-asparagan-hořečnatého komplexu vzorce I, kde z = 2. Připravený komplex je bílá, jemně krystalická látka, která se dobře rozpouští ve vodě. Sumární vzorec je C^H^^NO^Mg a relativní molekulová hmotnost je 209,45 g/mol.

Elementární analýza:

vypočteno: 22,94 % C, 5,29 % H, 6,69 % N, 53,47 % 0;

nalezeno: 23,2 % C, 5,1 % H, 6,1 % N.

CS 267 072 Bl

Stanovení obsahu hořčíku:

vypočteno: 11,61 % Mg nalezeno: 11,27 % Mg (potenciometricky)

10,95 % Mg (titračně)

Stanovení obsahu vody:

vypočteno: 25,80 % J^O nalezeno: 26,30 % HjO (termogravimetricky)

Výsledky diferenciální termogravimetrické analýzy (DTA):

Ze získaných křivek DTA vyplývá, že k prvnímu úbytku hmotnosti, který odpovídá ztrátě dvou molekul vody dochází při teplotě cca 110 °C a vzniká komplex bez krystalové vody (z = 0). K dalšímu úbytku hmotnosti, která odpovídá ztrátě jedné molekuly vody dochází při teplotě cca 180 °C za současného rozkladu komplexu. Z výsledků vyplývá, že 2 molekuly vody jsou vázány mimo koordinační sféru, jako krystalová voda a zbývající molekula vody je součástí koordinačního polyedru.

Struktura komplexu bez krystalové vody (z = 0), který se získal při DTA zahříváním do teploty 170 °C byla potvrzena elementární analýzou, stanovením obsahu hořčíku a obsahu vody obdobně, jak bylo popsáno výše.

Rozklad komplexu při DTA, který se pozoroval při teplotě vyšší než '180 °C byl potvrzen elementární analýzou a stanovením obsahu hořčíku.

Příklad 2

Pracovní postup je stejný jako v příkladě 1, s tím rozdílem, že jako zdroje hořčíku se použilo 84,32 g (1 mol) uhličitanu hořečnatého a produkt se po filtraci izoloval přikapáním do 2 800 ml bezvodého methanolu při teplotě 0 až 5 °C. Další zpracování je opět shodné s postupem v příkladě 1. Získalo se 185 g (88,3 %) komplexu Vzorce I, kde z = 2. Struktura komplexu byla potvrzena elementární analýzou, stanovením obsahu hořčíku, obsahu vody a DTA, obdobně jako v příkladě 1.

Příklad 3

Pracovní postup je shodný s postupem uvedeným v příkladě 1, s tím rozdílem, že jako zdroje hořčíku se použilo 58,33 g (1 mol) hydroxidu hořečnatého a produkt se po filtraci izoloval přikapáním do 3 500 ml bezvodého izo-propylalkoholu -při teplotě -5 °C. Další postup je opět shodný s postupem uvedeným v příkladě 1. Získalo se 177 g (84,5 % teorie) komplexu vzorce I, kde z = 2. Struktura získaného komplexu byla stanovena obdobně jako v předchozích příkladech.

Příklad 4

Pracovní postup je shodný s postupem uvedeným v příkladě 1, s tím rozdílem, že produkt se po filtraci reakční směsi izoloval přikapáním do 3 500 ml terč, butylalkoholu při teplotě 30 °C. Další postup je opět shodný s postupem v příkladě 1. Získalo se 164 g (78,3 % teorie) komplexu vzorce I, kde z = 2. Struktura komplexu byla potvrzena elementární analýzou, stanovením obsahu hořčíku, obsahu vody a DTA, obdobně jako v příkladě 1.

CS 267 072 Bl

Příklad 5

Pracovní postup je shodný s postupem uvedeným v příkladě 1, s tím rozdílem, že závěrečné sušení izolovaného produktu se provádělo při teplotě maximálně 40 °C. Získalo se 263 g (93,4 % teorie) bílé, jemně krystalické látky. Za pomoci elementární analýzy, stanovení obsahu hořčíku, obsahu vody a DTA bylo dokázáno, že se jedná o komplex vzorce I, kde z = 6. Molekulová hmotnost tohoto komplexu je 281,53 g/mol, látka je dobře rozpustná ve vodě a je značně hygroskopická - stáním na vzduchu se samovolně roztěká a ztrácí krystalickou strukturu.

Příklad 6

Komplex vzorce I, kde z = 2 a který se získal postupem uvedeným v příkladě 1, v množství 10 g se sušil při teplotě 150 až 160 °C do konstantní hmotnosti. Získalo se 8,05 g (97,2 % teorie) bílé, krystalické látky, která byla za pomoci elementární analýzy, stanovení obsahu hořčíku a DTA identifikována jako komplex vzorce I, kde z = 0. Získaná láWw má molekulovou hmotnost 173,41 g/mol, je dobře rozpustná ve vodě a je značně hygroskopická. Jejím delším stáním na vzduchu přechází účinkem vzdušné vlhkosti na komplex vzorce I, kde z = 2, což bylo opět dokázáno prostřednictvím uvedených analytických metod. .

Claims (6)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Akva-L-asparagan-hořečnatý komplex vzorce I:

   CMg(L-Asp) (H₂O)J . z H₂O (I) kde L-Asp znamená aniont odvozený od kyseliny L-asparágové OOC-CH₂-CH(NH₂)-COO~ a index z může mít hodnotu 0 až 6.
2. 2. Způsob přípravy komplexu vzorce I, podle bodu 1, vyznačující se tím, že se uvádí do reakce kyselina L-asparágová s oxidem, uhličitanem nebo hydroxidem hořečnatým, ve vodním prostředí při koncentraci 1 mol kyseliny L-asparágové na 300 až 1 000 ml destilované vody, kde molární poměr mezi kyselinou L-asparágovou a oxidem, uhličitanem nebo hydroxidem hořečnatým je 1:0,8 až 1:1,4, při teplotě 40 až 100 °C, přičemž reakční čas je v závislosti na zvolené reakční teplotě 10 minut až 2 hodiny, po ukončení reakce se reakční směs přefiltruje a komplex vzorce I se izoluje tak, že filtrát se přidává k míchanému 2- až lOnásobnému objemu, vzhledem na objem filtrátu, bezvodého alifatického alkoholu s počtem atomů uhlíku 1 až 4, při teplotě -10 až 30 °C, takovou rychlostí, že celý objem filtrátu se přidá za 1 až 1,5 hodiny, vyloučený produkt se nechá dokrystalizovat za míchání při teplotě 0 až 5 °C po dobu 0,5 až 2 hodiny, separuje se odstředěním nebo filtrací, důkladně se promyje použitým bezvodým alifatickým alkoholem ochlazeným na teplotu 0 až 5 °C a vysuší se při teplotě 40 až 160 °C.
3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že reakce se provádí s výhodou při molárním poměru mezi kyselinou L-asparágovou a oxidem, uhličitanem nebo hydroxidem hořečnatým 1:1 až 1:1,1.
4. 4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že reakce se provádí s výhodou při reakční teplotě 70 až 85 °C.
5. 5. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že izolace se provádí s výhodou při použití bezvodého ethanolu, při teplotě 0 až 5 °C.

   CS 267 072 Bl
6. 6. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se s výhodou suší izolovaný produkt při teplotě 80 až 100 °C.