CS267072B1 - Aqua-l-asparagane-magnesium complex and method of its preparation - Google Patents
Aqua-l-asparagane-magnesium complex and method of its preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS267072B1 CS267072B1 CS869455A CS945586A CS267072B1 CS 267072 B1 CS267072 B1 CS 267072B1 CS 869455 A CS869455 A CS 869455A CS 945586 A CS945586 A CS 945586A CS 267072 B1 CS267072 B1 CS 267072B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- complex
- formula
- magnesium
- aspartic acid
- temperature
- Prior art date
Links
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims abstract description 23
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 9
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 8
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 7
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 7
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 6
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000008167 Magnesium Deficiency Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 235000004764 magnesium deficiency Nutrition 0.000 abstract description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- -1 anion L-aspartate Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 abstract 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 11
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- SWHAQEYMVUEVNF-UHFFFAOYSA-N magnesium potassium Chemical compound [Mg].[K] SWHAQEYMVUEVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 1
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- NEMFQSKAPLGFIP-UHFFFAOYSA-N magnesiosodium Chemical compound [Na].[Mg] NEMFQSKAPLGFIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Abstract
Podstatou řešení je Akva-L-asparagan- -hořečnatý komplex vzorce I {Mg(L-Asp)(H2O)} . z H2O . (I) kde L-Asp znamená aniont odvozený od kyseliny L-asparágové “OOC-CH2-CH(NH2)-COO“ a index z může mít hodnotu 0 až 6. Dále se řeší způsob přípravy komplexu vzorce I. Zmíněný komplex se připravuje reakcí kyseliny L-asparágové s oxidem, uhličitanem nebo hydroxidem hořečnatým ve vodním prostředí při teplotě 40 až 100 °C a izoluje se po odfiltrování zbytků nezreagovaných výchozích surovin tak, že filtrát se přidává do přebytku bezvodého alifatického alkoholu s počtem atomů uhlíku 1 až 4 při teplotě -10 až 30 °C. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje použitým bezvodým alifatickým alkoholem a vysuší se při teplotě 40 až 160 °C. Komplex vzorce I je možno použít at samostatně nebo ve formě směsi s účelným zastoupením ostatních složek jako geriatrikum, kardiotonikum nebo k léčení nemocí vyvolaných nedostatkem hořčíku v organismu.The essence of the solution is Akva-L-asparagan- magnesium complex of formula I {Mg (L-Asp) (H 2 O)}. from H2O. (AND) wherein L-Asp is an acid-derived anion L-aspartate "OOC-CH 2 -CH (NH 2) -COO" and index z can be 0 to 6. Next, it is solved a process for preparing the complex of formula I. Said the complex is prepared by reacting L-aspartic acid with oxide, carbonate or hydroxide magnesium in water at temperature 40 ° C to 100 ° C and isolated after filtration residues of unreacted starting materials, that the filtrate is added to excess anhydrous an aliphatic alcohol having a number of carbon atoms 1 to 4 at -10 to 30 ° C. Excluded the product is filtered off, washed with the anhydrous used aliphatic alcohol and dried at temperature of 40 to 160 ° C. The complex of Formula I is can be used either alone or in form mixtures with an effective representation of other ingredients as a geriatric, cardiotonic or healing diseases caused by magnesium deficiency in the body.
Description
Vynález se týká akva-L-asparagan-hořečnatého komplexu vzorce I:The invention relates to an aqua-L-asparagan-magnesium complex of formula I:
CMg(L-Asp) (H2O)J . z H2O (I) kde L-Asp znamená aniont odvozený od kyseliny L-asparágové OOC-CH2-CH(NH2)-COO- a index z může být 0 až 6. Dále vynález řeší způsob přípravy komplexu vzorce I.CMg (L-Asp) (H 2 O) J. from H 2 O (I) wherein L-Asp represents an anion derived from L-aspartic acid OOC-CH 2 -CH (NH 2 ) -COO - and the index z can be 0 to 6. The invention further relates to a process for the preparation of a complex of formula I.
Je známé, že komplexní sloučeniny kyseliny asparágové s biogenními prvky představují terapeuticky výhodné formy léčivých přípravků pro svoji fyziologickou nezávadnost a snadnou vstřebatelnost. Například hořečnato-draselná sůl kyseliny L-asparágové je osvědčeným kardiotonikem a u nás se vyrábí pod názvem Cardilan.It is known that complex compounds of aspartic acid with biogenic elements represent therapeutically advantageous forms of medicinal products for their physiological safety and easy absorption. For example, the magnesium-potassium salt of L-aspartic acid is a proven cardiotonic and is produced in our country under the name Cardilan.
Jsou známé podvojné soli kyseliny L-asparágové, jako např. hořečnato-draselná nebo hořečnato-sodná sůl: Ger. Offen 2 613 564, CS AO 211 685. Dále jsou známé soli, resp. komplexy kyseliny L-asparágové s hořčíkem, kde poměr mezi kyselinou asparágovou a hořčíkem je 2:1, Ger. Offen 2 507 354, Farmacie (Bucharest) 34, 29 až 38 (1986) aj. Další patenty popisují přípravu a vlastnosti komplexů kyseliny L-asparágové s hořčíkem a halogeny, jako např. Ger. Offen 1 809 121, Ger. Offen 1 809 120, Ger. Offen 1 809 118, Ger. Offen 1 809 119, Ger. Offen 2 228 101 a další.Double salts of L-aspartic acid are known, such as magnesium-potassium or magnesium-sodium salt: Ger. Offen 2 613 564, CS AO 211 685. Furthermore, salts are known, resp. complexes of L-aspartic acid with magnesium, where the ratio between aspartic acid and magnesium is 2: 1, Ger. Offen 2,507,354, Farmacie (Bucharest) 34, 29-38 (1986), etc. Other patents describe the preparation and properties of complexes of L-aspartic acid with magnesium and halogens, such as Ger. Offen 1 809 121, Ger. Offen 1 809 120, Ger. Offen 1 809 118, Ger. Offen 1 809 119, Ger. Offen 2 228 101 and others.
Článek v časopisu Angew. Chem. 98, 1 014 (1986), který je identický s článkem v Angew. Chern. Int. Ed. Engl. 25, 1 013 (1986) popisuje nejbližší známou sloučeninu, kterou je komplex kyseliny L-asparágové s hořčíkem, kde hořčík má koordinační číslo 6. zmíněná sloučenina, která má vzorec EMg(L-Asp)(H2O)je známá pouze ve formě silně bázického vodního roztoku. Autorům uvedeného článku se podařilo z tohoto roztoku vykrystalizovat látku a stanovit její strukturu. Zjistili, že dianion kyseliny L-asparágové je vázaný na hořčík jako tridentální ligand, další dvě polohy obsazují 2 molekuly vody a v poloze 6 se při přechodu od vodního roztoku ke krystalické formě nahrazuje 1 molekula vody atomem kyslíku z karboxylové skupiny sousední molekuly komplexu. Při opětovném rozpouštění ve vodě přejde tato krystalická forma na silně bázicky roztok triakva-L-asparagan-hořečnatého komplexu. Nasycený vodný roztok triakva-L-asparagan-hořečnatého komplexu má při teplotě 20 °C pH = = 9,85 a z tohoto důvodu je jeho použití ve farmacii prakticky vyloučeno. Sloučenina podle vynálezu je oproti této známé sloučenině vhodná na farmaceutické účely, neboj: pH jejího roztoku ve vodě má za jinak stejných podmínek měření hodnotu 7,35. .An article in Angew magazine. Chem. 98, 1 014 (1986), which is identical to the article in Angew. Chern. Int. Ed. Engl. 25, 1 013 (1986) describes the closest known compound, which is a complex of L-aspartic acid with magnesium, where magnesium has the coordination number 6. said compound, which has the formula EMg (L-Asp) (H 2 O) is known only in in the form of a strongly basic aqueous solution. The authors of this article managed to crystallize the substance from this solution and determine its structure. They found that the dianion of L-aspartic acid is bound to magnesium as a tridental ligand, the other two positions occupy 2 molecules of water and in position 6, when changing from aqueous solution to crystalline form, 1 molecule of water is replaced by an oxygen atom from the carboxyl group of the adjacent molecule. Upon redissolution in water, this crystalline form turns into a strongly basic solution of the triacova-L-asparagine-magnesium complex. A saturated aqueous solution of triacva-L-asparagine-magnesium complex has a pH = = 9.85 at 20 ° C and for this reason its use in pharmacy is practically ruled out. The compound according to the invention is suitable for pharmaceutical purposes in contrast to this known compound, whether: the pH of its solution in water is 7.35 under otherwise the same measuring conditions. .
Předmětem’vynálezu je akva-L-asparagan-hořečnatý komplex vzorce I a způsob jeho přípravy, jehož podstatou je reakce kyseliny L-asparágové s oxidem, uhličitanem nebo hydroxidem hořečnatým, ve vodním prostředí při koncentraci 1 mol kyseliny L-asparágové na 300 až 1 000 ml destilované vody, kde molární poměr mezi kyselinou asparágovou a oxidem, uhličitanem nebo hydroxidem hořečnatým je 1:0,8 až 1:1,4, při teplotě 40 až 100 °C, přičemž reakční čas je v závislosti na zvolené reakční teplotě 10 minut až 2 hodiny a komplex vzorce I se izoluje po přefiltrování roztoku tak, že filtrát se přidává k míchanému 2-až lOnásobnému objemu, vzhledem na objem filtrátu, bezvodého alifatického alkoholu s počtem atomů uhlíku 1 až 4, při teplotě -10 až 30 °C, takovou rychlostí, že celý objem filtrátu se přidá za 1 až 1,5 hodiny, vyloučený produkt se nechá dokrystalizovat za míchání při teplotě 0 až 5 °C po dobu 0,5 až 2 hodiny, separuje se odstředěním nebo filtrací, důkladně se promyje použitým bezvodým alifatickým alkoholem ochlazeným na teplotu 0 až 5 °C a vysuší se při teplotě 40 až 140 °C.The present invention relates to an aqua-L-asparagine-magnesium complex of the formula I and to a process for its preparation, the essence of which is the reaction of L-aspartic acid with magnesium oxide, carbonate or hydroxide in an aqueous medium at a concentration of 1 mol of L-aspartic acid per 300 to 1. 000 ml of distilled water, where the molar ratio between aspartic acid and magnesium oxide, carbonate or hydroxide is 1: 0.8 to 1: 1.4, at a temperature of 40 to 100 ° C, the reaction time being 10 depending on the reaction temperature chosen. minutes to 2 hours and the complex of formula I is isolated after filtering the solution by adding the filtrate to a stirred volume of 2 to 10 times the volume of the filtrate of an anhydrous aliphatic alcohol having 1 to 4 carbon atoms at -10 to 30 ° C. C, at such a rate that the entire volume of the filtrate is added in 1 to 1.5 hours, the precipitated product is allowed to crystallize with stirring at 0 to 5 ° C for 0.5 to 2 hours, separated by centrifugation or filtration, thoroughly washed with used anhydrous alif with alkaline alcohol cooled to 0 to 5 ° C and dried at 40 to 140 ° C.
Je výhodné uskutečnit reakci tak, že molární poměr mezi kyselinou L-asparágovou a oxidem, uhličitanem nebo hydroxidem hořečnatým je 1:1 až 1:1,1 a reakci provádět při reakční teplotě 70 až 85 °C. Při izolaci je výhodné použít bezvodý ethanol a pracovat při teplotě 0 až 5 °C. Dále je výhodné sušit produkt při teplotě 80 až 100 °C, kdy vzniká stabilní komplex vzorce I s obsahem dvou molekul krystalové vody (z = 2).It is preferable to carry out the reaction so that the molar ratio between L-aspartic acid and magnesium oxide, carbonate or hydroxide is 1: 1 to 1: 1.1, and to carry out the reaction at a reaction temperature of 70 to 85 ° C. For isolation, it is advantageous to use anhydrous ethanol and work at a temperature of 0 to 5 ° C. Furthermore, it is advantageous to dry the product at a temperature of 80 to 100 ° C, whereby a stable complex of formula I is formed containing two molecules of water of crystallization (z = 2).
CS 267 072 BlCS 267 072 Bl
Hořečnatý komplex kyseliny L-asparágové, připravený podle vynálezu je velmi čistý a má definované složení. Struktura komplexu, kterou vystihuje vzorec I, byla potvrzena kombinací elementární analýzy - byl stanoven poměr mezi Mg:L-Asp:H20 - a termogravimetrickou analýzou (DTA) - bylo potvrzeno, že 1 molekula H2O je součástí koordinačního polyedru a zbývající molekuly H20 jsou ke komplexu vázány van der Waalsovými silami jako krystalová voda. Elementární analýzou bylo dále zjištěno, že je-li z^ větší než 6, přestává být izolovaná látka krystalického charakteru a samovolně se roztěká. Opatrným sušením při teplotě 40 °C byla získána krystalická látka, kde z = 6. Tato látka je značně hygroskopická a na vzduchu se samovolně roztěká. Dalším sušením při teplotě 80 až 100 °C se získal komplex vzorce I, kde z = 2. Tento komplex má krystalickou strukturu a je značně stabilní. Jeho dalším sušením při teplotě vyšší než 110 °C dochází k dalšímu odštěpení vody a získá se krystalický komplex vzorce I, kde z = 0. Tato látka je opět hygroskopická a delším stáním na vzduchu nabírá zpět dvě molekuly vody a vzniká opět komplex se dvěma molekulami krystalové vody, kde z = 2. U hořečnatých komplexů vzorce I, kde z = 6,2 nebo 0 byl analyticky stanoven poměr mezi Mg a L-Asp a bylo dokázáno, že tento poměr se sušením při zvyšující se teplotě prakticky nemění (je stále přibližně 1:1) až do teploty 180 °C, kdy se celý komplex rozloží.The magnesium complex of L-aspartic acid prepared according to the invention is very pure and has a defined composition. The structure of the complex, which is represented by formula I, was confirmed by a combination of elemental analysis - the ratio between Mg: L-Asp: H 2 O - and thermogravimetric analysis (DTA) was determined - it was confirmed that 1 molecule of H 2 O is part of the coordination polyhedron and the remaining H 2 O molecules are bound to the complex by van der Waals forces like crystal water. Elemental analysis further revealed that when z 1 is greater than 6, the isolated substance ceases to be crystalline in nature and spontaneously dissolves. Careful drying at 40 ° C gave a crystalline substance where z = 6. This substance is highly hygroscopic and spreads spontaneously in air. Further drying at 80-100 ° C gave a complex of formula I, where z = 2. This complex has a crystalline structure and is highly stable. Further drying at a temperature higher than 110 ° C further cleaves the water to give a crystalline complex of formula I, where z = 0. This substance is again hygroscopic and takes up two molecules of water by standing in air for a longer time and again forms a complex with two molecules. crystal water, where z = 2. For magnesium complexes of formula I, where z = 6.2 or 0, the ratio between Mg and L-Asp was analytically determined and it was shown that this ratio practically does not change with drying at increasing temperature (it is still approximately 1: 1) up to a temperature of 180 ° C, at which point the whole complex decomposes.
DTA dále potvrdila, že dalším zvyšováním teploty nad 180 °C dochází k odštěpení koordinačně vázané vody a zároveň k celkové destrukci komplexu - kyselina L-asparágová začíná dekarboxylovat. Tento rozklad komplexu, podmíněný odštěpením poslední molekuly vody nelze vysvětlit jinak, než že tato molekula vody je součástí koordinačního polyedru. Tím byla prakticky dokázána navrhovaná struktura a bylo potvrzeno, že hořčík má v komplexu vzorce I koordinační číslo 4, přičemž 3 vazby obsazuje tridentální dianion kyseliny L-asparágové a zbývající čtvrtou vazbu obsazuje 1 molekula vody. Uvedený komplex může vázat proměnlivé množství (z = 0 až 6) krystalové vody.DTA further confirmed that by further increasing the temperature above 180 ° C, the coordination-bound water is cleaved off and at the same time the total destruction of the complex - L-aspartic acid begins to decarboxylate. This decomposition of the complex, caused by the cleavage of the last molecule of water, cannot be explained other than that this molecule of water is part of the coordination polyhedron. This practically proved the proposed structure and confirmed that magnesium has a coordination number of 4 in the complex of formula I, with 3 bonds occupied by the tridental dianion of L-aspartic acid and the remaining fourth bond occupied by 1 molecule of water. Said complex can bind a variable amount (z = 0 to 6) of crystal water.
Komplex vzorce I, připravený podle vynálezu, lze použít ař samostatně nebo ve formě směsi s účelným zastoupením ostatních složek jako geriatrikum, kardiotonikum nebo k léčení nemocí způsobených nedostatkem hořčíku. Jeho aplikace je možná v rozličných lékových formách, jako jsou tablety, potahované tablety, dražé, čípky, granuláty, sirupy, suspenze nebo roztoky, a to jak v humánní, tak i veterinární medicíně.The complex of the formula I prepared according to the invention can be used either alone or in the form of a mixture with the expedient representation of other components such as a geriatric, cardiotonic or for the treatment of diseases caused by magnesium deficiency. Its application is possible in various dosage forms, such as tablets, coated tablets, dragées, suppositories, granules, syrups, suspensions or solutions, both in human and veterinary medicine.
Dále je předmět vynálezu popsaný na příkladech, které názorně ilustrují některé možnosti přípravy sloučeniny vzorce I, aniž by rozsah vynálezu jakkoliv omezovaly.Furthermore, the subject matter of the invention is described by way of examples, which illustrate some possibilities for preparing a compound of formula I, without limiting the scope of the invention in any way.
Příklad 1Example 1
V 500 ml destilované vody se suspenduje 133,1 g (1 mol) kyseliny L-asparágové a ke směsi se přidá 42,3 g (1,05 molu) jemně mletého oxidu hořečnatého. Směs se za míchání zahřívá na teplotu 80 až 85 °C po dobu 30 minut, potom se ochladí na teplotu 15 až 25 °C a nezreagovaný oxid hořeánatý se odfiltruje. Filtrát se přidává do 2 500 ml míchaného bezvodého ethanolu při teplotě 0 áž 5 °C takovou rychlostí, aby se celý objem filtrátu přidal za 1 až 1,5 hod. Směs se potom míchá při teplotě 0 až 5 °C ještě 0,5 hod. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje 2x 500 ml bezvodého ethanolu ochlazeného na teplotu 0 až 5 °C a vysuší se při teplotě 80 až 100 °C do konstantní hmotnosti.133.1 g (1 mol) of L-aspartic acid are suspended in 500 ml of distilled water and 42.3 g (1.05 mol) of finely ground magnesium oxide are added to the mixture. The mixture was heated to 80-85 ° C with stirring for 30 minutes, then cooled to 15-25 ° C and the unreacted magnesium oxide was filtered off. The filtrate is added to 2,500 ml of stirred anhydrous ethanol at 0 to 5 ° C at such a rate that the entire volume of the filtrate is added in 1 to 1.5 hours. The mixture is then stirred at 0 to 5 ° C for another 0.5 hours. The precipitated product is filtered off, washed twice with 500 ml of anhydrous ethanol cooled to 0 DEG to 5 DEG C. and dried at 80 DEG to 100 DEG C. to constant weight.
Získá se 192 g (92 % teorie) akva-L-asparagan-hořečnatého komplexu vzorce I, kde z = 2. Připravený komplex je bílá, jemně krystalická látka, která se dobře rozpouští ve vodě. Sumární vzorec je C^H^^NO^Mg a relativní molekulová hmotnost je 209,45 g/mol.192 g (92% of theory) of aqua-L-asparagine-magnesium complex of the formula I are obtained, where z = 2. The complex prepared is a white, finely crystalline substance which dissolves well in water. The general formula is C 2 H 4 NO 2 Mg and the relative molecular weight is 209.45 g / mol.
Elementární analýza:Elemental analysis:
vypočteno: 22,94 % C, 5,29 % H, 6,69 % N, 53,47 % 0;calculated: 22.94% C, 5.29% H, 6.69% N, 53.47% O;
nalezeno: 23,2 % C, 5,1 % H, 6,1 % N.Found: 23.2% C, 5.1% H, 6.1% N.
CS 267 072 BlCS 267 072 Bl
Stanovení obsahu hořčíku:Determination of magnesium content:
vypočteno: 11,61 % Mg nalezeno: 11,27 % Mg (potenciometricky)calculated: 11.61% Mg found: 11.27% Mg (potentiometric)
10,95 % Mg (titračně)10.95% Mg (titration)
Stanovení obsahu vody:Determination of water content:
vypočteno: 25,80 % J^O nalezeno: 26,30 % HjO (termogravimetricky)calculated: 25.80% J 2 O found: 26.30% H 2 O (thermogravimetric)
Výsledky diferenciální termogravimetrické analýzy (DTA):Results of differential thermogravimetric analysis (DTA):
Ze získaných křivek DTA vyplývá, že k prvnímu úbytku hmotnosti, který odpovídá ztrátě dvou molekul vody dochází při teplotě cca 110 °C a vzniká komplex bez krystalové vody (z = 0). K dalšímu úbytku hmotnosti, která odpovídá ztrátě jedné molekuly vody dochází při teplotě cca 180 °C za současného rozkladu komplexu. Z výsledků vyplývá, že 2 molekuly vody jsou vázány mimo koordinační sféru, jako krystalová voda a zbývající molekula vody je součástí koordinačního polyedru.The obtained DTA curves show that the first weight loss, which corresponds to the loss of two molecules of water, occurs at a temperature of about 110 ° C and a complex is formed without crystal water (z = 0). A further weight loss, which corresponds to the loss of one molecule of water, occurs at a temperature of about 180 ° C with the simultaneous decomposition of the complex. The results show that 2 molecules of water are bound outside the coordination sphere, like crystal water, and the remaining molecule of water is part of the coordination polyhedron.
Struktura komplexu bez krystalové vody (z = 0), který se získal při DTA zahříváním do teploty 170 °C byla potvrzena elementární analýzou, stanovením obsahu hořčíku a obsahu vody obdobně, jak bylo popsáno výše.The structure of the complex without crystal water (z = 0) obtained by DTA heating to 170 ° C was confirmed by elemental analysis, determination of magnesium content and water content similarly as described above.
Rozklad komplexu při DTA, který se pozoroval při teplotě vyšší než '180 °C byl potvrzen elementární analýzou a stanovením obsahu hořčíku.The decomposition of the complex in DTA, which was observed at a temperature higher than 180 ° C, was confirmed by elemental analysis and determination of the magnesium content.
Příklad 2Example 2
Pracovní postup je stejný jako v příkladě 1, s tím rozdílem, že jako zdroje hořčíku se použilo 84,32 g (1 mol) uhličitanu hořečnatého a produkt se po filtraci izoloval přikapáním do 2 800 ml bezvodého methanolu při teplotě 0 až 5 °C. Další zpracování je opět shodné s postupem v příkladě 1. Získalo se 185 g (88,3 %) komplexu Vzorce I, kde z = 2. Struktura komplexu byla potvrzena elementární analýzou, stanovením obsahu hořčíku, obsahu vody a DTA, obdobně jako v příkladě 1.The procedure is the same as in Example 1, except that 84.32 g (1 mol) of magnesium carbonate were used as the magnesium source, and the product was isolated by filtration dropwise into 2,800 ml of anhydrous methanol at 0-5 ° C. Further work-up is again identical to the procedure in Example 1. 185 g (88.3%) of the complex of Formula I were obtained, where z = 2. The structure of the complex was confirmed by elemental analysis, determination of magnesium content, water content and DTA, analogously to Example 1.
Příklad 3Example 3
Pracovní postup je shodný s postupem uvedeným v příkladě 1, s tím rozdílem, že jako zdroje hořčíku se použilo 58,33 g (1 mol) hydroxidu hořečnatého a produkt se po filtraci izoloval přikapáním do 3 500 ml bezvodého izo-propylalkoholu -při teplotě -5 °C. Další postup je opět shodný s postupem uvedeným v příkladě 1. Získalo se 177 g (84,5 % teorie) komplexu vzorce I, kde z = 2. Struktura získaného komplexu byla stanovena obdobně jako v předchozích příkladech.The procedure is the same as in Example 1, except that 58.33 g (1 mol) of magnesium hydroxide were used as the magnesium source and the product was isolated by filtration dropwise into 3,500 ml of anhydrous isopropyl alcohol at a temperature of 5 ° C. The further procedure is again identical to that described in Example 1. 177 g (84.5% of theory) of the complex of the formula I are obtained, where z = 2. The structure of the complex obtained was determined analogously to the previous examples.
Příklad 4Example 4
Pracovní postup je shodný s postupem uvedeným v příkladě 1, s tím rozdílem, že produkt se po filtraci reakční směsi izoloval přikapáním do 3 500 ml terč, butylalkoholu při teplotě 30 °C. Další postup je opět shodný s postupem v příkladě 1. Získalo se 164 g (78,3 % teorie) komplexu vzorce I, kde z = 2. Struktura komplexu byla potvrzena elementární analýzou, stanovením obsahu hořčíku, obsahu vody a DTA, obdobně jako v příkladě 1.The procedure is the same as in Example 1, except that the product is isolated by dropwise addition of tert-butyl alcohol at 30 DEG C. after filtration of the reaction mixture. The further procedure is again identical to the procedure in Example 1. 164 g (78.3% of theory) of the complex of formula I are obtained, where z = 2. The structure of the complex was confirmed by elemental analysis, determination of magnesium content, water content and DTA. Example 1.
CS 267 072 BlCS 267 072 Bl
Příklad 5Example 5
Pracovní postup je shodný s postupem uvedeným v příkladě 1, s tím rozdílem, že závěrečné sušení izolovaného produktu se provádělo při teplotě maximálně 40 °C. Získalo se 263 g (93,4 % teorie) bílé, jemně krystalické látky. Za pomoci elementární analýzy, stanovení obsahu hořčíku, obsahu vody a DTA bylo dokázáno, že se jedná o komplex vzorce I, kde z = 6. Molekulová hmotnost tohoto komplexu je 281,53 g/mol, látka je dobře rozpustná ve vodě a je značně hygroskopická - stáním na vzduchu se samovolně roztěká a ztrácí krystalickou strukturu.The procedure is the same as in Example 1, except that the final drying of the isolated product is carried out at a maximum temperature of 40 ° C. 263 g (93.4% of theory) of a white, finely crystalline substance are obtained. By elemental analysis, determination of magnesium content, water content and DTA, it was proved to be a complex of formula I, where z = 6. The molecular weight of this complex is 281.53 g / mol, the substance is well soluble in water and is highly hygroscopic - standing in air, it spontaneously spreads and loses its crystalline structure.
Příklad 6Example 6
Komplex vzorce I, kde z = 2 a který se získal postupem uvedeným v příkladě 1, v množství 10 g se sušil při teplotě 150 až 160 °C do konstantní hmotnosti. Získalo se 8,05 g (97,2 % teorie) bílé, krystalické látky, která byla za pomoci elementární analýzy, stanovení obsahu hořčíku a DTA identifikována jako komplex vzorce I, kde z = 0. Získaná láWw má molekulovou hmotnost 173,41 g/mol, je dobře rozpustná ve vodě a je značně hygroskopická. Jejím delším stáním na vzduchu přechází účinkem vzdušné vlhkosti na komplex vzorce I, kde z = 2, což bylo opět dokázáno prostřednictvím uvedených analytických metod. .The complex of formula I, where z = 2 and which was obtained according to the procedure described in Example 1, in an amount of 10 g, was dried at a temperature of 150 to 160 ° C to constant weight. 8.05 g (97.2% of theory) of a white, crystalline substance are obtained, which is identified by elemental analysis, determination of the magnesium content and DTA as a complex of formula I, where z = 0. The laww obtained has a molecular weight of 173.41 g / mol, is readily soluble in water and is highly hygroscopic. Its longer standing in air passes into the complex of formula I, where z = 2, by the effect of air humidity, which was again proved by means of the mentioned analytical methods. .
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS869455A CS267072B1 (en) | 1986-12-17 | 1986-12-17 | Aqua-l-asparagane-magnesium complex and method of its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS869455A CS267072B1 (en) | 1986-12-17 | 1986-12-17 | Aqua-l-asparagane-magnesium complex and method of its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS945586A1 CS945586A1 (en) | 1989-05-12 |
| CS267072B1 true CS267072B1 (en) | 1990-02-12 |
Family
ID=5444767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS869455A CS267072B1 (en) | 1986-12-17 | 1986-12-17 | Aqua-l-asparagane-magnesium complex and method of its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS267072B1 (en) |
-
1986
- 1986-12-17 CS CS869455A patent/CS267072B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS945586A1 (en) | 1989-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3941818A (en) | 1:1 Zinc methionine complexes | |
| Hunter | Creatine and creatinine | |
| US4021569A (en) | Method of nutritional supplementation for zinc and methionine by ingesting 1:1 zinc methionine complexes | |
| JPH09503002A (en) | Water-soluble nimesulide salt and its production, aqueous solution containing this salt, nimesulide-based formulation and their use | |
| PL184315B1 (en) | Pharmaceutic composition containing selected lanthanum carbonate hydrates | |
| NL8302569A (en) | PIRPROFES CONTAINING MEDICINAL PREPARATION. | |
| JPH0437068B2 (en) | ||
| JPH0699451B2 (en) | Copper complex salt and method of using the same | |
| US2848366A (en) | Non-hydrated ferrous fumarate and hematinic composition thereof | |
| JPH0243753B2 (en) | ||
| NL7905669A (en) | ADDUCTS OF VITAMIN-K COMPOUNDS AND STABILIZING VITAMIN COMPOUNDS, AND METHOD FOR PREPARING SUCH ADDITIVES. | |
| US3361769A (en) | Bi-metallic salts of gluconic, glucuronic, or galacturonic acid | |
| CS267072B1 (en) | Aqua-l-asparagane-magnesium complex and method of its preparation | |
| JPS6256163B2 (en) | ||
| RU2111216C1 (en) | Complex including n-ethoxycarbonyl-3- morpholinesydnoneimine or salt thereof with cyclodexrin or cylodextrin derivative, method of preparing said inclusion contex, pharmaceutical compositions and method of preparation thereof, and treatment method | |
| EP0787125B1 (en) | Enhanced solubilization of zinc and manganese methionine complex salts by addition of ferric ion | |
| US3734734A (en) | Deproteinizing protein-containing solutions | |
| US3979382A (en) | Dichlorocyanurate silver complexes | |
| US2606903A (en) | Ascorbic acid addition compound of sulfathiazole | |
| JPH0567638B2 (en) | ||
| RU2194715C2 (en) | Metal-derivatives of arabinogalactane, method of synthesis of metal-derivatives of arabinogalactane | |
| HU211431B (en) | Process for preparation of humic acid-metal complexes | |
| CA1159834A (en) | Chlorhexidine salts and compositions of same | |
| PL89632B1 (en) | ||
| US2874177A (en) | Novel complex salt of 4-aminosalicylic acid and processes for producing the same |