PL184315B1

PL184315B1 - Kompozycja farmaceutyczna do leczenia hiperfosfatemii oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia hiperfosfatemii

Info

Publication number: PL184315B1
Application number: PL96322450A
Authority: PL
Inventors: Barry A. Murrer; Nigel A. Powell
Original assignee: Anormed Inc
Priority date: 1995-03-25
Filing date: 1996-03-19
Publication date: 2002-10-31
Also published as: AU4951496A; NO313488B1; EA199700266A1; CN1102393C; HU224198B1; DE69617659T2; MX9707334A; ZA962369B; DE122007000022I2; JPH11503119A; CZ293494B6; HK1008182A1; EE04096B1; NO974425L; HUP9900799A3; DE69617659T4; PT817639E; AU702073B2; EP0817639A1; EE9700325A

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia hiperfosfatemii, znamienna tym, ze za- wiera weglan lantanu o wzorze La2(CO 3)3 · xH2 O, w którym x ma wartosc od 3 do 6, w mieszaninie lub w polaczeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie rozcienczalnikiem lub nosnikiem i ma postac do podawania do ukladu pokarmowego. 5. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia hiperfosfatemii, znamienny tym, ze: (i) tlenek lantanu poddaje sie reakcji z kwasem chlorowodorowym z wytworzeniem chlorku lantanu; (ii) roztwór tak otrzymanego chlorku lantanu poddaje sie reakcji z weglanem metalu alkalicznego z wytworzeniem wilgotnego placka oktahydratu weglanu lantanu; i (iii) wilgotny placek oktahydratu weglanu lantanu poddaje sie kontrolowanemu su- szeniu z wytworzeniem weglanu lantanu z 3 do 6 czasteczek wody krystaliza- cyjnej, po czym (iv) miesza sie produkt z etapu (iii) z dopuszczalnym farmaceutycznie rozcienczal- nikiem lub nosnikiem. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa i nieoczywista kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do leczenia hiperfosfatemii, zawierająca węglan lantanu, mająca postać do podawania do układu pokarmowego oraz sposób wytwarzania takiej kompozycji.

Hiperfosfatemia jest szczególnym problemem, dotyczącym pacjentów cierpiących na niewydolność nerek i poddawanych terapii dializowej. Zwykłe metody dializy nie obniżają poziomu fosforanu we krwi, tak że jego poziomy rosną w czasie. Znany jest sposób regulowania poziomów fosforanu przez doustne podawanie soli glinu lub soli wapnia. Z powodu znanych toksycznych działań glinu terapii glinem unika się. W przypadku soli wapniowych wapń jest łatwo absorbowany w jelitach i z kolei powoduje hiperkalcemię.

Zaproponowano (Nakagawa i in.. Trans. Am. Soc. Intern. Organs, 31 (1985) 155-9) stosowanie uwodnionego tlenku ceru jako wypełnienia kolumny jonowymiennej dla wiązania fosforanu podczas dializy. Japońskie opublikowane zgłoszenie patentowe 61 004529 dotyczy tej samej idei, sugerując, że w kolumnie można stosować uwodnione tlenki La, Ce i Y. Jednakże, chociaż metale ziem rzadkich są generalnie uznawane za nisko toksyczne w systemie klasyfikacyjnym Hodge-Stemera (Am. Ind. Hyg. Assoc. Quart., 10 (1943), 93), to ich toksyczność po podaniu iv, co odpowiada stosowaniu w układzie do dializy krwi, jest znaczna i nie jest znany żaden postęp w dziedzinie kolumn jonowymiennych, który mógłby doprowadzić do ich szerszego zaakceptowania lub też był testowany klinicznie w leczeniu hiperfosfatemii.

184 315

Wydaje się, że wiele lat temu stosowano tlenek lub szczawian lantanu w różnych zastosowaniach medycznych, ale stosowania tego zupełnie zaprzestano.

W japońskim opublikowanym zgłoszeniu patentowym nr 62-145024 (Asahi Chemical Ind. KK) ujawniono, że węglany, wodorowęglany i związki organiczne metali ziem rzadkich mogą być stosowane jako środki wiążące fosforan. Jeden z przykładów opublikowanego zgłoszenia dotyczy zastosowania węglanu lantanu, chociaż w opisanych testach sole cerowe kwasów organicznych i węglany dają lepsze usunięcie jonu fosforanowego niż węglan lantanu. W przykładzie 11 wymienionego wyżej opublikowanego zgłoszenia wytworzono La^COj^ · H₂O, to jest monohydrat; wszystkie inne przykłady dotyczą węglanów metali ziem rzadkich innych niż węglan lantanu.

Obecnie odkryto, że niektóre formy węglanu lantanu wykazują ulepszone zachowanie w różnych testach w stosunku do zwykłego handlowego węglanu lantanu, który występuje, jak się uważa, w postaci oktahydratu, oraz w stosunku do La^(CO₃)₃ · H₂O lub podobnych związków.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do leczenia hiperfosfatemii, zawierająca węglan lantanu o wzorze La₂(CO₃)₃ ·Η₂Ο , ddzie x ma wartoćć od 3 do6 , korzys-nie od 3,5 do 5, zwłaszcza od 3,8 do 4,5, w mieszaninie lub w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, w postaci do podawania do układu żołądkowo-jelitowegd.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia hiperfosfatemii, obejmujący etapy:

(i) reakcji tlenku lantanu z kwasem z wytworzeniem rozpuszczalnej soli lantanu;

(ii) reakcji tak otrzymanego roztworu soli lantanowej z węglanem metalu alkalicznego z wytworzeniem mokrego placka oktahydratu węglanu lantanu; i (iii) kontrolowanego suszenia mokrego placka oktahydratu węglanu lantanu z wytworzeniem węglanu lantanu z 3 do 6 cząsteczkami wody krzstalizacyjnej, (iv) mieszania produktu z etapu (iii) z dopuszczalnym farmaceutycznie rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

Korzystnie jako węglan metalu alkalicznego stosuje się węglan sodu.

Poniżej opisano przykłady realizacji wynalazku w odniesieniu do załączonych rysunków, na których:

figura 1 ilustruje zdolność wiązania fosforanu przez węglany lantanu mające różne stopnie wody krystalizacyjnej.

figura 2 ilustruje krzywe suszenia dla pięciu szarż węglanu lantanu wytworzonego sposobem wskazanym w przykładzie 1.

figura 3 ilustruje analizę XRD węglanu lantanu 4H₂O, wytworzonego sposobem wskazanym w przykładzie 2.

figura 4 ilustruje analizę XRD węglanu lantanu 8,8 H₂O z powyższej próbki 1.

Próbki węglanu lantanu dla opisanych niżej testów wytworzono w następujący sposób.

Próbka 1. Handlowy węglan lantanu otrzymany z firmy chemicznej. Na podstawie analizy elementarnej (La, C, H), TGA, dyfrakcji promieni X na proszku (XRD) i spektroskopii IR stwierdzono, że ma wzór La₂(CO₃).₃ · 8,8H₂O.

Próbki 2-4 otrzymano przez ogrzewanie porcji próbki 1 w różnych temperaturach przez różne okresy czasu, pod próżnią albo pod ciśnieniem atmosferycznym, z wytworzeniem substancji o wzorze La^COj) · H₂O, gdzie 0 < x < 8.

Próbka	Waga początkowa (g)	Temp. (°C)	Czas (min)	Próżnia (Tak/Nie)	Ubytek wagi (g)	X
2	5,00	175	240	Tak	1,09	1,3
3	20,0	80	180	Nie	2,6	4,4
4	5,01	100	720*	Nie	0,96	2,2

* Wysuszona do stałej wagi

184 315

Próbka 5 jest próbką węglanu lantanu, którego analiza wskazuje na wzór La₂(CO₃)3 · 4H₂O. Próbka 6 jest próbką węglanu lantanu otrzymanego według przykładu 1 mającego wzór

La₂(CO₃)3 · 3,8H₂O.

Dla wykazania, że pewne hydraty węglanu lantanu znacznie się różnią pod względem czynności wiązania fosforanu zarówno od oktahydratu węglanu lantanu jak i od próbek La^COjL · H₂O, próbki testowano w następujący sposób:

(i) Sporządzono roztwór podstawowy przez rozpuszczenie 13,75 g bezwodnego Na2 HPO4 i 8,5 g NaCl w 1 litrze wody dejonizowanej.

(ii) 100 ml tego roztworu podstawowego ustawiono na pH 3 przez dodanie stężonego HCl.

(iii) Pobrano próbkę 5 ml i przesączono ją przez filtr 0,02 pm, otrzymując próbkę dla czasu 0. Próbkę tę analizowano na zawartość fosforanu, stosując zestaw testowy Sigma Diagnostics Colorimetric Phosphorus.

(iv) Dodano 5 ml świeżego roztworu podstawowego w celu odtworzenia objętości 100 ml i ponownie ustawiono pH na 3.

(v) Dodano La^COj) · xH₂O w postaci suchego proszku w ilości zależnej od ciężaru cząsteczkowego danego hydratu, tak aby uzyskać dwukrotny nadmiar molowy lantanu w stosunku do fosforanu i mieszano w temperaturze pokojowej.

(vi) Próbki pobierano w odstępach czasowych od 0,5 do 10 minut i oznaczano zawartość procentową fosforanu jak w punkcie iii) powyżej. Rezultaty przedstawiono poniżej w tabeli 1.

Tabela 1

Czas (minuty)	% usuniętego fosforanu
Próbka
1	2	3	4	5	6
0
0,5		13,4	18,8	15,1	22,9	31,4
1	29	18,4	31,5	26,8	40,4	55,5
1,5		25,4	43,1	36	55,2	74,8
2		28,1	50,6	45,3	69,5	88,1
2,5		30,8	60,5	51,8	79,9	95,3
3		34,4	69	57,6	90,3	99,6
4						100
5	70,5	39,9	96,5	76,3	100	100
10	100	NO	99,1	NO	100	100

Jest dobrze widoczne z tabeli 1, że próbka 3 (La/COj) · 4,4H₂O), próbka 5 (La^CO^ 4H₂O) i próbka 6 (La₂(CO₃)-, · 3,8H₂O) wiążą fosforan wyraźnie szybciej niż formy 8,8H₂O, 1,3H₂O lub 2,2H₂O. Uważamy, że wyniki dla La^COjL · 1,3H₂O są zgodne z wynikami przedstawionymi w wyżej wymienionym japońskim opublikowanym zgłoszeniu patentowym 62-145024, gdzie dla La^CO^ · H₂O po 120 minutach następuje usunięcie tylko w 90%.

Jest również dobrze widoczne z figury 1 załączonych rysunków, że najwyższy stopień usunięcia fosforanu uzyskuje się z węglanami lantanu mającymi 3 do 6 cząsteczek wody.

Niniejszy wynalazek stwarza możliwość wiązania fosforanu bez wprowadzania lantanu do krwiobiegu, gdzie działania toksyczne mogą powodować problemy. Określony węglan lantanu ma zaniedbywalną absorpcję z jelita, jak wykazały opisane poniżej testy in vivo.

W niniejszym opisie określenie „leczenie” obejmuje także leczenie zapobiegawcze.

Sposób wytwarzania węglanów lantanu według wynalazku opisano dla ilustracji w poniższych przykładach 1 i 2.

184 315

Przykład 1

Tlenek lantanu (1,5 kg, 4,58 moli) zawieszono w wodzie (5,5 litra) w kolbie 20-litrowej. Do mieszanego roztworu w ciągu 1,5 godziny dodano kwas azotowy (czystości do analizy, 69%, gęstość 1,42, 1,88 litra, 29,23 mole) z taką szybkością aby utrzymać temperaturę 60-80°C. Uzyskany roztwór azotanu lantanu pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i przesączono. Do mieszanego roztworu azotanu lantanu dodano w ciągu 45 minut roztwór węglanu sodu (1,65 kg, 15,57 moli) w wodzie (7,75 litra). Po zakończeniu dodawania pH zawiesiny miało wartość 9,74. Zawiesinę pozostawiono na noc, przesączono (lejek Buchnera, bibuła 540) i wysuszono na filtrze w ciągłym przepływie powietrza przez 30 minut. Następnie osad ponownie zawieszono w wodzie, mieszano przez 40 minut i przesączono. Procedurę tę powtórzono, przemywając łącznie 6 razy, kiedy stężenie azotanu w przesączu było < 500 ppm. Substancję końcową (4,604 kg) podzielono między 3 naczynia z Pyrexu i z każdego pobrano próbkę do analizy na zawartość wody. (Przez rozkład odważonej próbki La2(CO₃)₃ · xH₂O w 1050°C, 2 h, do La₂O₃). Następnie naczynia umieszczono w piecu nawiewowym w 80°C i monitorowano ubytek wagi każdej z próbek aż do uzyskania materiału o wymaganym stopniu uwodnienia Przebieg suszenia przedstawiono poniżej.

Czas (godziny)	mole H₂O/La
Naczynie 1	Naczynie 2	Naczynie 3
3,50	10,9	13,5	12,6
12	5,7	6,0	5,2
14	5,3	5,4	4,6
16	4,9	5,1	4,3
17	4,4	4,6	3,8
19,5	3,8	4,0	3,2

Krzywe suszenia dla pięciu szarż wytworzonych tym sposobem przedstawiono na figurze 2.

La₂(CO₃)₃ · 3,8H₂O z naczynia 1 wybrano jako próbkę 6 do testów wiązania fosforanu przedstawionych w tabeli 1.

Przykład 2

Sposób według przykładu 1 powtórzono, ale stosując do rozpuszczenia tlenku lantanu (1,5 kg) kwas chlorowodorowy (12,28M, 2,48 litra) zamiast kwasu azotowego. Po 6 przemywaniach wydajność surowego produktu była równa 4,378 kg produkt podzielono na trzy w przybliżeniu równe porcje w naczyniach Pyrex i suszono w piecu nawiewowym w 80°C. Po 2 godzinach z każdego naczynia pobierano próbkę i analizowano wodę poprzez rozkład do tlenku lantanu w sposób opisany powyżej. Liczby te zastosowano do obliczenia ubytku wagi potrzebnego do uzyskania substancji o wymaganym składzie. Przebieg suszenia w czasie przedstawiono poniżej

Czas (godziny)	mole H₂O/La
Naczynie 1	Naczynie 2	Naczynie 3
2	21,3	22,1	20,4
5,5	12,3	13,2	12,2
9	7,9	8,0	7,6
11,5	6,9	7,0	6,6
17	4,9	5,1	4,6
18,5	4,6	4,8	4,2
19,5	4,4	4,6	4,1
20	4,3	4,6	4,0

184 315

Z każdego naczynia pobierano próbki, łączono i analizowano. Uzyskano następujące rezultaty.

	Znaleziono	Obliczono dla La₂(CO₃)₃ · 4 H₂O
% La (grawimetrycznie)	52,38%	52,4%
węglan (miareczkowanie)	5,75 moli/g	5,66 moli/g
H,O(NMR)	13,06%	13,59%

Analizę XRD dla węglanu lantanu · 4H₂O otrzymanego sposobem opisanym w przykładzie 2 zilustrowano na fig. 3.

Figura 4 ilustruje XRD węglanu lantanu · 8,8H₂O i jest ewidentne, że ma on inną strukturę krystaliczną niż węglan lantanu · 4H₂O, otrzymany sposobem opisanym w przykładzie 2. Analiza XRD węglanu lantanu · 4H₂O otrzymanego sposobem opisanym w przykładzie 1 była podobna do analizy węglanu lantanu · 4H₂O otrzymanego sposobem opisanym w przykładzie 2.

Kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego według wynalazku mogą być formułowane i wytwarzane sposobami dobrze znanymi ze stanu techniki. Dobrze znane są także odpowiednie rozcieńczalniki lub nośniki. Pożądane jest, aby kompozycje miały postać formy dawkowania dostarczającą dawkę dzienną lub wiele poddawek dziennych. Dla określenia odpowiednich poziomów dawkowania mogą być stosowane zwykłe metody farmakologiczne. Ważny jest poziom fosforanu przyjmowanego przez daną osobę z pożywieniem. Wskazane są dawki dzienne w zakresie 0,1 do 50 g, korzystnie od około 0,5 do 15 g. Odpowiednie formy dawkowania obejmują formy stałe, takie jak tabletki, kapsułki i drażetki oraz formy ciekłe, takie jak zawiesiny lub syropy. Oprócz rozcieńczalników i nośników preparaty doustne zwykle zawierają składniki nieczynne, takie jak zagęstniki, składniki poprawiające smak i środki barwiące. Węglan może być także powlekany lub przeprowadzany w formę o przedłużonym uwalnianiu. Korzystnie wymagana dawka dzienna jest podawana w postaci tabletki, na przykład w postaci tabletki do żucia, do przyjmowania wraz z posiłkami. Odpowiednia dawka dzienna około 2 g dla mężczyzny o wadze 70 kg, powinna być porównana z dzienną dawką 20 g handlowych kompozycji wiążących fosforan na bazie wapnia.

Dla wykazania, że węglan lantanu według wynalazku (lub fosforan lantanu utworzony po związaniu fosforanu w jelicie) jest całkowicie wydalany i nie przechodzi z jelita do układu krążenia gdy jest podawany doustnie, trzem szczurom podano La^(CO₃)₃ · 4H₂O (próbka 5) i trzymano je w klatkach metabolicznych, zbierając kał i mocz. Rezultaty przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Nr zwierzęcia	Czas (godziny)	% odzyskanego La
1	2	3
1	24	103,2
1	48	0,1
1	72	<0,2
1	łącznie	103,3
2	24	75,3
2	48	23
2	72	1,2
2	Łącznie	99,5

184 315 cd. tabeli

1	2	3
3	24	93,8
3	48	10
3	72	0,1
3	łącznie	103,8

Widoczne jest, że po 72 godzinach cały lantan został wydalony. W próbkach moczu ilość lantanu była poniżej granic detekcji. Po teście szczury uśmiercono i analizowano nerki, wątrobę i kości udowe na zawartość lantanu. We wszystkich przypadkach ilość lantanu była poniżej 0,1 ppm.

Fig. 2

Czas (godziny)

184 315

Fig. 3

184 315

Fig.4

00'

184 315

Fig. 1

Usunięcie fosforanu po 5 minutach (%)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia hiperfosfatemii, znamienna tym, że zawiera węglan lantanu o wzorze La^(CO₃)₃ · xH₂O, w którym x ma wartość od 3 do 6, w mieszaninie lub w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie rozcieńczalnikiem lub nośnikiem i ma postać do podawania do układu pokarmowego.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w węglanie lantanu x ma wartość od 3,5 do 5.
3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że w węglanie lantanu x ma wartość od 3,8 do 4,5.
4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienna tym, że ma postać jednostki dawkowania dostarczającej od 0,1 do 20 g dziennie.
5. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia hiperfosfatemii, znamienny tym, że:

(i) tlenek lantanu poddaje się reakcji z kwasem chlorowodorowym z wytworzeniem chlorku lantanu;

(ii) roztwór tak otrzymanego chlorku lantanu poddaje się reakcji z węglanem metalu alkalicznego z wytworzeniem wilgotnego placka oktahydratu węglanu lantanu; i (iii) wilgotny placek oktahydratu węglanu lantanu poddaje się kontrolowanemu suszeniu z wytworzeniem węglanu lantanu z 3 do 6 cząsteczek wody krystalizacyjnej, po czym (iv) miesza się produkt z etapu (iii) z dopuszczalnym farmaceutycznie rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako węglan metalu alkalicznego stosuje się węglan sodu.