TW436288B - Pharmaceutical composition of lanthanum carbonate hydrates for hyperphosphataemia treatment - Google Patents

Description

A7 436288 B7 五、發明説明（'） 本發明偽有闋一種新穎且具進步性之路藥組成物及方 法更特而言之，其像有闢用於治療血内燐酸鹽過多之組 成物。 血内燐酸麴遇多像為使用透析設備之醫力衮竭患者的 待殊問題。傳統透析失敗於減少血液中砗酸鹽的含量致 使該含量随時間而增加。已知藉由口服鋁鹽，或鈣®控 制搽酸鹽含量。因鋁之已知的毒性效果，而傾向避免以 鋁為基礎之治療。於鈣鹽之情形，鈣從膜中迅速被吸收 而造成高鈣血症。 已建議（Hakagqwa等人，Trans Ab Soc Iutern Organs ,31.(1985)155-9):於離子交換管柱可使用水合氣化铈 作為珠粒。日本專利公告6 1004529涵蓋相同之構想，建 議La,Ce,和Y之水合氣化物可使用於管柱中。然而， 根據 Hodge-Sterner分類条統（Am Ind Hyg Assoc Quart ,10, (1943 ),93)雖然稀土族通常被認為是低毒性，當以 IV給予時（相當於使用於血液透析条統中）其毒性是顯箸 的，且我們不認為該建謅的離子交換条統或任何其發展 已被廣為承認或臨床用於血内燐酸過多。 氧化鈽或草酸鈣已使用於不同藥物指示中多年，但己 失敗而完全不用。_ 日本專利公告號 62_145024(Asahi Chemical. Ind KK) 掲示稀土碩酸鹽，硪酸氫鹽或有機酸可作為磷酸鹽結合 薄U該專利公告之一實施例像醑於硪酸鑭之使用，雖然 於所掲示之試驗中，鈽有機酸鹽和磺酸醣産生比碩酸鑭好 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部中央揉準局負工消費合作社印褽 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 43 …8 A7 B7 五、發明説明（> ) 的磷酸鹽離子萃取。該公告之實施例11製備La2 (C〇3 >3 •H20。卽單水合物；其他所有的實施例皆針對非硪酸 鑭之其他稀土硪酸鹽。 我們現已發現硪酸W的某些形式在各種試驗中呈現超 過標準商業硪酸鑭（咸倍為八水合物形式）及超過 La2 <C〇3 )3 · H2〇或相似化合物之改良效能。 因此，根據此覼黏，本發明為式La 2 (C0 3 ) 3 * XH 2 0 (式中X具3至6,較佳3.5至5,更佳為3·8至4.5之值） 之硪酸期於製備藉由施藥至爾睹道治療血内楼酸馥過多 之麵物的用途。 本發明進一步提供一種治療血内燐過多之Β藥組成物 ，其傷包括該碩酸鑭，與藥學上可接受稀稼劑或載劑混 合或結合，且為用於施藥至胃腸道之形式。 本發明亦顯示一種治療醫力衰竭患者之血内燐過多的 方法，其係包括將有效i(量之該硪酸鑭施藥至窗腸道中。 根據另一覼點，本發明為一種製備硪酸鼸之方法•其 包括下列步驟： (ί)將氣化鑭和一種可産生_之可溶鹽的酸反應； (Π)將如此所得之鑭鹽溶液與鐮金羼磺酸鹽反應以産生 硪酸鑭八水合物；^猫胼；及 (Hi)硪酸鑭八水合物之滬拼的控制乾燥，以使.獲得具 有3至6結晶水之硝酸鑭。 根據另一觀點，本發明為以上述方法獲得之硪酸網。 根據另一觀點，本發明為式La2(C〇3>3 ·ΧΗ20 2 — 4 ™· 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -----^裝， 訂 436288 A7 __B7 五、發明説明（令） 硪酸鑭，其中X具3至6之值。 本發明之具醱實施例掲述於下，其僅藉由實施例，並 參考後附之圈示，其中： _1說明具不同程度結晶水之硪酸鑭之磷酸鹽結合能 力； 圖2説明5餹枇次之以實施例1所述方法製備之硪酸 鑭之乾燥曲線； 圔3說明以實施例2所述方法製備之硪酸鑭4H20之 XRD分析。 圖4說明上述樣品1之磺酸_8.8H20之XRD分析。 為了後文所述之試驗，如下獲得硪酸鑭之樣品： 樣品1,得自化學公司之商用硪酸鑭。 此以元素分析（La,C,H), TGA, X -射I fi光譜 I^J 、-----J -JV ^ 6」i動 樣品2-4,藉由於各種溫度和各種時喊警1在舆空 或於大氣整下製備以獲得式La 2 (C0 3 ) 3 ♦ XH 2 0之物 質，式中0< X <8。 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁)

I ---*--Ί I-d-------Γ 裝------訂 I LK ΛΙ ttn · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 樣品 起始重量 溫度 時間 真空 失重 X (克} (t：) (分鏡） (Y/N) (克） 2 5.00 175 240 Y 1.09 *1.3 3 20.0 80 180 N 2.6 4.4 4 5.01 100 720* N 0.96 2.2 |乾提蒂固定重晋__ 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -J：- "4 3 62 8 8 A7 B7 五、發明説明（4 ) 樣品5為分析指示為La2 (C〇3)3 ·4Η20之硪酸鑭的 樣品η< 樣品6為根嫌下列實施例1製備具式Laz (C〇3>3 * 3.8H 2 0之硪酸钃之樣品。 為了顯示某些硪醚鑭水合物與硪酸鑭八水合物和 La 2 (CO 3 ) 3 ·Η20之顯箸不同的磷酸鹽結合活性，如 下测試該等樣品。 1)藉由將13.75克無水抑321^〇4，8.5克《8〇：〗溶解於1公 升去離子水中製備餘備溶液。 ii) 藉由加人澳HC1將100毫升儲備溶液諝整至ΡΗ3。 iii) 取出5毫升樣品及經〇·〇2« a濾器通濾以産生時間0 樣品。 使用 Sίgma Diagnostics Colorimetric Phosphous試 驗組套分析磷酸鑭。 iv) 加入5毫升新鲜儲備溶液至再成1000毫升，及再將

之之 末耳 粉契 燥倍 乾 2 呈董 入遇 加磷 量比 之生 量産 子以 分ο 2 之 Η 、物*χ 〇 合 3 Κ 3二 Ζ 至特CO 整w π Η 相a p L (請先閲讀背面之注意事項再填寫本1)

Jit— 1· ! η,44 HJJ-------^裝-III--訂—-Λ- —--- 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印*.

V 述。 上中 如 1 及表 ，下 樣於 取示 行果 進结 隔得 閬所 間 C 時.比 。之分 拌鐘百 瀰分之 溫10鹽 室至酸 於5磷 且)0定 •1 •1 測 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 436288

B 五、發明説明（r ) 經濟部中央橾準局負工消費合作社印裝 %磷酸鹽去除 時間 (分鐘> 樣品 1 2 3 4 5 6 0 0.5 13.4 18.8 15.1 22.9 31.4 1 29 18.4 31 . 5 26.8 40.4 55.5 1.5 25.4 43.1 36 55 . 2 74.8 2 28.1 50 . 6 45.3 69.2 88.1 2 . 5 30.8 60.5 51.8 79 . 9 95.3 3 34.4 69 57.6 90.3 99 . 6 4 100 5 70.5 39.9 96.5 76.3 100 100 10 100 KD 99.1 ND 100 100 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈_ 訂' 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 436288 a? B7 五、發明説明（fc ) 從表1可知，樣品3(La2 (C〇3 )3 · 4.4H20);樣品 5(La a (CO a )3 ♦ 4H2 0)和樣品 6(La2 (CO 3 ) a · 3 . 8H 2 〇) 結合磷酸鹽稍快於8.8H20. 1.3H20或2.2H20形式。 我們相倍La2 (C〇3 )3 ‘ 1.3H20之結果與上述日本専 利公告號62 - 1 45024所示结果相間，於日本専利公告號 62-154024中，為 La2(C〇3>3 ·Η20, 120分鏞後僅顯 示90%之去除。 從後附圖1亦可知使用具有3至6奠耳水之碩酸鑭可 楢得最高磷酸_除去。 本發明提供無任钶鑭侵入血液中（其毒性效果可造成 問題）之結合磷酸鹽之可能性，如下文所述之活體内試 驗所示，可忽略從胃膜吸收之特定硪酸網。 本文整篇中，”治療”一詞欲意包括預防治療。 現藉由下列實施例1和2中之舉例說明製備根嫌本發 明磺酸鑭之方法。 童_施例1. 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將氣化讕（1.5公斤，4.58莫耳）懸浮於在20公升燒瓶 之水（5.5公升）中。於保持60-80 t：間之溫度的速率將硝 酸（八^1313「级，69%,501.42.1.88公斤，29.23莫耳> 加至該《拌溶液中學1.5小時。靜置所得硝酸鑭溶液以 使冷卻至室溫且過濾〇將硪酸納（1.65公斤，15. 57莫耳） 於水（7.75公升）之溶液加至該觴拌之硝酸讕溶液中經45 分鐘。於加入終了該懸浮液之pH為9.74。將該懸浮液靜 置過夜，過濾（布克納（Buchner)漏斗.540濾紙）且於濾 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Μ规格（210X297公嫠） 經濟部中央樣準局貞工消費合作社印製 436288 A7 __B7_五、發.明説明（7 ) 器上於空氣流中乾操30分鐘。然後將該固醱再懸浮於水 中，攙拌40分鐘及過濾。重複此步驟至得到總計6次洗 滌，當於濾液中之硝酸鹽嫌度為L 5 0 0 p p a時。最後物質 U.604公斤}分成3傭置於Pyrex皿中，且各漾品分析水 含量。（藉由稱重之La2(C03)3 ·ΧΗ20樣品，於1050TC ,2小時分解成La 2 〇3)。然後將該等皿置於80 t風扇 烘箱中且鑑測各皿之失重至獾得所霈之水合程度之物質 為止d該乾燥過程如下所示 時間 (小時> 某耳Η 2 Ο/La Ml 血2 M3 3.50 10.9 13.5 12.6 12 5.7 6.0 5 . 2 14 5.3 5.4 4.6 16 4 . 9 5.1 4,3 17 4.4 4 . 6 3. 8 19.5 3 . δ 4.0 3 . 2 -9 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ------.ί -.ττ----裝· 訂 Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貞工消費合作社印萊 r 436288 at B7五、發明説明（3 ) 藉由此規刖製備的5批次産物之乾燥曲線如圈2所示。 菝擇來自皿1之La2 (C〇3)3 *3.8H2〇作為搛品6， 用於表1所述之磷酸醻結合潮試。 富施例 重複實施例1之過程，但使用氫氛酸（12.28M, 2.48 公升）取代硝酸以溶解氧化纗（1.5公斤^洗滌6次之後 相産物之産率為4,378公斤。將該産物分成三蔺大約相 等之部份，置於Pyrex皿中及於80t：風扇烘箱中乾燥。 2小時後從各盤中取出樣品，及如上述藉由分解成氣化 讕分析水。使用該等圓示以計算産生所餺組成之物質所 需的失重。乾燥過程之時間表如下所述。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -10- 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） \Έ5 ·Ί I. - J . i -. Jn -蝙 ' -1Ί1- - i - - ( - - n n I: - -- ---入 .. - --- /···_ HI - _ __ _ In _ n 鯉濟部中央標準局員工消费合作社印袋 4 3 62 8 8 at __B7 五、發明説明（9 ) 時間 (小時） 莫耳H 2 〇/La 血1 M2 M3 2 21.3 22.1 20.4 5.5 12.3 13.2 12.2 9 7.9 8 . 0 7 . 6 11.5 6.9 7 . 0 6 . 6 17 4.9 5.1 4.6 18.5 4.6 4.8 4.2 19.5 4 , 4 4 . 6 4.1 20 4.3 4.6 4.0 從各皿中取出樣品，組合及分析。播得下列結果： -11 - -« JH- I- ^^^1·m n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 436288 W A7 ___B7_ 五、發明説明（t。） L a 2 (CO3 )3 * 4 H 2 0 實測值 計算值 % La (重量） 52.38% 52.4¾ 硪酸鹽（滴定） 5.76莫耳/克 5.66其耳/克 Η 2 0 (KMR) 13.06% 13.59¾ 藉由實施例2的方法製備之硪酸鑭4H20之《RD分析説 明於圏3。 匾4說明硪酸_8.8Η20之XRD且其證明具有與藉由實 施例2之方法製得的硪酸_4Η20不同之结晶結構。藉 由實施例1之方製得之硪酸鑭4Η20的XRD分析舆藉由實 施例2之方法製得的硪酸鑭4Η20之XRD分析相似。 用於口服施藥之根據本發明醫藥組成物可利用該技藝 已知方法網配和製造。適合之稀釋薄I和載劑為已知者。 該組成物可於爾量繭型，以提供單一毎天爾量，或數籲 次毎天W董。可使用傳统藥理方法以確定適當之劑fi含 量。楢人攝取之食物中的確酸饔的含量很重要。每天ϋ 量指定於0.1至50克，較佳0.5至15克範圍内。適合於口 服的型式包括固體型式如錠剛，醪囊和糖衣錠及液醮型 式如騄浮薄或耱萊。除了稀釋_和載劑，習知於口服製 _之配方中包括非@性組份如增稠改蕃味道成份及 著色爾。該磺酸鹽亦可被塗覆或處理以提供鍰釋型式。 較佳所需之毎天量以錠繭型式産生，例如咀皭錠型式 ，於進餐時使用。 70公庁之成人約2克之適合的每天劑悬與商業上以婷 -1 2 - 本紙張尺度適用中國國家標丰（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 436288 at ^ B7五、發明説明（"） 為主之碟酸醱結合組成物之20克的每天_量比較。 為了證明本發明硪酸《(或在费腸中結合磷酸鹽之後 形成磷酸期）當口服時完全排泄且不會經胃賭通過至循 琛条統中.，将三雙鼠以20毫克/公斤(C〇3 )3 ， 4H20(搛品5)劑量及保持於排泄籠蔽，於此可收集糞便 和尿液。結果示於下表2中。 動物 時間 (小畤） % La回收 1 24 103.2 1 48 0.1 1 72 <0.2 1 統計 103.3 2 24 75.3 2 48 23 2 72 1 . 2 2 缌計 99.5 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) PflO X 2.97公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) il-r;袈-------訂----^,,Ί----,---- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 4 3 62 88 A7 _B7 五、發明説明（l> ) 動物编號 時間 % La回收 (小時） 3 24 93.8 3 48 10 3 72 0.1 3 總計 103.8 可知72小時之後，所有的期被排泄掉。在尿液樣品中 ，鑭之里低於檢測限度。此試驗後，犧牲該等鼠，分析 臀釅肝臓和股骨之鑭。於所有情形中，_之量低於0.1 ρ ρ η 〇 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注項再填寫本頁)

Claims (1)

1. 經濟部智慧財產局負工消費合作社印製 第08 5103 3 65號「用於治療血內燐酸鹽過多之碳酸緬水合 物之轚藥組成物j專利案 （89年7月修正） 六申請專利範圔： 1.—種治療血內燐酸鹽過多之醫藥組成物，其係包括下 式之碳酸鑭 La2(C03)3· ΧΗ20 式中X具3至6之値，與藥學上可接受稀釋劑或載劑 組合或結合。 2如申請專利範圍第1項之組成物，其中碳酸鑭之X具 有3.5至5之値* 3. 如申請專利範圃第1項之組成物，其中破酸期之X具 有3.8至4.5之値。 4. 如申請專利範圍第1項之組成物，於適合口服施藥之 型式。 5. 如申請專利範圍第1項之組成物，於提供0.1至20克 /天之單位劑型。 6. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物·藉由施藥至腸 胃道中而有用於治療血內燐酸鹽過多。 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS M4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注寒項再填寫本頁)