JPH01100187A - 金属含有少糖類‐多硫酸塩化合物及びその製法、この化合物を含む胃腸病を検出する診断剤及びその製法並びにこの化合物を含むｎｍｒ‐及びレントゲン診断用診断剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は特許請求の範囲の欄に記載した対像すなわち新
規な金属含有少糖類−多硫酸塩化合物、この化合物を含
む調剤、診断剤としてのその使用並びに、この化合物及
び調剤の製法に関する。

従来の技術 本質的に工業国に属する人口の凡そ少なくとも１０％は
胃腸病に悩まされている。この患者の大多数及びこの病
気の疑いのある患者の多くは診断検査を受ける必要があ
る。現在特にこれに適した２種の方法、すなわち内視鏡
及びバリウム造影剤を用いてのレントゲン診断が慣用さ
れている。

これらの検査はいくつかの欠点を有している、すなわち
これらの方法は外傷を招く可能性があり、不愉快で負荷
を伴い、時には患者に対して危険性を有することから、
心理的ストレスの原因となり得る。また小さな潰瘍゛を
発見するには、しばしば感度が十分でなく、多くの場合
繰返し実施しなければならない。更にその実施にはかな
りの費用を要し、患者の積極的な協力が必要であり（例
えば特定の姿勢をとること）、虚弱な患者及び危険な患
者には時として使用することができない。

発明が解決しようとする課題 本発明はこれらの欠点を有さない新規診断法を提供する
ことを根本課題とする。

課題を解決するための手段 この課ｍは胃腸病を検出及び特定するための新規な化合
物及び調剤並びにその製造法に閃する本発明によって解
決される。

ところで原子番号２１から２９まで、４２．４４又は５
６から８３までの元素の金属イオンを少なくとも１種含
む金属含有少糖類−多硫酸塩化合物は胃腸病を検出する
ためのＮＭＲ−及びレントゲン診断剤を製造するのに極
めて適していることが判明した。

本発明による調剤は、患者によるその良好な受容性、そ
の高い感度及び胃腸管内における潰瘍との特殊な結合性
によって特に早期検出のためにまたこれらの疾病の治療
に際しての再検査のために使用することができる。

上記の原子番号の元素は本発明による診断剤の意図した
使用目的の故に放射性であってはならない。

本発明による調剤をＮＭＲ−診断で使用する場合、少糖
類−多硫酸塩化合物の金属イオンは常磁性でなければな
らない、これは特に原子番号２１から２９まで、４２．
４４及び５７から７０までの元素の２価及び３価イオン
である。適当なイオンは、例えばクロム（■）−、マン
ガン（「）−１鉄（ＩＩ）−、コバルト（［１）−、ニ
ッケル（［）−１銅（Ｈ）−、プラセオジム（■）−、
ネオジム（１）−、サマリウム（［１１）−及びイッテ
ルビウム（ＩＩ［）−イオンである。その極めて強い磁
気モーメントにより特にガドリニウム（■）−、テルビ
ウム（■）−、ジスプロシウム（ＩＩＩ）−、ホルミウ
ム（ｎＩ）−、エルビウム（ｌ［ｒ）−及び鉄（［［）
−イオンが有利である。

本発明による調剤をレントゲン診断に使用する場合、レ
ントゲン線を十分に吸収するため、その中心イオンはよ
り高い原子番号の元素から誘導する必要がある。このた
め原子番号５６から８３までの元素の金属イオンを含む
診断剤が特に適していることが判明した。これは例えば
ランタン（ＩＩＩン−イオン及びランタニド系列の上記
イオンである。

少糖類としては蔗糖、乳糖、マルトース又はトレハロー
スを使用するのが有利である。

新規化合物の製造は本発明によれば、原子番号２１から
２９まで、４２．４４又は５６から８３までの元素の金
属酸化物又は金属塩（例えば硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩、
塩酸塩又は硫酸塩）を所望の少糖類−多硫酸塩と場合に
よっては塩の形で反応させることによって行う。

優れた少糖類−多ｆｉＬＩ！塩の塩としては無機及び／
又は有機塩基或はアミノ酸のカチオン、例えばアンモニ
ウム、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カ
ルシウム及びマグネシウム、或は第１、第２又は第３ア
ミン例えばエタノールアミン、ジェタノールアミン、モ
ルホリン、グルカミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルグル力ミン及
び特にＮ−メチルグルカミン等のカチオン並びにアミノ
酸のカチオン例えばりシン、アルギニン及びオルニチン
のようなアミノ酸のカチオンを含む塩が挙げられる。

反応には種々異なる元素の金属酸化物又は金属塩を１種
より多く使用することもでき、従って形成された本発明
による化合物は分子内に種々の金属イオンを含み得る。

上記の目的に適したものとしては、少糖類−多硫酸塩化
合物としてスクラールファト（５ｕｃ−ｒａｌｆａＬ）
　、スクラールファト誘導体又はスクラールファト前駆
、体を含む診断剤を挙げることもできる。この場合画像
形成に必要な金属イオンは例えば欧州特許第７１５６４
号及び同第１３０９３４号明細書、米国特許下４７１９
０９８号、同第４６４７４４７号、同第４６３７９２９
号及び同第４７３１２３９号明細書に記載されているよ
うな化合物の形で存在することが好ましい。

反応は水溶液中で金属酸化物又は金属塩溶液と少糖類−
多硫酸塩の双方の成分をＰＨ３，５〜５．５で室温で攪
拌しなから混合することによって実施する。必要なｐｕ
範囲の調整は、反応に悪影響を及ぼさない酸又は塩基を
添加することによって行う。有利なのは塩酸又は水酸化
ナトリウム溶液である。

本発明による化合物の分離は、反応に際して生じる沈殿
物を濾過又は遠心分離し、洗浄し、乾燥することによっ
て行う。上記のｐＨ範囲を維持しない場合、所望の沈殿
物の収率は低下するか又は生じない。

同様に反応成分の温度が高すぎる場合にも沈殿は生じｌ
ｌｊ、ない。この場合には水で稀釈することによって所
望の効果をもたらすことができる多くの場合上記の条件
を考慮する限り反応成分の混合に際して直ちに沈殿が生
じる。反応を完結させるため、収率を高めるためまた一
層有利に濾過することのできる結晶を得るためには、反
応時間を数時間、例えば４〜１６時間に延長することが
好ましい。

抽出物、すなわち少糖類−多硫酸塩並びにその塩を製造
するには文献に公知の方法によって、硫酸塩基を導入す
る試薬を少糖類例えば蔗糖、乳糖、マルトース又はトレ
ハロースと反応させることによって行う。

適当な試薬は例えば硫酸、クロルスルホン酸及び三酸化
硫黄−ピリジンであり、これらの試薬はクロロホルム、
ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、液状の三酸化硫
黄又はピリジンのような溶削中で使用する。優れた試薬
である三酸化硫黄−ピリジンを使用する場合には、所望
の三糖類を約５０〜７０℃で３〜７時間この錯体と反応
させる。こうして得られた少糖類−多硫酸塩の溶液を直
接、すなわちこの抽出物を分離することなく、本発明に
よる金属含有化合物を形成させる次の反応に使用する場
合には、まず強酸性溶液をアルカリ性範囲に変える必要
がある、このためには例えば水酸化ナトリウム、−カル
シウム、−バリウム又は−マグネシウムを使用する。

こうして得られた少糖類−多硫酸塩−抽出物はナトリウ
ム塩として一般に７〜２１％の硫黄を含有する。

本発明による診断剤の製造は自体公知の方法で２本発明
による化合物を場合によっては生薬で常用の添加剤を加
えなから水性媒体中に懸濁させ、引続き懸濁液を場合に
よっては殺菌処理することによって行う。適当な添加剤
は例えば生理学的に無害の１％剤（例えばトロメタミン
）又は必要な場合には例えば塩化ナトリウムのような電
解質又は必要な場合には例えばアスコルビン酸のような
酸化防止剤又は他の安定剤又は例えば重炭酸塩のような
ガス発生剤である。

腸内投与又は他の目的のなめに本発明による調剤の水中
又は生理食塩溶液中の懸濁液が所望の場合には、本発明
による化合物を生薬で常用の助剤（例えばメチルセルロ
ース、ラクトース、マンニット）及び／又は界面活性剤
［例えばレシチン、ツウィーンズ（ＴｖｅｅｎｓＲ）　
、ミルジ（Ｍｙｒｊ’　）　］及び／又は味覚調整のた
めの芳香物質（Ｍえばエーテル性情）及び／又は粘膜へ
の有効物質の付着性に好影響を及ぼす物質（例えばアミ
ノ酸及びその誘導体）の１種又は数種と混合することが
できる。

有利な経口投与には特に錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ピ
ル、懸濁液又は溶液を使用するが、これは常法で生薬に
常用の添加剤及び担体物質を用いて製造することができ
る。

本発明によるＮＭＲ−診断剤はｌ（当たり本発明による
化合物０．０５〜５００ｍモル、有利には０．５〜２０
−モルを含み、一般にｏ、ｏｏｔ〜５１Ｉモル／ｋｇの
量で投与する。レントゲン診断剤に関しては一層高い濃
度及び投与量を使用する。これは腸内投与される。

本発明による化合物は ■）　これが原子番号２１から２９まで、４２．４４及
び５７から７０までを有する元素の金属イオンを含む場
合にはＮＭＲ−診断用として ２）　原子番号５６から８３までの元素の金属イオンを
含む場合にはレントゲン診断用とじてｆ吏Ｉ目される。

本発明による調剤は核スピン断層撮影用造影剤として適
用するための多くの前提を満足する、すなわち腸内投与
後粘膜の病的に変化した部位の信号を選択的に高めるこ
とによって、核スピン断層撮影で得られた像をその表示
力の点で改良するのに極めて適している。更にこの調剤
は人体をできるだけ代かな量の異物質で負荷するのに必
要な高い有効性及び検査の不変性を維持するのに必要で
ある良好な相容性を示す。

一般に本発明による調剤はＮＭＲ−診断剤として使用す
る場合体重１ｋｇ当たり金属０．００１〜５１１モル、
有利には金属０．００５〜０．５＋ａモル／ｋｇの量で
投与する。使用の詳細は例えばＩ（、Ｊ。

Ｗｅｉｎｍａｎｎその他著［アメリカン・ジャーナル・
オプ・レントゲノロギＪ　（Ａｍ、Ｊ、ｏｆ　Ｒｏｅｎ
ｔｇｅｎｏ−Ｉｏｇｙ）　、第１４２巻、第６１９頁（
１９８４年）に論じられている。

レントゲン造影剤として使用する場合、本発明による調
剤は金属０．Ｏ１〜１０ｍモル／ｋｇ、有利には金属０
．１〜２ｍモル／ｋｇの量で投与する。

レントゲン造影剤の使用に関する詳細は例えばＢａｒｋ
ｅ著、［レントゲンコントラストミツチルＪ　　（Ｒ５
ｎｔｇｅｎｋｏｎＬｒａｓｔｍｉｔ、ｔｅｌ　　）　、
Ｗ、Ｔｈｉｅｍｅ社、Ｌｅｉｐｚｉｇ在（１９７０年）
及びＰ、Ｔｈｕｒｎ　、Ｅ、ＢＩＩｃ−ｈｅｌｅｒ著「
アインフユールング・イン・デイ・レントゲンシアグツ
ステイク、１　（Ｅｉｎｆ［ｉｈｒｕｎｇ　１ｎｄｉｅ
　　Ｒ５ｎｔｇｅｎｄｉａｇｎｏｓＬｉｋ）、　Ｗ、Ｔ
ｈｉｅｍｅ社、　ＳＬｕＬｔ−ｇａｒｔ、Ｎｅｗ　Ｙｏ
ｒｋ在（１９７７年）に論じられている実施例 次の各実施例は本発明の詳細な説明するためのものであ
る。

例　　１ 蔗糖−へ硫酸塩のナトリウム塩（米国特許第３４３２４
８９号明細書に基づき製造’）　１１．６ｇ（＝１０鵬
モル）を１ｎ−塩酸５００履１中の炭酸ガドリニウムＧ
ｄ２（ＣＯｓ）ｔ　３９．６ｇ（＝　８０−モル）の溶
液に溶かす。次いで１ｎ−水酸化ナトリウム溶液を徐々
に滴下することによりバッチをＰＨ４，５〜５．０にし
、これを更に１ｎ−水酸化ナトリウム溶液を徐々に滴下
することによって、もはや濁りが生じなくなるまで、こ
のｐｌ！範囲を維持する。１夜放置した後沈殿を微孔性
のフィルタを介して吸引濾別し、これを水で塩化物が無
くなるまで洗浄し、真空中で６０℃で乾燥する。

蔗糖−多硫酸塩−ガドリニウム化合物２０ｇが、ガドリ
ニウム含有量４５．３９重量％の白色粉末として得られ
る。

同様にしてマルトース−多硫酸塩のカリウム塩及び乳糖
−多硫酸塩のナトリウム塩から相応するガドリニウム化
合物が得られる。

炭酸ガドリニウムの代わりに炭酸イッテルビウムを使用
した場合には相応する二糖類−多硫酸塩−イッテルビウ
ム化合物が得られる。

Ａ２ 腸内投与用の例１に記載した化合物を有する水懸濁液１
０＋Ｊｉは 蔗糖−多硫酸塩−ガトリニウム　　０．５２ｇ燐酸二水
素ナトリウム　　　　　　０．０５ｇキサンチンゴム　
　　　　　　　　０．０１ｇグリセリン　　　　　　　
　　　０．６５ｇ水　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　ｌＯ曽（までを含む。

例　　３ 経口投与用の蔗糖−多硫酸塩−ガドリニウムを有する錠
剤の組成： 蔗糖−多硫酸塩−ガドリニウ　　２５０■ｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　　８２重にトウモロコシ澱粉　　　
　　　　　５０１ｇステアリン酸マグネシウム　　　　
ｌＯ■ｇナトリウムカルボキシメチル セルロース　　　　　　　　　　　０，５■ｇカルシウ
ムカルボキシメチル セルロース　　　　　　　　　　　７．５■合計　　４
００Ｂ 最初に挙げた３成分を混合し、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロースからなるペースト（エタノール及び水で
前処理することによって製造）を加える。擦り潰し及び
顆粒状にした後。

乾燥し、カルシウムカルボキシメチルセルロース及びス
テアリン酸マグネシウムを加え、引続き機械的に錠剤に
成形する。

例　４ 経口投与用の蔗糖−多硫酸塩−イッテルビウムを有する
顆粒の組成： 蔗糖−多硫酸塩−イッテルビウム　５００■ｇトウモロ
コシ澱粉　　　　　　　　２４４■ｇメチルセルロース
　　　　　　　　　４■ｇ１−メントール　　　　　　
　　　　２＋全重ｊｊｉ　　　７５０■ｇ 蔗糖−多硫酸塩とトウモロコシ澱粉とからなる粉末混合
物に結合剤（エタノール及び水中の１−メントールの溶
液にメチルセルロースを分散させることによって製造）
を加える。十分に擦り潰した後、混合物を機械的に顆粒
に成形し、乾燥する。

例　　５ 蔗糖−へ硫酸塩のナトリウム塩〈米国特許第３４３２４
８９号明細書に基づき製造＞　４．６ｇ　（４ｍモル）
を塩化鉄（ＩＩＩ　）　ＦｅＣＩｇ　Ｘ　６　）１２０
１７．３ｇ　　（６４纏モル）の溶液に溶かす０次いで
０．５１−水酸化ナトリウム溶液３３０ｓ　ＩＩを徐々
に滴下することによって生じる懸濁液をｐｌ＝　３．０
にする。１夜放置した後沈殿を微孔性フィルタを介して
吸引濾別し、これを水で塩化物が無くなるまで洗浄し、
真空中で６０℃で乾燥する。

蔗糖−多硫酸塩一鉄化合物８．０ｇが鉄含有量３８．２
重量％の褐色粉末として得られる。

同様にしてマルトース−多硫酸塩のカリウム塩及び乳糖
−多硫酸塩のナトリウム塩から相応する鉄化合物が得ら
れる。

例　　６ 鉄含有量３８．２重量％の、例５により得られた蔗糖−
多硫酸塩一鉄化合物８．０鴫を市販のウルコガント（υ
１ｃｏｌａｎｔ’　）懸濁液（Ｅ、Ｍｅｒｃｋ社製、Ｄ
ａｒｍｓｔａｄｔ在）５ｄと室温で攪拌下に混合する。

こうして得られた懸濁液は腸内投与に使用可能である。

例　　７ ガドリニウム含有ｆｉ　４５．３９重量％の例１により
ｆ′）られな蔗糖−多硫酸塩−ガドリニウム化合物１７
４ｍｇを市販のウルコガント懸濁液５−と室温で攪拌下
に混合する。こうして得られた懸濁液は腸内投与に使用
可能である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、原子番号２１から２９まで、４２、４４又は５６か
   ら８３までの元素の金属イオンを少なくとも１種含むこ
   とを特徴とする、金属含有少糖類−多硫酸塩化合物。 ２、少糖類として蔗糖、乳糖、マルトース又はトレハロ
   ースを含む請求項１記載の化合物。 ３、金属イオンとしてガドリニウム又はイッテルビウム
   イオンを含む、請求項１記載の化合物。 ４、請求項１記載の化合物を少なくとも１種含むことを
   特徴とする、胃腸病を検出するための診断剤。 ５、少糖類−多硫酸塩化合物としてスクラールファト、
   スクラールファト誘導体、又はスクラールファト前駆体
   を含む、請求項４記載の診断剤。 ６、金属イオン少なくとも１種を錯化合物の形で含む、
   請求項４記載の診断剤。 ７、請求項１記載の化合物少なくとも１種を使用するこ
   とを特徴とするＮＭＲ−及びレントゲン診断用診断剤。 ８、少糖類−多硫酸塩を、原子番号２１から２９まで、
   ４２、４４又は５６から８３までの元素の少なくとも１
   種の金属イオンを含む溶液と、ｐＨ範囲３．５〜５．５
   で反応させることを特徴とする、請求項１記載の化合物
   の製法。 ９、水又は生理食塩水中に懸濁した化合物を腸内投与に
   適した形にすることを特徴とする、請求項４記載の診断
   剤の製法。