JP3224544B2

JP3224544B2 - 選択された炭酸ランタン水和物を含有する医薬組成物

Info

Publication number: JP3224544B2
Application number: JP52904096A
Authority: JP
Inventors: アンソニーマーラー，バリー; アンソニーパウェル，ニジール
Original assignee: アノーメッドインコーポレイティド
Priority date: 1995-03-25
Filing date: 1996-03-19
Publication date: 2001-10-29
Anticipated expiration: 2016-03-19
Also published as: WO1996030029A1; CA2216437A1; NZ303260A; JPH11503119A; CZ293494B6; DE122007000022I1; GB9506126D0; KR19980703280A; CN1184428A; NO974425D0; PL322450A1; MX9707334A; ZA962369B; SK282607B6; SK128897A3; DE69617659T4; DE122007000022I2; EA000270B1; NO313488B1; EP0817639A1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規性、かつ、進歩性のある医薬組成物及
び方法に関する。より特に、本発明は、高リン酸血症
（hyperphosphataemia）の治療用組成物に関する。

高リン酸血症は、透析装置を使用する、腎不全患者の
有する特別な問題である。慣用の透析は、その血中リン
酸（phosphate）レベルを減少させることができず、そ
のレベルは、時々上昇する。アルミニウム塩又はカルシ
ウム塩の経口投与によりリン酸レベルを制御することが
知られている。アルミニウムの知られた毒性によって、
アルミニウムに基づく治療は、回避される傾向にある。
カルシウム塩の場合には、カルシウムは、消化管から直
ちに吸収され、そして次に高カルシウム血症（hypercal
caemia）を引き起こす。

水和酸化セリウム（hydrous cerium oxide）が、透析
の間、リン酸に結合するためにイオン交換カラム内のビ
ーズとして使用されることができることが示唆されてい
る（Nakagawa et al,Trans Am Soc Intern Organs,31，
（1985）155−９）。日本国公開特許出願番号第61−004
529は、上記アイデアを包含しているようであり、La,Ce
及びＹの含水オキシドが上記カラム内で使用されること
ができることを示唆している。しかしながら、上記希土
類は、Hodge−Sterner分類法（Am Ind Hyg Assoc Quar
t,10，（1943）,93）に従えば、総じて低毒性も考えら
れるけれども、血液透析装置内での使用に相当する、iv
で与えられるそれらの毒性は、かなりのものであり、そ
して我々は、上記の示唆されたイオン交換装置又はその
いかなる改良品も、広く許容され、又は高リン酸血症の
ために臨床的にテストされていることを知らない。

酸化セリウム又はシュウ酸セリウムが、異なる医学的
症状のために長年にわたり投与されたが、これは、全く
使用されていないようである。

日本国公開特許出願番号第62−145024（Asahi Chemic
al Ind KK）は、希土類の炭酸塩、重炭酸塩又は有機酸
化合物が、リン酸（塩）結合剤として使用されることが
できることを開示している。上記公開出願の中の１つの
例は、炭酸ランタン（lanthanum carbonate）の使用に
関する。但し、記載されたテストにおいては、セリウム
有機酸塩及び炭酸塩は、炭酸ランタンよりもよりよいリ
ン酸（塩）イオン除去（phosphate ion extraction）を
与えた。上記公開出願の実施例11は、La₂（CO₃）_３・H₂
O、すなわち、１水塩を調製し；他の実施例の全ては、
炭酸ランタン以外の炭酸希土類に向けられている。

特定の形の炭酸ランタンが、さまざまなテストにおい
て、８水塩の型であると信じられている標準的な商業的
な炭酸ランタン、及びLa₂（CO₃）_３・H₂O又は類似の化
合物を上廻る改善された性能を示すことが今般発見され
た。

その故、１の態様に従えば、本発明は、胃腸管内への
投与による高リン酸血症の治療のための医薬の調製のた
めの、式La₂（CO₃）_３・xH₂Oの炭酸ランタン｛式中、ｘ
は、３〜６、好ましくは3.5〜５、より特に3.8〜4.5の
値をもつ。｝の使用である。

本発明は、さらに、高リン酸血症の治療のための胃腸
管内への投与のための形態における、医薬として許容さ
れる希釈剤又は担体と混合され又は会合されて、上記炭
酸ランタンを含む医薬組成物を提供する。

本発明は、腎不全を患う患者における高リン酸血症の
治療方法であって、その胃腸管内への上記炭酸ランタン
の有効投与量の投与を含む方法として表わされることも
できる。

他の態様に従えば、本発明は、以下の段階：（ｉ）ランタンの可溶性塩を与える酸と、酸化ランタン
を反応させ；（ii）このようにして得られたランタン塩の溶液を、炭
酸アルカリ金属と反応させて、炭酸ランタン８水塩の湿
ケーキを作り；そして（iii）３〜６の結晶水分子をもつ炭酸ランタンを得る
ように上記炭酸ランタン８水塩の湿ケーキを制御しなが
ら乾燥させる、を含む、炭酸ランタンの製法である。

さらに他の態様に従えば、本発明は、上記製法により
得られた炭酸ランタンである。

さらなる態様に従えば、本発明は、式La₂（CO₃）_３・
xH₂O｛式中、ｘは３〜６の値をもつ。｝により表される
炭酸ランタンである。

本発明の態様を、添付図面を参照しながら例示のため
に、以下に説明する。ここで、図１は、異なる程度の結晶水をもつ炭酸ランタンのリ
ン酸（塩）結合能力を示し；図２は、実施例１に示す方法により調製された５バッ
チの炭酸ランタンについての乾燥曲線を示し；図３は、実施例２に示す方法により調製した炭酸ラン
タン4H₂OのXRD分析を示し；そして図４は、上記サンプル１の炭酸ランタン8.8H₂OのXRD
分析を示す。

以下に説明するテストのために、炭酸ランタンのサン
プルを、以下のように得た：サンプル1:化学会社から得た商業的炭酸ランタンこれを、元素分析（La,C,H）、TGA、Ｘ−線粉末回折
（Ｘ−ray powder diffraction）及びirスペクトロスコ
ピーによって、式La₂（CO₃）_３・8.8H₂Oをもつと特徴付
けた。

サンプル２〜４を、真空下又は周囲圧力において、さ
まざまな時間にわたり温度を変えて、サンプル１の一部
を加熱することにより調製して、式La₂（CO₃）_３・xH₂O
｛式中、０＜ｘ＜８である。｝の材料を得た。

サンプル５は、分析されたとき、La₂（CO₃）_３・4H₂O
を示した炭酸ランタンのサンプルである。

サンプル６は、以下の実施例１に従って調製され、そ
して式La₂（CO₃）_３・3.8H₂Oをもつ、炭酸ランタンのサ
ンプルである。

特定の炭酸ランタン水和物が、炭酸ランタン８水和物
と、そしてLa₂（CO₃）_３・H₂Oと、リン酸塩結合活性に
おいて有意に異なることを示すために、サンプルを以下
のようにテストした：ｉ）保存溶液を、１リッターの脱イオン水に13.75gの無
水Na₂HPO₄、8.5gのNaClを溶解することにより調製し
た。

ii）100mlの保存溶液を、濃HClの添加によりpH3に調整
した。

iii）5mlのサンプルを採取し、そして0.02μｍフィルタ
ーを通して濾過して、時刻０サンプルを得た。

これを、Sigma Diagnostics Colorimetric phosphoru
sテスト・キットを使用してリン酸塩について分析し
た。

iv）5ml新鮮保存溶液を添加して、再び100mlにし、そし
てそのpHを、約３に再調整した。

ｖ）乾燥粉末としてのLa₂（CO₃）_３・xH₂Oを、その特定
の水和物の分子量に従う量において添加して、リン酸塩
を２倍のモル数で過剰のランタンを得て、そして室温で
撹拌した。

vi）サンプリングを、0.5〜10分間の時間間隔において
実施し、そしてリン酸塩のパーセンテージを、上記ii
i）におけるように測定した。結果を以下の表１に示
す。

サンプル３（La₂（CO₃）_３・4.4H₂O）；サンプル５
（La₂（CO₃）_３・4H₂O）とサンプル６（La₂（CO₃）_３・
3.8H₂O）が、その8.8H₂O、1.3H₂O又は2.2H₂O形態よりも
かなり速くリン酸塩に結合することが、表１から容易に
分かる。我々は、La₂（CO₃）_３・1.3H₂Oについての結晶
が、La₂（CO₃）_３・H₂Oについて、たった90％の除去が1
20分後に示されているところの上記日本国公開特許出願
番号第62−145024号において示された結果と同じである
と信じている。

最高のリン酸塩除去が３〜６分子の水をもつ炭酸ラン
タンを用いて得られることも、添付図面の図１から容易
に分かる。

本発明は、毒性が問題を引き起こすことができる、血
流中へのランタンのいかなる流入（incursion）をも伴
わないリン酸塩への結合の可能性を提供する。上記の特
定の炭酸ランタンは、以下に説明するインビボ・テスト
により示されるように、消化管からほんの僅かに吸収さ
れる。

本明細書の全体を通じて、用語“治療”は、予防的処
置を含むことを意味する。

本発明に係る炭酸ランタンの製法を、以下の実施例１
と２に例示をもって説明する。

実施例１酸化ランタン（1.5kg、4.58mol）を、20リッター・フ
ラスコ内の水（5.5リッター）に懸濁させた。硝酸（Ana
larグレード、69％、SG1.42、1.88リッター、29.23mo
l）を、60〜80℃の間の温度を維持するような速度で1.5
時間にわたり上記の撹拌された溶液に添加した。得られ
た硝酸ランタン溶液を室温まで放置して冷却し、そして
濾過した。水（7.75リッター）中の炭酸ナトリウム（1.
65kg、15.57mol）の溶液を、45分間にわたり撹拌された
硝酸ナトリウム溶液に添加した。その添加の終わりに、
その懸濁液のpHは、9.74であった。この懸濁液を、一夜
放置し、濾過し（Buchner漏斗、540紙）、そして30分間
にわたり空気流中でそのフィルター上で乾燥させた。次
に固体を水に再懸濁させ、40分間撹拌し、そして濾過し
た。この手順を、繰り返し、その濾液中のニトレート濃
度が＜500ppmであったとき、全部で６つの洗浄液を得
た。最終的な材料（4.604kg）を、３つのPyrex皿に分
け、そして各々からのサンプル、を水分含量について分
析した（1050℃、２時間におけるLa₂（CO₃）_３・xH₂Oの
計量されたサンプルの、La₂O₃への分解による。）。次
に、これらの皿を80℃においてファン付オーブン内に入
れ、そして各皿の重量損失を、要求される程度の水和を
もつ材料が得られるまで、モニターした。この乾燥の進
行を以下に示す。

このルートにより製造された５バッチについての乾燥
曲線を図２に示す。

皿１からのLa₂（CO₃）_３・3.8H₂Oを、表１に示すリン
酸（塩）結合テストのためにサンプル６として選んだ。

実施例２実施例１の方法を繰り返した。但し、酸化ランタン
（1.5kg）を溶解するための硝酸の代わりに、塩酸（12.
28M、2.48リッター）を使用した。６回洗浄した後の粗
生成物の収量は、4.378kgであった。この生成物を、Pyr
ex皿にほぼ等しい３つの部分に分け、そして80℃におい
てファン付オーブン内で乾燥させた。２時間後、サンプ
ルを各トレーから採取し、そして水を、上述のような酸
化ランタンへの分解により分析した。これらの図を、所
望の組成をもつ材料を得るために必要な重量損失を計算
するために使用した。上記乾燥方法の時間経過を以下に
示す。

サンプルを、各皿から採取し、併合し、そして分析し
た。以下の結果を得た：実施例２の方法により調製された炭酸ランタン4H₂Oにつ
いてのXRD分析を、図３に示す。

図４は、炭酸ランタン8.8H₂OのXRDを示し、そしてそ
れが実施例２の方法により調製された炭酸ランタン4H₂O
と異なる結晶構造をもつことが明らかである。実施例１
の方法により調製された炭酸ランタン4H₂OのXRD分析
は、実施例２の方法により調製された炭酸ランタン4H₂O
のXRD分析に似ていた。

本発明に係る経口投与のための医薬組成物を、本分野
においてよく知られた方法を使用して配合し、そして製
造することができる。組成物は、望ましくは、単一の日
用投与量又は多数の日用に満たない投与を提供するため
の、剤形にあることができる。慣用の薬理学的方法が、
好適な投与レベルを確かめるために使用されることがで
きる。個体が摂取する食品中のリン酸のレベルは重要で
ある。日用量は、0.1〜50g、好ましくは、約0.5〜15gの
範囲内にあることが示されている。経口投与のために好
適な態様は、固体の形態、例えば、錠剤、カプセル及び
糖衣剤、並びに液体形態、例えば懸濁液又はシロップを
含む。希釈剤及び担体に加えて、経口調製物の配合品中
に、不活性な成分、例えば、増粘剤、味改良成分及び着
色剤を含むのが一般的である。上記のカーボネートは、
遅延された形態を提供するためにコートされ又は処理さ
れることもできる。好ましくは、必要な日用量は、食事
と共に摂取されるであろう、錠剤の形態、例えば、かむ
ことができる（chewable）錠剤の形態で与えられる。70
kgのヒトのための約2gの好適な日用量は、商業的なカル
シウム−ベースのリン酸結合性組成物のための20gの日
用量と比較されるべきである。

本発明の炭酸ランタン（又は消化管内でのリン酸への
結合後に形成されるリン酸ランタン）が十分に排出さ
れ、そして経口で与えられるときにその消化管からその
循環系に通過しないことを示すために、３匹のラット
に、20mg/kgのLa₂（CO₃）_３・4H₂O（サンプル５）を投
与し、そして糞と尿を集めることができた代謝カゴ内で
飼育した。

72時間後、上記ランタンの全てが排出されていること
が分かる。その尿サンプル中、ランタンの量は、検出限
界以下であった。テスト後、ラットを殺し、そして腎
臓、肝臓及び大腿部を、ランタンについて分析した。全
ての場合において、ランタンの量は、0.1ppm未満であっ
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者パウェル，ニジールアンソニーイギリス国，バークシャーアールジー３２エヌユー，リーディング，イブストッククローズ４ (56)参考文献特開昭62−145024（ＪＰ，Ａ) ＮａｏｈｉｓａＹａｎａｇｉｈａｒａ，ｅｔ．ａｌ．，ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＬａｎｔｈａｎｉｄｅＣａｒｂｏｎａｔｅｓ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＬｅｓｓ−ＣｏｍｍｏｎＭｅｔａｌｓ，167，ｐ．223−232，（1991）. ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ，107：249009，（1987）．（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．40（７），1309− 1314．（1987）のａｂｓｔｒａｃｔ参照。) ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ，104：236218，（1986）．（Ａｋａｄ．ＮａｕｋＧｒｕｚ．ＳＳＲ，121 （１），ｐ．81−84，（1986）のａｂｓｔｒａｃｔ参照。) ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ，87：161013，（1977）．（ＯｉｔａＤａｉｇａｋｕＫｙｏｉｋｕｇａｋｕｂｕＫｅｎｋｙｕＫｉｙｏ，ＳｈｉｚｅｎＫａｇａｋｕ，４（５）, ｐ．１−６，（1975）のａｂｓｔｒａｃｔ参照。) 化学大辞典編集委員会編集，化学大辞典，縮刷版第30刷，第９巻，共立出版株式会社，1987年，第572頁。化学大辞典編集委員会編集，化学大辞典，縮刷版第30刷，第５巻，共立出版株式会社，1987年，第735頁。 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 33/00 - 33/44

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】高リン酸塩血症の治療のための医薬組成物
であって、以下の式： La₂（CO₃）_３・xH₂O ｛式中、ｘは、３〜６の値をもつ。｝により表される炭
酸ランタンを、医薬として許容される希釈剤又は担体と
混合されて又は会合されて含む前記組成物。
【請求項２】前記炭酸ランタンにおいて、ｘが3.5〜５
の値をもつ、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】前記炭酸ランタンにおいて、ｘが、3.8〜
4.5の値をもつ、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】経口投与のために好適な形態にある、請求
項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】0.1〜20g/日を提供するための単位投与形
態にある、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成
物。
【請求項６】胃腸管内への投与による高リン酸塩血症の
治療のための医薬の製造のための、請求項１〜３のいず
れか１項に記載の炭酸ランタンの使用方法。
【請求項７】以下のステップ：（ｉ）酸化ランタンを塩酸と反応させて、塩化ランタン
を得て；（ii）こうして得られた塩化ランタンの溶液と炭酸アル
カリ金属を反応させて、炭酸ランタン８水塩の湿ケーキ
を作り；（iii）３〜６分子の結晶水をもつ炭酸ランタンを得る
ために、上記炭酸ランタン８水塩の湿ケーキを制御して
乾燥させ、そして（iv）ステップ（iii）で得られた炭酸ランタンを医薬
として許容される希釈剤又は担体と混合する、を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の炭酸ラン
タンを含む医薬組成物の製法。
【請求項８】腎不全を患う患者における高リン酸塩血症
の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜３のい
ずれか１項に記載の炭酸ランタンの使用方法。