TW201438723A - 用於高血鉀治療之微孔矽酸鋯 - Google Patents

Abstract

本發明係關於制定以提升之速率自腸胃道移除所選毒素，例如鉀離子或銨離子，而不產生不想要之副作用之新型微孔矽酸鋯。較佳之配方係設計以避免增加病人尿液中的PH值及/或避免粒子潛在的進入病人之血液。亦揭露用以製備展現增強程度之鉀離子交換容量之ZS-9的高純度結晶。此些組成物於高血鉀之治療處理中特別有用。

Description

用於高血鉀治療之微孔矽酸鋯

本申請案主張於2013年3月15日提出之美國暫時案61/800182號之優先權，其所有揭露藉參照整合於此。

本發明係關於包含以特別劑量制定以提升之速率自腸胃道移除所選毒素，例如鉀離子或銨離子，而不產生不想要之副作用之新型矽酸鋯(ZS)組成物之醫藥上組成物。較佳之配方係設計以移除粒子並避免粒子潛在的進入血液並潛在的增加病人尿液中的PH值。配方亦設計以釋放較少之鈉至血液中。這些組成物對於高血鉀及腎臟疾病的治療處理中特別有用。亦揭露具有加強之純度及鉀離子交換容量(potassium exchange capacity,KEC)之微孔ZS組成物。亦以探討治療急性、亞急性及長期高血鉀之方法。本文所揭露的係使用上述之微孔ZS組成物，用於治療不同形式之高血鉀之有利的給藥方案。

急性高血鉀係由提高之血清鉀濃度導致之嚴重威脅生命之情形。鉀為無所不在的離子，包含於人體的許多系統中。其為最豐富的細胞內陽離子，且對於包含維持細胞膜電位、細胞容積的動態平衡及動作電位的傳輸之許多生理系統而言極為重要。其主要的飲食來源為蔬菜(番茄及馬鈴薯)、水果(橘子、香蕉)及肉。以腎為主要鉀濃度調節器時，正常血漿中之鉀濃度為於3.5-5.0 mmol/L之間。鉀的腎消除以近區小管及亨利式環(the loop of Henle)的上升支(ascending limb)中之主動重吸收而被動(通過腎小球)。其為皆由醛固酮(aldosterone)控制之系統之遠端小管及集合管中的鉀的主動排泄。

增加之細胞外鉀離子濃度導致細胞膜電位的去極化。此去離子化開啟一些電壓門控鈉離子通道，但不足以產生動作電位。於短周期之時間後，開啟之鈉離子通道不活躍且變得難以控制，增加產生動作電位之門檻。此導致神經肌肉-、心臟-及腸胃道器官系統之損害，且此損害為形成高血鉀可見症狀之原因。最大的顧慮為對心臟系統的影響，其中對心臟系統的損害可導致致命的心律失常，像是心博停止或心室顫動。因為致命心律失常之可能，高血鉀代表須立即治療之急性代謝緊急事件。

當血清鉀過量產生(誤服、組織分解)時可能發展高血鉀。最常見的導致高血鉀原因之無效消除可能為荷爾蒙(如醛固酮缺乏症)、藥物(以ACE-抑制劑治療或血管緊張素受體阻滯劑)或更常見的為因為衰退之腎功能或進一步之心臟衰竭。高血鉀最常見之致因為腎功能不全，且其與腎功能衰竭及血清鉀(S-K)之濃度密切相關。另外，許多不同常用之藥物導致高血鉀，像是ACE-抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、保鉀利尿劑(例如，阿米洛利)、NSAID(像是布洛芬、萘普生、塞來昔布)、肝素和某些細胞毒素及/或抗生素藥物(像是環孢素及甲氧芐啶)。最後，β-受體阻斷劑、地高辛或琥珀膽鹼為其他廣為人知之高血鉀致因。另外，進一步程度之充血性心臟疾病、大規博的傷害、燒傷或血管內溶血導致高血鉀，像是可為通常作為糖尿病酮症酸中毒之一部分之代謝性酸中毒。

高血鉀的症狀有些非特異性且通常包含全身乏力、心悸及肌肉無力或心律失常之徵兆，像是心悸、布雷迪-心動過速或頭暈/昏厥。然而，通常高血鉀在用於醫療疾病之血異常規篩檢期間或是在發展之併發症，像是心律失常或突然死亡之嚴重後被診斷出。診斷由S-K測量明顯地建立。

治療取決於S-K濃度。於較輕微的情況下(S-K介於5-6.5 mmol/l)，以鉀結合樹脂(凱鉀力寧散(kayexalate)結合飲食建議(低鉀飲食)及藥物治療之可能修改之緊急治療為看護之標準；若S-K高於6.5 mmol/l或出現心律失常，則要求緊急降低鉀並於醫院環境下密切監督。以下為常用之治療：

●凱鉀力寧散，結合腸中之鉀之樹脂並因此增加排便，從而減少S-K濃度。然而，凱鉀力寧散顯示會造成腸梗阻及潛在的破裂。另外，需要於治療同時誘導腹瀉。此些因素減少以凱鉀力寧散治療之適口性。

●胰島素IV(+葡萄糖以防止低血糖)，其將鉀移至細胞並遠離血液。

●補鈣。鈣不低於S-K濃度，但其減少心肌的興奮性並因此穩定心肌，減少心律失常的風險。

●碳酸氫鹽。碳酸氫鹽離子將促進K+與Na+的交換，因此導致鈉-鉀泵的促進。

●透析(於嚴重的情形下)。

唯一實際上增加來自身體之鉀消除之巿售藥物方式為凱鉀力寧散，然而因為需要誘導腹瀉，凱鉀力寧散無法於長期基礎上使用，且縱然於急性狀況下使用，伴隨誘導腹瀉之需求，結合僅有輕微之功效及臭氣味及滋味，減少其實用性。

使用ZS或鈦矽酸鹽微孔離子交換劑自移身體除毒性陽離子及陰離子或透析描述於美國專利號6,579,460、6,099,737及6,332,985中，其所有內容皆整合於此。微孔離子交換劑其他範例被發現於美國專利號6,814,871、5,891,417及5,888,472，其所有內容皆整合於此。

本發明已發現已知之ZS組成物當於高血鉀之治療中，用於體內移除鉀時，可能展現不想要之作用。特別是，ZS分子篩組成物之施予已與混合之白細胞炎症、極小急性膀胱炎症及在動物研究中，於腎盂與尿液中不明結晶之觀測之發生率結合，同時增加尿液中之PH值。另外，已知之ZS組成物對於晶體雜質及不想要之低陽離子交換容量上有問題。

本發明揭露新型ZS分子篩以處理關於現存高血鉀治療之問題，及利用此些新型組成物之高血鉀治療之新穎方法。參見美國專利申請號13/371,080(美國專利申請公開號2012-0213847 A1)。另外，本發明人已揭露可以避免及/或減少篩選ZS結晶需求之方法製備具有粒子尺寸分布之ZS吸收劑之新穎製造過程。參見美國臨時申請案61/658,117。最後，本發明人揭露特別有助於治療受苦於高血鉀之具有低血鈣症之病人之ZS載體形式之新穎之二價陽離子(例如鈣或鎂)。參見鎂果臨時申請案61/670,415號。揭露於’415臨時案中之ZS之鈣載體形式可另外包含鎂或包含鎂以作為鈣之替代。此些揭露藉由參照全部整合於此。

發明人以發現於高血鉀治療中ZS之傳遞可藉由使用新穎之給藥形式而改進。特別是，發明人發現，當給藥於受苦於提高濃度之鉀之目標主體時，ZS之特定給藥形式能夠明顯的降低具有高血鉀病人之血清鉀濃度至正常濃度。發明人亦發現特定劑量能夠維持病人中之鉀濃度降低一延長期限之時間。

包含ZS之陽離子交換組成物或產品，當以一特定醫藥上劑量配製並施予時，能夠明顯降低存在升高之鉀濃度之病患中之血清鉀濃度。在一實施例中，展現升高鉀濃度之病患為患慢性或急性腎臟疾病之病患。在另一實施例中，展現升高鉀濃度之病患具有急性或慢性高鉀血症。

於一實施例中，組成物之劑量可於範圍約1-20克之ZS，較佳的為約8-15克，更佳的為約10克。於其他實施例中，組成物以範圍於約1-60克，較佳的為約24-45克，更佳的為約30克之總劑量給藥。

於其他實施例中，組成物包含具有由ZrO₂八面體單元與SiO₂四面體單元及GeO₂四面體單元中至少其一組成之微孔結構之分子篩。此些分子篩具有實驗式：

A_PM_XZr_1-XSi_nGe_yO_m其中A為選自鉀離子、鈉離子、銣離子、銫離子、鈣離子、鎂離子、水合氫離子或其混合物之可交換陽離子，M為選自由鉿(4+)、錫(4+)、鈮(5+)、鈦(4+)、鈰(4+)、鍺(4+)、鐠(4+)及鋱(4+)組成之群組中之至少一框架金屬，“p”具有約1至約20的值，“x”具有0至小於1的值，“n”具有約0至約12的值，“y”具有約0至約12的值，“m”具有約3至約36的值，且1≦n+y≦12。鍺可替代矽、鋯或其結合物。因為組合物基本上不溶於體液(於中性或鹼性PH值)，其可口服攝入以移除於腸胃道系統中之毒素。

於其他實施例中，提供之分子篩具有升高之陽離子交換容量，特別是鉀離子交換容量。升高之陽離子交換容量藉由專門的製程及升抬並更加充分使結晶懸浮於整個反應之反應器結構，如美國申請案13/371,080中所述(美國專利申請號2012-0213847 A1)。於本發明之一實施例中，改良之ZS-9結晶組成物(即其中主要結晶形式為ZS-9之組成物)具有大於約2.5meq/g之鉀離子交換容量，較佳的於2.7及3.7 meq/g間之鉀離子交換容量，較佳地於3.05及3.35 meq/g間。具有3.1 meq/g之鉀離子交換容量之ZS-9已以商業規模製造且已達到理想之臨床效果。預期具有3.2 meq/g之鉀離子交換容量之ZS-9結晶亦達到理想之臨床效果並提供改良之給藥方案。3.1及3.2 meq/g之目標可以±15%之容許誤差達成，較佳為±10%，最佳為±5%。高容量形式之ZS-9為理想的，雖然其更加難以商業規模生產。此些較高容量形式之ZS-9具有大於3.5 meq/g之提高之交換容量，較佳的大於4.0 meq/g，更佳的介於4.3及4.8 meq/g之間，進一步更加的介於4.4及4.7 meq/g之間且最佳的為約4.5 meq/g。具有3.7及3.9 meq/g間之範圍之鉀離子交換容量之ZS-9結晶係根據以下範例14產生。

於一實施例中，組成物展現大於3微米之中值粒徑，且組成物中小於7%之粒子具有小於3微米之直徑。較佳的為組成物中小於5%之粒子具有小於3微米之直徑，更佳的係組成物中小於4%之粒子具有小於3微米之直徑，更佳的係組成物中小於3%之粒子具有小於3微米之直徑，更佳的係組成物中小於2%之粒子具有小於3微米之直徑，進一步更佳的係組成物中小於1%之粒子具有小於3微米之直徑，更佳的係組成物中小於0.5%之粒子具有小於3微米之直徑。最佳的係沒有粒子或只有微量具有小於3微米之直徑。

中間及平均粒子尺寸較佳的大於3微米且達到1000微米量級尺寸之粒子於某些應用中亦為可能。較佳的係中值粒徑於5至1000微米之範圍，更佳的係10至600微米，更佳的係15至200微米而最佳的係20至100微米。

於一實施例中，展現中值粒徑及組成物中具有小於上述3微米直徑之粒子比例之組成物亦展現以重量計低於12%之鈉含量。較佳的以重量計鈉含量低於9%，更佳的以重量計鈉含量低於6%，更佳的以重量計鈉含量低於3%，更佳的以重量計鈉含量於0.05至3%之範圍內，且最佳的係以重量計0.01%或更少或盡可能的低。

於一實施例中，發明包含含有膠囊、片劑或粉末形式中之成分之個別醫藥劑量。於發明之其他實施例中，醫藥產品係包裹於足以維持低血清鉀濃度之個別單位劑量之試劑盒中。劑量可於約1-60克或本文中之任何整數或整數區間之範圍內。像是劑量可為1.25-20克之ZS，較佳的為2.5-15克ZS，更佳的為5-10克ZS之個別膠囊、片劑、裝袋之粉末。於其他實施例中，ZS可為約1.25-45克膠囊、片劑、裝袋之粉末之單一個別單元劑量。於其他實施例中，產品之消耗可為一天一次、一天三次、每兩天或每週。

本發明之組成物可用於腎臟疾病或腎臟(例如慢性或急性)及腎臟疾病之症狀，像是高血鉀(例如慢性或急性)，包含施予組成物給需要之病患之治療。施予劑量可於約1.25-20克之ZS之範圍內，較佳的約2.5-15克，更佳的為10克。於其他實施例中，組成物之總施予劑量可於約1-60克(14-900 mg/Kg/day)之範圍內，較佳的為24-36克(350-520 mg/Kg/day)，更佳的為30克(400 mg/Kg/day)。

發明人已揭露處理於使用分子篩吸收劑之治療，例如用於高血鉀之治療中不利影響之問題之新穎ZS分子篩吸收劑。ZS具有由ZrO₂八面體單元與SiO₂四面體單元組成之微孔框架結構。第1圖係為呈現微孔ZS Na2.19ZrSi3.01O9.11．2.71H2O(MW 420.71)之結構之多面體圖。黑多邊形描繪八面體氧化鋯單元同時淺色多邊形描繪四面體二氧化矽單元。陽離子不繪示於第1圖中。

本發明之微孔交換劑對於鉀或銨具有大容量及強親和性，即選擇性。已發展各對離子具有不同之親和力之可用之十一種類型之ZS，ZS-1至ZS-11。參見，例如美國專利號5,891,417。UZSi-9(或者已知之ZS-9)為特別有效之用於吸收鉀及銨之ZS吸收劑。此些ZS具有實驗式：

A_PM_XZr_1-XSi_nGe_yO_m (I)

其中A為選自鉀離子、鈉離子、銣離子、銫離子、鈣離子、鎂離子、水合氫離子或其混合物之可交換陽離子，M為選自由鉿(4+)、錫(4+)、鈮(5+)、鈦(4+)、鈰(4+)、鍺(4+)、鐠(4+)及鋱(4+)組成之群組中之至少一框架金屬，“p”具有約1至約20的值，“x”具有0至小於1的值，“n”具有約0至約12的值，“y”具有約0至約12的值，“m”具有約3至約36的值，且1≦n+y≦12。鍺可替代矽、鋯或其結合物。因鍺及其他金屬通常以微量存在，較佳為x及y為0或皆接近0。因為組合物基本上不溶於體液(於中性或鹼性PH值)，其可口服攝入以移除於腸胃道系統中之毒素。本發明之發明人注意到ZS-8相較於其他形式之ZS(即ZS-1-ZS-7及ZSi-9-ZS-11)具有增加之可溶性。包含ZS-8之可溶形式之ZS的出現係非期望的，因為ZS之可溶形式可能促進提升尿液中鋯及/或矽酸鹽之濃度。ZS之非晶形式亦可為實質上可溶。因此，期望減少非晶材料之比例至確切可行之範圍。

鋯金屬鹽係藉由以結合鋯、矽及/或鍺之反應源、可選之一或多個M金屬、至少一鹼減金屬及水製備之反應混合物之水熱法結晶製備。鹼金屬作為模板試劑。可使用任何可水解為氧化鋯或氫氧化鋯之鋯化合物。此些化合物之具體範例包含醇鹽鋯，例如正丙氧基鋯(zirconium n-propoxide)、氫氧化鋯、醋酸鋯、氧氯化鋯、氯化鋯、磷酸鋯及硝酸氧鋯。這些二氧化矽的來源包含膠體二氧化矽、氣相二氧化矽及矽酸鈉。鍺的來源包含氧化鍺、醇鹽鍺及四氯化鍺。鹼的來源包含氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化銣、氫氧化銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銣、碳酸銫、二乙胺四乙酸鉍鈉鹽(sodium ethylenediamine tetraacetic acid,EDTA)、鉀EDTA、銣EDTA及銫EDTA。M金屬的來源包含M金屬氧化物、醇鹽、鹵鹽、醋酸鹽、硝酸鹽及硫酸鹽。M金屬來源之特定範例包含，但不限於醇鹽鈦、四氯化鈦、三氯化鈦、二氧化鈦、四氯化錫異丙醇錫、異丙醇鈮、水合氧化鈮、異丙醇鉿、氯化鉿、氯氧化鉿、氯化鈰、氧化鈰及硫酸鈰。

一般而言，使用水熱法處理以製備本發明之鋯金屬鹽或鈦金屬鹽離子交換組成物包含形成其中氧化物之莫耳比方面係由以下式子表示之反應混合物：

aA₂O：bMO_q/2：1-bZrO₂：cSiO₂：dGeO₂：eH₂O其中“a”具有約0.25至約40的值，“b”具有約0至約1的值，“q”為M之價數，“c”具有約0.5至約30的值，“d”具有約0至約30的值，“e”具有約10至約3000的值。反應混合物係由以任何順序混合所需之鋯、矽來源及可選之鍺、鹼金屬及可選之M金屬而提供所需之混合物。此亦需要混合物具有鹼性PH值，且較佳之PH為至少8。混合物的鹼性係藉由加入過量之氫氧化鹼及/或混合物之其他成分之鹼性化合物控制。形成之反應混合物接著在自生壓力下，於密封之反應容器中以約100℃至約250℃之溫度反應約1至約30天之週期。於分配時間後，過濾混合物以分離以去離子水、酸或稀酸清洗之固體產物並乾燥。可使用許多乾燥技巧，例如真空乾燥、盤式乾燥、流化床乾燥。舉例而言，過濾之材料可以於真空下之空氣中被烘乾。

遵循現成的參考資料，ZS分子篩及鋯鍺分子篩的不同結構類型已被賦予ZS-1之任意稱號，其中“1”表示框架結構類型“1”。即具有不同實驗式之一或多個ZS及/或鋯鍺分子篩可具有相同之結構類型。

呈現於以下範例中之X射線圖樣係使用標準X射線粉末繞射技術而獲得並匯報於美國專利號5,891,417。輻射來源為以45 Kv及35ma操作之高強度X射線管。來自銅K-α輻射之繞射圖樣係由相應地以電腦為基礎之技術所獲得。扁平壓縮粉末樣本以每分鐘2°(20)掃描。自表示為2θ之繞射峰的位置獲得以埃為單位之晶面間距(d)，其中θ為當自數字化資料觀察時之布拉格角。強度係由剪去背景後之繞射峰之積分面積判定，“I₀”為最強的線或峰之強度，而“I”為各個其他峰之強度。

如同將為領域內之通常知識者所知，參數2θ的判定受到人類與機器錯誤的影響，其組合可能對於每個匯報之2θ值施予約±0.4之不確定性。當然，此不確定性亦表現於自θ計算之d-間距之匯報值。此不精確在常見於整個領域中，且不足以排除現存結晶材料彼此間及與先前技術之組成物間之差異。於一些匯報之X射線圖樣中，d-間距之相對強度藉由分別表示非常強、強、中等、弱之符號vs、s、m及w標示。於100xI/I₀，上述標號定義為w=0-15；m=15-60；s=60-80且vs=80-100。

在一些例子中，合成產物之純度可參照其X射線粉末繞射圖樣評估。因此，舉例而言，若樣本被認為是純的，則預期只有樣本之X射線圖樣而無結晶雜質造成之線，而並不是說無非晶材料存在。

本發明之結晶組成物可藉由其X射線粉末繞射圖樣表示其特徵，且此可具有包含描述於下表中之d-間距及強度之X射線圖樣。ZS-1、ZS-2、ZS-6、ZS-7、ZS-8及ZS-11之X射線圖樣如同匯報於美國專利號5,891,417，匯報於下：

如根據本文之範例14(顯示於第12圖之XRD)所製之高純度高KEC之ZS-9之X射線繞射圖樣，具有以下特徵d-間距範圍及強度：

ZS之形成包含在氫氧化鈉集水的存在下矽酸鈉與乙酸鋯之反應。反應通常在1-5加侖之小反應容器中進行。較小之反應容器已用於製造包含ZS-9之ZS之各種結晶。發明人理解於此些小反應器中製造之ZS-9具有不足或不理想之低陽離子交換容量(CEC)。

發明人發現結晶容器中板狀結構之使用及相對於攪拌器之適當定位產生展現結晶純度(如藉由XRD及FTIR所示)及不可預期之高鉀離子交換容量之ZS-9結晶產物。於較小規模之反應器(5加侖)中，冷卻盤管定位於反應器中以提供板狀結構。冷卻盤管不用於熱交換。可用許多類型之冷卻盤管且不同之設計對於此處所出現之結果可具有一些影響，然而發明人使用沿著反應器之內壁蜿蜒之蛇管式盤管。

發明人發現當擋板相對於攪拌器適當地定位時，用以產生ZS-9之結晶反應自檔板特別地受惠。發明人一開始產生具有顯著濃度之不想要之ZS-11雜質之ZS-9。參見第10圖至第11圖。此不完全反應被認為係由於顯著量之固體殘留於接近反應容器底部所造成。即使具有傳統之攪拌，此些接近容器底部之固體仍殘留。當適當定位時，擋板及攪拌器藉由製造舉起容器中之結晶之力於反應器中增進反應條件，允許必要之熱交換及攪拌以製成高純度形式之ZS-9。於一實施例中，可設置擋板與攪拌器結合，使其不考慮所用反應器之尺寸，於整個容器各處提供足夠之舉力。舉例而言，若反應器尺寸增大(例如200升反應器)且反應容量增加，擋板將調整大小以容納新反應器容量。第12圖至第13圖顯示高純度ZS-9結晶之XRD及FTIR譜譜。如以下表3所示，此結晶相較於較不純之ZS-9組成物展現較高程度之鉀離子交換容量(KEC)。於本發明之實施例中，ZS-9結晶具有2.7及3.7 meq/g間之鉀離子交換容量，較佳的於3.05及3.35 meq/g間。具有3.1 meq/g之鉀離子交換容量之ZS-9已以商業規模製造且已達到理想之臨床效果。預期具有3.2 meq/g之鉀離子交換容量之ZS-9結晶亦達到理想之臨床效果並提供改良之給藥方案。3.1及3.2 meq/g之目標可以±15%之容許誤差達成，較佳為±10%，最佳為±5%。高容量形式之ZS-9為理想的，雖然其更加難以商業規模生產。此些較高容量形式之ZS-9具有大於3.5 meq/g之提高之交換容量，較佳的大於4.0 meq/g，更佳的介於4.3及4.8 meq/g之間，進一步更加的介於4.4及4.7 meq/g之間且最佳的為約4.5 meq/g。具有3.7及3.9 meq/g間之範圍之鉀離子交換容量之ZS-9結晶係根據以下範例14產生。

另一個來自於使用具有與擋板結合之標準攪拌器之反應器之不可預期之好處在於高結晶純度，高鉀離子交換容量ZS-9結晶可無須利用任何晶種地生產。在製造具有單一結晶形式之高結晶純度之均質結晶之先前嘗試利用晶種。因此相對於前案製程，免去使用晶種之能力為不可預期之改良。

如所述之本發明之微孔組成物具有八面體ZrO₃單元、四面體SiO₂單元及四面體GeO₂單元之至少之一及可選之八面體MO₃單元之框架結構。此框架導致具有具均勻細孔徑之晶體內孔系統，即孔的尺寸晶體學上一致之微孔結構。孔徑可自約3埃及更大地大幅變化。

於合成時，本發明之微孔組成物將包含一些鹼金屬模板劑於孔隙中。此些金屬被描述作為可交換陽離子，意即其可與其他(二級)A’陽離子交換。一般而言，A可交換陽離子可與選自其他鹼金屬陽離子(K⁺、Na⁺、Rb⁺、Cs⁺)、鹼土族陽離子(Mg²⁺、Ca²⁺、Sr²⁺、Ba²⁺)、氫離子或其混合物之A’陽離子交換。應理解的是，A’陽離子不同於A陽離子。用以交換一陽離子與另一陽離子之方法與領域中為習知且包含於交換條件下以含有所需之陽離子(通常於過剩莫耳)之溶液接觸微孔組成物。通常來說，交換條件包含於約25℃至約100℃之溫度及約20分鐘至約2小時之時間。使用水以交換離子，以水合氫離子取代鈉離子可能需要更多時間，需要8至10小時。存在於最終產物之特定陽離子(或其混合物)將取決於特定用途及所用之具體組成物。一具體組成物為其中A’陽離子為Na⁺、Ca⁺²及H⁺離子之混合物之離子交換劑。

當ZS-9根據此些製程形成時，其可以Na-ZS-9形式回收。當於PH值大於9下進行此製造製程時，Na-ZS-9之鈉含量以重量計約為12%至13%。Na-ZS-9於室溫下濃度超過0.2M之鹽酸(HCl)中不穩定，且將於暴露整夜後經歷結構崩潰。同時，ZS-9在室溫之0.2M鹽酸中稍微穩定，於37℃材料迅速失去結晶性。於室溫下，於0.1M鹽酸及/或約為6至7間之PH值之溶液中之Na-ZS-9係穩定的。於此些條件下，經由整夜的處理，鈉濃度自13%減至2%。

Na-ZS-9至H-ZS-9之轉變可透過水洗與離子交換製程，即使用稀強酸，例如0.1M之鹽酸之離子交換或以水清洗而完成。以水清洗將減低ZS之PH值並質子化ZS之可見部分，從而降低ZS中鈉之部分。只要ZS之質子化將有效地保持PH值下降到ZS分解之程度，於使用較高濃度之強酸中執行初始離子交換可能為理想的。額外之離子交換可以於水或稀酸中清洗以進一步減少ZS中之鈉濃度而完成。根據本發明製造之ZS呈現以重量計低於12%之鈉含量。較佳的是以重量計低於9%之鈉含量，更佳的是以重量計低於6%之鈉含量，進一步更佳的是以重量計低於3%之鈉含量，較佳的是以重量計於0.05%至3%範圍內之鈉含量，而最佳的是以重量計0.01%或更低或盡可能的低。當質子化之ZS系根據此些技術製備時，鉀離子交換容量相對於未質子化結晶下降。以此方法製備之ZS具有大於2.8之鉀離子交換容量。於較佳的態樣中，鉀離子交換容量係於2.8至3.5 meq/g之範圍中，更佳的為3.05至3.35 meq/g之範圍中，且最佳的為約3.2 meq/g。約3.2 meq/g之鉀離子交換容量目標包含預期於不同批量之ZS結晶間測量之鉀離子交換容量中之小波動。

已發現當於最佳結晶化條件下產生之ZS結晶被質子化時，質子化可造成陽離子交換容量之損失。發明人發現於結晶化條件低於最佳條件之ZS-9之擴大規模之製造製程中，產生之ZS結晶之質子化相對於未質子化形式產生了增加之陽離子交換容量。次優之結晶條件對於在維持較大反應容器之充分攪拌上造成了挑戰。舉例而言，當反應容器之尺寸自50加侖增至125加侖時，將產生具有結晶化雜質之ZS-9結晶。然而，利用此新方法提供之質子化H-ZS-9結晶之KEC評估較大於3.1 meq/g，較佳的於3.2至3.5 meq/g之範圍內之預期KEC評估大。

鉀形式，例如Na-ZS-9之離子交換劑於高血鉀治療之自病患之腸胃道移除過量鉀離子上有效。當鈉形式施加於病人時，水合氫離子取代交換劑上之鈉離子導致病患胃及腸胃道中之PH值不想要的提升。通過體外測試，其需耗費約20分鐘於酸中以穩定鈉離子交換劑。

水合形式在移除體內之鉀離子上通常具有與鈉形式相等之效用，同時避免涉及病患體內PH值改變之鈉形式的一些缺點。舉例而言，氫化形式具有避免於給藥時過度釋放體內之鈉之優點。此可減輕因為過量之鈉濃度導致之水腫，特別是當用於治療急性狀況時。另外，給予水合形式以治療長期狀況之病患將受益於較低之鈉濃度，特別是有充血性心臟衰竭風險之病患。另外，相信水合形式將具有避免病患尿液中之PH值不想要的增加之效用。

本發明人發現缺少添加鈣之ZS組成物可用於提取來自病患之過量的鈣，其使此些組成物於高血鈣症病患之高血鉀治療上為有用，同時用於高血鈣之治療。根據全文藉由參照整合於此之美國臨時案61/670,415中描述之製程製備之組成物之鈣含量通常是非常的低，即低於1 ppm。本發明人發現以此些組成物之高血鉀治療亦與自病患身體移除顯著量之鈣相關聯。因此，此些組成物在高血鈣病患或受苦於高血鉀之高血鈣病患上特別有用。

本發明之組成物可藉由以鈣離子預先載入上述之ZS組成物而製備。以鈣離子預先載入之組成物導致組成物於施予病患時不吸收鈣。作為替代，亦可以鎂預先載入ZS。

以鈣(及/或鎂)預先載入ZS係藉由使ZS與鈣或鎂離子任一之稀溶液，較佳的具有約10-100 ppm範圍之濃度之鈣或鎂，接觸而完成。預先載入步驟可與以上討論之水合氫離子與鈉離子交換之步驟同時完成。或者，預先載入步驟可藉由於其製造之任何階段使ZS結晶與含鈣或鎂之溶液接觸而完成。較佳的是，ZS組成物包含鉀或鎂濃度於1至100 ppm範圍，較佳的為1至30 ppm，而進一步較佳的為5至25 ppm。

預先載入之ZS不造成鉀吸收容量之減低，且因此不減損此些組成物於高血鉀治療上之應用。相信因為其尺寸，鈣及/或鎂離子無法完全地穿透ZS之孔隙。而是載入之鈣或鎂僅維持於ZS之表面。此添加之鈣或鎂造成不自病患身體吸收鈣或鎂之組成物且因此在高血鉀治療之臨床應用上為首選。

於其他實施例中，質子化ZS可與有助於移除鈉、鉀、銨、氫和磷酸鹽，像是氧化鋯(OH-ZO)之羥基加載陰離子交換劑連結。不受理論所侷限，自質子化ZS釋放之氫及自OH-ZO釋放之氫氧化物結合以形成水，從而減少削弱其他離子結合之“抗衡離子(counter-ions)”之濃度。陽離子與陰離子交換劑之鍵結能力應藉由一起施用而增加。此種形式之ZS對於許多類型糖尿病之治療為有用。於一實施例中，組成物被用以自腸道及自具有腎衰竭之病患移除鈉、鉀、銨、氫及磷酸鹽。

ZS-9結晶具有寬的粒子尺寸分布。有理論認為直徑小於3微米之小粒子可有被吸收至病人之血液中導致像是粒子累積於病患之尿道，特別是病患之腎臟之不想要之效果之潛在可能。商業上可得之ZS係以過濾掉小於1微米之部分粒子之方法獲得。然而，發現小粒子殘留於濾餅上且除去具有小於3微米之直徑之粒子需要使用另外之篩選技術。

發明人發現篩選可用以移除具有小於3微米直徑之粒子，且此些粒子之移除對於包含本發明ZS組成物之治療產物有所助益。可使用許多用於篩選粒子之技術來達成本發明之目標，包含手工篩選、氣流噴射篩選、篩分或過濾、浮篩或任何其他已知之粒子分類方式。作為接受篩選技術主體之ZS組成物呈現避免涉及使用ZS治療之潛在併發症之期望之粒子尺寸分布。一般而言，只要移除過小之粒子，粒子之尺寸分布不重要。本發明之ZS組成物展現大於3微米之中值粒徑，且組成物中小於7%之粒子具有小於3微米之直徑。較佳的為組成物中小於5%之粒子具有小於3微米之直徑，更佳的係組成物中小於4%之粒子具有小於3微米之直徑，更佳的係組成物中小於3%之粒子具有小於3微米之直徑，更佳的係組成物中小於2%之粒子具有小於3微米之直徑，進一步更佳的係組成物中小於1%之粒子具有小於3微米之直徑，更佳的係組成物中小於0.5%之粒子具有小於3微米之直徑。最佳的係沒有粒子或只有微量具有小於3微米之直徑。中值粒徑較佳的大於3微米且達到1000微米量級尺寸之粒子於某些應用中亦為可能。較佳的係中值粒徑於5至1000微米之範圍，更佳的係10至600微米，更佳的係15至200微米而最佳的係20至100微米。

粒子篩選可於像是以上所述據此以將ZS材料之鈉含量降低至12%以下之離子交換製程前、期間或後進行。鈉離子含量降低至低於3%可經過結合篩選之許多步驟發生或可完全發生於篩選步驟前或後。以或不以本文所述之粒子尺寸篩選之具有低於3%之鈉含量之粒子可為有效的。

除了篩選或篩分以外，所需之粒子尺寸分布可使用造粒或其他結塊技術以產生適當尺寸之粒子。

於其他實施例中，ZS組成物可進一步包含附著於其表面之原子或分子以產生接枝晶體(grafted crystals)。接枝原子或分子附著於ZS之表面，較佳的係通過穩定共價鍵。於一實施例中，有機矽酸鹽部分透過像是結晶表面上之矽醇基(≡Si-O-H)之反應活性基團接枝於ZS組成物之表面上。舉例而言，此可藉由使用非質子溶劑完成。於其他實施例中，可接枝烷氧基矽烷且將需要使用相應的醇以進行反應。識別表面上之游離矽烷醇基團可透過例如紅外光譜法進行。於其他實施例中，若接枝之材料缺乏活性基團於其表面，酸洗可用以促進其形成。成功接枝後，ZS組成物可進一步包含標記具有放射性同位素，例如但不限於C或Si之組成物。於另一實施例中，ZS組成物可亦包含不可交換原子，像是可用於質量平衡之研究中之Zr、Si或O之同位素。

亦於本發明範疇內的是，此些微孔離子交換組成物可以粉末形式使用或藉由領域內習知之方法形成各種形狀。各種形狀之範例包含丸狀、擠出物、球狀、丸狀和不規則形狀的粒子。亦可預見的是各種形式可以各種已知容器包裹。此可能包括膠囊、塑膠袋、包裝袋、包、小袋、劑量包、小瓶、瓶或領域內之技術人員通常知悉之任何其他裝載裝置。

本發明之微孔離子交換結晶可與其他材料結合以產生佔顯所需效用之組成物。ZS組成物可與用以治療各種疾病之食物、藥物、裝置及組成物結合。舉例而言，本發明之ZS組成物可與毒素減少化合物，像是木炭結合以加速毒素與毒物之去除。於其他實施中，ZS結晶可作為ZS-1至ZS-11之二或多種ZS形式之組合存在。於一實施例中，ZS之組合可包含ZS-9及ZS-11，較佳的是ZS-9及ZS-7，進一步較佳的是ZS-9、ZS-11及ZS-7。於本發明之其他實施例中，ZS組合可包含ZS-9之混合或混合物，其中ZS-9存在大於至少40%，較佳的是大於至少60%，進一步較佳的是大於或等於70%，其中剩餘之部分可包含其他形式之ZS結晶(即ZS-1至ZS-11)或其他非晶形式之混合物。於其他實施例中，ZS-9之混合可包含大於約50%至75%間之ZS-9結晶及大於約25%至50%之ZS-7結晶與為ZS結晶之其他形式之剩餘部分，其中剩餘之ZS結晶不包含ZS-8結晶。

如所述，組成物於自體液、透析液及其混合物中吸收各種毒素上具有特殊用途。如用於本文中，體液將包含但不限於血液及腸胃液。同時身體意指包含但不限於人、牛、豬、羊、猴、大猩猩、馬、狗等任何哺乳動物體。本發明發方法特別適合用於自人體移除毒素。

鋯金屬鹽也可製成丸劑或可口服攝入的其它形狀且作為離子交換劑傳輸通過腸道提取胃腸液中之毒素並最終排出。於一實施例中，ZS組成物可製成包含二或更多ZS之晶片、丸劑、散劑、醫療食品、懸浮粉末或層狀結構。為了保護離子交換劑免於胃中之高酸含量，成形制品可以將不溶於胃中但但溶於腸內之各種塗料塗層。於一實施例中，ZS可塑形為隨後以腸溶包衣塗覆或嵌入定點片劑之形式或用於定點釋藥(site specific delivery)之膠囊。

如亦已於上所描述，儘管本發明組成物係以各種可交換之陽離子(A)合成，其較佳的係以與血液更兼容或對血液不產生不利影響之二級陽離子(A’)交換陽離子。基於此理由，較佳之陽離子為鈉、鈣、水合氫離子和鎂。較佳之組成物為包含鈉和鈣；鈉和鎂鈉；鈣和水合氫離子；鈉、鎂、和水合氫離子；鈣鈉、鎂、和水合氫離子。鈉及鈣的相對量可以有很大的不同並取決於微孔組成物及血液中此些離子之濃度。如以上所討論，當鈉為可交換陽離子時，理想的是以水合離子取代鈉離子，從而減少組成物之鈉含量。

ZS結晶如其全部內容藉由參照整合於此之美國申請案13/371,080中所描述，具有增加之陽離子交換容量或是鉀離子交換容量。此增加容量之結晶亦可根據本發明使用。用於配製根據本發明之醫藥組成物之劑量將根據由領域內之通常知識者判定之陽離子交換容量調整。據此，用於配方中之結晶量將以此判定為基礎而變化。因為其較高之陽離子交換容量，可需較少之劑量以達成相同之效用。

本發明之組成物可用於治療涉及升高之血清鉀濃度之疾病或狀況。此些疾病可包含例如長期或急性腎臟疾病；長期、急性或亞急性高血鉀。對於受苦於具有升高之血清鉀濃度之疾病或狀況之病患而言，本發明以特定鉀減少劑量施予。施予之劑量可為約1.25-15克(~18-215 mg/Kg/day)範圍內之ZS、較佳的為8-12克(~100-170 mg/Kg/day)、更佳的為10克(~140 mg/Kg/day)，一天三次。於其他實施例中，組成物之總施予劑量可為約15-45克(~215-640 mg/Kg/day)範圍內、較佳的為24-36克(~350-520mg/Kg/day)、更佳的為30克(~400 mg/Kg/day)。當施予一主體時，本發明之組成物能夠將且血清鉀濃度降低至接近約3.5-5 mmol/L之正常濃度。本產品之分子篩能夠特定地移除鉀而不影響其他電解質(即無低血鎂或無低血鈣)。本產品或組成物之用途係在無瀉藥或其他樹脂之輔助下完成以移除過量之血清鉀。

急性高血鉀需要立即降低血清鉀之濃度至正常或接近正常之濃度。具有約1.3-2.5 meq/g範圍內KEC之本發明之分子篩將能夠於給藥後約1-8小時之期間降低升高濃度之鉀至正常範圍內。於一實施例中，本發明產物能夠於給藥後約至少1、2、4、6、8、10小時降低升高之濃度。減少升高之鉀濃度所需之劑量可於約5-15克之範圍內，較佳的為約8-12克，更佳的為約10克。具有約2.5-4.7 meq/g範圍內之較高KEC之分子篩於吸收鉀上將更有效率。因此，減少升高之鉀濃度所需之劑量可於約1.25-6克之範圍內。施予劑量之時間表可為至少一天一次，更加的為一天三次。

長期及亞急性高血鉀治療將需要維持劑量以保持鉀濃度接近正常血清鉀濃度或於正常血清鉀濃度中。因此，本發明產品之施予將低於給予受苦於急性血鉀之病患之處方。於一實施例中，包含具有約2.5-4.7 meq/g範圍內KEC之分子篩之組成物將安排劑量於約1-5克之範圍內，較佳的為約1.25-5克，較佳的為約2.5-5克，較佳的為約2-4克，更佳的為約2.5克。將接受較少之包含具有約2.5-4.7 meq/g範圍內KEC之分子篩之組成物，且將安排劑量於約0.4-2.5克之範圍內，較佳的為約0.8-1.6克，較佳的為約1.25-5克，較佳的為約2.5-5克，更佳的為約1.25克。遵循此子集之患者為維持正常鉀濃度之重要因素。從而，給藥方案將因此為重要考量。於一實施例中，劑量將給予病患至少一天三次，較佳的是一天一次。

本發明之組成物或產品可以方便施予之方式配置。舉例而言，本發明之組成物可製成片劑、膠囊、粉末、顆粒、晶體、小包或領域內之習知技術者通常知悉之任何劑量形式。各種形式可被製成包含5-15克間，較佳的為約8-12克，更佳的為約10克之個別劑量以每日、周或月地多次給藥；或可配製為包含15-45克間，較佳的為約24-36克或更佳的為約30克之單一劑量。於其他實施例中，個別劑量形式可為至少大於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30或40克。若劑量形式為片劑，其可配製為顆粒劑、顆粒狀或作為緩釋劑型。膠囊可被配置作為用於一天三次之給藥之散置、延滯釋放散置或劑量包。粉末可配製以溶解，包含於塑膠袋或小包中。領域內之通常知識者將認知到不受限於上述劑量形式且固體之其他形式亦可用以施予本發明之產品或組成物。

令人驚訝的是，以約10克(~140 mg/Kg/day)之具體描述之劑量一天三次(即30克(~400 mg/Kg/day))地施予本發明之組成物能夠減少減少血清中之鉀濃度一段延長期限之時間。發明人發現當本發明之產品或組成物以約10克的劑量一天三次地施予時，降低且血清鉀濃度至正常範圍中之效用於緊急治療之兩天後維持5天。然而，預期本發明之產品將以相對快速之方法被排出。

若主體出現多重狀況或疾病，本發明之ZS可以其他藥物或治療修飾及/或與其他藥物或治療結合。舉例而言，於一實施例中，主體可能存在有高血鉀及慢性腎臟疾病，其中可使用Na-ZS組成物。於另一實施例中，用以治療慢性腎臟病之ZS組成物可進一步包含與ZS之質子化形式結合之碳酸氫鈉。於其他實施例中，出現高血鉀及慢性心臟衰竭之主體可能需要使用質子化ZS組成物。於其他實施例中，高血鉀與慢性心臟疾病之治療將需要不多於10%之鈉，較佳的為2%之鈉存在於ZS中。

於本發明之其他實施例中，本文所述之ZS可進一步與活性碳結合。活性碳具有吸引於主體系統內循環之有機分子之效用。參見例如用於醫療裝置應用之HSGD溶血吸附劑(HSGD Haemosorbents)，Nikolaev V.G.Presentation,London。因此，活性碳與ZS之結合將作為具有移除過量鉀及有機分子之能力之組合產品。活性碳將包含約8埃至約800埃直徑之範圍內，較佳的為至少約50埃直徑之多個吸收孔。本發明結合活性碳之ZS將對於有移除過量有機分子，例如但不限於脂質、蛋白質和毒素需求之許多疾病及/或狀況之治療有用。舉例而言，包含本發明之ZS組成物之碳對於嘧啶類、甲基胍類、胍類、鄰-羥基馬尿酸、對-羥基馬尿酸、甲狀旁腺素、嘌呤類、酚類、吲哚類、農藥、致癌的雜環胺類、抗壞血酸之共軛物、三鹵甲烷類、二甲基精氨酸、甲胺類、有機氯胺類、聚胺類或其組合之移除中有用。與ZS結合之活性碳於吸收提高濃度之膽汁酸、白蛋白、氨、肌酐和膽紅素亦為有用。為進一步增進具有塗層ZS之活性碳之吸附，組成物可進一步以造成約12%至約35%範圍內之額外吸附效果之白蛋白層、脂質層、DNA層、肝素層塗層。

活性碳及ZS組成物將於出現像是高血鉀、急性和慢性胃粘膜炎、急性和慢性腸炎、胃酸過多之胃炎、夏季腹瀉、卡他性黃疸、食品相關之毒性感染、腎臟病、痢疾、霍亂、傷寒、腸桿菌載體、燒心、噁心、急性病毒性肝炎、慢性活動性肝炎和肝硬化、併發肝炎、機械性黃疸、肝-腎功能衰竭、肝昏迷或其組合多重疾病或狀況之主體治療中為有用。

於其他實施例中，本文所述之ZS組成物可用於包含施予需要之主體本文所述之組成物以移除過量之鉀濃度之各種方法。於本發明之其他實施例中，方法可包含施予本文所述之ZS結合物且可進一步包含添加之組成物以輔助鉀之移除同時同步地移除其他物質，例如但不限於自主體移除毒素、蛋白質或離子。

為了更加充分地說明本發明，闡述以下範例。將理解的是範例僅係藉以說明之方式而非意圖作為附隨申請專利範圍中所闡述之本發明之廣闊範疇之不當限制。

範例1

藉由混合2058克膠體二氧化矽(杜邦公司視為Ludox^TMAS-40)、2210克KOH於7655克H₂O中以製備溶液。幾分鐘之劇烈攪拌後，加入1471克的醋酸鋯溶液(22.1 wt.%的ZrO2)。此混合物再攪拌3分鐘，並將所得凝膠轉移到不銹鋼反應器中，且在200℃進行水熱反應36小時。將反應器冷卻至室溫，並將混合物真空過濾，以分離用去離子水洗滌並在空氣中乾燥之固體。

分析固體反應產物，並發現其含有21.2 wt %的Si、21.5 wt %的Zr、K 20.9 wt %的K，燒失量(LOI)12.8 wt %，其給予K_2.3ZrSi_3.2O_9.5*3.7H₂O的化學式。此產品被視為樣品A。

範例2

藉由混合121.5克膠體二氧化矽(杜邦公司視為LudoxAS-40)、83.7克NaOH於1051克H₂O中以製備溶液。幾分鐘之劇烈攪拌後，加入66.9克的醋酸鋯溶液(22.1 wt.%的ZrO2)。此混合物再攪拌3分鐘，並將所得凝膠轉移到不銹鋼反應器中，且在200℃進行水熱反應並攪拌72小時。將反應器冷卻至室溫，並將混合物真空過濾，以分離用去離子水洗滌並在空氣中乾燥之固體。

分析固體反應產物，並發現其含有22.7 wt.%的Si、24.8 wt.%的Zr、12.8 wt.%的Na，LOI 13.7 wt.%，其給予Na_2.0ZrSi_2.0O_9.0*3.5H₂O的化學式。此產品被視為樣品B。

範例3

以15分鐘之期間緩慢加入膠態二氧化矽溶液(60.08克)(杜邦公司視為LudoxAS-40)至64.52克KOH溶於224克去離子水的攪拌溶液中。隨後加入45.61克鋯酸酯(Aldrich公司15-16 wt.%的Zr，在稀乙酸中)。當此添加完成後，加入4.75克含水的Nb₂O₅(30 wt.%的LOI)並再攪拌5分鐘。將所得凝膠轉移到攪拌的高壓釜反應器中，並以200℃水熱處理1天。此時間之後，將反應器冷卻至室溫，將混合物真空過濾，將固體用去離子水洗滌並在空氣中乾燥。

分析固體反應產物，並發現其含有20.3 wt.%的Si、15.6 wt.%的Zr、20.2 wt.%的K、6.60 wt.%的Nb，LOI 9.32 wt.%，其給予K_2.14Zr_0.71Nb_0.29Si₃O_9.2*2.32H₂O的化學式。電子掃描(SEM)樣品之部分，包含結晶之EDAX，表示存在鈮、鋯和矽框架元件。此產品被視為樣品C。

範例4

藉由混合141.9克NaOH顆粒於774.5克水的溶液中製備溶液，其中加入303.8克矽酸鈉並攪拌。向此混合物中逐滴加入179.9克的乙酸鋯(10%乙酸溶液中之15%的Zr)。經過徹底混合後，將混合物轉移至哈氏合金(Hastalloy^TM)反應器，並於自生壓力下加熱至200℃並攪拌72小時。在反應時間結束時，將混合物冷卻至室溫，過濾且固體產物用0.001 M NaOH溶液洗滌，然後在100℃下乾燥16小時。用X-射線粉末繞射分析表明，該產品是純ZS-11。

範例5

朝容器中加入37.6克NaOH顆粒溶解在848.5克水之溶液中，並朝此溶液加入322.8克矽酸鈉並混合。向此混合物中滴加191.2克的乙酸鋯(10%的乙酸中之15%的Zr)。徹底混合後，將混合物轉移到一個哈氏合金反應器，反應器在自生條件下加熱至200℃並攪拌72小時。冷卻後，過濾產物，用0.001 M NaOH溶液洗滌，然後在100℃下乾燥16小時。用X-射線粉末繞射分析表明該產物為ZS-9(即，主要是ZS-9的結晶形式之組成物)。

範例6

約57克(非揮發性游離基礎，批次0063-58-30)的Na-ZS-9懸浮於約25毫升之水中。逐漸加入0.1N HCl溶液，並輕輕攪拌，並且用pH計監測pH值。加入總共約178毫升的0.1N HCl並攪拌，過濾混合物，然後再進一步以額外之1.2升0.1N鹽酸洗滌。過濾該物質，乾燥並用DI水洗滌。所得材料的pH值為7.0。在H-ZS-9粉末自此三分批之離子交換及以<12%的Na之0.1NHCl產生。

如本範例中所說明，以稀強酸之分批的離子交換能夠減少NA-ZS-9組成物的鈉含量至所需範圍內。

範例7

約85克(非揮發性游離基礎，批次0063-59-26)的Na-ZS-9以31升的DI水，以2升的增量3天，直至清洗液的pH值達到7。過濾該物質，乾燥，並用DI水洗滌。所得材料的pH為7。自分批離子交換和水沖洗所得之H-ZS-9粉末具有<12%的Na。

如本範例中所說明，水洗能夠減少NA-ZS-9組成物的鈉含量至所需範圍內。

範例8

採用光散射繞射技術分析個別批量的ZS-9晶體。粒子尺寸分布和其他測量參數顯示於第2圖至第4圖。d(0.1)、d(0.5)及d(0.9)表示10%、50%及90%尺寸值。累積粒子尺寸分布顯示於第4圖至第6圖。可自以下圖表中察覺，粒子之累積體積具有低於3微米約0.3%至約6%範圍之直徑。另外，不同之ZS-9批量具有以具有小於3微米直徑之粒子變換程度之不同粒子尺寸分布。

範例9

ZS-9的晶體為篩選以去除小直徑粒子的主體。分析使用不同尺寸篩選所得的ZS-9結晶之粒子尺寸分布。如以下附圖中所示，具有直徑小於3微米的粒子的比例可降低，並使用合適的網目尺寸篩網消除。未經篩分，約2.5%百分比的粒子具有小於3微米的直徑。參見第5圖。經由以635網目篩網篩選，具有小於3微米直徑的粒子比例減少至約2.4%。參見第6圖。經由以450網目篩網篩選，具有小於3微米直徑的粒子比例進一步減少到約2%。參見第7圖。經由以325網目篩網篩選的情形下，具有小於3微米直徑的粒子比例進一步降低至約0.14%。參見第8圖。最後，230網目篩網減少低於3微米粒子的比例至0%。參見第9圖。

在此示例中呈現的篩選技術說明，可獲得提供少量或無粒子低於3微米之ZS-9之粒子尺寸分布。將意識到的是，根據範例5之ZS-9或根據範例6和範例7之H-ZS-9可如同此範例中所教示地篩選，以提供所需的粒子尺寸分布。具體地講，本文揭露之較佳的粒子尺寸分布可使用於ZS-9和H-ZS-9範例中使用之技術來獲得。

範例10

進行對小獵犬之14天重複劑量口服毒性試驗與回覆(Recovery)。對小獵犬進行此符合GLP標準的口服毒性研究，以評估當以6小時間隔、12小時期間、1日3次、在食品中、至少連續14天服用時，ZS-9的潛在口服毒性。在主要研究中，ZS-9以劑量為0(對照組)、325、650或1300 mg/kg/dose施加於3/dogs/sex/dose。另外的2 dogs/sex/dos，分配給回復研究，與主要研究動物同時接受0或1300 mg/kg/dose，並另外維持中斷治療10天。1.1274的修正係數是用來修正ZS-9的水含量。劑量記錄被用來確認劑量給藥的精確性。

在適應期(第-7天至第-1天)狗被訓練在6小時間隔吃3部分的濕狗糧。在治療過程中，所需量之待測物質(根據最近紀錄的體重)混合~100克濕狗糧，並以6小時間隔提供給狗。隨著上次每日劑量的消耗提供其他的乾糧。每隻狗接受數量之濕狗糧。記錄在到達及第-2天、第-1天、第6天、第13天和第20天體重。在適應期、治療和恢復期間進行每天兩次臨床觀察。在治療期間每天測量乾及濕兩種飼料的消耗。收集測試前(-1天)和第13天之血液和尿液樣品以供血清化學分析、血液學、凝血和尿分析參數。於測試前(第-6/7天)和第7天(雌性)或第8天(雄性)進行眼科檢查。於測試前(第-1天)和第11天進行心電圖評估。於研究結束(第14天-主要研究和第24天-恢復研究)，執行剖檢，對協議指定之器官重量進行稱重，並對選定之組織進行顯微鏡檢查。

良好的容許以6小時間隔、在12小時期間14天，一天三次口服給予之325、650和1300 mg ZS-9/kg/dose與食物。臨床症狀侷限於治療的第二週期間在於325 mg/kg/dose之一些狗及接受650 mg/kg/dose的所有動物的糞便中假定為試驗品之白色材料的觀測。對體重、體重變化、攝食量、血液學和凝血參數或眼底鏡及ECG評估無不良影響。

無肉眼可見之涉及ZS-9之給藥。在顯微鏡下，治療的動物的腎臟中觀察到最小的輕度局灶性和/或多灶性炎症，但在對照組動物無。在650和1300 mg/kg，病變有相似的發病率和嚴重程度，並在325 mg/kg不太頻繁和嚴重。在一些狗之中，炎症是單邊而非雙邊且在某些情況下與膀胱和輸尿管起源的炎症相關。齊聚這些觀察表明除了直接傷腎外之因素，如以ZS-9-治療的狗的尿液成分中之改變可能造成增加亞臨床尿路感染的易感性，即使在這些組織中沒有觀察到微生物。在恢復動物中，此些炎症在雌性中完全解決，在雄性中部分解決，意味無論炎症的原因，其隨著停止給藥而可逆。

以ZS-9治療之小獵犬中觀察到之混合白細胞炎症之升高的發病率總結如下。

在於劑量為650 mg/kg/dose之雌性的腎盂及尿中亦觀察到如下總結之最少的急性膀胱炎和不明結晶。

在群組2或4之雌性或ZS-9治療之雄性中結晶未被鑑定。

於兩實驗中注意到，與對照組相比，尿液pH值提高且其假設尿液pH值中之改變及/或影響尿溶質溶解度的尿液成分造成導致尿路刺激症狀和/或增加尿路感染(UTIs)易感性之結晶形成。

與粒子尺寸資料結合之尿結晶(長的細尖簇)和測試品之不溶性使這些結晶不太可能是ZS-9。

範例11

製備ZS-9的晶體和特定“未篩選之Z S-9”。對ZS-9結晶樣品進行根據範例10之程序之篩選，且篩選之樣品被特定為“ZS-9>5微米”。ZS-9結晶體的其他範例經歷以上範例6之程序之離子交換接著根據範例10之程序篩選。所得之H-ZS-9結晶被特定為“ZS-9+>5微米”。

以下14天研究設計以顯示尿液pH值上之粒子尺寸及粒子形式與存在於尿液中之結晶之影響。以上化合物藉由與濕狗糧混合，口服地施予小獵犬。方案係以6小時間隔12小時期間以以下方式一天三次施予：

下表概述此觀察、毒代動力學評價、實驗室檢查(血液學、尿分析)以及終端程序。

研究期間，於雌性狗中，測試品未篩選之ZS-9、ZS-9>5μm及ZS-9+>5μm以6小時間隔12小時間，連續14天一天三次給藥利用濕糧載體從飲食中攝取。劑量濃度為100或600 mg/kg/dose。

所有動物存活過14天給藥週期。於死亡率、體重、體重增加、器官重量，肉眼所見或在臨床化學或血氣參數中無測試品相關的變化。ZS-9相關的發現侷制於鈉排泄比例之增加和接受6000 mg/kg/dose劑量之篩選或未篩選ZS-9之動物中尿液pH值之增加，並鉀排泄比例之減少和以600mg/kg/dose未篩選之ZS-9、ZS-9>5μm和ZS-9+>5μm給藥之動物尿中尿素氮/肌酸酐比值。

相較於對照組，以600mg/kg/dose未篩選之ZS-9及ZS-9>5μm治療之動物之尿液pH值令人滿意地明顯增加，其於100mg/kg/dose與以600mg/kg/dose之ZS-9+>5μm治療之動物中未觀察到。此些動物之尿液pH值於第7天自5.33增至~7.67，且於第13天自5.83增至~7.733。以600mg/kg/dose之質子化ZS-9(ZS-9+>5μm)治療之動物之尿液pH值上缺乏效果表示以較高劑量之鈉載入ZS-9(未篩選之ZS-9及ZS-9>5μm)治療之動物尿液pH值之增加為腸胃道氫吸收之結果。

在尿量及比重發現之所有差異被認為係在正常的生理和/或手術相關變異之可接受範圍內。在生化(蛋白質、酮等)和顯微鏡(晶體、血細胞等)中之治療群組尿液成分間之部分變化也被認為是在生物和/或操作相關的變化可接受的範圍內。在所有研究間隔，於多數動物中觀察到三聯磷酸鹽結晶(磷酸銨鎂)，於一些動物中亦觀察到少量二水草酸鈣晶體。於狗身上這兩種晶體類型被認為是一個正常的發現。沒有觀察到圖案明，任何動物中觀察到的晶體的為與治療或測試物相關。任何動物的尿沉澱中觀察到無不明結晶。

於第7天及第13天，鈉排出比例於包含對照組之所有群組中相對於劑量前間隔為增加。接受600mg/kg/dose未篩選之ZS-9、ZS-9>5μm和ZS-9+>5μm之動物傾向具有稍微大於(相對於對照組高達116%)於其他治療群組或對照組動物間所觀察到的增加。於此三群組中觀察到之增加偶爾達到被認為係預期範圍以上之幅度且其歸因於測試品。於此三群組觀察到之改變間無明顯差異可辨識。以600mg/kg/dose質子化之ZS-9治療之動物之鈉排泄比例沒有不同。此些改變歸因於測試品且不考慮毒理學上的不利。

相對於對照組，以600mg/kg/dose未篩選之ZS-9、ZS-9>5μm和ZS-9+>5μm及100mg/kg/dose ZS-9>5μm治療之動物於第7天及第13天觀察到明顯減少之鉀排泄比例。相對於對照組，大多數這些值在第7天及第13天達到統計學上意義。這些減少歸因於測試品的藥理作用。

在第7天及第13天，包含對照組之所有群組中，相對於劑量前間隔，尿素氮/肌酐比值相對輕微增加。相對於對照組，接受600mg/kg/dose未篩選之ZS-9、ZS-9>5μm和ZS-9+>5μm之動物在第7天及第13天之尿素氮/肌酐比值和略減(高達26%)。雖然與其個別測試前之值相比，群組平均值無明顯不同，相較於對照組，第7天及第13天之四組中觀察到的多數變化達到統計學意義。這些發現被認為與測試品有關。雖然於其他端點之間偶爾有統計學顯著差異，於任何治療群組中，無肌酐清除率、鈣/肌酐比值、鎂/肌酐比值、或尿滲透壓之測試品相關的影響被確認。

關於在腎臟中顯微鏡下所見之測試品係在600mg/kg/dose觀察。最常見的發現是最小的至輕微混合之白細胞浸潤(淋巴細胞、漿細胞、巨噬細胞和/或嗜中性粒細胞)，以及最小的至輕微腎小管再生(由減毒的上皮細胞、具豐滿核之上皮細胞和胞漿嗜鹼性稍擴大腎小管內襯)。最小腎盂炎(在腎盂粘膜下層之中性粒細胞、淋巴細胞和漿細胞浸潤)和最小的腎小管變性/壞死(藉由具有固縮或核破裂之嗜酸細胞和包含在脫落的上皮細胞和/或炎性細胞於管腔內之小管內襯)，在接受600 mg/kg/dose未篩選之ZS-9之1/3的狗及接受600 mg/kg/dose ZS-9>5μm之1/3的狗中觀察到。在尿道或輸尿管中之最小腎盂炎和混合白細胞浸潤也存在於給予ZS-9>5μm的一些狗之中。

腎臟中之改變多數出現在大腦皮層且偶爾隨機在髓質，病灶至多灶點(最多4個病灶)分布。此些灶點為可變化之尺寸，多數不規律，偶爾線性(從外皮質延伸到髓質)，並在給定的部分涉及低於5%的腎薄壁組織。大多數病灶由最小至輕微的白細胞混合最小至輕微之腎小管再生之浸潤組成，部分病灶只有最小至輕微之腎小管再生，而不混合白細胞浸潤。此些病灶中的一些(給予600 mg/kg/dose未篩選之ZS-9的兩條狗及給予600 mg/kg/dose ZS-9>5μm的一條狗)包含少量變性/壞死之小管。腎盂炎存在於四條狗中(給予600 mg/kg/dose未篩選之ZS-9的一條狗及給予600 mg/kg/dose ZS-9>5μm的三條狗)。

混合白細胞的浸潤也存在於給予600 mg/kg/dose ZS-9>5μm之狗的兩側輸尿管的粘膜下層中和給予600 mg/kg/dose未篩選ZS-9、600 mg/kg/dose ZS-9>5μm的動物之尿道粘膜下層。相較於沒有腎盂炎的狗，有腎盂炎的狗中在腎薄壁組織混合白細胞浸潤的發病率和/或嚴重性較高。於一些狗中，尿道及輸尿管中腎盂炎和/或混合白細胞浸潤的存在及多灶性，具有炎性浸潤的腎臟發現之隨機分布，讓人聯想到上行尿路感染，並提出在600 mg/kg/dose之腎臟發現可能係測試品的間接影響。

在給予600 mg/kg/dose未篩選ZS-9的狗中，三條狗中的兩條之腎臟被一或多個以上提到之發現影響。給予600 mg/kg/dose ZS-9>5μm之所有三條狗包含在尿道或輸尿管的粘膜下層具有腎盂炎和混合白細胞浸潤之腎臟病變。給予600 mg/kg/dose ZS-9+>5μm之狗中，在一條狗中僅在左腎臟中存在最小混合白血球浸潤與腎小管再生，而另一條狗具有最小腎小管再生之少許病灶。

測試品相關發現(直接或間接)不存在於給予100 mg/kg/dose未篩選ZS-9(ZS-9、ZS-9>5μm、ZS-9+>5μm)的母狗中。偶然的病灶或兩個最小腎小管再生出現於三隻動物中而無混合白細胞浸潤或腎小管變性/壞死的證據。腎小管再生之相似病灶/灶點亦出現於對照組母狗上。於給予較少劑量之未篩選ZS-9之母狗中觀察到腎小管再生之灶點稍微較小且不與混合白細胞浸潤或腎小管變性/壞死相關連。任何測試部分中無結晶之證據。在乳頭和腎小球脂質沉積中之腎小管礦化為小獵犬中之背景研究，並不被認為與測試品相關。

600mg/kg/dose未篩選之ZS-9、ZS-9>5μm和ZS-9+>5μm於腎臟中具有最小至輕微混合白細胞浸潤有時候與最小至輕微腎小管再生及偶發之最小腎小管變性/壞死相關連，輸尿管及/或尿道中之混合白細胞浸潤及最小腎盂炎於施予未篩選之ZS-9及ZS-9>5μm之狗中。

以600mg/kg/dose ZS-9+>5μm治療之狗中無增加之尿液pH值結合此些狗中顯微鏡研究減少之發病率且以600mg/kg/dose補充有鉀之未篩選之ZS-9治療之狗表示因為測試品之藥理學作用升高之尿液pH值及/或鉀之移除，對於來自尿液結晶體和細菌的背景損傷可具有增加的易感性。

基於此些結果，無作用劑量(no-observable-effect-level(NOEL))為100mg/kg/dose未篩選之ZS-9、ZS-9>5μm和ZS-9+>5μm。未察覺到不良效應之劑量(no-observable-adverse-effect-level(NOAEL))認定為未篩選之ZS-9為600mg/kg/dose，篩選之ZS-9(ZS-9>5μm)為600mg/kg/dose及篩選及質子化之ZS-9(ZS-9+>5μm)為600mg/kg/dose。

範例12

ZS-9結晶，通過在標準的5-G的結晶容器的反應來製備。

反應物如下製備。22-L莫頓燒瓶配備有頂置式攪拌器、熱電偶和平衡加料漏斗。在燒瓶中加入去離子水(3.25升)。以約100 rpm開始攪拌且將氫氧化鈉(090克NaOH)加入燒瓶中。當氫氧化鈉溶解時燒瓶內容物放熱。將溶液攪拌並冷卻至低於34℃。加入矽酸鈉溶液(5672.7克)。向此溶液中加入乙酸鋯溶液(3309.5克)超過43分鐘。將所得懸浮液再攪拌22分鐘。將ZS-9的晶種(223.8克)加入到反應容器中，並攪拌約17分鐘。

將混合物以去離子水(0.5升)的幫助轉移到5-G的Parr壓力容器中。容器具有光滑的牆壁和標準的攪拌器。反應器不存在冷卻盤管。將容器密封，並以約275-325 rpm攪拌反應混合物，並加熱至185+/-10℃4小時，然後保持在184-186℃並浸泡72小時。最後，該反應物，然後冷卻至80℃12.6小時。將所得白色固體以去離子水(18升)的幫助過濾。將固體用去離子水(125升)清洗直到洗提濾液的pH小於11(9.73)。將濕濾餅在95-105℃下真空(25英寸汞柱)乾燥48小時，以得到為白色固體之2577.9克ZS-9(107.1%)。

在本實施例中得到的ZS-9的XRD圖顯示於第10圖。此材料的FTIR譜顯示於第11圖。這些XRD和FTIR譜譜藉由通常與ZS-11結晶形式相關連的吸收峰的出現而特徵化。此外，與ZS-9相關連的峰表現出因晶體雜質導致的顯著擴散(如出現於ZS-9組合物中之ZS-11結晶)。舉例而言，FTIR譜顯示了於764和第955 cm^-1周圍之顯著吸收。本範例之XRD圖在7.5，32和42.5的2θ值顯示明顯的雜訊和不明確界定的峰。

範例13

此範例中ZS-9結晶被質子化。

以真空和攪拌(60-100 rpm)向100L反應容器裝入去離子水(15.1升)。將ZS-9結晶(2.7公斤)加入含有去離子水的100升容器中，並使其反應5-10分鐘之期間。記錄初始pH讀數。

在一個單獨的50升大玻璃瓶中，製備鹽酸溶液包括：裝入去離子水(48升)，然後加入鹽酸(600毫升)至大玻璃瓶之步驟。向100升的反應容器以1.5-2小時期間裝入鹽酸溶液。將鹽酸溶液加入到反應混合物中，直到pH值達到約4.45-4.55之範圍再。將反應混合物不斷混合30-45分鐘。如果pH值大於4.7，加入額外之鹽酸溶液直到pH為約4.45-4.55的範圍內。再將反應物攪拌15-30分鐘。

將質子化ZS-9的結晶通過具有約18英寸直徑的2微米不銹鋼網篩之布氏漏斗過濾。所形成的濾餅以約6升去離子水沖洗三次，以除去任何過量的鹽酸。含有質子化結晶的濾餅在真空烘箱中以約95-105℃乾燥12至24小時之期間。烘乾繼續進行，直到在淨重量損失的百分比差值在大於之2小時期間不超過2%。一旦產品達到適當乾燥，所得結晶是樣品質量。

範例14

高容量ZS-9結晶係依據以下代表性範例製備。

反應物製備如下。22-L莫頓燒瓶配備有頂置式攪拌器，熱電偶、和平衡加料漏斗。在燒瓶中加入去離子水(8,600克，477.37 moles)。以約145-150 rpm開始攪拌混合物並加入氫氧化鈉(661.0克，16.53 moles的NaOH，8.26 moles Na2O)到燒瓶中。將燒瓶內容物從以3分鐘之期間，24℃升溫至40℃，同時溶解氫氧化鈉。將溶液攪拌1小時，以允許初始放熱消退。加入矽酸鈉溶液(5,017克，22.53 moles SO 2，8.67 moles Na2O)溶液。向此溶液中，通過加料漏斗的裝置中，在30分鐘內加入乙酸鋯溶液(2,080克，3.76 moles二氧化鋯)。將所得懸浮液再攪拌30分鐘。

將混合物以去離子水的輔助(500克，27.75 moles)，轉移到5-G Parr壓力容器型號4555。反應器裝有具有蜿蜒結構的冷卻盤管以相鄰攪拌器提供板狀結構於反應器中內。在冷卻盤管不裝入熱交換流體，因為其用於此反應中僅係提供相鄰攪拌器的板狀結構。

將容器密封，且將反應混合物以約230-235 rpm攪拌並加熱從21℃到140-145℃ 7.5小時並在140-145℃下保持10.5小時，然後加熱到210-215℃ 6.5小時，其中獲得295-300 psi的最大壓力，然後在210-215℃下保持41.5小時。隨後，以4.5小時之期間將反應器冷卻至45℃。將所得白色固體以去離子水(1.0公斤)的幫助過濾。將固體用去離子水洗滌(40L)，直到洗提濾液的pH小於11(10.54)。濕濾餅的代表性部分以100℃在真空(25英寸汞柱)乾燥整夜，以得到為白色固體之1376克ZS-9(87.1%)。

所得之ZS-9之XRD圖顯示於第12圖。此材料之FTIR譜顯示於第13圖。與範例12(第10圖至第11圖)相比時，此些XRD與FTIR譜譜呈現無擴散之明確界定之波峰，且無與除了ZS-9以外之其他結晶形式相關的峰(如ZS-11峰)。此範例說明了反應器內板狀結構的出現如何大幅地和出乎意料地改善了此些所得結晶的質量。儘管不希望被理論所束縛，發明人明白於反應進行中，擋板提供舉起固體(即晶體)之額外湍流，並導致反應容器中的結晶更均勻的懸浮。此改進的懸浮允許對於所需結晶形式之更完全的反應，並減少在最終產品中不想要的ZS結晶形式的存在。

範例15

ZS(ZS-9)之KEC依據以下計畫判定。

此種使用HPLC之測試方法有溶劑梯度引進和陽離子交換檢測之能力。管柱(column)為IonPac CS12A，分析(2×250毫米)。流速為0.5毫升/分鐘，具有約8分鐘的運行時間。管柱溫度設定為35℃。進樣量為10μL和清洗進樣針為250μL。泵是在等度模式下操作，且溶劑是DI水。

A儲存標準液係藉由準確稱取和記錄約為383毫克重的氯化鉀(ACS級)所製備，其被轉移到100毫升的塑料容量瓶。溶解該材料並以稀釋劑稀釋至一定體積後混合。儲存標準液有2000ppm(2mg/mL)的K+濃度。樣品經準確稱量、記錄和轉移約112毫克的ZS-9到20毫升的塑料瓶製備。20.0毫升的2000ppm鉀儲存標準液溶液用吸管移入小瓶中並將該容器封閉。樣品瓶放到手腕式振盪器上，並搖晃至少2小時，但不超過4小時。樣品製備溶液通過0.45 pm的PTFE過濾器過濾到塑料容器中。將750 PL中的樣品溶液轉移到100毫升塑料容量瓶中。將樣品以DI水稀釋至一定體積並混合。初始的K+濃度為15ppm(1 SpgImL)。

將樣品注射到HPLC中。第14圖顯示空白溶液色譜圖的範例。第15圖顯示檢測標準溶液色譜圖的範例。第16圖顯示樣品的色譜圖之範例。鉀離子交換容量是使用下列公式計算：

KEC於mEq/g中之鉀離子交換容量。鉀之初始濃度(ppm)為IC。鉀之最終濃度(ppm)為FC。當量重為(原子量/價數)為Eq wt。樣品製備中標準液量(升)為V。用於樣品製備之ZS-9重(毫克)為Wt_spl。水含量之百分比(%)為%水。

根據範例12之程序，即在沒有擋板(例如，內部冷卻盤管結構)製造之ZS-9的三個樣品，根據上述程序測試鉀離子交換容量(KEC)。同樣地，根據範例14製造之ZS-9的三個樣品在具有用作擋板之冷卻盤管的反應器中根據此程序測試。在表3之結果表明，範例14的程序及結晶器內的擋板的存在導致鉀離子交換容量的顯著增加。

根據範例14製備之高容量ZS，經由使用範例13之技術質子化，將具有稍微較低之鉀離子交換容量。發現以此方法製備之質子化ZS具有約3.2 meq/g之鉀離子交換容量。據此，發現高容量ZS增加使用此程序製備之質子化容量。此表明質子化ZS可被製備具有2.8-3.5 meq/g範圍中之鉀離子交換容量，較佳的為3.05-3.35 meq/g，而最佳的為3.2 meq/g。

範例16

使用內部冷卻盤管以提供板狀結構於反應器內只有對5-加侖量級的小反應器為可行，因為較大的反應器不能輕易地以冷卻盤管舉起，且通常不使用冷卻盤管。

發明人已設計用於高純度、高KEC之ZS-9結晶之大規模製造之反應器。大規模反應器通常使用用於實現熱交換之夾套於反應室中，而不是懸浮在反應室內之線圈。常規的200-L反應器100顯示於第17圖。反應器100具有光滑壁面和延伸到反應室中心的攪拌器101。反應器100也具有熱電偶套管102和底部出口閥103。本發明人已設計了一種改進的反應器200，第18圖，其亦具有攪拌器201、熱電偶套管202和底部出口閥203。改良的反應器200具有擋板結構204在其側壁面上，其與攪拌器201的組合提供反應期間結晶的顯著舉起和懸浮以及創造高純度、高KEC ZS-9結晶。改良的反應器除了擋板結構204以外亦可包於結晶期間用於控制反應溫度的冷卻或加熱夾套。示例性且非限制性的擋板設計的細節示於第19圖。較佳的為反應器具有至少20升的體積，更佳的為200升或更多，或者進一步於200升至30000升的範圍內。

範例17

於患高鉀血之人類主體的治療中研究ZS-9的幾個劑量。共有90個主體入選本研究。這項研究涉及每個階段ZS的劑量升級的三個階段。在這些研究中所用的ZS-9系根據範例12製備。適當尺寸分布的ZS-9的結晶係藉由空氣分級獲得，以得到具有其中大於或等於97%之結晶之分布大於3微米。篩選是使ZS結晶呈現大於3微米，並且在組合物中小於7%的粒子直徑小於3微米的中值粒徑。ZS-9結晶被判定具有約2.3 meq/g之KEC。質子化使ZS結晶呈現以重量計低於12%之鈉含量。研究利用無法與ZS區分之3克矽化微晶纖維素作為安慰劑。

在研究中每例患者分別接受3克劑量的安慰劑或ZS，一天三次隨餐服用。ZS和安慰劑皆以在進餐時飲用之水中懸浮的粉末給藥。研究的每個階段在ZS群體和安慰劑中之主體間之數量有2：1的比例。在第一階段，18個病患隨機分配接受三天劑量為0.3g隨餐服用之ZS或安慰劑。在第二階段，36個病患隨機分配接受三天3克隨餐服用之ZS或安慰劑。在第三階段，36個病患隨機分配接受三天劑量10克隨餐服用之ZS或安慰劑。總共有30個病患接受安慰劑且60個病患接受各種劑量之ZS。飲食基本上不受限制，並且患者被允許從各種當地餐廳或標準的室內減肥診所選擇他們希望的食物。

鉀(“K”)的篩選值通過以30分鐘的間隔測定血清K+三次，並計算平均值(時間為0、30和60分鐘)於第0天建立。臨首次劑量攝入前，計算基線鉀素濃度作為這些值的平均值和第一天的血清K+。如果篩查K值小於5.0 meq/l，則主體不被納入研究。

於研究第1-2天，所有主體從早餐開始隨餐接受研究藥物，每天3次(第一餐延遲到第1天第一次給藥後1.5小時)。治療開始後，於每劑量後4小時評估血清鉀濃度48小時。如果K濃度趨於正常，主體以48小時無進一步研究藥物治療從診所出院。如果K濃度仍升高(K>5.0 meq/l)，主體接受另外24小時的研究藥物治療，然後重新進行評估，並於72小時或者96小時出院。所有主體均接受至少48小時的研究藥物治療，但也有少數接受長達96小時的研究藥物治療。該項研究的主要療效終點是在最初48小時安慰劑治療主體和ZS治療主體之間的研究藥物治療中鉀濃度的變化速率的差異。表4提供了各種群體在24和48小時端點的p值。接受一天三次300毫克的ZS的病患相對於24小時或48小時端點之安慰劑不具有統計學差異。接受3克ZS的患者僅於48小時時間期間表現出統計學差異，這表明這個特定的劑量在降低血清鉀濃度上相對有效。沒想到，接受一天三次10克ZS的那些病人，在濃度和速度兩者展示了鉀濃度的最大下降幅度。鉀減少相當大的幅度，具有在約3克劑量約0.5 meq/g的減少，及在10克劑量約0.5-1 meq/g的減少。

主體接著以每天進行K測量追蹤共7天(168小時)。所有病患，只要病患攝入測試品，在研究的前一天(第0天)進行24小時的尿液收集。表5提供安慰劑治療的主體和不同主體之間於研究的7天血清鉀濃度變化速度的差異。接受300毫克藥物的病患在7天期間，相對於安慰劑無統計學顯著減少之鉀濃度。接受3克藥物的病患在初始的24小時期間後，無統計學顯著減少之鉀濃度。接受3克藥物的病患在7天時間過程中具有最統計學顯著減少之且血清鉀濃度。這些數據表明，給予至少10克ZS時，達長鉀減少的延長，而單一的(即1天)劑量是適合顯著減少鉀濃度。其也有可能，當給予3、4或5克劑量一天一次可有效地減少鉀濃度。

治療組之比較證明，於包括：年齡、性別、體重、血清肌酐濃度、估計腎小球濾過率(“GFR”)、鉀濃度和慢性腎臟病的病因(“CKD”)的任何參數中無顯著差異。

第20圖顯示在攝入安慰劑、每劑量0.3克ZS(群體1)、每劑量3克ZS(群體2)、每劑量10克ZS(群體3)的最初48小時後血清鉀的變化。施予ZS的患者的鉀相對於時間之斜率明顯不同於群體2(0.5 meq/L/48小時，P<0.05)和群體3(1 meq/L/48小時，P<0.0001)之安慰劑。

群體3血清鉀正常化的時間明顯少於與安慰劑組(P=0.040)。其他群組的結果與安慰劑均無顯著差異。第21圖比較施予10克劑量ZS相對於安慰劑，降低血清鉀0.5 meq/L的時間。相較於安慰劑，在給予ZS之主體中，血清K下降時間明顯較短(P=0.042)。

自研究之48小時至144小時血清K的增加，於中斷研究藥物的給藥後也受到審查。血清鉀的增加率為大致正比於藥物攝取期間血清鉀的降低率，如第22圖。

24小時尿K+排出分析表明，於10克劑量的ZS，尿K排泄有約20 meq/day之明顯減少(P<0.002)，同時所有其他群組排泄保持不變或增加，如第23圖所示。

每天尿樣中K/肌酐比值的分析證實與24h尿K+排泄相同的趨勢。群體3於尿K/肌酐比值具有下降趨勢，而其他群體保持不變或有所增加。獨立的分析表明在研究期間，任何群體中之肌酐清除率或每日肌酐排泄沒有改變。

24小時尿液樣本的分析亦允許每天尿鈉排泄。如第24圖所示，在所有群組中鈉排泄量大致穩定。雖然於任何群組中無明顯變化，相較於群體3尿，群體1及對照組病患中出現了上漲較多之鈉排泄量。

測試尿素氮(“BUN”)作為ZS結合藉由腸道中細菌尿素酶產生銨的效果的測度。從研究第2天到研究第7天，BUN有與劑量相關且統計學顯著之減少，反應血清K(0.035之間[研究第2天]和<0.001[研究第5-7天]p值)。這也伴隨尿液尿素之排泄減少。

在一天三次10克劑量ZS(於研究第2-6天，p-值從0.047到0.001)，有仍然是在正常範圍內(從9.5mg/dL到9.05mg/dL)之血清鈣之統計學顯著減少，但沒有主體發展成低鈣血；在任何劑量的ZS沒有血清鎂、血清鈉、血碳酸氫鹽或其他任何電解質有顯著的變化。血肌酐有下降的趨勢，其在研究第6天變得統計學顯著(P=0.048)。在包括尿沉渣、評估腎小球濾過率(“GFR”)或腎功能標誌物NGAL和KIM-1任何其他評估腎參數沒有劑量相關的變化。

此隨機和雙盲的臨床試驗證明了攝取中等量的ZS顯著降低具有第3階段的CKD之病患之血清鉀濃度。沒有瀉藥劑和ZS一起給予，所以鉀的移除純粹是基於在腸道中通過ZS對K的結合而不是由於腹瀉的作用。

口服的聚苯乙烯磺酸鈉(“SPS”)治療總是導致鈉負載於病患。鈉以與所有陽離子(K、氫、鈣、鎂等)的結合1：1的比例釋放。ZS部分地載入鈉和部分地載入氫，以產生近生理pH(7至8)。在這個起始pH值，於K之結合期間有鈉的少量釋放及氫的一些吸收。於ZS的攝取期間尿鈉排泄不會增加，因而ZS的使用應不造成病患體中過量的鈉。

一天三次約10克的最大劑量(約每天30克或約0.4 g/kg/day)，在血清K上ZS行動的快速性及減少尿液中K排出的有效性上係令人驚訝的。這也導致尿K於第二天從基線濃度下降了約40%。因此，看來如同動物中，ZS至少在減少儲存於人類中之體內K為有效，且由於在人的糞便中之高K濃度，而更有可能如此。

範例18

高容量ZS(ZS-9)係根據範例14製備。本材料根據描述於範例13之技術質子化。材料經過篩選使ZS結晶展現大於3微米且組成物中之粒子小於7%具有小於3微米直徑之中值粒徑。ZS結晶展現以重量計低於12%之鈉含量。劑量形式以每餐施予病人5克、10克及15克之濃度製備。此範例中之ZS具有大於2.8之提升之鉀離子交換容量。於較佳之態樣中，鉀離子交換容量於2.8至3.5 meq/g之範圍內，更佳的是於3.05至3.35 meq/g之範圍內，而最佳的是約3.2 meq/g。約3.2 meq/g之鉀離子交換容量之目標包含預期於不同批量之ZS結晶間測量之鉀離子交換容量之小幅波動。

當根據於範例17中建立之計畫給藥時，ZS-9將為了相似之鉀血清濃度減少而提供。因為ZS-9具有提升之KEC，考量到提升之陽離子交換容量，施予至有需求之主體的劑量將減低。因此，受苦於血清鉀濃度升高超出正常範圍之病患將施予一天三次之1.25、2.5、5及10克之ZS-9。

考量揭露於本文中發明之說明書及實踐，本發明之其他實施及使用對於領域內之通常知識者將為顯而易見。所有於此列舉之參照，包含所有美國及外國專利及專利申請案，皆藉由參照具體且完全地在此整合於本文中。意圖在使說明書和實施例被認為僅是示例性，具有由以下權利要求所指示的本發明的真正範圍和精神。

範例19

根據於上討論之美國專利號6,814,871、5,891,417及5,888,472之已知技術，製備ZS(ZS-2)。ZS-2之x射線繞設圖樣具有以下特徵化d-間距範圍及強度：

於本範例之一態樣中，ZS-2結晶係使用範例14中描述之具擋板之反應器製備。該材料根據範例13描述之技術質子化。經過篩選使ZS結晶展現大於3微米且組成物中之粒子小於7%具有小於3微米直徑之中值粒徑。ZS結晶展現以重量計低於12%之鈉含量。劑量形式以每餐施予病人5克、10克及15克之濃度製備。根據此範例製備之ZS-2結晶有助於減少血清鉀且可使用用於製造ZS-2之替代技術製造。此替代製造技術在某些情況下可提供好處。

範例20

使用描述於範例16中之反應器製備許多批量之質子化ZS結晶。

質子化ZS結晶之批量通常係根據以下代表性範例製造。

反應物製備如下。如第17圖所示，於200-L反應器中加入矽酸鈉(56.15公斤)並裝入去離子水(101.18公斤)。加入氫氧化鈉(7.36公斤)到反應器中，並使其在出現大於10分鐘期間之快速攪拌中溶解在反應器中，直到有氫氧化鈉完全溶解。連續攪拌的存在下加入鋯乙酸乙酯(23公斤)到該反應器中，並攪拌30分鐘期間。將反應物以150rpm的速率混合且反應器設定為210℃±5℃60小時之期間。

反應期間後，將反應器冷卻至60℃-80℃，並將反應物的淤漿過濾、洗滌和以約100℃的溫度乾燥4小時之期間。為製備用於質子化的乾燥結晶，裝入去離子水(46升)以使結晶重新淤漿。15%的HCl(約5-7公斤15%的HCl溶液)與淤漿液混合25至35分鐘之期間。質子化反應後，反應物再次過濾乾燥，並用約75升之去離子水清洗。

利用上述製程製造之許多質子化ZS結晶批量之例示性細節顯示於表7：

以上獲得之H-ZS-9之XRD圖提供於第25圖至第28圖。此些XRD圖表明H-ZS-9可以具有期望的鉀離子交換容量之商業上顯著批次數量來製造。批次5602-26812-A達到最均勻的結晶分布。發現當結晶條件導致高度均勻的粒子尺寸分布時，隨後之質子化步驟將陽離子交換容量從3.4降低至3.1 meq/g。與此相反，批次5602-28312-A、5602-29112-A和5602-29812-A表現不太均勻的粒子尺寸分布。不太均勻的粒子尺寸分布是由於增加了反應器的填充比例所導致。當填料的比例達到80-90%，粒子尺寸分布變得較不均勻。然而，沒想到此些批次的後續質子化導致鉀離子交換容量顯著增加。因為根據本發明的反應可以經由質子化增加鉀離子交換容量的方式進行，因此預計相較於其他，較高容量之ZS-9可在商業上顯著數量地獲得將被認為係可能的。

用以確定質子化ZS結晶樣品的不同批次之繞射圖樣之相位量化也利用Rietveld法在Rigaku MiniFlex600中進行。使用200-L反應器的製造方法生產之相組成描述於表8且XRD資料描述於第25圖至第29圖。

繞射圖案用於除了一系列非晶結晶外，批量生產提供之ZS-9和ZS-7結晶混合物。發現相較於以前的方法，在依據上述方法之較大的200升反應器中製備的ZS結晶導致無可檢測到之濃度之ZS-8結晶和較低濃度的非晶形結晶。因為不想要的較高溶解度之ZS-8結晶及隨之而來造成的尿中鋯濃度的升高，高度希望ZS-8結晶消失。具體地講，尿中鋯濃度通常約為1ppb。施予包含ZS-8雜質矽酸鋯導致尿中鋯含量為5至50 ppb之間。ZS-8的存在可以通過如第30圖所示之X射線繞射確認。根據本實施例的ZS-9結晶預期通過消除可溶性ZS-8的雜質及最小化非晶含量降低尿中鋯濃度。

範例21

範例20中描述的質子化的鋯結晶的批量用於研究中以治療受苦於高血鉀之人類主體。ZS的組合物一般特徵化為具有ZS-9和ZS-7的混合物，其中ZS-9存在於約70%和ZS-7存在於約28%(以下稱ZS-9/ZS-7)。所有的特徵化之ZS-9/ZS-7結晶缺乏可檢測量之ZS-8結晶。主體根據範例17中描述的方法給予ZS-9/ZS-7組合物。結果的總結提供於表9。

出人意料的是，施予ZS-9/ZS-7組成物主體之腎小球濾過率(GFR)相對於病人的基線意外地高。不受任何特定的理論束縛，發明人斷定，改進的GFRs和降低的肌酐濃度(見上表9)是由於ZS-9/ZS-7組成物中無ZS-8雜質。如於前案中通常知悉者，ZS-8結晶已被特徵化為具有較高的溶解度，因此能夠全身循環。本發明人認為，此可能為施予前案所述之鋯結晶時升高之BUN和肌酐濃度的原因。

此臨床試驗表明，攝入適度量的ZS-9/ZS-7令人驚訝和出乎意料地減少病患之肌酐水平。

藉由考量本文揭露的本發明的說明書和實踐，本發明的其它實施方式和使用對於領域內之通常知識者將是顯而易見的。本文引用的所有參考文獻，包括所有的美國和外國專利和專利申請案，具體且完全通過引用併入本文。意圖為說明書和實施例被認為僅是示例性，具有由以下申請專利範圍所表示的本發明的真正範圍和精神。

100、200．．．反應器

101、201．．．攪拌器

102、202．．．熱電偶套管

103、203．．．底部出口閥

204．．．擋板結構

第1圖係為呈現微孔ZS Na2.19ZrSi3.01O9.11．2.71H2O(MW 420.71)之結構之多面體圖。

第2圖係為根據範例8之ZS-9批次(lot)5332-04310-A之粒子尺寸分布。

第3圖係為根據範例8之ZS-9批次5332-15410-A之粒子尺寸分布。

第4圖係為根據範例8之ZS-9臨床批次之粒子尺寸分布。

第5圖係為根據範例9之批次5332-04310-A w/o篩選之粒子尺寸分布。

第6圖係為根據範例9之批次5332-04310-A 635網孔之粒子尺寸分布。

第7圖係為根據範例9之批次5332-04310-A 450網孔之粒子尺寸分布。

第8圖係為根據範例9之批次5332-04310-A 325網孔之粒子尺寸分布。

第9圖係為根據範例9之批次5332-04310-A 230網孔之粒子尺寸分布。

第10圖係為根據範例12製備之ZS-9之XRD圖。

第11圖係為根據範例12製備之ZS-9之FTIR譜。

第12圖係為根據範例14製備之ZS-9之XRD圖。

第13圖係為根據範例14製備之ZS-9之FTIR譜。

第14圖係為空白溶液色譜圖(Blanck Solution Chromatogram)之範例。

第15圖係為檢測標準溶液色譜圖(Assay Standard Solution Chromatogram)之範例。

第16圖係為樣本色譜圖之範例。

第17圖係為有標準攪拌器裝置之反應容器。

第18圖係為有用於增強ZS-9製造之擋板之反應容器。

第19圖係為用於增強ZS-9製造之200-L反應容器之擋板設計之細節。

第20圖係為於攝入超過48小時後對照安慰劑之ZS-9之治療週期。

第21圖係為血清K減少之時間之對照。

第22圖係為以下治療之血清K增加之對照。

第23圖係為尿液中K排出之速率。

第24圖係為每日尿鈉排泄。

第25圖係為根據範例20批量5602-26812製備之H-ZS-9之XRD圖。

第26圖係為根據範例20批量5602-28312製備之H-ZS-9之XRD圖。

第27圖係為根據範例20批量5602-29112製備之H-ZS-9之XRD圖。

第28圖係為根據範例20批量5602-29812製備之H-ZS-9之XRD圖。

第29圖係為根據範例20製造之ZS結晶之XRD資料。

第30圖係為呈現ZS-8雜質之XRD資料。

Claims (24)

1. 一種矽酸鋯組成物，其包含化學式(I)之矽酸鋯：A_PM_XZr_1-XSi_nGe_yO_m (I)其中A為鉀離子、鈉離子、銣離子、銫離子、鈣離子、鎂離子、水合氫離子或其混合物，M為至少一框架金屬，其中該框架金屬為鉿(4+)、錫(4+)、鈮(5+)、鈦(4+)、鈰(4+)、鍺(4+)、鐠(4+)、鋱(4+)或其混合物，「p」具有約1至約20的值，「x」具有0至小於1的值，「n」具有約0至約12的值，「y」具有約0至約12的值，「m」具有約3至約36的值，且1≦n+y≦12，其中該矽酸鋯組成物包含ZS-9及ZS-7且無可檢測到之量之ZS-8。
2. 如申請專利範圍第1項所述之矽酸鋯組成物，其中ZS-9具有之X射線繞射圖樣為：
3. 如申請專利範圍第1項所述之矽酸鋯組成物，其中ZS-7具有之X射線繞射圖樣為：
4. 如申請專利範圍第1項所述之矽酸鋯組成物，其中ZS-8具有之X射線繞射圖樣為：
5. 如申請專利範圍第1項所述之矽酸鋯組成物，其中該矽酸鋯組成物包含重量百分比範圍為約50%至約75%之ZS-9。
6. 如申請專利範圍第1項所述之矽酸鋯組成物，其中該矽酸鋯組成物包含重量百分比範圍為約25%至約50%之ZS-7。
7. 如申請專利範圍第1項所述之矽酸鋯組成物，其中ZS-9展現大於3微米之中值粒徑，且該矽酸鋯組成物中小於7%之粒子具有小於3微米之直徑，且該矽酸鋯組成物展現以重量計低於12%之鈉含量。
8. 如申請專利範圍第1項所述之矽酸鋯組成物，其中ZS-9被部分質子化。
9. 如申請專利範圍第1項所述之矽酸鋯組成物，其中質子化之ZS-9具有大於3.1 meq/g之鉀離子交換率。
10. 如申請專利範圍第1項所述之矽酸鋯組成物，其中質子化之ZS-9具有範圍為3.2meq/g至3.5 meq/g之鉀離子交換率。
11. 如申請專利範圍第1項所述之矽酸鋯組成物，其中質子化之ZS-9具有>2.46 meq/g之鉀離子交換率。
12. 如申請專利範圍第1項所述之矽酸鋯組成物，其中質子化之ZS-9具有少於12%之鈉含量。
13. 一種矽酸鋯組成物，其包含化學式(I)之矽酸鋯：A_PM_XZr_1-XSi_nGe_yO_m (I)其中A為鉀離子、鈉離子、銣離子、銫離子、鈣離子、鎂離子、水合氫離子或其混合物，M為至少一框架金屬，其中該框架金屬為鉿(4+)、錫(4+)、鈮(5+)、鈦(4+)、鈰(4+)、鍺(4+)、鐠(4+)、鋱(4+)或其混合物，「p」具有約1至約20的值，「x」具有0至小於1的值，「n」具有約0至約12的值，「y」具有約0至約12的值，「m」具有約3至約36的值，且1≦n+y≦12，其中矽酸鋯包含重量百分比範圍為約50%至約75%之ZS-9及重量百分比範圍為約25%至約50%之ZS-7。
14. 如申請專利範圍第13項所述之矽酸鋯組成物，其中ZS-9具有之X射線繞射圖樣為：
15. 如申請專利範圍第13項所述之矽酸鋯組成物，其中ZS-7具有之X射線繞射圖樣為：
16. 如申請專利範圍第13項所述之矽酸鋯組成物，其中ZS-8具有之X射線繞射圖樣為：
17. 如申請專利範圍第13項所述之矽酸鋯組成物，其中該矽酸鋯組成物包含重量百分比範圍為約50%至約75%之ZS-9。
18. 如申請專利範圍第13項所述之矽酸鋯組成物，其中該矽酸鋯組成物包含重量百分比範圍為約25%至約50%之ZS-7。
19. 如申請專利範圍第13項所述之矽酸鋯組成物，其中ZS-9展現大於3微米之中值粒徑，且該矽酸鋯組成物中小於7%之粒子具有小於3微米之直徑，且該矽酸鋯組成物展現以重量計低於12%之鈉含量。
20. 如申請專利範圍第13項所述之矽酸鋯組成物，，其中ZS-9被部分質子化。
21. 如申請專利範圍第13項所述之矽酸鋯組成物，其中質子化之ZS-9具有大於3.1 meq/g之鉀離子交換率。
22. 如申請專利範圍第13項所述之矽酸鋯組成物，其中質子化之ZS-9具有範圍為3.2meq/g至3.5 meq/g之鉀離子交換率。
23. 如申請專利範圍第13項所述之矽酸鋯組成物，其中質子化之ZS-9具有>2.46 meq/g之鉀離子交換率。
24. 如申請專利範圍第13項所述之矽酸鋯組成物，其中質子化之ZS-9具有少於12%之鈉含量。