TW201607544A - 用於治療高鉀血症之微孔矽酸鋯 - Google Patents

Abstract

本發明係關於一種新穎微孔矽酸鋯組合物，組合物經調配而以升高之速率自胃腸道中移除毒素，例如鉀離子，而不引起不良之副作用。較佳之調配物經設計以避免患者之尿pH值升高及/或避免粒子潛在地進入患者之血流中。亦揭示一種製備展現提高之鉀交換容量之ZS-9之高純度晶體的方法。此些組合物尤其可用於治療性處理高鉀血症。此些組合物亦可用於治療慢性腎臟疾病、冠狀動脈血管疾病、糖尿病及移植排斥反應。

Description

用於治療高鉀血症之微孔矽酸鋯

相關申請案之交叉引用

本申請案主張以下美國臨時申請案之優先權：2013年11月8日申請之美國臨時申請案第61/901,886號、2013年12月10日申請之美國臨時申請案第61/914,354號、2014年1月22日申請之美國臨時申請案第61/930,328號、2014年1月22日申請之美國臨時申請案第61/930,336號、2014年5月30日申請之美國臨時申請案第62/005,484號及2014年6月20日申請之美國臨時申請案第62/015,215號，其各自之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。

本發明係關於醫藥組合物，醫藥組合物包含新穎之微孔矽酸鋯（「ZS」）或鈉鋯環矽酸鹽組合物，組合物特定地以特定劑量調配，而以升高的速率自胃腸道中移除所選之毒素，例如鉀離子或銨離子而不引起不良副作用。較佳之調配物經設計以在患者中移除且避免粒子潛在進入血流中及尿的pH值潛在升高。該調配物亦經設計以使較少鈉釋放至血液中。此等組合物尤其可用於治療性處理高鉀血症及腎臟疾病。本發明亦關於包含該微孔ZS作為活性成分之醫藥顆粒、錠劑、丸劑及劑型。特定而言，顆粒、錠劑、丸劑或劑型經壓製以在受試者體內提供立即釋放、延遲釋放或特異性釋放。本發明亦揭示具有提高之純度及鉀交換容量（「KEC」）之微孔ZS組合物。亦已研究治療急性、亞急性及慢性高鉀血症之方法。在本文中揭示使用上述微孔ZS組合物治療不同形式之高鉀血症的尤其有利之給藥方案。此外，本發明係關於一種將微孔ZS組合物與其他已知會誘發、引起高鉀血病狀或使高鉀血病狀惡化之藥理學藥物組合來共同投與的方法。

急性高鉀血症為一種由血清鉀含量升高引起之嚴重的危急生命之病狀。鉀為涉及人體內之眾多過程之普存離子。其為最豐富之細胞內陽離子，且對於眾多生理過程而言至關重要，包括維持細胞膜電位、細胞體積之穩態及動作電位之傳遞。其主要膳食來源為蔬菜（番茄及馬鈴薯）、水果（橘子、香蕉）及肉類。血漿中正常之鉀含量為3.5-5.0 mmol/L，其中腎為鉀含量之主要調節器官。腎臟對鉀的消除為被動的（經由絲球體），其中在近端小管及亨耳環管（loop of Henle）之升支中進行主動再吸收。在遠端小管及集合管中對鉀進行主動排泄，此兩個過程皆由醛固酮控制。

細胞外鉀含量升高引起細胞之膜電位去極化。此去極化使一些電壓閘控型鈉通道開放，但不足以產生動作電位。在較短之時段之後，開放之鈉通道失活且進入不應期，使得用以產生動作電位之閾值升高。此對神經肌肉、心臟及胃腸器官系統造成損傷，且此損傷引起在高鉀血症之情況下所看到之症狀。最令人關注的是對心臟系統之影響，其中心臟傳導受損可能導致致命之心臟心律不整，諸如心搏停止或心室纖維性顫動。由於導致致命之心臟心律不整之電位，因此高鉀血症代表須立即糾正之急性代謝性緊急狀況。

當血清鉀過度產生（經口攝入、組織分解）時，可能會發展出高鉀血症。作為高鉀血症之最常見之原因的無效消除可能為激素原因（諸如在醛固酮缺乏症中）、藥理學原因（用ACE抑制劑或血管緊張素-受體阻斷劑治療）或較通常，歸因於腎臟功能減退或晚期心臟衰竭。高鉀血症之最常見原因為腎功能衰竭，且腎衰竭程度與血清鉀（「S-K」）含量之間存在密切之相關性。此外，許多不同之常用藥物引起高鉀血症，諸如，但不限於，ACE抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑、保鉀利尿劑（諸如，但不限於，阿米洛利（amiloride））、NSAID（諸如，但不限於，布洛芬（ibuprofen）、萘普生（naproxen）、塞內昔布（celecoxib））、肝素及某些細胞毒性劑、免疫抑制劑（諸如，但不限於，環孢菌素（cyclosporin）及他克莫司（tacrolimus））及/或抗生素藥物（諸如，但不限於，甲氧苄啶（trimethoprim））。最終，β-受體阻斷劑、地高辛（digoxin）或琥珀醯膽鹼為高鉀血症之其他熟知原因。此外，晚期程度之充血性心臟病、大面積損傷、燒傷或血管內溶血會引起高鉀血症，代謝性酸中毒亦可引起高鉀血症，該代謝性酸中毒最常為糖尿病酮症酸中毒之一部分。

高鉀血症之症狀有些並非為特異性的，且一般包括倦怠、心悸及肌無力或心臟心律不整之體征，諸如心悸、頻緩脈症（brady-tachycardia）或眩暈/暈厥。然而，常常，在針對醫學病症進行常規篩檢血液檢查期間或在已發展出嚴重併發症，諸如心臟心律不整或猝死之後偵測到高鉀血症。顯然可藉由量測S-K確定診斷。

治療視S-K含量而定。在較輕之病例（S-K介於5-6.5 mmol/l之間）中，用鉀結合樹脂（Kayexalate^® ）搭配飲食建議（低鉀飲食）及可能進行之對藥物治療之調整（在用引起高鉀血症之藥物治療的情況下）進行急性治療為護理標準；若S-K高於6.5 mmol/l或若存在心律不整，則要求緊急降低鉀及在醫院環境中進行密切監測。通常使用以下治療： • Kayexalate^® ，其為結合腸中之鉀且因此增加糞便排泄，從而降低S-K含量之樹脂。然而，由於Kayexalate^® 已經展示會引起腸梗阻及潛在之腸破裂。此外，需要在治療同時誘發腹瀉。此等因素已降低用Kayexalate^® 治療之適口性。 • 靜脈內胰島素（+葡萄糖以預防低血糖症），其使鉀轉移至細胞中且遠離血液。 • 鈣補充。鈣不降低S-K，但其降低心肌興奮性且因此使心肌穩定，降低心臟心律不整之風險。 • 碳酸氫鹽。碳酸氫根離子將刺激K+對Na+之交換，從而引起對鈉-鉀ATP酶之刺激。 • 透析（在嚴重之病例中）。

唯一之實際上增加鉀自體內之消除的市售醫藥型態為Kayexalate^® ；然而，由於需要誘發腹瀉，Kayexalate^® 不能長期投與，且甚至在急性情況下，因附帶需要誘發腹瀉加之僅有輕微功效及有惡臭之氣味和味道，而降低了其適用性。

使用ZS或矽酸鈦微孔離子交換劑以自血液或滲析液中移除毒性陽離子及陰離子描述於美國專利第6,579,460號、第6,099,737號及第6,332,985號中，其各自整體併入本文中。微孔離子交換劑之其他實例見於美國專利第6,814,871號、第5,891,417號及第5,888,472號中，其各自整體併入本文中。

本發明者發現在治療高鉀血症中使用已知ZS組合物於活體內用於移除鉀時可能展現出非預期之作用。詳言之，ZS分子篩組合物之投藥與混合白血球發炎、最小程度之急性膀胱發炎之發病及在動物研究中在腎盂及尿中之不明晶體之測得以及尿pH值升高有關。此外，已知之ZS組合物有結晶雜質及非預期之低陽離子交換容量之問題。

本發明者揭示解決與現有之高鉀血症治療有關之問題的新穎ZS分子篩，及利用此新穎組合物治療高鉀血症之新穎方法。參見美國專利申請案第13/371,080號（美國專利申請公開案第2012-0213847 A1號）。此外，本發明者揭示用於製備具有改良之粒度分佈之ZS吸收劑的新穎方法，ZS吸收劑可以避免及/或減少對篩選ZS晶體之需要的方法來製備。參見美國專利申請案13/829,415（美國專利申請公開案第2013-0334122號）。最後，本發明者已揭示尤其有益於治療罹患高鉀血症的低鈣血症患者之新穎的負載二價陽離子（例如鈣及/或鎂）之形式的ZS。參見美國專利申請案13/939,656（美國專利申請公開案第2014-0105971號）。除鈣之外或作為鈣之替代物，『656』申請案中所揭示之負載鈣之形式的ZS亦可包括鎂。此些揭示案中之每一個以全文引用的方式併入本文中。

本發明者發現在治療高鉀血症中對ZS之傳遞可藉由使用新穎之劑型來改良。詳言之，本發明者發現特定劑量之ZS在向經受升高之鉀含量之受試者投與時能夠使高鉀血症患者之血清鉀含量顯著降低至正常含量。本發明者亦發現此等特定劑量能夠使患者體內較低之鉀含量維持延長之時段。

本發明者亦發現投與及/或共同投與微孔ZS亦有益於當前使用已知會引起高鉀血症之藥理學藥物進行治療之患者。舉例而言，接受ACE或ARB抑制劑及/或免疫抑制劑之腎臟功能障礙、心血管或心臟疾病或器官移植患者通常發展出高鉀血症。一種可能之針對這些患者之高鉀血症之產生的解決方案為暫停該藥物之治療直至鉀含量正常為止。本發明者已發現向此些患者共同投與或投與ZS將使過量之鉀含量正常或降低，以允許繼續投與引起高鉀血症之藥理學藥物。

醛固酮在腎臟功能中之作用已得到廣泛研究。參見Remuzzi等人，「The role of renin-angiotensin-aldosterone system in the progression of chronic kidney disease」，Kidney Int'l，第68卷增刊99，第S57-S65頁 (2005)；Zhang等人，「Aldosterone induces epithelial-mesenchymal transition via ROS of mitochondrial origin」，Am J Physiol Renal Physiol 293 (2007)；Ponda等人，「Aldosterone Antagonism in Chronic Kidney Disease」，Clin J Am Soc Nephol 1:668-677 (2006)；U. Wenzel，「Aldosterone and Progression of Renal Disease」，Current Opinion in Nephrology and Hypertension 17:44-50 (2008)；Remuzzi等人，「The Aggravating Mechanisms of Aldosterone on Kidney Fibrosis」，J Am Soc Nephrol 19:1459-1462 (2008)；Navaneethan等人，「Aldosterone Antagonists for Preventing the Progression of Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-analysis」，Am Soc Neph (2008)；Briet等人，「Aldosterone: effects on the kidney and cardiovascular system」，Nature Reviews: Nephrology 6:261-273 (2010)；R Toto，「Aldosterone blockade in chronic kidney disease: can it improve outcome?」，Current Opinion in Nephrology and Hypertension 19:444-449 (2010)；Turner等人，「Treatment of chronic kidney disease」，Kidney Int'l 81:351-362 (2012)。如Turner等人所指出，對醛固酮之有害作用的認識已引領使用鹽皮質素受體阻斷劑將其選擇性阻斷之嘗試。大量動物研究支持此途徑，且人類研究已展示在對ACE抑制劑或ARB增添醛固酮阻斷劑時蛋白尿會減少。然而，此途徑時常會引起高鉀血症。因此，對藉由以使得GFR有所改善而不使高鉀血症發作之方式降低醛固酮含量來治療CKD存有需要。

醛固酮在心血管疾病（CVD）中之作用已被廣泛地研究。Rocha等人，「Selective Aldosterone Blockade Prevents Angiotensin II/Salt-Induced Vascular Inflammation in the Rat Heart」，Endocrinology 143(12):4828-4836 (2002)；Rocha等人，「Aldosterone Induces a Vascular Inflammatory Phenotype in the Rat Heart」，Am J Phsiol Heat Circ Physiol 283:H1802-H1810 (2002)；Briet等人，「Aldosterone: effects on the kidney and cardiovascular system」，Nature Reviews: Nephrology 6:261-273 (2010)；Tomaschitz等人，「Plasma aldosterone levels are associated with increased cardiovascular mortality: the Ludwigshafen Risk and Cardiocascular Health (LURIC) study」，European Heart Journal 31:1237-1247 (2010)。值得注意的是，熟知CVD在患有CKD之人中為常見的且往往為致命的。如由Tomachitz等人所論述，血漿醛固酮含量與心血管疾病死亡率升高有關。因此，在治療經診斷患有CKD及/或CVD之患者中將需要在不存在與醛固酮阻斷劑有關之副作用的情況下降低醛固酮含量。

常常向罹患中度至重度心臟衰竭及/或腎衰竭之患者投與ACE抑制劑或ARB與利尿劑（例如保鉀利尿劑）之組合療法。此組合之投與已經展示會使發展高鉀血症之風險升高，尤其在患有糖尿病及腎臟損傷之患者中。Horn及Hansten，「Hyperkalemia Due to Drug Interactions」，Pharmacy Times，第66-67頁，2004年1月；Desai，「Hyperkalemia Associated with Inhibitors of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System: Balancing Risk and Benefit」，Circulation，118:1609-1611 (2008)。因此，需要提供當前進行此組合療法之患者以降低血清鉀含量而不停止治療之方式。

通常對經受器官置換或移植之患者開立免疫抑制劑，以助於降低免疫系統對器官之排斥反應的風險。然而，使用免疫抑制劑已知會增加發展高鉀血症之風險。因此，需要提供當前進行免疫抑制療法之患者以減少或降低血清鉀含量而不停止使用此等藥物之方式。

高鉀血症在可能有或未必有腎臟損傷之糖尿病患者中亦為常見的。由於在糖尿病患者中具發展高鉀血症之風險或存在高鉀血症，因而此些患者限制使用亦與高鉀血症風險增加有關之腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑。本發明之發明者發現投與糖尿病患者微孔ZS將允許繼續投與或共同投與可用於治療糖尿病之腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑。

包含ZS之陽離子交換組合物或產品在以特定醫藥劑量調配及投與時能夠顯著降低表現出升高之鉀含量之患者的血清鉀含量。在一個實施例中，表現出升高之鉀含量之患者為患有慢性或急性腎臟疾病之患者。在另一個實施例中，表現出升高之鉀含量之患者患有急性或慢性高鉀血症。

在一個實施例中，該組合物之劑量可在約1-20公克之ZS之範圍內，較佳在8-15公克之範圍內，更佳為10公克。在另一個實施例中，以約1-60公克，較佳24-45公克，更佳30公克之總劑量範圍投與該組合物。

在另一個實施例中，該組合物包含具有微孔結構之分子篩，該微孔結構由ZrO₃ 八面體單元及至少一種SiO₂ 四面體單元及GeO₂ 四面體單元構成。此等分子篩具有以下實驗式： ApMxZr1-xSinGeyOm 其中A為選自鉀離子、鈉離子、銣離子、銫離子、鈣離子、鎂離子、鋞離子或其混合物之可交換陽離子，M為選自由鉿（4+）、錫（4+）、鈮（5+）、鈦（4+）、鈰（4+）、鍺（4+）、鐠（4+）及鋱（4+）所組成之群組的至少一個構架金屬，「p」具有約0至約20之值，「x」具有0至小於1之值，「n」具有約0至約12之值，「y」具有0至約12之值，「m」具有約3至約36之值，且1≤n+y≤12。鍺可取代矽、鋯或其組合。由於組合物基本上不溶於體液中（在中性或鹼性pH值下），因此其可經口攝取以移除胃腸系統中之毒素。

在一個替代實施例中，提供分子篩，該分子篩具有升高之陽離子交換容量，尤其是鉀交換容量。升高之陽離子交換容量係由專門之方法及反應器組態達成，該方法及反應器組態提升晶體且使晶體較充分懸浮於整個反應物中，如美國專利申請案第13/371,080號（美國專利申請公開案第2012-0213847 A1號）中所述。在本發明之一個實施例中，改良之ZS-9晶體組合物（亦即其中主要晶形為ZS-9之組合物）具有大於2.5 meq/g，更佳2.7 meq/g至3.7 meq/g，更佳3.05 meq/g至3.35 meq/g之鉀交換容量。具有3.1 meq/g之鉀交換容量之ZS-9晶體已以商業規模製造且已達成所需之臨床結果。預期具有3.2 meq/g之鉀交換容量之ZS-9晶體亦將達成所需之臨床結果，且提供改良之給藥形式。3.1 meq/g及3.2 meq/g之目標可以±15%，更佳±10%，且最佳±5%之容差達成。雖然較高容量之ZS-9形式較難以商業規模來製備，但其為合乎需要的。此類較高容量之ZS-9形式具有大於3.5 meq/g，更佳大於4.0 meq/g，更佳4.3 meq/g至4.8 meq/g，甚至更佳4.4 meq/g至4.7 meq/g，且最佳約4.5 meq/g之升高的交換容量。具有3.7 meq/g至3.9 meq/g範圍內之鉀交換容量之ZS-9晶體係根據下文實例14來製備。

在一個實施例中，該組合物展現出大於3微米之中值粒度，且該組合物中少於7%之粒子具有小於3微米之直徑。較佳，該組合物中少於5%之粒子具有小於3微米之直徑，更佳該組合物中少於4%之粒子具有小於3微米之直徑，更佳該組合物中少於3%之粒子具有小於3微米之直徑，更佳該組合物中少於2%之粒子具有小於3微米之直徑，更佳該組合物中少於1%之粒子具有小於3微米之直徑，更佳該組合物中少於0.5%之粒子具有小於3微米之直徑。最佳，粒子中無一者或僅痕量具有小於3微米之直徑。

中值粒度及平均粒度較佳大於3微米，且達到1,000微米等級之尺寸的粒子可能用於某些應用。較佳，中值粒度在5至1000微米之範圍內，更佳在10至600微米之範圍內，更佳在15至200微米之範圍內，且最佳在20至100微米之範圍內。

在一個實施例中，組合物亦展現出低於12重量%之鈉含量，該組合物展現出上文所述之具有小於3微米直徑之組合物中粒子之中值粒度及分率。較佳，鈉含量低於9重量%，更佳，鈉含量低於6重量%，更佳，鈉含量低於3重量%，更佳，鈉含量在0.05重量%至3重量%之範圍內，且最佳為0.01重量%或小於0.01重量%或盡可能低。

在一個實施例中，本發明涉及包含呈膠囊、錠劑、丸劑或粉末形式之組合物之個別醫藥劑量。在本發明之另一個實施例中，醫藥產品係以足以維持降低之血清鉀含量之個別單位劑量包裝於套組中。該劑量可在每天約1-60公克之範圍內或其中任何全數或整數區間內。此類劑量可為具有1.25-20公克之ZS，較佳2.5-15公克之ZS，更佳5-10公克之ZS的個別膠囊、錠劑或包裝之粉末形式。在另一個實施例中，ZS可為約1.25-45公克膠囊、錠劑或粉末狀包裝之單一單位劑量。在另一個實施例中，該產品可每天耗用一次、每天耗用三次、每隔一天耗用一次或每週耗用一次。

本發明之組合物可用於治療腎臟疾病（例如慢性或急性）或腎臟疾病之症狀，諸如高鉀血症（例如慢性或急性），該治療包括向有需要之患者投與該組合物。所投與之劑量可在約1.25-20公克之ZS之範圍內，較佳在2.5-15公克之範圍內，更佳為10公克。在另一個實施例中，該組合物之總投與劑量可在約1-60公克（14-900毫克/公斤/天）範圍內，較佳在24-36公克（350-520毫克/公斤/天）範圍內，更佳為30公克（400毫克/公斤/天）。

本發明者已發現投與較佳形式之微孔ZS與改善之絲球體濾過率（GFR）有關，且在與包括利尿劑之療法一起共同投與時合乎需要地降低發展高鉀血症之風險。此等資料表明慢性腎臟疾病（CKD）及/或心血管疾病（CVD）可藉由根據本發明將微孔矽酸鋯連同包括利尿劑之標準療法一起投與來治療。

在一個實施例中，本發明涉及向診斷患有CKD之患者投與適合劑量之微孔矽酸鋯。在另一個實施例中，本發明涉及向診斷患有CVD或在心肌梗塞後之患者投與適合劑量之微孔矽酸鋯。在此實施例之一個態樣中，該患者經診斷患有CKD及CVD兩者。

在一個實施例中，本發明涉及向CKD及/或CVD患者投與包含包括利尿劑之療法與矽酸鋯之組合。在另一個實施例中，該矽酸鋯可為如本文所述之ZS-9。在另一個實施例中，該利尿劑可為袢利尿劑、噻嗪利尿劑及/或保鉀利尿劑。在另一個實施例中，治療CKD及/或CVD之方法包括投與包括利尿劑之療法及本發明之矽酸鋯。在另一個實施例中，使用利尿劑及矽酸鋯對CKD及/或CVD之治療可進一步包括血管緊張素轉化酶抑制劑（ACE）或血管緊張素受體阻斷劑（ARB）。

在另一個實施例中，本發明涉及向移植患者或新近接受器官置換/移植之患者投與包含免疫抑制療法及微孔ZS之組合。在另一個實施例中，該ZS為如本文所述之ZS-9。在另一個實施例中，免疫抑制劑可包括用於經受移植或器官置換之患者的任何當前已知之免疫抑制藥物。此等免疫抑制劑可包括誘導藥物或維持藥物。

在另一個實施例中，本發明涉及向糖尿病（diabetes）患者，在一個更佳之實施例中，向糖尿病（diabetes mellitus）患者投與包含腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑及微孔ZS之組合。在另一個實施例中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑可為ACE或ARB抑制劑。在另一個實施例中，該ZS為如本文所述之ZS-9。

本發明者發現新穎之ZS分子篩吸收劑，ZS分子篩吸收劑可解決在治療性使用分子篩吸收劑，例如用於治療高鉀血症中不利影響之問題。ZS具有由ZrO₂ 八面體單元及SiO₂ 四面體單元構成之微孔構架結構。第1圖為展示微孔ZS之結構Na2.19ZrSi3.01O9.11.•2.71H2O（分子量：420.71）之多面體圖。深色多角形描繪八面體氧化鋯單元，而淺色多角形描繪四面體二氧化矽單元。在第1圖中並未描繪陽離子。

本發明之微孔交換劑對鉀或銨具有較大之容量及強親和力，亦即選擇性。研發得到十一種類型之ZS，亦即ZS-1至ZS-11，其各自對離子具有各種親和力。參見例如美國專利第5,891,417號。UZSi-9（另外稱為ZS-9）為對於吸收鉀及銨尤其有效之ZS吸收劑。此等ZS具有以下實驗式： A_p M_x Zr_1-x Si_n Ge_y O_m (I)

其中A為選自鉀離子、鈉離子、銣離子、銫離子、鈣離子、鎂離子、鋞離子或其混合物之可交換陽離子，M為選自由鉿（4+）、錫（4+）、鈮（5+）、鈦（4+）、鈰（4+）、鍺（4+）、鐠（4+）及鋱（4+）所組成之群組之至少一種構架金屬，「p」具有約0至約20之值，「x」具有0至小於1之值，「n」具有約0至約12之值，「y」具有0至約12之值，「m」具有約3至約36之值，且1≤n+y≤12。鍺可取代矽、鋯或其組合。較佳，x及y為零或兩者接近零，因為鍺及其他金屬常常以痕量存在。由於組合物基本上不溶於體液中（在中性或鹼性pH值下），因此其可經口攝取以移除胃腸系統中之毒素。本發明之發明者注意到與其他形式之ZS（亦即ZS-1-ZS-7及ZSi-9-ZS-11）相比，ZS-8具有增加之溶解度。包括ZS-8之可溶形式之ZS的存在為不合乎需要的，因為可溶形式之ZS可促使鋯及/或矽酸鹽於尿中之含量升高。ZS之非晶形形式亦可能實質上可溶。因此，需要將非晶形物質之比例降低至可行之程度。

鋯金屬酸鹽係藉由使反應混合物進行水熱結晶來製備，藉由將鋯、矽及/或鍺之反應性來源、視情況選用之一或多種M金屬、至少一種鹼金屬及水組合來製備該反應混合物。鹼金屬充當模板劑（templating agent）。可使用任何鋯化合物，其可水解成氧化鋯或氫氧化鋯。此等化合物之特定實例包括鋯醇鹽，例如正丙醇鋯、氫氧化鋯、乙酸鋯、氧氯化鋯、氯化鋯、磷酸鋯及硝酸氧鋯。二氧化矽之來源包括膠狀二氧化矽、氣相式二氧化矽及矽酸鈉。鍺之來源包括氧化鍺、鍺醇鹽及四氯化鍺。鹼金屬來源包括氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化銣、氫氧化銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銣、碳酸銫、鹵化鈉、鹵化鉀、鹵化銣、鹵化銫、乙二胺四乙酸（EDTA）鈉鹽、EDTA鉀鹽、EDTA銣鹽及EDTA銫鹽。M金屬來源包括M金屬氧化物、醇鹽、鹵化物鹽、乙酸鹽、硝酸鹽及硫酸鹽。M金屬來源之特定實例包括，但不限於，鈦醇鹽、四氯化鈦、三氯化鈦、二氧化鈦、四氯化錫、異丙醇錫、異丙醇鈮、水合氧化鈮、異丙醇鉿、氯化鉿、氧氯化鉿、氯化鈰、氧化鈰及硫酸鈰。

一般而言，用於製備本發明之鋯金屬酸鹽或鈦金屬酸鹽離子交換組合物的水熱製程涉及形成一反應混合物，該反應混合物在氧化物之莫耳比方面係由下式表示： aA₂ O:bMO_{q /2} :1-bZrO₂ :cSiO₂ :dGeO₂ :eH₂ O 其中「a」具有約0.25至約40之值，「b」具有約0至約1之值，「q」為M之化合價，「c」具有約0.5至約30之值，「d」具有約0至約30之值，且「e」具有10至約3000之值。藉由以任何次序混合鋯、矽及視情況選用之鍺之所需來源、鹼金屬及視情況選用之M金屬以得到所需之混合物來製備期望之混合物。該混合物亦需要具有鹼性pH值且較佳具有至少8之pH值。藉由添加過量之鹼金屬氫氧化物及/或該混合物之其他成分之鹼性化合物來控制該混合物之鹼度。在已形成反應混合物的情況下，隨後使其在密封之反應容器中於約100℃至約250℃之溫度下在自生壓力下反應約1至約30天之時段。在規定之時間後，過濾混合物以分離固體產物，將其用去離子水、酸或稀酸洗滌且乾燥。可利用多種乾燥技術，包括真空乾燥、盤式乾燥、流體化床乾燥。舉例而言，可在空氣中於真空下將過濾之物質烘乾。

為了允許方便提及，給予ZS分子篩及鍺酸鋯分子篩之不同結構類型以ZS-1之任意命名，其中「1」表示結構類型「1」之構架。即，具有不同實驗式之一或多種ZS及/或鍺酸鋯分子篩可具有相同之結構類型。

以下實例中呈現之X射線圖係使用標準X射線粉末繞射技術獲得，且報導於美國專利第5,891,417號中。輻射源為以45 Kv及35 ma操作之高強度X射線管。藉由適當之基於電腦之技術獲得來自銅K-α輻射之繞射圖。以每分鐘2°（2θ）連續掃描平坦之壓縮粉末樣品。以埃為單位之晶面間距（d）係自表示為2θ之繞射峰的位置獲得，其中θ為如自數位化資料中所觀測到之布拉格角（Bragg angle）。根據繞射峰在減去背景後之積分面積來確定強度，「I_o 」為最強線或峰之強度，且「I」為其他峰各自之強度。

如將由熟習此項技術者所瞭解，對參數2θ之測定易受人為誤差及機械誤差影響，此兩種誤差可能以組合形式對所報告之各2θ值強加約±0.4之不確定性。當然，此不確定性亦表現在所報告之d間距值，此係由θ值計算而來。此不精確性一般存在於整個先前技術中，且不足以妨礙將本發明之結晶物質彼此及與先前技術之組合物區別開。在所報告之一些X射線圖中，d間距之相對強度係由符號vs、s、m及w指示，其分別表示極強、強、中等及弱。就100xI/I_o 而言，上述命名係定義為w=0-15；m=15-60；s=60-80；且vs=80-100。

在某些情況下，合成之產物的純度可參考其X射線粉末繞射圖來評定。因此，舉例而言，若樣品被稱為純，則僅意在該樣品之X射線圖不含可歸於結晶雜質之線，而非不存在非晶形物質。

本發明之結晶組合物可由其X射線粉末繞射圖來表徵，且此類組合物可具有含有下表中所闡述之d間距及強度之X射線圖中之一者。如美國專利第5,891,417號中所報導之ZS-1、ZS-2、ZS-6、ZS-7、ZS-8及ZS-11之X射線圖如下：

如根據本文中之實例14所產生之高純度、高KEC之ZS-9的X射線繞射圖（第12圖中所示之XRD）具有以下特徵性d間距範圍及強度：

ZS之形成涉及使矽酸鈉與乙酸鋯在氫氧化鈉及水存在下反應。該反應通常在約1-5加侖等級之小型反應容器中進行。已使用較小之反應容器產生包括ZS-9之ZS的各種晶形。本發明者認識到在此等較小反應器中製備之ZS-9具有不足或不合需要之低陽離子交換容量（「CEC」）。

本發明者發現在結晶容器內相對於攪拌器使用及適當安置隔板樣結構會產生展現結晶純度（如由XRD及FTIR譜所示）及出人意料之高鉀交換容量之ZS-9晶體產物。在較小規模之反應器（5加侖）中，將冷卻旋管安置於反應器內以提供隔板樣結構。不使用冷卻旋管進行熱交換。若干類型之冷卻旋管可用且不同設計可能對本文所呈現之結果有一些影響，但本發明者使用盤曲型旋管，其沿反應容器之內壁蜿蜒盤旋。

本發明者發現用於產生ZS-9之結晶反應尤其得益於相對於攪拌器適當安置之隔板。本發明者最初製得具有顯著含量之不需要之ZS-11雜質的ZS-9。參見第10圖-第11圖。據信此不完全反應由在反應容器之底部附近殘留的顯著量之固體引起。即使在習知攪拌的情況下，仍殘留有此等靠近容器底部之固體。當將隔板及攪拌器適當安置時，隔板及攪拌器藉由在反應器內產生提升容器內之晶體的力來改良反應條件，從而允許進行所需之熱傳遞及攪拌，以產生高純度形式之ZS-9。在一個實施例中，隔板與攪拌器之組合可經組態以使其在整個容積內提供充足之提升，無論所用之反應器之尺寸。舉例而言，若反應器尺寸增大（例如200公升反應器）且反應容積增加，則亦將隔板重調大小以適應新的反應器容積。第12圖-第13圖展示高純度ZS-9晶體之XRD及FTIR譜。如下表3中所示，此等晶體與較低純度之ZS-9組合物相比展現出顯著較高程度之鉀交換容量（「KEC」）。在本發明之一個實施例中，ZS-9晶體具有2.7至3.7 meq/g，更佳3.05至3.35 meq/g之鉀交換容量。具有3.1 meq/g之鉀交換容量之ZS-9晶體已以商業規模製造，且已達成所需之臨床結果。預期具有3.2 meq/g之鉀交換容量之ZS-9晶體亦將達成所需之臨床結果，且提供改良之給藥形式。3.1 meq/g及3.2 meq/g之目標可以±15%，更佳±10%，且最佳±5%之容差達成。雖然較高容量之ZS-9形式較難以商業規模製備，但其為合乎需要的。較高容量之ZS-9形式具有大於3.5 meq/g，較佳大於4.0 meq/g，更佳4.3 meq/g至4.8 meq/g，甚至更佳4.4 meq/g至4.7 meq/g，且最佳約4.5 meq/g之升高的交換容量。具有3.7 meq/g至3.9 meq/g範圍內之鉀交換容量之ZS-9晶體係根據下文實例14來製備。

使用具有標準攪拌器與隔板之組合的反應器所帶來之另一出人意料之益處在於可在不使用任何晶種之情況下產生具有高結晶純度、高鉀交換容量之ZS-9晶體。先前在製備具有高結晶純度之單一晶形之均質晶體方面的嘗試係使用晶種。因此，能夠擺脫對晶種之使用為相對於先前技術製程出人意料之改良處。

如所述，本發明之微孔組合物具有具八面體ZrO₃ 單元、四面體SiO₂ 單元及四面體GeO₂ 單元中之至少一者及視情況存在之八面體MO₃ 單元之構架結構。此構架產生具有晶內孔隙系統之微孔結構，該晶內孔隙系統具有均一之孔隙直徑，亦即孔徑在結晶學上為規則的。孔隙之直徑可自約3埃及大於3埃大幅變化。

如所合成，本發明之微孔組合物在孔隙中將含有一些鹼金屬模板劑。此等金屬係描述為可交換陽離子，意謂其可與其他（次要）A'陽離子交換。一般而言，A可交換陽離子可與選自其他鹼金屬陽離子（K⁺ 、Na⁺ 、Rb⁺ 、Cs⁺ ）、鹼土金屬陽離子（Mg²⁺ 、Ca²⁺ 、Sr²⁺ 、Ba²⁺ ）、鋞離子或其混合物之A'陽離子交換。應瞭解，A'陽離子不同於A陽離子。用於使一種陽離子與另一種陽離子交換之方法在此項技術中為熟知的，且涉及在交換條件下使微孔組合物與含有所需之陽離子（通常莫耳濃度過量）之溶液接觸。通常，交換條件包括約25℃至約100℃之溫度及約20分鐘至約2小時之時間。使用水進行離子交換以用鋞離子置換鈉離子可能需要較長時間，約八至十小時程度。最終產物中存在之特定陽離子（或其混合物）將視特定用途及所使用之特定組合物而定。一種特定之組合物為A'陽離子為Na⁺ 、Ca⁺² 及H⁺ 離子之混合物的離子交換劑。

當根據此等方法形成ZS-9時，可以Na-ZS-9形式將其回收。當在大於9之pH值下進行製造方法時，Na-ZS-9之鈉含量為約12重量%至13重量%。Na-ZS-9在室溫下於超過0.2 M之濃度的鹽酸（HCl）中並不穩定，且將在隔夜暴露後經歷結構崩潰。雖然ZS-9在室溫下於0.2 M HCl中略微穩定，但在37℃下，該物質迅速喪失結晶度。在室溫下，Na-ZS-9在0.1 M HCl溶液中及/或約6至7之pH值下保持穩定。在此條件下，在隔夜處理後，Na含量自13%降低至2%。

可經由用水洗滌與離子交換法之組合，亦即使用稀強酸，例如0.1 M HCl或藉由用水洗滌進行離子交換來使Na-ZS-9轉化成H-ZS-9。用水洗滌將降低pH值，且使顯著分率之ZS質子化，從而降低Na於ZS中之重量分率。可能需要在強酸中使用較高濃度進行初始之離子交換，只要ZS之質子化將有效保持pH值而不使pH值下降至使ZS分解之程度即可。可藉由在水或稀酸中洗滌來實現其他離子交換以進一步降低ZS中鈉之含量。根據本發明製備之ZS展現低於12重量%之鈉含量。較佳，鈉含量低於9重量%，更佳，鈉含量低於6重量%，更佳，鈉含量低於3重量%，更佳，鈉含量在0.05重量%至3重量%之範圍內，且最佳為0.01重量%或小於0.01重量%或盡可能低。當根據此等技術製備質子化之（亦即低鈉型）ZS時，鉀交換容量相對於未質子化之晶體而言有所降低。以此方式製備之ZS具有大於2.8之鉀交換容量。在一個較佳之態樣中，鉀交換容量處於2.8至3.5 meq/g之範圍內，更佳處於3.05至3.35 meq/g之範圍內，且最佳為約3.2 meq/g。約3.2 meq/g之鉀交換容量目標包括在不同批ZS晶體之間在所量測之鉀交換容量中預期出現之較小波動。

發現當使在最佳之結晶條件下產生之ZS晶體質子化時，質子化可能導致陽離子交換容量損失。本發明者發現在其中結晶條件不及最佳下使ZS-9之製造製程按比例擴大期間，所產生之ZS晶體的質子化使得陽離子交換容量相對於未質子化之形式有所增加。次最佳之結晶條件引發在較大反應容器中維持充分攪拌之挑戰。舉例而言，當將反應容器之尺寸自50加侖增加至125加侖時，產生具有結晶雜質之ZS-9晶體。然而，對利用此新方法產生之質子化H-ZS-9晶體之KEC值之評定係提供大於3.1 meq/g，更佳在3.2至3.5 meq/g範圍內之大於預期之KEC。

呈鈉形式之離子交換劑，例如Na-ZS-9在治療高鉀血症中有效地自患者之胃腸道中移除過量之鉀離子。當向患者投與該鈉形式時，鋞離子置換交換劑上之鈉離子，從而使得患者之胃及胃腸道中之pH值出現不必要之升高。經由活體外測試，其在酸中耗時約二十分鐘以使鈉離子交換劑穩定。

鋞形式通常與鈉形式在活體內移除鉀離子方面具有等同之功效，然而卻避免鈉形式與患者體內pH值改變相關之一些缺點。舉例而言，氫化形式具有避免在投藥後鈉在體內過度釋放之優勢。此可減輕由過量之鈉含量引起之水腫，尤其在用於治療急性病狀時。此外，接受鋞形式之投藥以治療慢性病狀之患者將得益於較低之鈉含量，尤其是有充血性心臟衰竭風險之患者。此外，據信鋞形式將具有避免患者之尿之pH值出現非期望增加的作用。

本發明者發現沒有添加鈣之ZS組合物可作用以自患者排出過量之鈣，使得此等組合物可用於治療高鈣血症患者之高鉀血症以及治療高鈣血症。根據美國臨時申請案61/670,415中所述之方法製備之組合物的鈣含量通常極低，亦即低於1 ppm，該美國臨時申請案以全文引用之方式併入本文中。本發明者發現使用此等組合物治療高鉀血症亦與自患者體內移除顯著量之鈣有關。因此，此等組合物尤其可用於治療高鈣血症患者或罹患高鉀血症之高鈣血症患者。

本發明之組合物可藉由使上述ZS組合物預先負載鈣離子來製備。使組合物預先負載鈣會產生在投與患者時將不吸收鈣之組合物。作為替代方案，亦可使ZS組合物預先負載鎂。

藉由使ZS與鈣離子或鎂離子，較佳具有約10-100 ppm之鈣或鎂濃度範圍之稀溶液接觸來使ZS預先負載鈣（及/或鎂）。預先負載步驟可與如上文所述之使鋞離子與鈉離子交換之步驟同時實現。或者，預先負載步驟可藉由使ZS晶體在其製造之任何階段與含鈣或鎂之溶液接觸來實現。較佳，ZS組合物包含在1至100 ppm範圍內，較佳在1至30 ppm範圍內，且更佳在5至25 ppm範圍內之鈣或鎂含量。

ZS之預先負載並不會使得鉀吸收容量降低，且因此並不有損於此等組合物在治療高鉀血症中之使用。據信由於鈣離子及/或鎂離子之尺寸，其並無法完全穿透ZS之孔隙。相反的，所負載之鈣或鎂僅殘留於ZS之表面上。此添加之鈣或鎂產生不自患者體內吸收鈣或鎂且因此在治療高鉀血症中較佳於供臨床使用之組合物。

在另一個實施例中，質子化之ZS可連接至負載羥基之陰離子交換劑，諸如氧化鋯（OH-ZO），其有助於移除鈉、鉀、銨、氫及磷酸根。在不受理論束縛之情況下，自質子化之ZS釋放之氫與自OH-ZO釋放之氫氧根組合形成水，因此減小「相對離子」之濃度，相對離子會減少其他離子之結合。陽離子交換劑及陰離子交換劑之結合容量將應藉由將其共同投與而有所增加。此形式之ZS可用於治療許多不同類型之疾病。在一個實施例中，組合物用於自腸及自腎衰竭患者移除鈉、鉀、銨、氫及磷酸根。

ZS-9晶體具有較寬之粒度分佈。已有理論表明，直徑小於3微米之小粒子可能潛在地吸收至患者血流中，從而產生不良之作用，諸如粒子於患者之尿路中，且尤其於患者之腎臟中積聚。市售可得之ZS係以濾出一些低於1微米之粒子的方式來製造。然而，發現小粒子仍保留於濾餅中且消除具有小於3微米之直徑的粒子需要使用其他篩選技術。

本發明者發現可使用篩選來移除具有直徑低於3微米之粒子，且此類粒子之移除有益於含有本發明之ZS組合物之治療性產品。可使用許多用於粒子篩選之技術來實現本發明目的，包括手工篩選、噴氣篩選、過篩或過濾、浮選或任何其他已知之粒子分類方式。經受篩選技術之ZS組合物展現所需之粒度分佈，從而避免涉及ZS之治療用途之潛在併發症。一般而言，粒子之尺寸分佈並非關鍵，只要移除過小之粒子即可。本發明之ZS組合物展現大於3微米之中值粒度，且組合物中少於7%之粒子具有小於3微米之直徑。較佳，該組合物中少於5%之粒子具有小於3微米之直徑，更佳該組合物中少於4%之粒子具有小於3微米之直徑，更佳該組合物中少於3%之粒子具有小於3微米之直徑，更佳該組合物中少於2%之粒子具有小於3微米之直徑，更佳該組合物中少於1%之粒子具有小於3微米之直徑，更佳該組合物中少於0.5%之粒子具有小於3微米之直徑。最佳，粒子中無一者或僅痕量具有小於3微米之直徑。中值粒度較佳大於3微米且達到約1,000微米等級之尺寸的粒子可能用於某些應用。較佳，中值粒度在5至1000微米之範圍內，更佳在10至600微米之範圍內，更佳在15至200微米之範圍內，且最佳在20至100微米之範圍內。

可在如上文所述之離子交換製程之前、期間或之後進行粒子篩選，藉以將ZS物質之鈉含量降低至低於12%。可經多個步驟連同篩選一起或可完全在篩選步驟之前或之後使鈉含量降低至低於3%。具有低於3%之鈉含量之粒子可在進行或不進行如本文所述之粒度篩選的情況下具有有效性。

除篩選或篩分之外，亦可使用造粒或其他黏聚技術以產生具有適當尺寸之粒子來達成所需之粒度分佈。

在另一個實施例中，ZS組合物可進一步包含連接至其表面上以產生接枝晶體之原子或分子。接枝之原子或分子係連接至ZS之表面，較佳經由穩定之共價鍵連接。在一個實施例中，有機矽酸鹽部分係經由使諸如矽醇（≡Si-O-H）之活性基團在晶體表面上反應來接枝於ZS組合物之表面上。此可例如藉由使用非質子性溶劑來實現。在另一個實施例中，烷氧基矽烷可經接枝且將需要使用相應之醇來進行反應。可例如藉由紅外光譜分析來對表面上游離之矽醇基進行識別。在另一個實施例中，若欲接枝之物質在其表面上缺乏活性基團，則可使用酸洗來促進其形成。在成功接枝之後，ZS組合物可進一步包括以放射性同位素，諸如，但不限於，C或Si對該組合物進行標記。在一個替代實施例中，ZS組合物亦可包含不可交換之原子，諸如Zr、Si或O之同位素，其可用於質量平衡研究。

亦處在本發明之範疇內的是，此等微孔離子交換組合物可以粉末形式使用或可藉由所屬技術領域中熟知之方式形成各種形狀。此等各種形狀之實例包括丸粒、擠出物、球體、球粒及不規則形狀之粒子。亦設想各種形式可包裝於多種已知之容器中。此等可能包括膠囊、塑膠袋、小囊、封包、藥囊、劑量包裝、小瓶、瓶或任何其他一般為熟習此項技術者已知之承載裝置。

本發明之微孔離子交換晶體可與其他物質組合以產生展現所需作用之組合物。ZS組合物可與用於治療多種疾病之食品、藥物、裝置及組合物組合。舉例而言，本發明之ZS組合物可與降低毒素之化合物，諸如木炭，組合以加快毒素及毒物之移除。在另一個實施例中，ZS晶體可以ZS-1至ZS-11中兩種或多於兩種形式之ZS的組合形式存在。在一個實施例中，ZS之組合可包含ZS-9及ZS-11，更佳包含ZS-9及ZS-7，甚至更佳包含ZS-9、ZS-11及ZS-7。在本發明之另一個實施例中，ZS組合物可包含ZS-9之摻合物或混合物，其中ZS-9以大於至少40%，更佳大於至少60%，甚至更佳大於或等於70%之量存在，其中剩餘部分可包含其他形式之ZS晶體（亦即ZS-1至ZS-11）或其他非晶形形式之混合物。在另一個實施例中，含ZS-9之摻合物可包含大於約50%至75%之ZS-9晶體及大於約25%至約50%之ZS-7晶體，剩餘部分為其他形式之ZS晶體，其中ZS晶體之剩餘部分不包括ZS-8晶體。

如所述，此些組合物在自選自體液、透析溶液及其混合物之液體中吸附各種毒素方面具有特定之效用。如本文所用，體液將包括，但不限於，血液及胃腸液。體液亦意謂任何哺乳動物之體液，包括但不限於人類、母牛、豬、綿羊、猴、大猩猩、馬、犬等。本發明之方法尤其適用於自人體內移除毒素。

亦可使鋯金屬鹽形成丸劑、錠劑或其他形狀，形狀可經口攝取且在離子交換劑通過腸時吸收胃腸液中之毒素且最終排出。在一個實施例中，可將ZS組合物製成包含兩種或多於兩種ZS之粉片（wafer）、丸劑、散劑、醫藥食品、懸浮粉末或層狀結構。為了保護離子交換劑免受胃中之高酸含量影響，可用各種包衣包覆成型物品，包衣將不溶解於胃中，但溶解於腸中。在一個實施例中，可使ZS成型為一形式，該形式隨後以腸溶包衣包覆或包封於部位特異性錠劑或膠囊內以用於部位特異性傳遞。

本文所述之丸劑或錠劑係使用高剪切造粒製程，繼而摻合且壓製成丸劑、錠劑或任何其他形狀來製備。壓製錠劑之實例可參見第34圖及第35圖。熟習此項技術者將瞭解丸劑、錠劑或其他壓製形狀將包含形成壓製組合物所需之常見賦形劑。此等賦形劑將包括控制傳遞組分（諸如，但不限於，羥基丙基甲基纖維素HPMC）、黏合劑（諸如，但不限於，微晶纖維素、磷酸氫鈣、硬脂酸、糊精、瓜爾膠、明膠）、崩解劑（諸如，但不限於，澱粉、預膠凝澱粉、氣相式二氧化矽或交聯聚維酮）、潤滑劑或抗黏劑（諸如，但不限於，硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石或抗壞血酸棕櫚酸酯）、調味劑（果糖、甘露醇、檸檬酸、蘋果酸或木糖醇）、包覆劑（巴西棕櫚蠟、麥芽糊精或檸檬酸鈉）、穩定劑（諸如，但不限於，刺槐豆）、膠凝劑及/或乳化劑（諸如，但不限於，卵磷脂、蜂蠟）。熟習此項技術者將瞭解此等賦形劑可替換為其他賦形劑，視所尋求之特定功能而定。

如亦已所述，雖然本發明之組合物經合成而具有多種可交換陽離子（「A」），但較佳使陽離子與次要陽離子（A'）交換，次要陽離子與血液較為相容或對血液無不利影響。為此，較佳之陽離子為鈉、鈣、鋞及鎂。較佳之組合物為含有鈉及鈣；鈉及鎂；鈉、鈣及鋞離子；鈉、鎂及鋞離子；或鈉、鈣、鎂及鋞離子之組合物。鈉及鈣之相對量可大幅改變，且視微孔組合物及此等離子於血液中之濃度而定。如上文所述，在鈉為可交換陽離子時，需要用鋞離子置換鈉離子，從而降低組合物之鈉含量。

如相關美國申請案13/371,080中所述之ZS晶體具有增加之陽離子交換容量或鉀交換容量，該相關美國申請案以全文引用之方式併入本文中。此等容量增加之晶體亦可根據本發明使用。在調配根據本發明之醫藥組合物中所用之劑量將根據由熟習此項技術者測定之陽離子交換容量來調整。因此，在調配物中所用之晶體量將基於此測定來改變。由於其陽離子交換容量較高，因此可需要較少劑量即可達成相同之作用。

本發明之組合物可用於治療與血清鉀含量升高有關之疾病或病狀。此些疾病可包括例如慢性或急性腎臟疾病、慢性、急性或亞急性高鉀血症。向罹患伴有血清鉀含量升高之疾病或病狀之患者投與特定之鉀降低劑量的本發明產品。投與之劑量可在約1.25-15公克（約18-215毫克/公斤/天）之ZS的範圍內，較佳在8-12公克（約100-170毫克/公斤/天）範圍內，更佳為10公克（約140毫克/公斤/天），每天三次。在另一個實施例中，該組合物之總投與劑量可在約15-45公克（約215-640毫克/公斤/天）範圍內，較佳在24-36公克（約350-520毫克/公斤/天）範圍內，更佳為30公克（約400毫克/公斤/天）。在投與受試者時，本發明之組合物能夠使血清鉀含量降低至接近約3.5-5 mmol/L之正常含量。本發明產品之分子篩能夠特異性地移除鉀而不影響其他電解質（亦即，無低鎂血症或無低鈣血症）。本發明產品或組合物之用途可在不藉助於輕瀉藥或其他用於移除過量之血清鉀之樹脂的情況下實現。

急性高鉀血症需要使血清鉀含量立即降低至正常或接近正常含量。具KEC在約1.3-2.5 meq/g範圍內之本發明之分子篩將能夠在投藥後約1-8小時之時段內使升高之鉀含量降低至正常範圍以內。在一個實施例中，本發明之產品能夠在投藥後約至少1、2、4、6、8、10小時內使升高之含量降低。使升高之鉀含量降低所需之劑量可在約5-15公克之範圍內，較佳在8-12公克之範圍內，更佳為10公克。具有在約2.5-4.7 meq/g範圍內之較高KEC之分子篩在吸收鉀方面將更為高效。因此，使升高之鉀含量降低所需之劑量可在約1.25-6公克之範圍內。劑量投與時程可為至少每天一次，更佳每天三次。

對慢性及亞急性高鉀血症之治療將需要維持給藥，以保持鉀含量接近正常血清鉀含量或在正常血清鉀含量以內。因而，本發明之產品之投藥量將低於對罹患急性高鉀血症之患者所開立之投藥量。在一個實施例中，包含具KEC在約2.5-4.7 meq/g範圍內之分子篩的組合物將預定為約1-5公克之範圍內，較佳1.25-5公克之範圍內，較佳2.5-5公克之範圍內，較佳2-4公克之範圍內，更佳2.5公克的劑量。包含具KEC在約2.5-4.7 meq/g範圍內之分子篩的組合物將以較少量接受，且將預定為約0.4-2.5公克之範圍內，較佳0.8-1.6公克之範圍內，較佳1.25-5公克之範圍內，較佳2.5-5公克之範圍內，更佳1.25公克的劑量。此子集中之患者之順應性為維持正常鉀含量之主要因素。因而，給藥時程因此將為重要考慮因素。在一個實施例中，將給予患者每天至少三次劑量，更佳每天一次劑量。

本發明之一個較佳態樣為使用微孔矽酸鋯治療慢性腎臟疾病及/或慢性心臟病。在治療慢性腎臟疾病及/或慢性心臟病中通常使用包含利尿劑之療法。先前藉由使用包含利尿劑之療法治療此等病狀之嘗試會引起不良作用，諸如高鉀血症。本發明者觀測到向罹患慢性腎臟疾病且接受包括利尿劑之療法投藥之患者投與微孔矽酸鋯會使鉀含量顯著減少而無負面作用。在將包含利尿劑之療法與ACE抑制劑及ARB療法結合使用時會觀測到此些負面作用。本發明者亦出人意料地觀測到可在不存在醛固酮阻斷劑之負面作用的情況下經由投與微孔矽酸鋯來達成全身性醛固酮減少。

此觀測結果表明根據本發明之矽酸鋯將有效治療罹患慢性腎臟疾病之患者。向當前進行包括利尿劑之療法的患者投與微孔矽酸鋯可降低發展出高鉀血症之風險，且亦降低醛固酮而不誘發高鉀血症。矽酸鋯可單獨投與或與包括利尿劑或利尿劑及ACE抑制劑及/或ARB療法之現有治療組合投與。考慮到矽酸鋯與ACE/ARB療法之作用機制不同，將微孔矽酸鋯連同此等療法一起投與預期將改善對腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）之作用，且進一步減輕醛固酮對CKD及CVD之負面作用。不同之機制及微孔矽酸鋯之獨立之醛固酮降低能力預期會使得在組合療法之間產生至少疊加相互作用且可能產生協同相互作用。

在另一個實施例中，利尿劑可包括選自噻嗪或噻嗪類利尿劑、袢利尿劑或保鉀利尿劑之三個一般類別之任何利尿劑。在一個較佳實施例中，利尿劑為保鉀利尿劑，諸如螺內酯（spironolactone）、依普利酮（eplerenone）、坎利酮（canrenone）（例如坎利酸鉀（canrenoate potassium））、丙利酮（prorenone）（例如丙利酸鉀（prorenoate potassium））及己烯酮（mexrenone）（孕甲酯丙酸鉀（mextreoate potassium））、阿米洛利、胺苯喋啶（triamterene）或苯紮米爾（benzamil）。以下為可與根據本發明之微孔矽酸鋯組合使用之可能利尿劑的實例：呋塞米（furosemide）、布美他尼（bumetanide）、托西邁（torsemide）、依他尼酸（etacrynic acid）、依託唑啉（etozoline）、氯唑啉胺（muzolimine）、吡咯他尼（piretanide）、替尼酸（tienilic acid）、苄氟噻嗪（bendroflumethiazide）、氯噻嗪（chlorthiazide）、雙氫氯噻嗪（hydrochlorthiazide）、氫氟噻嗪（hydroflumethiazide）、環戊甲噻嗉（cyclopenthiazide）、環噻嗪（cyclothiazide）、美布噻嗪（mebutizide）、氫氟噻嗪、甲氯噻嗪（methyclothiazide）、泊利噻嗪（polythiazide）、三氯甲噻嗪（trichlormethiazide）、氯噻酮（chlorthalidone）、吲達帕胺（indapamide）、美托拉宗（metolazone）、喹噻酮（quinethazone）、氯呱胺（clopamide）、美夫西特（mufruside）、氯非那胺（clofenamide）、美替克侖（meticrane）、希帕胺（xipamide）、氯索隆（clorexidone）、芬喹唑（fenquizone）。

以下為可與根據本發明之微孔矽酸鋯組合使用之ACE抑制劑之實例：含硫氫基之藥劑，包括卡托普利（captopril）或佐芬普利（zofenopril）；含有二羧酸鹽之藥劑，包括依拉普利（enalapril）、雷米普利（ramipril）、喹那普利（quinapril）、培哚普利（perindopril）、賴諾普利（lisinopril）、貝那普利（benazepril）、咪達普利（imidapril）、佐芬普利、群多普利（trandolapril）；含有磷酸酯之藥劑，包括福辛普利（fosinopril）；及天然存在之ACE抑制劑，包括酪激肽（casokinin）及乳激肽（lactokinin）。以下為可與根據本發明之微孔矽酸鋯組合使用之ARB的實例：纈沙坦（valsartan）、替米沙坦（telmisartan）、洛沙坦（losartan）、厄貝沙坦（irbesartan）、阿齊沙坦（azilsartan）及奧美沙坦（olmesartan）。上述藥劑之組合尤其合乎需要。舉例而言，治療CKD及/或CVD之較佳方法包括投與微孔矽酸鋯、雷米普利（ACE抑制劑）及替米沙坦（ARB）。舉例而言，本發明可涉及向經診斷患有慢性腎臟疾病之患者投與微孔矽酸鋯連同雷米普利/替米沙坦之組合療法。ACE抑制劑及ARB可以其用於治療CKD之標準劑量率投與，且在有些情況下以較低之劑量投與，視ACE抑制劑/ARB與微孔矽酸鋯組合之間的協同程度而定。

另一治療CKD及/或CVD之途徑涉及將微孔矽酸鋯與醛固酮拮抗劑，亦即抗鹽皮質素劑一起投與。此等藥劑常用於治療慢性心臟衰竭之輔助療法中。基於本發明者對於微孔矽酸鋯對醛固酮之作用之觀測結果，微孔矽酸鋯與醛固酮拮抗劑之組合可提供疊加活性及/或協同活性。適合之醛固酮拮抗劑包括螺內酯、依普利酮、坎利酮（例如坎利酸鉀）、丙利酮（例如丙利酸鉀）及己烯酮（孕甲酯丙酸鉀）。

另一個較佳實施例係關於向經歷器官置換或移植之患者共同投與微孔矽酸鋯，較佳ZS-9。通常，此等患者將需要接受免疫抑制劑之投藥以降低免疫系統對器官之排斥反應之風險。令人遺憾的是，此等藥物亦使患者之鉀含量升高，這會增加發展高鉀血症之風險。免疫抑制劑可包括誘導藥物或維持藥物（諸如鈣調神經磷酸酶抑制劑、抗增殖劑、mTor抑制劑或類固醇）。本發明之發明者出人意料地發現使用微孔ZS與免疫抑制劑之組合進行之療法得以藉由降低血清鉀含量來降低發展高鉀血症之風險。典型之免疫抑制劑可包括他克莫司（tacrolimus）、環孢素（cyclosporine）、黴酚酸嗎啉乙酯（mycophenolate mofetil）、黴酚酸鈉（mycophenolate sodium）、硫唑嘌呤（azathioprine）、西羅莫司（sirolimus）及/或潑尼松（prednisone）。

本發明者出人意料地發現向糖尿病（diabetes）患者，尤其糖尿病（diabetes mellitus）患者投與微孔ZS能夠降低鉀之血清含量。本發明者亦發現在與ZS之投藥組合時，患有糖尿病之患者可繼續服用腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑而無增加血清鉀含量之風險。因此，本發明之一個實施例為用包含微孔ZS之組合物治療正在接受腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑投藥之糖尿病患者的方法。在本發明之另一個實施例中，可向患者投與腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑與微孔ZS，較佳ZS-9之組合。

本發明之組合物或產品可以方便投藥之方式調配。舉例而言，可將本發明之組合物調配成錠劑、膠囊、散劑、顆粒、晶體、封包、或一般為熟習此項技術者已知之任何其他劑型。可將各種形式調配成個別劑量，個別劑量包含5-15公克，較佳8-12公克，或更佳10公克以用於每天、每週或每個月多次投藥；或可將其調配成單一劑量，該單一劑量包含15-45公克，較佳24-36公克，或更佳30公克。在一個替代實施例中，個別劑型可至少大於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30或40公克。若劑型為錠劑，則可將其調配成顆粒、顆料狀或延長釋放形式。膠囊可經調配而以細粒、延長釋放細粒或劑量包裝形式每天投藥三次。粉末可經調配以用於復原，容納於塑膠袋或封包中。熟習此項技術者將認識到上文對劑型之描述不具限制性，且其他固體劑型亦可用於投與本發明之產品或組合物。

驚人的是，以所特定描述之約10公克（約140毫克/公斤/天）每天三次（亦即總共30公克（約400毫克/公斤/天））之劑量投與本發明之組合物能夠降低血清中之鉀含量持續延長一段時間。本發明者發現當以約10公克之劑量每天三次投與本發明之產品或組合物時，使血清鉀含量降低至正常含量以內之作用在急性療法2天後持續5天。然而，預期本發明之產品將以相對快速之方式排出。

若在受試者體內存在多種病狀或疾病，則可將本發明之ZS改質及/或與其他藥物或治療組合。舉例而言，在一個實施例中，受試者可能存在高鉀血症及慢性腎臟疾病兩者，其中可使用Na-ZS組合物。在另一個實施例中，用於治療慢性腎臟疾病之ZS組合物可進一步包含碳酸氫鈉搭配ZS之質子化形式。在另一個實施例中，存在高鉀血症及慢性心臟衰竭之受試者可能需要使用質子化之ZS組合物。在另一個實施例中，對高鉀血症及慢性心臟病之治療將需要ZS中存在不多於10%之鈉，更佳少於2%之鈉。

在本發明之其他實施例中，本文所述之ZS可進一步與活性碳組合。活性碳具有吸引受試者之系統內循環之有機分子的作用。參見例如HSGD Haemosorbents for Medical Device Applications，Nikolaev V.G. Presentation，London。因而，活性碳與ZS之組合將充當具有能夠移除過量之鉀及有機分子兩者之組合產品。活性碳將包含直徑在約8埃至約800埃範圍內，較佳直徑為至少約50埃之多個吸附孔隙。本發明之ZS與活性碳之組合可用於治療多種需要移除過量之有機物質的疾病及/或病狀，有機物質諸如，但不限於，脂質、蛋白質及毒素。舉例而言，含有碳之本發明ZS組合物將可用於移除嘧啶、甲基胍、胍、鄰羥基馬尿酸、對羥基馬尿酸、副甲狀腺素、嘌呤、酚、吲哚、農藥、致癌性雜環胺、抗壞血酸之共軛物、三鹵甲烷、二甲基精胺酸、甲胺、有機氯胺、聚胺或其組合。活性碳與ZS之組合亦將可用於吸附升高含量之膽汁酸、白蛋白、氨、肌酸酐及膽紅素。為了進一步改良活性碳與包衣ZS之吸附作用，可用白蛋白層、脂質層、DNA層、肝素層進一步包覆該組合物，從而產生在約12%至約35%範圍內之額外吸附效率。

活性碳及ZS組合物將可用於治療存在有多種疾病或病狀之受試者，諸如高鉀血症、急性及慢性胃黏膜炎、急性及慢性腸黏膜炎、酸過多性胃炎、夏季腹瀉、多泌性黃疸、食物相關感染及中毒（toxicoinfection）、腎臟疾病、痢疾、霍亂、傷寒、腸道桿菌帶原者、胃灼熱、噁心、急性病毒性肝炎、慢性活動性肝炎及肝硬化、伴發之肝炎、機械性黃疸、肝腎衰竭、肝昏迷或其組合。

在另一個實施例中，本文所述之ZS組合物可用於多種方法中，方法包括投與有需要之受試者本文所述之組合物以移除過量含量之鉀。在本發明之另一個實施例中，該方法可包括投與本文所述之ZS之組合，且可進一步包括其他組合物以助於自受試者體內移除鉀，同時移除其他物質，其他物質諸如，但不限於，毒素、蛋白質或離子。

為了更充分說明本發明，闡述以下實例。應當理解的是，實例僅以說明之方式給予且並不意在對如隨附申請專利範圍中所闡述之本發明之廣泛範疇造成不當之限制。實例 1

藉由將2058 g膠狀二氧化矽（DuPont公司，以Ludox™ AS-40標識）、2210 g KOH在7655 g H₂ O中混合來製備溶液。在劇烈攪拌數分鐘後，添加1471 g乙酸鋯溶液（22.1重量% ZrO₂ ）。將此混合物再攪拌另外3分鐘，且將所得凝膠轉移至不銹鋼反應器中且在200℃下進行水熱反應36小時。將反應器冷卻至室溫，且將混合物真空過濾以分離固體，用去離子水洗滌固體且在空氣中乾燥。

分析固體反應產物且發現其含有21.2重量%之Si、21.5重量%之Zr、20.9重量%之K、12.8重量%之燒失量（LOI），從而得到式K_2.3 ZrSi_3.2 O_9.5 *3.7H₂ O。將此產物標識為樣品A。實例 2

藉由將121.5 g膠狀二氧化矽（DuPont公司，以Ludox^® AS-40標識）、83.7 g NaOH在1051 g H₂ O中混合來製備溶液。在劇烈攪拌數分鐘後，添加66.9 g乙酸鋯溶液（22.1重量% ZrO₂ ）。將此混合物再攪拌另外3分鐘，且將所得凝膠轉移至不銹鋼反應器中且在200℃下於攪拌下進行水熱反應72小時。將反應器冷卻至室溫，且將混合物真空過濾以分離固體，用去離子水洗滌固體且在空氣中乾燥。

分析固體反應產物且發現其含有22.7重量%之Si、24.8重量%之Zr、12.8重量%之Na、13.7重量%之LOI，從而得到式Na_2.0 ZrSi_3.0 O_9.0 *3.5H₂ O。將此產物標識為樣品B。實例 3

經15分鐘之時段將膠狀二氧化矽（DuPont公司，以Ludox^® AS-40標識）之溶液（60.08 g）緩慢添加至溶解於224 g去離子H₂ O中之64.52 g KOH攪拌溶液中。此後添加45.61 g乙酸鋯（Aldrich，含15重量%-16重量% Zr之稀乙酸）。當此添加完成時，添加4.75 g水合Nb₂ O₅ （30重量% LOI）且再攪拌另外5分鐘。將所得之凝膠轉移至攪拌式高壓釜反應器中，且在200℃下水熱處理1天。此時間後，將反應器冷卻至室溫，將混合物真空過濾，用去離子水洗滌固體且在空氣中乾燥。

分析固體反應產物且發現其含有20.3重量%之Si、15.6重量%之Zr、20.2重量%之K、6.60重量%之Nb、9.32重量%之LOI，從而得到式K_2.14 Zr_0.71 Nb_0.29 Si₃ O_9.2 *2.32H₂ O。對樣品之一部分進行之掃描電子顯微鏡分析（SEM），包括晶體之EDAX，指示鈮、鋯及矽構架元素之存在。將此產物標識為樣品C。實例 4

在攪拌下向藉由將141.9 g NaOH球粒在774.5 g水中混合所製備之溶液中，添加303.8 g矽酸鈉。向此混合物中逐滴添加179.9 g乙酸鋯（含15% Zr之10%乙酸溶液）。在充分摻合後，將混合物轉移至Hastalloy™反應器中且在自生壓力下在攪拌下加熱至200℃，持續72小時。在反應時間結束時，將混合物冷卻至室溫，過濾且用0.001 M NaOH溶液洗滌固體產物，且接著在100℃下乾燥16小時。藉由X射線粉末繞射分析顯示該產物為純ZS-11。實例 5

向容器中添加37.6 g NaOH球粒溶解於848.5 g水中之溶液且在混合下向此溶液中添加322.8 g矽酸鈉。向此混合物中逐滴添加191.2 g乙酸鋯（含15% Zr之10%乙酸）。在充分摻合後，將混合物轉移至Hastalloy™反應器中，且在自生條件下在攪拌下將反應器加熱至200℃，持續72小時。在冷卻後，將產物過濾，用0.001 M NaOH溶液洗滌且接著在100℃下乾燥16小時。X射線粉末繞射分析顯示該產物為ZS-9（亦即主要為ZS-9晶形之組合物）。實例 6

將約57 g（以無非揮發物為基準，批號0063-58-30）之Na-ZS-9懸浮於約25 mL水中。在平緩攪拌下逐步添加0.1 N HCl溶液，且用pH計監測pH值。在攪拌下添加總共約178毫升之0.1 N HCl，過濾混合物，接著再用另外1.2公升0.1 N HCl洗滌液進一步沖洗。將物質過濾，乾燥且用DI水洗滌。所得物質之pH值為7.0。由以0.1 N HCl進行之此三次分批離子交換產生之H-ZS-9粉末具有＜12%之Na。

如此實例中所說明，與稀強酸進行之分批離子交換能夠使NA-ZS-9組合物之鈉含量降低至所需範圍內。實例 7

經3天以2公升之增量用約31公升之DI水洗滌約85公克（以無非揮發性為基準，批號0063-59-26）之Na-ZS-9，直至沖洗液之pH值達到7為止。將物質過濾，乾燥且用DI水洗滌。所得物質之pH值為7。由分批離子交換及水洗產生之H-ZS-9粉末具有＜12%之Na。

如此實例中所說明，水洗能夠使NA-ZS-9組合物之鈉含量降低至所需範圍內。實例 8

使用光散射繞射技術分析單獨批次之ZS-9晶體。粒度分佈及其他量測參數係示於第2圖-第4圖中。d(0.1)、d(0.5)及d(0.9)值表示10%、50%及90%粒度值。累積粒度分佈示於第4圖-第6圖中。如可自下圖中所看到，具直徑低於3微米之粒子的累積體積在約0.3%至約6%範圍內。此外，不同批次之ZS-9具有不同之粒度分佈，其中具直徑小於3微米之粒子的含量不同。實例 9

對ZS-9之晶體進行篩選以移除小直徑粒子。分析使用不同規格之篩網所篩選之ZS-9晶體之所得粒度分佈。如下圖中所示，可使用適當之篩目尺寸之篩網來降低及消除具直徑低於3微米之粒子的分率。在未進行篩選的情況下，約2.5%之粒子具有低於3微米之直徑。參見第5圖。在使用635篩目篩網進行篩選後，使具直徑低於3微米之粒子的分率降低至約2.4%。參見第6圖。在使用450篩目之篩網進行篩選後，使具直徑低於3微米之粒子的分率進一步降低至約2%。參見第7圖。在使用325篩目之篩網時，使具直徑低於3微米之粒子的分率進一步降低至約0.14%。參見第8圖。最終，230篩目之篩網使低於3微米之粒子之分率降低至0%。參見第9圖。

此實例中所提供之篩選技術說明對於ZS-9可獲得幾乎不提供或不提供低於3微米之粒子的粒度分佈。將瞭解的是，可如此實例中所教示對根據實例5之ZS-9或根據實例6及7之H-ZS-9進行篩選，以提供所需之粒度分佈。特定言之，對於ZS-9及H-ZS-9兩者而言，本文揭示之較佳粒度分佈可使用此實例中之技術來獲得。實例 10

在米格魯犬（Beagle Dog）中進行14天重複劑量經口毒性研究及恢復研究。在米格魯犬中進行此符合GLP之經口毒性研究，以評估ZS-9在食物中經12小時之時段以6小時之時間間隔每天三次投藥，持續至少連續14天時之潛在經口毒性。在主要研究中，以0（對照）、325、650或1300毫克/公斤/劑量向3隻犬/性別/劑量投與ZS-9。分配給恢復研究之其他2隻犬/性別/劑量與主要研究動物並行接受0或1300毫克/公斤/劑量，且再保持停止處理10天。使用1.1274之校正因數來校正ZS-9之水含量。使用劑量記錄來確認劑量投與之準確性。

在適應期（第-7天至第-1天）期間，訓練犬隻以6小時之時間間隔食用3份濕犬飼料。在處理期間，將所需量之測試物品（基於最近記錄之體重）與約100 g濕犬飼料混合且以6小時之時間間隔向犬隻提供。在耗用最後一次日劑量後提供額外之乾飼料。各犬隻均接受相同量之濕犬飼料。在到達時及在第-2天、第-1天、第6天、第13天及第20天記錄體重。在適應期、處理期及恢復期間每天進行兩次臨床觀察。在處理期間每天量測濕飼料及乾飼料消耗量。在測試前（第-1天）及第13天收集血液及尿樣品以分析血清化學、血液學、凝血及尿分析參數。在測試前（第-6/7天）及第7天（雌性）或第8天（雄性）進行眼科檢查。在測試前（第-1天）及第11天進行心電圖評定。在研究終止時（第14天-主要研究及第24天-恢復研究），進行屍體剖檢，對方案指定之器官重量進行稱重，且用顯微鏡檢查所選之組織。

經12小時之時段以6小時之時間間隔每天三次與飼料一起經口投與14天之325、650及1300 mg ZS-9/公斤/劑量具有良好之耐受性。臨床體征限於在第二週處理期間在接受325毫克/公斤/劑量之一些犬隻之糞便中及在接受≥650毫克/公斤/劑量之所有動物中觀測到假定為測試物品之白色物質。對體重、體重變化、飼料消耗量、血液學及凝血參數或檢眼鏡檢驗及ECG評估不存在不利影響。

不存在與ZS-9之投藥有關之肉眼觀察結果。用顯微鏡在經處理之動物之腎中觀測到最低程度至輕度局灶性及/或多灶性發炎，但在對照動物中未觀測到。病變在650 mg/kg與1300 mg/kg下具有相似之發病率及嚴重度，且在325 mg/kg下頻率及嚴重度較小。在一些犬隻中，發炎為單側的而非雙側的，且在一些狀況下，與膀胱及輸尿管之起點中的發炎有關。綜上所述，此等觀測結果表明除直接腎臟損傷以外之因素，諸如經ZS-9處理之犬隻之尿組成的變化可能引起對無症狀性尿路感染之易感性增加，即使在此等組織中未觀測到微生物。在恢復動物中，發炎在雌性動物中完全消退且在雄性動物中部分消退，表明無論何為發炎之原因，其在停止給藥後可逆轉。

在經ZS-9處理之米格魯犬中觀測到之混合白血球發炎的增加之發病率係總結於下。

亦在接受650毫克/公斤/劑量給藥之雌性動物之腎盂及尿中觀測到最低程度之急性膀胱發炎及未識別之晶體，如下所總結。

在組別2或4之雌性中或在任何經ZS-9處理之雄性中未識別到晶體。

在兩項研究中，應指出的是，尿pH值與對照組相比有所升高且假定尿pH值及/或尿組成方面之變化影響尿溶質之溶解度而引起晶體形成，從而引起尿路刺激及/或對尿路感染（UTI）之易感性增加。

對尿中晶體之描述（長薄尖之簇狀體）聯同測試物品之粒度曲線及不可溶性一起使得此晶體極不可能為ZS-9。實例 11

製備ZS-9之晶體且命名為「未篩選之ZS-9」。根據實例10之程序對ZS-9晶體之樣品進行篩選，且將篩選之樣品命名為「ZS-9＞5 μm」。根據上述實例6之程序對ZS-9之晶體之另一樣品進行離子交換，且接著根據實例10之程序進行篩選。將所得之H-ZS-9晶體命名為「ZS-9+＞5 μm」。

以下14天研究經設計以展示粒度及粒子形式對尿pH值及尿中晶體存在的影響。藉由與濕犬飼料混合經口投與米格魯犬上述化合物。以如下方式經12小時之時段以6小時之時間間隔每天3次投與該方案：研究設計 *對水未經校正 ZS-9+ = pH值中性晶體 下表概述觀測結果、毒物動力學評估、實驗室研究（血液學、尿分析）及最終程序。

在對雌犬進行之此研究期間，利用濕飼料媒劑經由進食經12小時之時段以6小時之時間間隔每天三次投與測試物品、未篩選之ZS-9、ZS-9＞5 μm及ZS-9+＞5 μm，持續連續14天。劑量為100或600毫克/公斤/劑量。

所有動物在14天投藥期內保持存活。在死亡率、體重、體重增加、器官重量、肉眼觀察結果或臨床化學或血中含氣量參數方面不存在測試物品相關之變化。ZS-9相關之觀察結果限於在接受6000毫克/公斤/劑量之劑量的經篩選或未篩選之ZS-9之動物中鈉排泄分數增加及尿pH值增加，以及在接受600毫克/公斤/劑量之未篩選之ZS-9、ZS-9＞5 μm及ZS-9+＞5 μm給藥之動物中鉀排泄分數及尿中尿素氮/肌酸酐比率降低。

在經600毫克/公斤/劑量之未篩選之ZS-9及ZS-9＞5 μm處理之動物中，與對照組相比，尿pH值存在統計顯著性增加，在100毫克/公斤/劑量下或在經600毫克/公斤/劑量之ZS-9+＞5 μm處理之動物中未觀測到統計顯著性增加。此等動物之平均尿pH值在第7天時自5.33增加至約7.67且在第13天時自5.83增加至7.733。對經600毫克/公斤/劑量之質子化ZS-9（ZS-9+＞5 μm）處理的動物之尿pH值不存在影響，表明經較高劑量之負載鈉之ZS-9（未篩選之ZS-9及ZS-9＞5 μm）處理之動物的尿pH值增加為胃腸道吸收氫之結果。

在尿量及比重方面發現之所有差異被認為落於正常生物及/或程序相關變異性可接受之範圍內。在處理組之間在生化（蛋白質、酮等）及顯微鏡下（晶體、血細胞等）尿組分方面存在一些變化，此等變化亦被認為落於生物及/或程序相關變異性可接受之範圍內。在所有研究時間間隔中在大多數動物中觀測到三磷酸鹽晶體（磷酸鎂銨），少見的是，亦在幾隻動物中觀測到二水合草酸鈣晶體。此兩種晶體類型被認為是在犬隻中正常之觀察結果。未觀測到表明在任何動物中所觀測到之任何晶體與處理或測試物品相關之型態。在任何動物之尿沉澱中未觀測到不明晶體。

在第7天及第13天，在包括對照組在內之所有組中，鈉之排泄分數相對於給藥前時間間隔均有所增加。接受600毫克/公斤/劑量之未篩選之ZS-9、ZS-9＞5 μm及ZS-9+＞5 μm的動物之增加趨向於略大於（相對於對照組高達116%）在其他處理組中或在對照動物中所觀測到之增加。在此三個組中所觀測到之增加有時達到被認為高於預期範圍且歸因於測試物品之量值。在此三個組中所觀測到之變化之間未識別出明顯之差異。在經600毫克/公斤/劑量之質子化ZS-9處理之動物的鈉排泄分數方面不存在差異。此等變化歸因於測試物品，且在毒理學上並不會被認為是不利的。

在第7天及第13天，在經600毫克/公斤/劑量之未篩選之ZS-9、ZS-9＞5 μm及ZS-9+＞5 μm以及100毫克/公斤/劑量之ZS-9＞5 μm處理之動物中觀測到鉀排泄分數相對於對照組顯著降低。此些值中之大部分在第7天及第13天相對於對照組達到統計顯著性。此等降低歸因於測試物品之藥理學作用。

在第7天及第13天，在包括對照組在內之所有組別中，尿素氮/肌酸酐比率相對於給藥前時間間隔均略微增加。在第7天及第13天，接受600毫克/公斤/劑量之未篩選之ZS-9、ZS-9＞5 μm及ZS-9+＞5 μm之動物的尿素氮/肌酸酐比率相對於對照組（高達26%）略微降低。在第7天及第13天，在此四個組別中所觀測到之大部分變化與對照組相比均達到統計顯著性，但組平均值在與其各別之測試前值相比時無明顯差異。此等觀察結果被認為與測試物品相關。

雖然在其他終點中存在偶然之統計顯著性差異，但在任何處理組中未識別出對肌酸酐廓清率、鈣/肌酸酐比率、鎂/肌酸酐比率或尿滲透壓之測試物品相關影響。

在600毫克/公斤/劑量下在腎中觀測到測試物品相關之顯微鏡下觀察結果。最常見之觀察結果為最低程度至輕度混合白血球浸潤（淋巴球、漿細胞、巨噬細胞及/或嗜中性白血球）及最低程度至輕度之腎小管再生（由稀薄之上皮細胞、具有飽滿之核及嗜鹼性細胞質之上皮細胞內襯之略微擴張之小管）。在接受600毫克/公斤/劑量之未篩選之ZS-9的1/3犬隻及接受600毫克/公斤/劑量之ZS-9＞5 μm的1/3犬隻中觀測到最低程度之腎盂炎（嗜中性白血球、淋巴球及漿細胞在腎盂之黏膜下層中浸潤）及最低程度之腎小管變性/壞死（小管由具有核皺縮或核破裂之高嗜酸性細胞內襯，且在腔內含有脫落之上皮細胞及/或炎性細胞）。在接受ZS-9＞5 μm之一些犬隻中亦存在最低程度之腎盂炎及尿道或輸尿管中之混合白血球浸潤。

腎中之變化主要存在於皮質中，且偶爾存在於髓質中，具有隨機、局灶性至多灶性（多達4個病灶）分佈。此等病灶的尺寸可變，大部分不規則，偶爾呈線性（自外皮質延伸至髓質），且在既定切片中累及少於5%之腎實質。此等病灶中之大部分由伴有最低程度至輕度之小管再生之混合白血球之最低程度至輕度浸潤組成，一些病灶僅具有最低程度至輕度之小管再生而無混合白血球浸潤。此等病灶中之幾個病灶（接受600毫克/公斤/劑量之未篩選之ZS-9的兩隻犬及接受600毫克/公斤/劑量之ZS-9＞5 μm的一隻犬）含有少量伴有變性/壞死之小管。四隻犬（一隻接受600毫克/公斤/劑量之未篩選之ZS-9且三隻犬接受600毫克/公斤/劑量之ZS-9＞5 μm）存在腎盂炎。

在接受600毫克/公斤/劑量之ZS-9＞5 μm的犬隻之兩側輸尿管之黏膜下層及接受600毫克/公斤/劑量之未篩選之ZS-9、600毫克/公斤/劑量之ZS-9＞5 μm的動物之尿道之黏膜下層中亦存在混合白血球浸潤。在患有腎盂炎之犬隻中，與未患腎盂炎之犬隻相比，腎實質中混合白血球浸潤之發病率及/或嚴重度較高。在一些犬隻中腎盂炎及/或尿道及輸尿管中混合白血球浸潤之存在以及伴有發炎性浸潤之腎臟觀察結果之多灶性隨機分佈讓人聯想到上行性尿路感染，且表明在600毫克/公斤/劑量下腎觀察結果可能為測試物品之間接影響。

在接受600毫克/公斤/劑量之未篩選之ZS-9的犬隻中，三隻犬中有兩隻犬的腎臟受上述觀察結果中之一或多者影響。接受600毫克/公斤/劑量之ZS-9＞5 μm的所有三隻犬均有腎臟病變，包括腎盂炎及尿道或輸尿管之黏膜下層中之混合白血球浸潤。在接受600毫克/公斤/劑量之ZS-9+＞5 μm的犬隻中，伴有小管再生之最低程度混合白血球浸潤僅存在於一隻犬之左腎中，而另一隻犬有幾個最低程度之小管再生病灶。

在接受100毫克/公斤/劑量之未篩選之ZS-9（ZS-9、ZS-9＞5 μm、ZS-9+＞5 μm）的雌犬中不存在測試物品相關之觀察結果（直接或間接）。在三隻動物中存在最低程度之小管再生之偶見病灶或兩個病灶而無混合白血球浸潤或小管變性/壞死之跡象。在對照雌犬中亦存在相似之小管再生病灶。在接受較低劑量之未篩選之ZS-9的雌犬中觀測到之小管再生病灶略微較小且與混合白血球浸潤或小管變性/壞死無關。在所檢驗之任何切片中不存在晶體之跡象。乳頭中之小管礦化及絲球體脂沉積為米格魯犬中之背景觀察結果且不認為與測試物品相關。

600毫克/公斤/劑量之未篩選之ZS-9、ZS-9＞5 μm及ZS-9+＞5 μm組在腎中具有最低程度至輕度之混合白血球浸潤，有時伴有最低程度至輕度之腎小管再生，且在接受未篩選之ZS-9及ZS-9＞5 μm給藥之犬隻中偶爾伴有最低程度之腎小管變性/壞死、輸尿管及/或尿道中最低程度之混合白血球浸潤及最低程度之腎盂炎。

經600毫克/公斤/劑量之ZS-9+＞5 μm處理的犬隻不存在尿pH值增加聯同此些犬隻以及經600毫克/公斤/劑量之補充有鉀之未篩選之ZS-9所處理之犬隻中於顯微鏡下觀察結果之發病率降低係表明歸因於測試物品之藥理作用之尿pH值升高及/或鉀移除可能增加對由尿晶體及細菌所致之背景危害的易感性。

基於此等結果，無可見作用含量（no-observable-effect-level，NOEL）為100毫克/公斤/劑量之未篩選之ZS-9、ZS-9＞5 μm及ZS-9+＞5 μm。無可見不利作用含量（no-observable-adverse-effect-level，NOAEL）確定為600毫克/公斤/劑量之未篩選之ZS-9、600毫克/公斤/劑量之經篩選之ZS-9（ZS-9＞5 μm）及600毫克/公斤/劑量之經篩選且質子化之ZS-9（ZS-9+＞5 μm）。實例 12

藉由在標準5加侖結晶容器中反應來製備ZS-9晶體。

如下製備反應物。22 L摩頓燒瓶（Morton flask）裝備有頂置式攪拌器、熱電偶及平衡之加料漏斗。向燒瓶中饋入去離子水（3.25 L）。以約100 rpm開始攪拌且將氫氧化鈉（1091 g NaOH）添加至燒瓶中。燒瓶內容物在氫氧化鈉溶解時放熱。攪拌溶液且冷卻至低於34℃。添加矽酸鈉溶液（5672.7 g）。經43分鐘向此溶液中添加乙酸鋯溶液（3309.5 g）。將所得懸浮液再攪拌22分鐘。將ZS-9之晶種（223.8 g）添加至反應容器中且攪拌約17分鐘。

藉助於去離子水（0.5 L）將混合物轉移至5加侖帕爾壓力容器（Parr pressure vessel）中。該容器具有平滑之器壁及標準攪拌器。該反應器不存在冷卻旋管。將容器密封且以約275-325 rprn攪拌反應混合物且經4小時加熱至185℃+/-10℃，接著保持在184℃-186℃且浸泡72小時。最終，接著將反應物經12.6小時冷卻至80℃。藉助於去離子水（18 L）過濾所得之白色固體。用去離子水（125 L）洗滌固體直至溶析濾液之pH值小於11（9.73）為止。將濕濾餅在真空（25英寸Hg柱）中在95℃-105℃下乾燥48小時，以得到2577.9 g（107.1%）呈白色固體狀之ZS-9。

在此實例中獲得之ZS-9的XRD圖係示於第10圖中。此物質之FTIR圖示於第11圖中。此XRD及FTIR譜具特徵為存在通常與ZS-11晶形有關之吸收峰。此外，與ZS-9有關之峰因晶體雜質（例如在ZS-9組合物中存在ZS-11晶體）而展現顯著之散佈。舉例而言，FTIR譜在約764 cm^-1 及955 cm^-1 處顯示顯著之吸收。此實例之XRD圖在7.5、32及42.5之2θ值處展現顯著之雜訊及界定不佳之峰。實例 13

在此實例中，將ZS-9晶體質子化。

在真空及攪拌（60-100 rpm）下向100 L反應容器中饋入去離子水（15.1 L）。將ZS-9晶體（2.7 kg）添加至容納去離子水之100 L容器中，且允許進行反應5-10分鐘之時段。記錄初始之pH值讀數。

在單獨之50 L酸瓶中，製備鹽酸溶液，包括向酸瓶中饋入去離子水（48 L），繼而饋入鹽酸（600 ml）之步驟。向100 L反應容器中，經1.5-2小時之時段饋入鹽酸溶液。將鹽酸溶液添加至反應混合物中，直至pH值達到約4.45-4.55之範圍為止。將反應混合物再連續混合另外30-45分鐘之時段。若pH值大於4.7，則再添加鹽酸溶液，直至pH值在約4.45-4.55範圍內為止。將反應物再攪拌另外15-30分鐘。

透過裝有直徑為約18英寸之2微米篩目不銹鋼篩網之布氏漏斗（Buchner funnel）過濾質子化之ZS-9晶體。用約6 L去離子水將形成之濾餅沖洗三次以移除任何過量之鹽酸。在真空烘箱中於約95℃-105℃下將含有質子化之晶體的濾餅乾燥12-24小時之時段。繼續乾燥直至在大於2小時之時段內淨重損失之差異百分比小於2%為止。在產物達成適當之乾燥後，晶體為用於品質分析之樣品。實例 14

根據以下代表性實例製備高容量之ZS-9晶體。

如下製備反應物。22 L摩頓燒瓶裝備有頂置式攪拌器、熱電偶及平衡之加料漏斗。向燒瓶中饋入去離子水（8,600 g，477.37莫耳）。以約145-150 rpm開始攪拌且將氫氧化鈉（661.0 g，16.53莫耳NaOH，8.26莫耳Na₂ O）添加至燒瓶中。燒瓶內容物經3分鐘之時段在氫氧化鈉溶解時自24℃放熱至40℃。將溶液攪拌一小時以允許初始放熱消散。添加矽酸鈉溶液（5,017 g，22.53莫耳SO₂ ，8.67莫耳Na₂ O）。向此溶液中，藉助於加料漏斗，經30分鐘添加乙酸鋯溶液（2,080 g，3.76莫耳ZrO₂ ）。將所得懸浮液再攪拌30分鐘。

藉助於去離子水（500 g，27.75莫耳）將混合物轉移至5加侖帕爾壓力容器（型號4555）中。該反應器裝有具有盤曲組態之冷卻旋管，以在反應器內提供隔板樣結構與攪拌器相鄰。該冷卻旋管並未裝有熱交換流體，因為其在此反應中僅用於在攪拌器相鄰處提供隔板樣結構。

將容器密封且以約230-235 rprn攪拌反應混合物，且經7.5小時自21℃加熱至140℃-145℃，且在140℃-145℃下保持10.5小時，接著經6.5小時加熱至210℃-215℃，其中獲得295 psi-300 psi之最大壓力，接著在210℃-215℃下保持41.5小時。隨後，將反應器經4.5小時之時段冷卻至45℃。藉助於去離子水（1.0 KG）過濾所得之白色固體。用去離子水（40 L）洗滌固體直至溶析濾液之pH值小於11（10.54）為止。將濕濾餅之代表性部分在真空（25英寸Hg柱）中在100℃下乾燥隔夜，以得到1,376 g（87.1%）呈白色固體狀之ZS-9。

所獲得之ZS-9的XRD圖示於第12圖中。此物質之FTIR圖示於第13圖中。此XRD及FTIR譜在與實例12之XRD及FTIR譜（第10圖-第11圖）相比時展現界定良好之峰而無散佈，且不存在與除ZS-9以外之晶形有關的峰（例如ZS-11峰）。此實例說明反應器內隔板樣結構之存在顯著地且出人意料地改良由此獲得之晶體之品質。雖然不希望受理論所束縛，但本發明者瞭解隔板提供附加之湍流，其提升固體（亦即晶體）且在反應容器內在持續進行反應同時產生更均勻之晶體懸浮液。此改良之懸浮液允許更完全反應，以得到所需之晶形且減少最終產物中不必要之ZS晶形的存在。實例 15

根據以下方案測定ZS（ZS-9）之KEC。

此測試方法使用能夠進行梯度溶劑引入及陽離子交換偵測之HPLC。管柱為分析型IonPac CS12A（2×250 mm）。流速為0.5毫升/分鐘，運轉時間為約8分鐘。管柱溫度設定為35℃。注入體積為10 μL且針洗滌液為250 μL。以等度模式操作泵且溶劑為DI水。

藉由準確稱重且記錄約383 mg重量之氯化鉀（ACS級），將其轉移至100 rnL塑膠容量瓶中來製備儲備標準。用稀釋劑將該物質溶解且稀釋至一定體積，繼而混合。儲備標準具有2000 ppm（2 mg/mL）之K⁺ 濃度。藉由準確地稱重約112 mg之ZS-9，記錄且將其轉移至20 mL塑膠小瓶中來製備樣品。將20.0 mL之2000 ppm鉀儲備標準溶液吸移至小瓶中且封閉容器。將樣品小瓶置放至手動式振盪器上且振盪至少2小時，但不超過4小時。經由0.45 pm PTFE過濾器將樣品製備溶液過濾至塑膠容器中。將750 pL之樣品溶液轉移至100 mL塑膠容量瓶中。用DI水將樣品稀釋至一定體積且混合。初始K⁺ 濃度為15 ppm（1 SpgImL）。

將樣品注入至HPLC中。第14圖展示空白溶液層析圖之實例。第15圖展示分析標準溶液層析圖之實例。第16圖展示例示性樣品層析圖。使用下式計算鉀交換容量：KEC為以mEq/g為單位之鉀交換容量。鉀之初始濃度（ppm）為IC。鉀之最終濃度（ppm）為FC。當量（原子量/化合價）為Eq wt。樣品製備中標準之體積（L）為V。用於樣品製備之ZS-9的重量（mg）為Wt_spl 。水含量之百分比（%）（LOD）為%水。

根據上文提及之程序測試根據實例12之程序，亦即在無隔板（例如內部冷卻旋管結構）之反應器中產生之ZS-9的三個樣品之鉀交換容量（KEC）。同樣，根據此程序測試根據實例14在具有用作隔板之冷卻旋管的反應器中產生之ZS-9的三個樣品。下表3中之結果顯示實例14之程序及結晶容器內隔板之存在使鉀交換容量顯著增加。

根據實例14製備之高容量ZS在使用實例13之技術質子化後將具有略微較低之鉀交換容量。發現以此方式製備之質子化之ZS具有約3.2 meq/g之鉀交換容量。因此，發現高容量ZS使利用此方法製備之質子化形式的容量增加。此表明可製備具鉀交換容量在2.8至3.5 meq/g範圍內，更佳在3.05至3.35 meq/g範圍內，且最佳為約3.2 meq/g的質子化之ZS。實例 16

使用內部冷卻旋管以在反應器內提供隔板樣結構僅對於約5加侖之小型反應器為可行的，因為較大之反應器不能容易地裝有且通常不使用冷卻旋管。

本發明者設計用於較大規模生產高純度、高KEC之ZS-9晶體的反應器。大規模反應器通常利用夾套來達成向反應腔室之熱傳遞而非在反應腔室內懸掛之旋管。習知之200 L反應器100示於第17圖中。反應器100具有平滑之器壁及延伸至反應腔室中央之攪拌器101。該反應器100亦具有熱電偶套管102及底部出口閥103。本發明者設計改良之反應器200，第18圖，其亦具有攪拌器201、熱電偶套管202及底部出口閥203。改良之反應器200在其側壁上具有隔板結構204，其與攪拌器201組合提供晶體在反應期間之顯著提升及懸浮，且產生高純度、高KEC之ZS-9晶體。改良之反應器除隔板結構204之外亦可包括用於控制在結晶期間之反應溫度的冷卻或加熱夾套。例示性且非限制性隔板設計之細節示於第19圖中。較佳，反應器具有至少20 L，更佳200 L或多於200 L，或在200 L至30,000 L範圍內之容積。在一個替代實施例中，隔板設計可經組態以延伸。實例 17

在治療罹患高鉀血症之人類受試者方面研究多種劑量之ZS-9。總共90名受試者加入該研究中。該研究涉及三個階段，在各個階段中將ZS之劑量遞增。根據實例12製備此研究中所用之ZS-9。藉由空氣分級分離以具有大於或等於97%大於3微米之晶體分佈來獲得具有適當之尺寸分佈的ZS-9晶體。進行篩選以使得ZS晶體展現大於3微米之中值粒度，且組合物中少於7%之粒子具有小於3微米之直徑。ZS-9晶體經測定以具有約2.3 meq/g之KEC。進行質子化以使得ZS晶體展現低於12重量%之鈉含量。該研究使用與ZS難以區別之3 g矽酸化微晶纖維素作為安慰劑。

該研究中之各患者每天三次隨餐接受3 g劑量之安慰劑或ZS。以在進餐期間耗用之粉末於水中之懸浮液形式投與ZS及安慰劑兩者。在研究之各個階段，ZS組群與安慰劑組中受試者數目之間的比率為2:1。在階段I中，使18名患者隨機隨餐接受每天三次0.3 g劑量之ZS或安慰劑。在階段II中，使36名患者隨機隨餐接受每天三次3 g劑量之ZS或安慰劑。在階段III中，使36名患者隨機隨餐接受每天三次10 g劑量之ZS或安慰劑。總共有30名患者接受安慰劑且有60名患者接受各種劑量之ZS。飲食基本上無限制，且允許患者自多家當地餐館或臨床之標準內部飲食中選擇其想要之食品項目。

在第0天藉由以30分鐘之時間間隔量測血清鉀（「K」）三次且計算平均值（時間第0分鐘、第30分鐘及第60分鐘）來確定K之篩選值。基線K含量係計算為此些值之平均值及第1天在即將攝入第一次劑量前的血清K。若篩選K值小於5.0 meq/l，則不將受試者納入該研究中。

在研究第1天-第2天，所有受試者自早餐開始每天隨餐接受研究藥物三次（第1天第一次進餐延遲至第一次劑量後1.5小時）。在開始治療後，在各次劑量後4小時評估血清K含量，持續48小時。若K含量變得正常，則使受試者在48小時之時離開診所而不接受進一步研究藥物治療。若K含量仍升高（K＞5.0 meq/l），則受試者再接受24小時之研究藥物治療，且接著再評定且在72小時或96小時之時離開。所有受試者均接受最少48小時之研究藥物治療，但幾名受試者接受長達96小時之研究藥物治療。研究之主要功效終點為在初始48小時之研究藥物治療期間在安慰劑治療之受試者與ZS治療之受試者之間鉀含量變化率的差異。表4提供在24小時終點及48小時終點時各個組群之p值。每天三次接受300 mg ZS之患者相對於安慰劑組在24小時終點及48小時終點中之任一者時均不具有統計學差異。接受3公克ZS之患者僅在48小時之時段下表現出統計學差異，表明此特定劑量在降低血清鉀含量方面相對有效。出人意料的是，每天三次接受10公克ZS之患者在濃度及速率兩方面表現出最大程度之鉀含量降低。鉀降低之量值相當大，其中在3公克劑量下鉀降低之量值為約0.5 meq/g且在10公克劑量下鉀降低之量值為約0.5-1 meq/g。

接著對受試者進行追蹤，總共持續7天（168小時），每天進行K量測。在研究前當天（第0天）對所有患者進行24小時尿收集，且一直持續長達患者攝取測試產品之久。表5提供在研究之7天內在安慰劑治療之受試者與各個組群之間血清鉀含量變化率的差異。在7天時段內，接受300 mg藥物之患者相對於安慰劑組在鉀含量降低方面不具統計顯著性。在初始24小時之時段後，接受3公克藥物之患者的鉀含量降低不具統計顯著性。在7天之時程內，接受3公克藥物之患者在血清鉀含量降低方面具最大之統計顯著性。此等數據表明在給予至少10公克ZS時，達成延長之鉀降低作用，且單次（亦即1天）劑量適用於使鉀含量顯著降低。3、4或5公克之劑量亦有可能在每天給予一次時在降低鉀含量方面具有效性。

治療組之比較表明包括以下之任何參數不存在顯著性差異：年齡、性別、體重、血清肌酸酐含量、估算之絲球體濾過率（「GFR」）、鉀含量以及慢性腎臟疾病（「CKD」）之原因。

第20圖展示在攝入安慰劑、每劑0.3 g之ZS（組群1）、每劑3 g之ZS（組群2）及每劑10 g之ZS（組群3）後最初48小時內血清K之變化。對於組群2（0.5 meq/L/48小時，P＜0.05）及組群3（1 meq/L/48小時，P＜0.0001），接受ZS投藥之患者的K與時間之關係曲線的斜率顯著不同於安慰劑組。

相比於安慰劑組，在組群3中血清K達到正常之時間顯著較短（P=0.040） 其他組群之結果與安慰劑組無顯著差異。第21圖將接受10 g劑量之ZS投藥之受試者與接受安慰劑之受試者的血清K降低0.5 meq/L之時間進行比較。接受ZS投藥之受試者與安慰劑組中之受試者相比，血清K降低之時間顯著較短（P=0.042）。

在中止研究藥物投藥後亦研究自研究之48小時至144小時血清K之增加。血清K之增加速率大致與在攝入藥物期間血清K之降低速率成比例，如第22圖中所示。

對24小時尿K排泄量之分析表明10 g劑量之ZS組的尿K排泄量存在約20毫當量/天之顯著（P＜0.002）降低，而所有其他組之排泄量仍相同或增加，如第23圖中所示。

對每天尿樣品中K/肌酸酐比率之分析確認與24小時尿K排泄量存在相同之趨勢。組群3之尿K/肌酸酐比率具有向下之趨勢，而其他組群保持恆定或增加。單獨之分析指示任何組在研究期間之肌酸酐廓清率或每天肌酸酐排泄量均無變化。

對24小時尿樣品之分析亦允許計算尿中每天之鈉排泄量。如第24圖中所示，在所有組別中，鈉排泄量一般穩定。在組群1及對照患者中，與組群3相比，尿鈉排泄量似乎較大程度升高，但在任何組別中均不存在顯著變化。

測試血尿素氮（「BUN」），該血尿素氮為ZS結合由腸中之細菌性尿素酶產生之銨之作用的量度。自研究第2天至研究第7天，BUN存在與劑量相關且具統計顯著性之降低，反映出血清K之與劑量相關且具統計顯著性之降低（p值為0.035[研究第2天]至＜0.001[研究第5-7天]）。此亦伴有尿中尿素排泄量之降低。

在10 g每天三次劑量之ZS下，血清鈣存在統計顯著性降低（在研究第2-6天p值為0.047至0.001），仍在正常範圍內（9.5 mg/dL至9.05 mg/dL），無受試者產生低鈣血症；在任何劑量之ZS下血清鎂、血清鈉、血清碳酸氫根或任何其他電解質均不存在顯著變化。血清肌酸酐存在降低之趨勢，其在研究第6天具有統計顯著性（p=0.048）。在包括尿沉澱、估算絲球體濾過率（「GFR」）或腎生物標記NGAL及KIM-1在內之任何其他評估之腎臟參數方面不存在劑量相關之變化。

此隨機化且雙盲之臨床試驗表明攝入中等量之ZS可顯著降低患有第3期CKD之患者的血清K含量。未將輕瀉劑連同ZS一起給予，因此K之移除僅歸因於ZS與腸中之K的結合，而非歸因於腹瀉之作用。

經口聚苯乙烯磺酸鈉（「SPS」）療法總是會對患者造成鈉負荷。鈉的釋放與所有陽離子（K、氫、鈣、鎂等）之結合呈1:1之比率。ZS部分負載有鈉且部分負載有氫，以產生接近生理之pH值（7至8）。在此起始pH值下，在結合K期間幾乎不釋放鈉且吸收一些氫。尿之鈉排泄量在攝入ZS期間不增加，且因此ZS之使用不應當會促使患者體內鈉過量。

在約10 g每天三次之最大劑量（每天約30 g或約0.4公克/公斤/天）下，ZS對血清K之作用的快速性以及在減少尿中K排泄量方面之有效性為驚人的。此亦引起尿K到第二天時相對於基線含量下降約40%。由此看來ZS在減少人體K貯積方面之有效性至少與在動物中之有效性相同，且可能更有效，因為在人類糞便中之K濃度較高。實例 18

根據實例14製備高容量之ZS（ZS-9）。根據實例13中所述之技術將該物質質子化。該物質係經受篩選，以使得ZS晶體展現大於3微米之中值粒度，且組合物中少於7%之粒子具有小於3微米之直徑。ZS晶體展現低於12重量%之鈉含量。製備該劑型以用於以每餐5 g、10 g及15 g之含量向患者投藥。此實例中之ZS具有大於2.8之增加的鉀交換容量。在一個較佳之態樣中，鉀交換容量處於2.8至3.5 meq/g之範圍內，更佳處於3.05至3.35 meq/g之範圍內，且最佳為約3.2 meq/g。約3.2 meq/g之鉀交換容量目標包括在不同批ZS晶體之間在所量測之鉀交換容量中預期出現之較小波動。

ZS-9在根據實例17中所確定之方案進行投藥時將提供相似之鉀血清含量降低作用。由於ZS-9具有改良之KEC，因此考慮到陽離子交換容量有所增加，向有需要之受試者投與的劑量將有所降低。因此，將每天三次向經受升高至高於正常範圍之鉀含量的患者投與約1.25、2.5、5及10公克之ZS-9。實例 19

根據上述美國專利第6,814,871號、第5,891,417號及第5,888,472號之已知技術製備ZS（ZS-2）。ZS-2之X射線繞射圖具有以下特徵性d間距範圍及強度： 在此實例之一個態樣中，使用實例14中所述之具有隔板之反應器製備ZS-2晶體。根據實例13中所述之技術將該物質質子化。該物質係經受篩選，以使得ZS晶體展現大於3微米之中值粒度，且組合物中少於7%之粒子具有小於3微米之直徑。ZS晶體展現低於12重量%之鈉含量。製備該劑型以用於以每餐5 g、10 g及15 g之含量向患者投藥。根據此實例製備之ZS-2晶體有益於降低血清鉀，且可使用製備ZS-2之替代技術來製造。此等替代製造技術在某種情況下可提供優勢。實例 20

使用實例16中所述之反應器製備多批質子化ZS晶體。

一般根據以下代表性實例製備批次之ZS晶體。

如下製備反應物。向如第17圖中所示之200 L反應器中添加矽酸鈉（56.15 kg）且饋入去離子水（101.18 kg）。將氫氧化鈉（7.36 kg）添加至反應器中，且使其在快速攪拌存在下經大於10分鐘之時段溶解於反應器中直至氫氧化鈉完全溶解為止。在連續攪拌存在下將乙酸鋯（23 kg）添加至反應器中且允許經30分鐘之時段進行攪拌。將反應物以150 rpm之速率混合，其中將反應器設定為210℃±5℃，持續≥60小時之時段。

在反應時段後，將反應器冷卻至60℃-80℃且過濾反應物之漿料，洗滌且在約100℃之溫度下經≥4小時之時段乾燥。為了製備乾燥之晶體以進行質子化，饋入去離子水（46 L）以將晶體再製漿。將15% HCl溶液（約5至7 kg之15% HCl溶液）與漿料混合，持續25至35分鐘之時段。在質子化反應後，將反應物再次過濾，乾燥且用約≥75 L去離子水洗滌。

利用上述程序產生之多批質子化ZS晶體之例示性細節係呈現於表7中：

上文所獲得之H-ZS-9的XRD圖提供於第25圖-第28圖中。XRD圖表明H-ZS-9可以具有所需之鉀交換容量的有商業意義之批量製造。批號5602-26812-A實現最均一之結晶分佈。發現在結晶條件產生高度均一之粒度分佈時，後續之質子化步驟使陽離子交換容量自3.4 meq/g降低至3.1 meq/g。相比之下，批號5602-28312-A、5602-29112-A及5602-29812-A展現不太均一之粒度分佈。不太均一之粒度分佈由反應器之填充率增加所引起。在填充率達到80%-90%時，粒度分佈變得不太均一。然而，出人意料的是，此等批號之後續質子化使得鉀交換容量顯著增加。由於可以在質子化後增加鉀交換容量的方式進行根據本發明之反應，因此預期可以在其他方式下將被認為不可能之有商業意義之量獲得較高容量之ZS-9。

亦使用裏德伯爾德法（Rietveld method）在Rigaku MiniFlex600中進行相定量以測定各批質子化ZS晶體樣品之繞射圖。使用200 L反應器之製造程序產生表8中所述之相組成及第25圖-第29圖中所述之XRD資料。

所產生之批料的繞射圖除一系列非晶形晶體之外亦提供ZS-9與ZS-7晶體之混合物。發現根據上述方法在較大之200 L反應器中製備之ZS晶體與先前製備之晶體相比產生不可偵測含量之ZS-8晶體及較低含量之非晶形物質。不存在ZS-8晶體為高度合乎需要的，因為ZS-8晶體之溶解度不合需要地較高且其隨之會促使尿中鋯之含量升高。詳言之，尿中鋯之含量通常為約1 ppb。投與含有ZS-8雜質之矽酸鋯會使尿中鋯之含量在5 ppb至50 ppb之間。ZS-8之存在可藉由如第30圖中所示之XRD來確認。根據此實施例之ZS-9晶體預期藉由消除可溶性ZS-8之雜質且使非晶形含量減到最低程度來降低尿中鋯之含量。實例 21

將ZS-9乾燥且在瑪瑙研缽中研磨，接著置放於粉末繞射儀中。在室溫下使用單色Cu α₁ 輻射（λ=1.5406 Å）收集資料。進行裏德伯爾德最小二乘方結構精修，且由所得原子位置計算原子間距。藉由自原子中心間距減去兩倍氧原子半徑（凡得瓦半徑（van der Waals radius），r=1.52 Å）來計算孔隙開口之尺寸。對於熱力學穩定性建模，使用模型中ZS-9之不同陽離子形式（亦即Na-ZS-9、K-ZS-9、Ca-ZS-9及Mg-ZS-9）以及鹼金屬及鹼土金屬氧化物的預測能量來估算ZS-9中之陽離子交換能量。所有能量均相對於ZS-9之Na⁺ 形式來計算，該Na⁺ 形式係定義為參考狀態。

ZS-9之結構由八面體及四面體配位之鋯及矽原子之單元組成，具有充當單元間橋樑的氧原子，從而形成有序之立方晶格結構。構架因八面體[ZrO₆ ]^-2 單元而帶負電荷。ZS-9之孔隙開口由平均尺寸為約3 Å之不對稱之七員環（第31圖）構成。在熱力學上，具有K⁺ 之ZS-9經計算比具有Na⁺ 、Ca²⁺ 或Mg²⁺ 之ZS-9更穩定。舉例而言，ZS-9之K⁺ 形式比Na⁺ 形式之穩定性大20 kcal/mol。實例 22

將實例20中所述之批次之質子化鋯晶體用於研究中以治療罹患高鉀血症之人類受試者。ZS組合物一般係表徵為具有ZS-9與ZS-7之混合物，其中ZS-9以約70%存在且ZS-7以約28%存在（下文為ZS-9/ZS-7）。所有經表徵之ZS-9/ZS-7晶體缺少可偵測量之ZS-8晶體。根據實例17中所述之方法投與受試者ZS-9/ZS-7組合物。結果之總結係提供於表9中。

驚人的是，接受ZS-9/ZS-7組合物投藥之受試者的絲球體濾過率（GFR）相對於患者基線出人意料地較高。在不受任何特定理論束縛的情況下，本發明者假定改善之GFR及降低之肌酸酐含量（參見上表9）歸因於ZS-9/ZS-7組合物中不存在ZS-8雜質。如先前技術中一般所知，ZS-8晶體具特徵為具有較高之溶解度且因此能夠全身循環。本發明者認為此可能為在投與先前技術中所述之鋯晶體後BUN及肌酸酐含量升高之原因。

此臨床試驗表明攝入中等量之ZS-9/ZS-7驚人地且出人意料地降低患者之肌酸酐含量。

總共750名患有輕度至中度高鉀血症（i-STAT鉀含量介於包括5.0 mmol/l與包括6.5 mmol/l之間）之受試者加入該研究中，其中使其以雙盲方式1:1:1:1:1隨機接受四種（4種）劑量（1.25 g、2.5 g、5 g及10 g）中之一種劑量之ZS或安慰劑對照，每天3次（tid）隨餐投與，持續初始48小時（急性期），繼而為亞急性期（隨機停藥），期間使達成血鉀正常（i-STAT鉀值為包括3.5 mmol/l至包括4.9 mmol/l）的在急性期中接受活性劑量治療之受試者隨機接受12天之亞急性每天一次（qd）給藥。將進行一次性隨機化以分配急性期治療及亞急性期治療。亞急性期將包括服用活性藥物之變成血鉀正常之受試者以及服用安慰劑之變成血鉀正常的受試者。將使前者以1:1比率隨機接受與其在急性期間所接受之劑量相同劑量之ZS，但僅接受每天一次（qd）投藥或接受每天一次安慰劑。

將使在急性期間服用安慰劑之在研究第3天早晨血鉀正常的受試者隨機接受1.25 g或2.5 g ZS（qd）作為亞急性期治療。安全性及耐受性將由獨立之資料監察委員會（Independent Data Monitoring Committee，iDMC）之基準持續進行評定。各活性劑量組將由包括安慰劑對照組之每個治療組之150名受試者所組成，總共750名受試者；1:1:1:1:1分配有助於最佳化對於亞急性期相對於各別安慰劑對照之多活性劑量比較。

終點：

急性期：主要功效終點將為在研究藥物治療之初始48小時期間在安慰劑治療之受試者與ZS治療之受試者之間血清鉀（S-K）含量之指數變化率的差異。次要終點將包括在所有時間點之S-K、S-K達到正常（如由3.5-5.0 mmol/l之S-K含量所定義）之時間、S-K含量降低0.5 mmol/l之時間、S-K含量在用ZS或安慰劑對照治療48小時後達到正常之受試者的比例以及所有治療緊急不利事件之類型、發病率、發生時間、嚴重度、關係以及消退。

亞急性期（隨機停藥）：亞急性期中之主要功效終點將為在12天治療時間間隔內S-K含量之指數變化率的差異。此外，亦將確定受試者保持血鉀正常（3.5-5.0 mmol/l）之時間、復發（回到高鉀血症）之時間以及在研究第3天至第14天之間受試者保持血鉀正常之累積天數。另一次要功效終點將為在12天亞急性期結束時血鉀正常（如由3.5-5.0 mmol/l之S-K所定義）之受試者的比例。其他次要終點將包括安全性及耐受性以及其他電解質、住院治療之發生率以及對控制S-K含量之其他治療的需要。

急性期量測：將在研究第1天及第2天在第一次給藥之前、在研究第1天第一劑後1小時、2小時及4小時、在研究第2天第一劑後1小時及4小時以及在研究第3天早餐之前、在治療48小時後評估鉀含量。主要功效比較將包括經由初始48小時之評定所獲得的所有S-K結果。

在研究第1天在第一劑後4小時之時間點鉀含量＞6.5 mmol/l（如由i-STAT所測定）的受試者將退出研究，且將接受標準照護。若在第一劑後4小時抽血時鉀介於6.1 mmol/l與6.5 mmol/l之間（如由i-STAT所測定），則受試者將在第2劑後在診所中再保持90分鐘且將再進行抽血且將進行ECG。

若在此時間點i-STAT鉀含量≥6.2 mmol/l，則受試者將中止研究且將實行標準照護。若i-STAT鉀含量＜6.2 mmol/l且ECG未顯示任何ECG停藥標準（參見下文），則受試者將繼續參加研究。在研究第3天早晨達成介於包括3.5 mmol/l-包括4.9 mmol/l之間的鉀含量（如由i-STAT所測定）之受試者將進入亞急性期，其中其將接受4種劑量（1.25 g、2.5 g、5.0 g、10.0 g）中之一種劑量之ZS或安慰劑，如由其隨機時程所確定，每天一次投藥，再持續12天之亞急性治療。在研究第3天早晨為高血鉀（i-STAT鉀≥5.0 mmol/l）或低血鉀（i-STAT鉀＜3.5 mmol/l）的受試者（包括安慰劑組受試者）將被認為治療失敗，中止研究，且在其本身醫師的斟酌及指導下接受標準照護。受試者將在研究第9天（在最後一次ZS給藥後7天）返回診所以進行最終之安全性追蹤。

亞急性期量測：對於繼續進入亞急性期之受試者，將在研究第4-6、9及15天早晨評估鉀含量。若在亞急性期結束時，鉀仍升高（≥5.0 mmol/l，如由i-STAT所測定），則受試者將被轉交給其本身醫師以進行標準照護治療。

受試者數目及研究點數目

在篩選時患有輕度至中度高鉀血症（i-STAT鉀值介於包括5.0 mmol/l與包括6.5 mmol/l之間）的總共750名受試者將加入該研究，該研究在整個北美洲（North America）、歐洲（Europe）及澳大利亞（Australia）的多達100個研究點進行。

納入標準

1. 提供書面之知情同意書。

2. 年齡超過18歲。

3. 在篩選時（研究第0天）平均i-STAT鉀值介於包括5.0 mmol/l-包括6.5 mmol/l之間。

4. 能夠接受重複抽血或有效之靜脈導管插入。

5. 有生育能力之女性須使用兩種形式之醫學上可接受之避孕（至少一種障礙避孕法）且在篩選時妊娠測試呈陰性。接受絕育手術或停經後至少2年之女性不被認為有生育能力

排除標準

1. 假性高鉀血症之體征及症狀，諸如過度握拳而導致溶血之血液樣本、嚴重白血球增多或血小板增多。

2. 在最近7天內接受乳果糖、利福昔明（xifaxan）或其他非吸收性抗生素治療高氨血症之受試者。

3. 在最近7天內接受樹脂（諸如乙酸司維拉姆（Sevelamer acetate）或聚苯乙烯磺酸鈉[SPS；例如Kayexalate®]）、乙酸鈣、碳酸鈣或碳酸鑭治療之受試者。

4. 預期壽命不到3個月之受試者。

5. HIV陽性之受試者。

6. 在身體上或精神上嚴重失能且在研究人員看來不能執行與方案有關之受試者之任務的受試者。

7. 妊娠、哺乳或計劃妊娠之女性。

8. 患有糖尿病酮症酸中毒之受試者。

9. 在研究人員看來將使受試者處在不當之風險中或潛在地妨礙欲產生之資料的品質之任何情況的存在。

10. 已知對ZS或其組分過敏或先前有過敏反應。

11. 先前使用ZS治療。

12. 在最近30天內使用在進入研究時未得到監管部門批准之藥物或裝置治療。

13. 患有需要立即治療之心臟心律不整之受試者。

14. 接受尚未確定穩定劑量之胰島素的受試者*

15. 進行透析之受試者。

* 接受穩定之胰島素或胰島素類似物之受試者可參加。如果可能，應當在胰島素/胰島素類似物治療之前收集在進餐前採集之所有抽血。

藥物、劑量及投藥方式

經口以於純化水中之漿料/懸浮液形式投與微孔、分級分離、質子化之矽酸鋯（ZS，粒度≥3 μm）。急性期：在研究第1天及第2天將每天三次（tid）隨餐投與ZS（1.25 g、2.5 g、5 g及10 g，tid）或匹配安慰劑，持續48小時，總共6次劑量。

亞急性期：在研究第3天-第14天將每天一次（qd）隨早餐投與ZS（1.25 g、2.5 g、5 g及10 g，tid）或匹配安慰劑，持續總共12天給藥（參見上述研究設計）。

研究持續時間

治療持續時間為隨機化後每名受試者14天，隨後在最後一次研究治療投藥後7天後對所有受試者進行最終追蹤訪視；將在門診患者基礎上進行研究。對於未進入亞急性期之受試者，最後之研究訪視將在研究第3天進行，隨後在最後一次研究治療後7天後（研究第9天）進行最終之追蹤訪視。

參考療法及投藥方式

經口安慰劑粉末（PROSOLV SMCC®90；矽酸化微晶纖維素）與ZS具有完全相同之外觀、味道、氣味及投藥方式。

評定標準

功效：以規則之時間間隔評定S-K

藥效動力學/安全性參數

- 以規則之時間間隔評定血清-肌酸酐（S-Cr）

- 其他電解質（血清鈉（S-Na）、血清鎂（S-Mg）、血清鈣（S-Ca））

- 不利事件（AE）、嚴重不利事件（SAE）、疑似不利反應（SARs）及嚴重出人意料之疑似不利反應（SUSARs）

- 有臨床意義之心臟心律不整之發病率

- 以規則之時間間隔評定實驗室安全性資料、生命體征、溫度

停止原則

若受試者發展為i-Stat鉀值＞7.0 mmol/l或＜3.0 mmol/l或有臨床意義之心臟心律不整（參見下文），則受試者應當立即接受適當之醫學治療且中止研究藥物。

急性期：若受試者產生介於3.0-3.4 mmol/l之間的i-STAT鉀值，則將不投與下一劑量之研究藥物。若在研究第3天早晨i-STAT鉀含量在正常範圍（包括3.5 mmol/l-包括4.9 mmol/l）內，則受試者仍將有資格參加亞急性期。

亞急性期：若受試者發展為i-STAT鉀值＜3.4 mmol/l，則該受試者將中止研究，但應當在研究第21天返回以進行最終之研究訪視。出現以下任何心臟事件將立即中止研究（無論是在急性期抑或是亞急性期）：

• 嚴重心臟心律不整（心室性心搏過速或心室纖維性顫動、新近心房纖維性顫動或心房撲動、突發性室上性心搏過速[而非竇性心搏過速]、第2度或第3度AV阻滯或顯著心搏過緩[HR＜40 bpm]）

• 急性充血性心臟衰竭

• PR間期顯著延長（在不存在預先存在之房室傳導阻滯的情況下延長至超過0.25秒）、QRS波群變寬（在不存在預先存在之束支傳導阻滯的情況下變寬至超過0.14秒）或尖T波

研究假設

急性期：假設ZS在降低S-K介於5.1-6.5 mmol/l之間的受試者之S-K含量方面比安慰劑對照更有效（對立假設），相比於ZS與安慰劑對照之間無差異（虛無假設）

亞急性期（隨機停藥）：假設每天一次之ZS在完成急性期之受試者當中在維持血鉀正常含量（3.5-5.0 mmol/l）方面比安慰劑對照更有效（對立假設），相比於各ZS劑量與各別安慰劑對照之間無差異（虛無假設）。

研究結果

試驗之結果顯示在急性給藥時血清鉀顯著下降，如第32圖中所示。此等結果之統計顯著性示於第33圖中。對於用每天三次（tid）投與之2.5 g、5 g及10 g劑量對急性高鉀血症之治療係觀測到血清鉀統計顯著性降低。對於治療急性高鉀血症而言，大於1.25 g之劑量（tid）較佳，且2.5-10 g之劑量（tid）更佳。

對於亞急性期觀測到統計顯著性，如第34圖中所示。對於用每天一次（qd）投與之5 g及10 g劑量對亞急性或慢性高鉀血症之治療觀測到血清鉀統計顯著性降低。對於治療亞急性高鉀血症而言，大於2.5 g之劑量（qd）較佳，5-10 g之劑量（qd）更佳。

血清鉀依賴性給藥方案：超過5.0 meq/l之血清鉀含量被認為是高鉀血症。表現出3.5 meq/l或低於3.5 meq/l之血清鉀含量之患者被認為有低鉀血症。此給藥方案之目標在於將患者維持在3.5至4.9 meq/l之正常血清鉀範圍內。

在此給藥方案之初始誘導期間，較佳投與具有5.3 meq/g之升高之血清鉀含量（對應於5.4 meq/l之由iStat測定之血漿含量）的患者10 g，每天三次，持續兩天。劑量可在每天2.5至30公克總劑量之範圍內直至血清鉀下降至低於5.0為止。

在血清鉀處在4.0至4.9之亞急性範圍內的情況下，每天投與患者5至20公克之總劑量，較佳使用5.0、7.5及10.0公克（每天兩次），直至使血清鉀低於4.0 meq/g為止，此時接著將每天一次給藥。

在血清鉀處在低於4.0之慢性範圍內的情況下，使用每天一次5.0、7.5及10.0公克給藥。此亦可為1.25至10 g每天三次給藥。實例 23

高鉀血症為患有心血管疾病及慢性腎臟疾病（CKD）之患者死亡的風險因素（Goyal，2012；Torlen，2012），且限制腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑（RAASi）在此等患者中之使用。聚苯乙烯磺酸鈉（或聚苯乙烯磺酸鈣）（SPS/CPS）具有不確定之功效，且與顯著之不利事件以及不良之胃腸耐受性有關，且因此對於急性使用而言為次最佳的，但不適用於長期使用（Harel，2013；Sterns，2010）。因此，需要在此等患者中快速降低血清鉀（K⁺ ）且為安全且良好耐受之高鉀血症治療。ZS-9，一種經設計以特異性截留過量之K⁺ 的非吸收性陽離子交換劑在CKD患者中在48小時內相比於安慰劑係使K⁺ 顯著降低，且具有優良之耐受性（Ash，2013）。此反映ZS-9在高鉀血症患者中之3期試驗中之急性期功效。

使血清K⁺ 為5-6.5 mmol/L之患者（N=753）隨機（1:1:1:1:1）隨餐接受ZS-9（1.25 g、2.5 g、5 g或10 g）或安慰劑，每天三次給予（TID），持續48小時（急性期），之後使K⁺ ≤4.9 mmol/L之患者（n=542）再隨機在第3-15天內接受ZS-9或安慰劑，每天一次。在基線時且以預定之時間間隔，包括在第一劑後1、4、24及48小時量測血清K⁺ 。急性期主要功效終點為在最初48小時內K⁺ 變化之速率，使用縱向建模以解釋所有基線後數據。

在基線時平均K⁺ 為5.3 mmol/L。相當大百分比之患者有CKD（60%）、心臟衰竭病史（40%）或糖尿病（60%）或在進行RAASi療法（67%）。ZS-9表現出K⁺ 之顯著劑量依賴性降低；ZS-9 2.5 g（p=0.0009）、5 g（p＜0.0001）及10 g TID（p＜0.0001；第35圖）滿足急性期主要功效終點。

在第一劑後1小時，在10 g ZS-9的情況下，K⁺ 顯著降低-0.11 mmol/L，相對而言，在安慰劑的情況下，K⁺ 增加+0.01 mmol/L（p=0.009）（第36圖）。與安慰劑相比，在2.5 g及10 g劑量的情況下，在4小時之時，K⁺ 顯著降低，且在2.5 g、5 g及10 g劑量的情況下，在24小時及48小時之時，K⁺ 顯著降低。

在ZS-9組與安慰劑組中，所有不利事件（AE）率及胃腸AE率均無顯著差異。

ZS-9在每天三次給予48小時之時使得K⁺ 出現顯著劑量依賴性降低，AE型態類似於安慰劑。在第一劑10 g ZS-9後1小時血清K⁺ 之顯著降低進一步表明ZS-9有效自小腸液中移除K⁺ ，其中其與血液含量相平衡。ZS-9可藉由快速糾正高風險患者之高鉀血症來解決重要未滿足之臨床需要，此等患者中有許多需要RAASi進行終末器官保護。實例 24

RAAS抑制劑（RAASi）之使用受高鉀血症（HK，其中血清K+為＞5.0 mEq/L）的限制，且為患有心臟衰竭（HF）及慢性腎臟疾病（CKD）之患者的死亡風險因素。在3期研究中ZS-9之使用在高鉀血症患者中具有良好之耐受性且可急性降低且維持K+（參見實例22）。此實例描述ZS-9相比於安慰劑（PBO）綜貫患者基線（BL）K+、eGFR、心臟衰竭病史、CKD、糖尿病（DM）及RAASi使用之預先指定子組的急性期功效。

使血清鉀含量為5.0-6.5 mEq/L之患者（n=753）隨機（1:1:1:1:1）經口接受ZS-9（1.25、2.5、5或10 g）或安慰劑，每天三次，持續48小時，之後將具鉀小於4.9 mEq/L之患者（n=542）在第3-14天轉換成接受ZS-9或安慰劑，每天一次。RAASi保持恆定。在基線時及48小時之時計算平均血清K+（95% CI）。使用非配對t檢定比較組間差異。

患者子組之患病率分類為患有CKD（60%）、心臟衰竭（41%）及糖尿病（58%）；且2/3之患者使用RAASi。呈現ZS-9 10 g組（n=158）相比於安慰劑組（n=143）。在ZS-9組及安慰劑組中，平均基線鉀均為5.3 mEq/L。在ZS-9 10 g組及安慰劑組中，在48小時之時鉀之平均變化分別為-0.73 mEq/L及-0.25 mEq/L（p＜0.001）。在48小時之時，在整個10 g ZS-9組及所有子組中均達成血鉀正常。第37圖

起始K+＞5.5 mEq/L之患者在10 g ZS-9的情況下具有最大程度之K+降低（-1.1 mEq/L相比於-0.4 mEq/L（PBO）；p＜0.001）。在各組之間在急性期中在不利事件方面幾乎未觀測到差異（12%（ZS-9）相比於11%（PBO）；p=0.86）。

此表明ZS-9在患有CKD、心臟衰竭、糖尿病及使用RAASi之高鉀血症患者之所有預先指定子組中均具有良好之耐受性且達成血鉀正常，且可能潛在地允許藉由挽救生命之RAASi提供最佳之心腎保護。實例 25

高鉀血症（鉀[K⁺ ]＞5.0 mmol/L）為患有慢性腎臟疾病（CKD）、糖尿病之患者以及使用腎素-血管緊張素-醛固酮抑制劑療法之患者的常見病症。聚苯乙烯磺酸鹽（聚苯乙烯磺酸鈉或聚苯乙烯磺酸鈣）具有有限之功效，且與顯著之不利事件（AE）及不良胃腸（GI）耐受性有關。需要一種安全、快速作用、有效之治療來持續降低患有高鉀血症之患者的血清K⁺ ，無論其嚴重度。ZS-9，一種經設計以特異性截留胃腸道中過量之K⁺ 的非吸收性陽離子交換劑經展示在患有CKD且K⁺ 為5-6 mmol/L之患者中經48小時使K⁺ 顯著降低（相比於安慰劑），且具有優良耐受性。在此，反映ZS-9在患有相對較嚴重、無症狀性高鉀血症之患者中之大型3期試驗中之由基線K⁺ 分層之急性期功效。

使K⁺ 為5.0-6.5 mmol/L之患者（N=753）隨機（1:1:1:1:1）隨餐接受ZS-9（1.25 g、2.5 g、5 g或10 g）或安慰劑，每天三次給予（TID），持續48小時（急性期），之後使K⁺ ≤4.9 mmol/L之患者（n=542）再隨機在第3-15天內接受ZS-9或安慰劑，每天一次。藉由非配對t檢定比較在5 g及10 g ZS-9相比於安慰劑的情況下由起始K⁺ （≤5.3 mmol/L、5.4-5.5 mmol/L及＞5.5 mmol/L）分層之血清K⁺ 經48小時之變化。

基線K⁺ 在427名患者（56.7%）中為≤5.3 mmol/L，在152名患者（20.2%）中為5.4-5.5 mmol/L且在174名患者（23.1%）中為＞5.5。在此各子組內，平均K⁺ 含量在基線時在治療組間相似（下表）。在48小時之時，接受ZS-9 5 g或10 g TID之患者具有K⁺ 降低顯著大於接受安慰劑之患者，無論其基線K⁺ （下表、第38圖）。對於起始K⁺ ＞5.5 mmol/L之患者而言，ZS-9 10 g劑量組在48小時之時，即在最後一劑ZS-9後14小時之時達成1.1 mmol/L之平均K⁺ 降低。ZS-9 5 g及10 g TID組之平均K⁺ 含量在急性期結束時在正常血鉀範圍（3.5-4.9 mmol/L）內（表10），且在研究期間不存在嚴重之低鉀血症（＜3.0 mmol/L）。在整個群體中，AE率在ZS-9 5 g組、10 g組及安慰劑組中無顯著差異。

此子組分析之結果指示ZS-9 TID經48小時有效降低K⁺ ，無論其基線K⁺ 濃度。重要的是，在具有最高基線K⁺ 含量之患者中K⁺ 降低最大，表明ZS-9 TID促進返回至正常血鉀，無論其起始K⁺ ，有較低之輕度低鉀血症（3.0-3.5 mmol/L）風險（0.3%）。ZS-9為經設計以特異性截留過量K⁺ 之新穎療法且可藉由快速糾正各種程度之高鉀血症來解決重要未滿足的醫療需求。實例 26

代謝性酸中毒為在患有慢性腎臟疾病（CKD）及高鉀血症之患者中常見之觀察結果。使用聚苯乙烯磺酸鈉（或聚苯乙烯磺酸鈣）治療高鉀血症具有不確定之功效，且與不良耐受性及少見之腸壞死有關。ZS-9為經設計以截留過量之鉀（K⁺ ）與鈉及氫交換的選擇性陽離子交換劑。ZS-9吸收銨以及K⁺ 。在多中心、隨機化、雙盲、對照研究中，5 g及10 g ZS-9經展示可在CKD患者中經48小時相比於安慰劑使K⁺ 顯著降低且具有優良之耐受性。在此反映在此2期試驗期間在10 g ZS-9及安慰劑之情況下相關之酸鹼相關實驗室值。

使患者（絲球體濾過率為30-60 mL/min/1.73 m² ；K⁺ 為5-6 mmol/L）2:1隨機接受ZS-9（n=60；0.3 g[n=12]、3 g[n=24]或10 g[n=24]）或安慰劑（n=30），作為住院患者經口每天三次隨定時進餐給予，持續2天（且若K⁺ ≥5.0 mmol/L，則再持續長達2天；10 g ZS-9僅需要2天）。收集血清及尿樣品直至第7天。在研究期間繼續RAAS抑制劑。藉由非配對t檢定比較組間差異。

在基線時，平均碳酸氫根（28.1 mg/dL及27.4 mg/dL）及尿pH值（5.8及5.7）在10 g ZS-9組與安慰劑組之間分別為相似的。自第2天-第7天，在10 g ZS-9之情況下，與安慰劑相比，碳酸氫根增加較多。到第3天（在最後一劑10 g ZS-9後14小時），在10 g ZS-9情況下，碳酸氫根增加+3.4 mg/dL，相對而言，在安慰劑情況下，碳酸氫根增加+0.4 mg/dL；在第6天，組間差異為顯著的（p＜0.05；第39圖）。

平均尿pH值在ZS-9 10 g情況下在第2天增加至6.2且在第3天增加至6.4，且保持高於安慰劑組直至第7天（第40圖）。相比之下，安慰劑組之尿pH值在第2天下降至5.6且在第3天下降至5.5，在該兩個時間點在組間產生顯著性（p＜0.01）差異。在ZS-9 10 g情況下，與安慰劑相比，平均血尿素氮（BUN）自基線降低（對於在第2天-第7天之所有評估，p＜0.05）。不存在顯著低鈣血症（≤8 mg/dL）、低鎂血症（≤1.2 mmol/L）或低鉀血症（≤3.0 mmol/L）之病例。

在ZS-9 10 g情況下，在48小時後，血清碳酸氫根自基線增加約12%。亦觀測到尿pH值增加，表明ZS-9可改善患有高鉀血症之CKD患者的酸鹼平衡。代謝性酸中毒之改善可解釋為ZS-9對銨之移除，如由BUN顯著降低所示的。剛完成之兩階段3期試驗（N=753）將提供較大之資料集，使用其來評估ZS-9在患有高鉀血症之患者中之作用及對酸鹼平衡之影響。實例 27

高鉀血症預示患有心血管疾病及慢性腎臟疾病（CKD）之患者的死亡率，且限制挽救生命之腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑（RAASi）之使用。聚苯乙烯磺酸鈉（或聚苯乙烯磺酸鈣）（SPS、CPS）具有不可靠之功效且與潛在嚴重之不利事件有關。由於不良之胃腸耐受性，SPS或CPS不適於長期使用。ZS-9，一種經設計以特異性截留過量之鉀（K⁺ ）之非吸收性陽離子交換劑，在患有高鉀血症及CKD之患者中在48小時內相比於安慰劑使血清K⁺ 顯著降低且具有優良之耐受性。在此，反映在高鉀血症患者中之3期試驗中在延長之維持治療期間ZS-9之功效。

使血清K⁺ 為5.0-6.5 mmol/L之患者（N=753）隨機（1:1:1:1:1）每天三次接受ZS-9（1.25 g、2.5 g、5 g或10 g）或安慰劑，持續48小時（急性期），之後使K⁺ ≤4.9 mmol/L之患者1:1再隨機在第3-15天內每天一次（QD）接受在急性期間接受之相同劑量之ZS-9或安慰劑（延長期）。在基線時及以預定之時間間隔，包括在第4-6天、第9天、第15天及第21天（在最後一劑研究藥物後7天）量測血清K⁺ 。此期之主要功效終點為在第3-15天內K⁺ 變化之速率，使用縱向建模以解釋所有基線後數據。

在基線時平均K⁺ 為5.3 mmol/L；CKD、心臟衰竭或糖尿病之患病率分別為60%、40%及60%。三分之二的患者使用並行之RAASi。總體上，542名（72%）患者進入延長期。ZS-9 5 g（p＜0.008）及10 g QD（p＜0.0001）滿足主要功效終點。在第3-15天之間，平均K⁺ 在ZS-9 5 g組（第41圖）中維持在4.6 mmol/L至4.8 mmol/L且在ZS-9 10 g組（第42圖）中維持在4.5 mmol/L至4.6 mmol/L，指示維持血鉀正常。安慰劑組之平均K⁺ 自第5天開始經歷升高，到第15天達到5.0 mmol/L。在第5-15天之間的各評估點，對於5 g及10 g QD兩者而言，相比於安慰劑，平均K⁺ 較低（p＜0.05）。在第15天最後一劑ZS-9後，到第21天平均K⁺ 增加至類似於安慰劑組之含量的含量。

在延長治療期間，對於ZS-9組，與安慰劑組相比，不利事件率無顯著差異。

在此3期試驗中，與安慰劑相比，ZS-9 5 g及10 g QD將正常血鉀維持12天。此作用在ZS-9 10 g的情況下更為顯著，其中平均血清K⁺ 相對較低且範圍較窄。每天一次之ZS-9可藉由安全且有效地維持高風險患者之血鉀正常來滿足重要未滿足的需求，患者包括需要用RAASi治療之患者。實例 28

使用實例22中所述之研究標準及資料，對糖尿病患者之子組與以安慰劑或ZS-9治療有關之結果進行研究。根據第36圖在患有糖尿病之患者的子組中對ZS-9之多個急性（每天3次，TID）及延長（每天一次，QD）治療方案進行研究。急性期係確定為主要功效終點，且量測為經48小時之時段鉀自基線之變化率。延長期係確定為次要功效終點，且量測為經3-15天之時段鉀之變化率。使在急性期中接受ZS-9之達成血鉀正常（K+為3.5-5.0 mEq/L）的患者在延長期中再隨機接受相同劑量之ZS-9或安慰劑（每天一次給藥）。記錄不利事件（AE）及嚴重AE直至研究結束。

在用ZS-9（5 g及10 g）及安慰劑每天三次給藥以治療高鉀血症的3期試驗之急性治療期中對DM患者之子組的分析顯示： ·      ZS-9在每天三次給藥的情況下在最初48小時內使血清鉀出現劑量依賴性降低（第44圖）。 ·      在2.5 g、5 g及10 g ZS-9劑量組中，與安慰劑組相比，鉀之平均變化顯著較大（第44圖）。 ·      在ZS-9 10 g劑量組中到4小時之時達成平均鉀之顯著降低（第45圖）。 ·      K+之變化與血糖變化無關。 ·      在糖尿病子組與整個群體之間K+降低之量值無明顯差異（第46圖）。 ·      ZS-9治療之患者與安慰劑治療之患者之間不利事件率相似（第47圖）。

研究顯示5 g及10 g ZS-9在患有糖尿病之高鉀血症患者中使血鉀恢復正常且不利事件之發生率較低。此結果對於與整個群體相比較易患HK且潛在地較難治療之DM患者而言為有希望的。此表明ZS-9代表治療糖尿病患者之高鉀血症的治療機會。

在用ZS-9（10 g）及安慰劑每天一次給藥以治療HK的3期試驗之延長治療部分中對糖尿病患者之子組的分析顯示： ·      5 g及10 g ZS-9在通過每天三次給藥達成血鉀正常後在每天一次給藥的情況下維持血鉀正常（第48圖及第49圖）。 ·      在恢復血鉀正常後轉換成安慰劑之患者中，血清K+回到基線高血鉀含量（第48圖及第49圖）。 ·      鉀之變化與血糖變化無關。 ·      在急性期及延長期兩者中，在ZS-9組與安慰劑組之間，AE率及GI AE率相似（第51圖）。

此觀察結果對於較易患高鉀血症且在獲得有效療法方面面臨較大難題之糖尿病患者之子組而言為有希望的。此表明ZS-9為在糖尿病患者中恢復及維持血鉀正常，尤其是藉由促進RAAS療法及其他藥物之最佳化的重要療法。實例 29

以下實例係關於將本文所述之各種ZS組合物製成錠劑調配物。

最終錠劑調配物組分係列於下（表11） * =矽酸化微晶纖維素（USP/NF）由微晶纖維素（NF/EP）及無水膠狀二氧化矽（EP）組成。

使用高剪切造粒製程，繼而摻合且壓製成所需錠劑形式以將ZS錠劑製成500 mg或1000 mg錠劑。該製程起始於經由20篩目之篩網及視情況選用之稱重步驟來篩選ZS及羥丙基纖維素（NF/EP）。將經篩選之組分饋入高剪切造粒機中，且使用設定為約150 rpm之葉輪進行乾混約3分鐘。在乾混後，將切碎機設定在2000 rpm，且經5分鐘之時段將USP純化水饋入造粒機中。排放顆粒狀混合物且研磨，繼而饋入具有約攝氏60度之入口空氣溫度的流化床乾燥器中，直至產物達到攝氏52度之溫度為止。將物質繼續乾燥直至水分含量少於或等於約2.5%為止。在達成所需之水分含量後，將產物冷卻至約小於攝氏30度之溫度。

將冷卻之物質自流化床乾燥器中排放，研磨且添加至擴散混合器中，且與矽酸化微晶纖維素（NF）及交聯聚維酮（NF/EP）摻合物混合約10分鐘。將硬脂酸鎂（NF/EP，非牛源性）添加至混合器中且再將內容物摻合另外3分鐘。將摻合之混合物使用0.3300英寸×0.6600英寸之經改良橢圓形b型工具壓製成500 mg錠劑，或使用0.4600英寸×0.8560英寸經改良橢圓形D型工具壓製成1000 mg錠劑。

對最終錠劑分析之品質屬性包括以下參數：外觀、XRD識別、平均錠劑重量、錠劑斷裂應力、錠劑脆性、KEC、劑量均一性及崩解。適當之品質保證需要符合以下標準（表12）。

藉由考慮本說明書及本文所揭示的本發明實施方式，本發明之其他實施例及用途對於熟習此項技術者而言將顯而易見。本文引用之所有參考文獻，包括所有美國及外國專利及專利申請案在此特定且完全地以引用的方式併入本文中。本說明書及實例僅意在被認為具例示性，而本發明的真實範疇及精神係由下列申請專利範圍所指示。

100、200‧‧‧反應器
101、201‧‧‧攪拌器
102、202‧‧‧熱電偶套管
103、203‧‧‧底部出口閥
204‧‧‧隔板結構

第1圖為展示微孔ZS之結構Na2.19ZrSi3.01O9.11.•2.71H2O（分子量：420.71）之多面體圖。

第2圖展示根據實例8之ZS-9（批號5332-04310-A）之粒度分佈。

第3圖展示根據實例8之ZS-9（批號5332-15410-A）之粒度分佈。

第4圖展示根據實例8之ZS-9（臨床前批號）之粒度分佈。

第5圖展示根據實例9之未經篩選之批號5332-04310A之粒度分佈。

第6圖展示根據實例9之批號5332-04310A（635篩目）之粒度分佈。

第7圖展示根據實例9之批號5332-04310A（450篩目）之粒度分佈。

第8圖展示根據實例9之批號5332-04310A（325篩目）之粒度分佈。

第9圖展示根據實例9之批號5332-04310A（230篩目）之粒度分佈。

第10圖：根據實例12製備之ZS-9的XRD圖。

第11圖：根據實例12製備之ZS-9的FTIR圖。

第12圖：根據實例14製備之ZS-9的XRD圖。

第13圖：根據實例14製備之ZS-9的FTIR圖。

第14圖：空白溶液層析圖之實例。

第15圖：分析標準溶液層析圖之實例。

第16圖：例示性樣品層析圖。

第17圖：具有標準攪拌器配置之反應容器。

第18圖：用於製備增強之ZS-9之具有隔板之反應容器

第19圖：用於製備增強之ZS-9之200 L反應容器之隔板設計的細節

第20圖：在攝入後48小時內ZS-9相較於安慰劑之治療期。

第21圖：血清鉀降低之時間的比較。

第22圖：在治療後血清鉀增加之比較。

第23圖：鉀在尿中之排泄速率。

第24圖：每天尿鈉排泄量。

第25圖：根據實例20製備之H-ZS-9（批號5602-26812）之XRD圖。

第26圖：根據實例20製備之H-ZS-9（批號5602-28312）之XRD圖。

第27圖：根據實例20製備之H-ZS-9（批號5602-29112）之XRD圖。

第28圖：根據實例20製備之H-ZS-9（批號5602-29812）之XRD圖。

第29圖：根據實例20產生之ZS晶體的XRD資料。

第30圖：顯示ZS-8雜質之XRD資料。

第31圖：ZS-9孔隙開口之示意性化學結構。

第32圖：在投與ZS-9後血清鉀降低。

第33圖：急性期之統計顯著性。

第34圖：亞急性期之統計顯著性。

第35圖：在48小時內在2.5公克、5公克及10公克之ZS-9（TID）的情況下K+之劑量依賴性降低之圖表。

第36圖：與安慰劑相比在使用ZS-9的情況下在48小時內所量測之血清鉀含量（mmol/L）。

第37圖：量測服用RAASi之患者在使用ZS-9的情況下鉀血清含量之變化的圖表。

第38圖：與安慰劑相比在使用ZS-9的情況下在48小時內所量測之血清鉀含量（mmol/l）。

第39圖：與安慰劑相比在使用ZS-9的情況下血清碳酸氫根含量自基線之平均變化。

第40圖：與安慰劑相比在使用ZS-9的情況下平均尿pH值變化。

第41圖：與安慰劑組相比5 g ZS-9組的患者在21天內血清鉀（mmol/L）之量測值。

第42圖：與安慰劑組相比10 g ZS-9組的患者在21天內血清鉀（mmol/L）之量測值。

第43圖：3期研究之示意圖。

第44圖：在糖尿病患者及整個群體中在48小時之時段內ZS-9劑量依賴性鉀降低作用之比較。

第45圖：在糖尿病患者中在急性期間投與(a)安慰劑、(b)5 g ZS-9及(c)10 g ZS-9之比較，其中安慰劑組之n=96，5 g ZS-9組之n=96，且10 g ZS-9組之n=81。

第46圖：5公克ZS-9與10公克ZS-9在糖尿病群體對整個群體中在48小時之時平均鉀降低作用的比較。

第47圖：接受ZS-9之糖尿病群體中不利事件之比較。

第48圖：單一每天一次ZS-9給藥（5 g及10 g）在糖尿病群體對整個群體之延長期中在維持血鉀正常方面的比較。

第49圖：單一每天一次ZS-9給藥（10 g）在糖尿病群體對整個群體中在維持血鉀正常方面的比較。

第50圖：相較於安慰劑組，在維持鉀含量方面，10 g ZS-9組在延長期中之平均鉀變化。

第51圖：使用單一每天一次給藥之糖尿病群體中之不利事件率。

第52圖：500 mg ZS錠劑之示意圖。

第53圖：1000 mg ZS錠劑之示意圖。

： 無

Claims (104)

1. 一種個別醫藥劑量，其包含5公克至15公克之呈ZS-9形式之式(I)之矽酸鋯： A_p M_x Zr_1-x Si_n Ge_y O_m (I) 其中 A為鉀離子、鈉離子、銣離子、銫離子、鈣離子、鎂離子、鋞離子或其混合物， M為至少一種構架金屬，其中該構架金屬為鉿（4+）、錫（4+）、鈮（5+）、鈦（4+）、鈰（4+）、鍺（4+）、鐠（4+）、鋱（4+）或其混合物， 「p」具有約0至約20之值， 「x」具有0至小於1之值， 「n」具有約1至約12之值， 「y」具有0至約12之值， 「m」具有約3至約36之值，且1≤n+y≤12， 其中粒子展現均一之微孔結構及大於3微米之中值粒度，且該組合物中少於7%之粒子具有小於3微米之直徑，且該組合物展現低於12重量%之鈉含量。
2. 如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中該鈉含量小於6重量%。
3. 如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中該組合物中少於4%之粒子具有小於3微米之直徑。
4. 如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中該中值粒度在5至1000微米之範圍內。
5. 如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中該組合物展現使用銅K-α輻射源產生的X射線粉末繞射圖，包含：在對應於2.7至3.5埃範圍內之一第一d間距之2θ處的一第一峰、及在對應於5.3至6.1埃範圍內之一第二d間距之2θ處的一第二峰。
6. 如申請專利範圍第5項所述之組合物，其中該X射線粉末繞射圖進一步包含：在對應於5.9至6.7埃範圍內之一第三d間距之2θ處的一第三峰、在對應於2.0至2.8埃範圍內之一第四d間距之2θ處的一第四峰及在對應於1.6至2.4埃範圍內之一第五d間距之2θ處的一第五峰，該第三峰、該第四峰及該第五峰各自具有低於該第一強度值及該第二強度值的強度值。
7. 如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中該劑量為約10 g。
8. 如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中該矽酸鋯展現大於2.8 meq/g之陽離子交換容量。
9. 一種醫藥產品，其包含如申請專利範圍第1項所述之組合物，該醫藥產品呈一膠囊、一錠劑、一粉劑、一顆粒或一晶體之形式。
10. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥產品，其中該組合物之量能夠降低血清鉀含量，持續至少48小時之時段。
11. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥產品，其中該組合物能夠在不存在輕瀉劑之情況下降低血清鉀含量。
12. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥產品，其中該劑量包含總共約10 g。
13. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥產品，其中該組合物經部分質子化。
14. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥產品，其中該組合物具有生理pH值。
15. 如申請專利範圍第14項所述之醫藥產品，其中該pH值為約7至8。
16. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥產品，其中該膠囊為細粒、延長釋放細粒或劑量包裝。
17. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥產品，其中該膠囊經調配以每天三次投與。
18. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥產品，其中該錠劑為顆粒狀、處於封包中或經調配以用於延長釋放。
19. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥產品，其中該粉劑經調配以用於復原、封裝於小囊中或調配成經口懸浮液。
20. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥產品，其中該顆粒經調配成封包或用於經口懸浮液。
21. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥產品，其中該封包為塑膠袋中之粉末、顆粒、經調配以用於經口懸浮液。
22. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥產品，其中該組合物係封裝成三次單位劑量。
23. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥產品，其中該組合物係封裝成單次日劑量。
24. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該矽酸鋯預先負載有鈣離子。
25. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該矽酸鋯預先負載有鎂離子。
26. 如申請專利範圍第24項所述之醫藥組合物，其中鈣含量在約1至100 ppm之範圍內。
27. 如申請專利範圍第25項所述之醫藥組合物，其中鎂含量在約1至100 ppm之範圍內。
28. 一種套組，其包含如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該套組包含總計約15至36 g之至少三次劑量之該醫藥組合物。
29. 一種粉末狀醫藥陽離子交換組合物，其包含5至15公克之具有以下使用銅K-α輻射源產生之X射線繞射圖的ZS-9： 其中該ZS-9展現均一之微孔結構及大於3微米之中值粒度，且該組合物中少於3%之粒子具有小於3微米之直徑，且該組合物展現低於12重量%之鈉含量。
30. 一種治療高鉀血症之方法，其包括向有需要之患者投與如申請專利範圍第1項所述之組合物。
31. 如申請專利範圍第30項所述之方法，其中該患者罹患急性高鉀血症。
32. 如申請專利範圍第30項所述之方法，其中向該患者投與約15至45 g之總劑量。
33. 如申請專利範圍第30項所述之方法，其中向該患者投與約24至36 g之總劑量。
34. 如申請專利範圍第30項所述之方法，其中向該患者投與約30 g之總劑量。
35. 如申請專利範圍第30項所述之方法，其中向該患者投與約400毫克/公斤/天之總劑量。
36. 如申請專利範圍第30項所述之方法，其中向該患者投與總計30 g之三次相等之劑量。
37. 如申請專利範圍第30項所述之方法，其中以一膠囊、一錠劑、一粉劑、一顆粒、一晶體或一封包劑型投與該組合物。
38. 一種治療腎臟疾病之症狀的方法，其包括向有需要之受試者投與如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物。
39. 如申請專利範圍第38項所述之方法，其中該症狀為高鉀血症。
40. 如申請專利範圍第38項所述之方法，其中以足以降低血清鉀含量之劑量投與該醫藥組合物。
41. 如申請專利範圍第38項所述之方法，其中以每天約30 g投與該醫藥組合物。
42. 如申請專利範圍第38項所述之方法，其中該醫藥組合物在達到正常之前能夠使受試者之鉀含量降低持續延長一段時段。
43. 如申請專利範圍第42項所述之方法，其中該時段為約48小時。
44. 如申請專利範圍第38項所述之方法，其中該醫藥組合物使鈉釋放減至最少。
45. 一種治療腎臟疾病之方法，其包括以足以將血清鉀含量維持在3.5至5.0 mmol/l之量向有需要之受試者投與如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物。
46. 如申請專利範圍第45項所述之方法，其中每48小時投與該醫藥組合物一次。
47. 如申請專利範圍第45項所述之方法，其中每天三次投與該醫藥組合物。
48. 如申請專利範圍第45項所述之方法，其中以15至45 g之總劑量範圍投與該醫藥組合物。
49. 如申請專利範圍第48項所述之方法，其中該總劑量為30 g。
50. 如申請專利範圍第45項所述之方法，其中以一膠囊、一錠劑、一粉劑、一顆粒、一晶體或一封包劑型投與該組合物。
51. 一種治療高鉀血症之方法，其包括投與式(I)之醫藥組合物之矽酸鋯： A_p M_x Zr_1-x Si_n Ge_y O_m (I) 其中 A為鉀離子、鈉離子、銣離子、銫離子、鈣離子、鎂離子、鋞離子或其混合物， M為至少一種構架金屬，其中該構架金屬為鉿（4+）、錫（4+）、鈮（5+）、鈦（4+）、鈰（4+）、鍺（4+）、鐠（4+）、鋱（4+）或其混合物， 「p」具有約0至約20之值， 「x」具有0至小於1之值， 「n」具有約1至約12之值， 「y」具有0至約12之值， 「m」具有約3至約36之值，且1≤n+y≤12，其中該矽酸鋯展現大於3微米之中值粒度，且該組合物中少於7%之粒子具有小於3微米之直徑，且該組合物展現低於12重量%之鈉含量； 其中該醫藥組合物包含約1至60公克（14至900毫克/公斤/天）之劑量的該矽酸鋯。
52. 如申請專利範圍第51項所述之方法，其中該高鉀血症為急性的。
53. 如申請專利範圍第52項所述之方法，其中每天三次投與該醫藥組合物。
54. 如申請專利範圍第53項所述之方法，其中以2.5至15公克（35至200毫克/公斤/天）之劑量投與該醫藥組合物。
55. 如申請專利範圍第54項所述之方法，其中該劑量為2.5至10公克。
56. 如申請專利範圍第54項所述之方法，其中該劑量為3至10公克。
57. 如申請專利範圍第51項所述之方法，其中該高鉀血症為亞急性的。
58. 如申請專利範圍第57項所述之方法，其中每天一次投與該醫藥組合物。
59. 如申請專利範圍第58項所述之方法，其中以2.5至10公克（36至140毫克/公斤/天）之劑量投與該醫藥組合物。
60. 如申請專利範圍第58項所述之方法，其中該劑量為5至10公克（72至140毫克/公斤/天）。
61. 如申請專利範圍第51項所述之方法，其中該高鉀血症為慢性的。
62. 如申請專利範圍第61項所述之方法，其中每天一次投與該醫藥組合物。
63. 如申請專利範圍第62項所述之方法，其中以2.5至10公克（36至140毫克/公斤/天）之劑量投與該醫藥組合物。
64. 如申請專利範圍第62項所述之方法，其中該劑量為5至10公克（72至140毫克/公斤/天）。
65. 如申請專利範圍第51項所述之方法，其中該矽酸鋯預先負載有鈣或鎂。
66. 一種治療高鈣血症之方法，其包括向有需要之受試者投與有效量之如申請專利範圍第24項所述之醫藥組合物。
67. 一種治療高鈣血症之方法，其包括向有需要之受試者投與有效量之如申請專利範圍第25項所述之醫藥組合物。
68. 如申請專利範圍第30項所述之方法，其中該組合物預先負載有鈣或鎂。
69. 一種治療糖尿病之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之陽離子交換組合物，該陽離子交換組合物包含微粒狀微孔陽離子吸收劑，其中該吸收劑為非全身性吸收劑。
70. 如申請專利範圍第69項所述之方法，其中該組合物為式(I)之矽酸鋯： A_p M_x Zr_1-x Si_n Ge_y O_m (I) 該矽酸鋯之總日劑量為1.25至30公克，以將該受試者維持在3.5至4.9 meq/l範圍內之血清鉀含量， 其中A為鉀離子、鈉離子、銣離子、銫離子、鈣離子、鎂離子、鋞離子或其混合物，M為至少一種構架金屬，其中該構架金屬為鉿（4+）、錫（4+）、鈮（5+）、鈦（4+）、鈰（4+）、鍺（4+）、鐠（4+）、鋱（4+）或其混合物，「p」具有約1至約20之值，「x」具有0至小於1之值，「n」具有約0至約12之值，「y」具有0至約12之值，「m」具有約3至約36之值且1≤n+y≤12， 其中該組合物展現大於3微米之中值粒度，且該組合物中少於7%之粒子具有小於3微米之直徑，且該組合物展現低於12重量%之鈉含量。
71. 如申請專利範圍第69項所述之方法，其中該陽離子交換組合物包含5至15公克之具有以下使用銅K-α輻射源產生之X射線繞射圖的ZS-9： 其中該ZS-9展現均一之微孔結構及大於3微米之中值粒度，且該組合物中少於3%之粒子具有小於3微米之直徑，且該組合物展現低於12重量%之鈉含量。
72. 如申請專利範圍第69項所述之方法，其中該組合物具有在2.7至3.7 meq/g之範圍內的陽離子交換容量。
73. 如申請專利範圍第69項所述之方法，其中以單次劑量投與每天之總劑量。
74. 如申請專利範圍第69項所述之方法，其中以兩個分次劑量投與每天之總劑量。
75. 如申請專利範圍第69項所述之方法，其中以三個分次劑量投與每天之總劑量。
76. 如申請專利範圍第73項所述之方法，其中該單次劑量為每天約5至20公克。
77. 如申請專利範圍第74項所述之方法，其中該兩個分次劑量各自為約2.5至10公克。
78. 如申請專利範圍第75項所述之方法，其中該三個分次劑量各自為約1.67至6.67公克。
79. 如申請專利範圍第75項所述之方法，其中該三個分次劑量各自為約1.25至10公克。
80. 如申請專利範圍第69項所述之方法，其中向該受試者投與以兩個分次劑量給予之每天約5至20公克之總劑量，直至該血清鉀含量下降至低於4.0 meq/l為止。
81. 如申請專利範圍第80項所述之方法，其中在以單次劑量給予之每天5至20公克之劑量下維持該受試者具有低於4.0 meq/l之血清鉀含量。
82. 如申請專利範圍第69項所述之方法，其中向該患者並行投與腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑。
83. 如申請專利範圍第69項所述之方法，其中該矽酸鋯為ZS-9。
84. 一種治療或預防移植排斥反應之方法，其包括向有需要之患者投與一定量之陽離子交換組合物，該陽離子交換組合物包含微粒狀微孔陽離子吸收劑，其中該吸收劑為非全身性吸收劑。
85. 如申請專利範圍第84項所述之方法，其中該組合物為式(I)之矽酸鋯： A_p M_x Zr_1-x Si_n Ge_y O_m (I) 該矽酸鋯之總日劑量為1.25至30公克，以將該受試者維持在3.5至4.9 meq/l範圍內之血清鉀含量， 其中A為鉀離子、鈉離子、銣離子、銫離子、鈣離子、鎂離子、鋞離子或其混合物，M為至少一種構架金屬，其中該構架金屬為鉿（4+）、錫（4+）、鈮（5+）、鈦（4+）、鈰（4+）、鍺（4+）、鐠（4+）、鋱（4+）或其混合物，「p」具有約1至約20之值，「x」具有0至小於1之值，「n」具有約0至約12之值，「y」具有0至約12之值，「m」具有約3至約36之值，且1≤n+y≤12， 其中該組合物展現大於3微米之中值粒度，且該組合物中少於7%之粒子具有小於3微米之直徑，且該組合物展現低於12重量%之鈉含量。
86. 如申請專利範圍第84項所述之方法，其中該陽離子交換組合物包含5至15公克之具有以下使用銅K-α輻射源產生之X射線繞射圖的ZS-9： 其中該ZS-9展現均一之微孔結構及大於3微米之中值粒度，且該組合物中少於3%之粒子具有小於3微米之直徑，且該組合物展現低於12重量%之鈉含量。
87. 如申請專利範圍第84項所述之方法，其中該組合物具有在2.7至3.7 meq/g之範圍內的陽離子交換容量。
88. 如申請專利範圍第84項所述之方法，其中以單次劑量投與每天之總劑量。
89. 如申請專利範圍第84項所述之方法，其中以兩個分次劑量投與每天之總劑量。
90. 如申請專利範圍第84項所述之方法，其中以三個分次劑量投與每天之總劑量。
91. 如申請專利範圍第88項所述之方法，其中該單次劑量為每天約5至20公克。
92. 如申請專利範圍第89項所述之方法，其中該兩個分次劑量各自為約2.5至10公克。
93. 如申請專利範圍第90項所述之方法，其中該三個分次劑量各自為約1.67至6.67公克。
94. 如申請專利範圍第90項所述之方法，其中該三個分次劑量各自為約1.25至10公克。
95. 如申請專利範圍第84項所述之方法，其中向該受試者投與以兩個分次劑量給予之每天約5至20公克之總劑量，直至血清鉀含量下降至低於4.0 meq/l為止。
96. 如申請專利範圍第95項所述之方法，其中在以單次劑量給予之每天5至20公克之劑量下維持該受試者具有低於4.0 meq/l之血清鉀含量。
97. 如申請專利範圍第84項所述之方法，其中該患者並行或同時接受免疫抑制劑。
98. 一種錠劑，其包含式(I)之矽酸鋯組合物 A_p M_x Zr_1-x Si_n Ge_y O_m (I) 、黏合劑、調質劑、崩解劑及具有潤滑特性之抗黏劑， 其中A為鉀離子、鈉離子、銣離子、銫離子、鈣離子、鎂離子、鋞離子或其混合物，M為至少一種構架金屬，其中該構架金屬為鉿（4+）、錫（4+）、鈮（5+）、鈦（4+）、鈰（4+）、鍺（4+）、鐠（4+）、鋱（4+）或其混合物，「p」具有約1至約20之值，「x」具有0至小於1之值，「n」具有約0至約12之值，「y」具有0至約12之值，「m」具有約3至約36之值，且1≤n+y≤12，其中該組合物展現大於3微米之中值粒度，且該組合物中少於7%之粒子具有小於3微米之直徑，且該組合物展現低於12重量%之鈉含量。
99. 如申請專利範圍第98項所述之錠劑，其中該黏合劑為羥丙基纖維素。
100. 如申請專利範圍第98項所述之錠劑，其中該調質劑為矽酸化微晶纖維素。
101. 如申請專利範圍第98項所述之錠劑，其中該崩解劑為交聯PVP。
102. 如申請專利範圍第101項所述之錠劑，其中該交聯PVP為交聯聚維酮。
103. 如申請專利範圍第98項所述之錠劑，其中該抗黏劑為硬脂酸鎂。
104. 一種錠劑，其包含5至15公克之具有以下使用銅K-α輻射源產生之X射線繞射圖的ZS-9： 其中該ZS-9展現均一之微孔結構及大於3微米之中值粒度，且該組合物中少於3%之粒子具有小於3微米之直徑，且該組合物展現低於12重量%之鈉含量。