KR20160110356A

KR20160110356A - 고칼륨혈증의 치료를 위한 미세다공성 규산지르코늄

Info

Publication number: KR20160110356A
Application number: KR1020167015280A
Authority: KR
Inventors: 도날드 제프리 케이저; 알바로 에프. 구이렘
Original assignee: 제트에스 파마, 인코포레이티드
Priority date: 2013-11-08
Filing date: 2014-11-07
Publication date: 2016-09-21
Also published as: CL2016001094A1; EP3065709A1; TW201607544A; AU2014346572A1; US20160271174A1; EP3065709A4; PH12016500861A1; CA2929956A1; WO2015070015A1; MX2016005955A; CN106385795A; JP2016535749A; US20160375054A1; IL245525A0

Abstract

본 발명은 바람직하지 않은 부작용의 유발 없이 증가된 속도로 위장관으로부터, 독소, 예를 들면, 칼륨 이온을 제거하기 위해 제형화된, 신규한 미세다공성 규산지르코늄 조성물에 관한 것이다. 바람직한 제형은 환자에서의 뇨의 pH의 증가를 피하고/하거나 환자의 혈류 내로의 입자의 잠재적 유입을 피하도록 설계한다. 향상된 수준의 칼륨 교환 용량을 나타내는 고순도의 ZS-9 결정의 제조방법이 또한 개시되어 있다. 이들 조성물은 고칼륨혈증의 치료적 치료에 특히 유용하다. 이들 조성물은 또한 만성 신장 질환, 관상동맥 혈관 질환, 진성 당뇨병, 및 이식 거부반응의 치료에 유용하다.

Description

고칼륨혈증의 치료를 위한 미세다공성 규산지르코늄{MICROPOROUS ZIRCONIUM SILICATE FOR THE TREATMENT OF HYPERKALEMIA}

관련 기술분야에 대한 기술

급성 고칼륨혈증은 증가된 혈청 칼륨 수준으로부터 야기되는 심각한 생명 위협적 병태이다. 칼륨은 인체 내의 많은 과정에 관여하는 편재되어 있는 이온이다. 이는 가장 풍부한 세포내 양이온이며, 세포 막 전위의 유지, 세포 용적의 항상성 및 활동 전위의 전달을 포함하는 많은 생리적 과정에 매우 중요하다. 이의 주된 식이 공급원은 채소(토마토 및 감자), 과일(오렌지, 바나나) 및 육류이다. 혈장내 정상 칼륨 수준은 3.5 내지 5.0mmol/ℓ이고, 신장은 칼륨 수준의 주된 조절자이다. 칼륨의 신장 제거는 (사구체를 통해) 수동적으로 이루어지고, 근위 세뇨관 및 헨레(Henle) 고리의 상행지 내로의 능동적인 재흡수가 이루어진다. 원위 세뇨관 및 집합관에서 칼륨의 능동적인 배설이 이루어지고, 이들 과정들은 둘 다 알도스테론에 의해 조절된다.

증가된 세포외 칼륨 수준은 세포의 막 전위의 탈분극을 야기한다. 이러한 탈분극은 일부 전압-개폐 나트륨 채널을 개방하지만, 활동 전위를 발생시키기에는 충분하지 않다. 짧은 기간 후에, 개방된 나트륨 채널은 불활성화되고 불응성이 되어, 활동 전위를 발생시키는 문턱값을 증가시킨다. 이는 신경근육계, 심장계 및 위장관계의 손상을 초래하며, 이러한 손상은 고칼륨혈증에서 관찰되는 증상의 원인이 된다. 심장계에 미치는 영향이 최대 관심사이며, 심장 전도의 손상은 치명적인 심장 부정맥, 예를 들면, 수축부전 또는 심실 세동을 초래할 수 있다. 치명적인 심장 부정맥의 가능성 때문에, 고칼륨혈증은 즉각적으로 치료되어야 하는 급성의 대사적 응급상황에 해당한다.

고칼륨혈증은 혈청 칼륨의 과잉 생산(경구 섭취, 조직 파괴)이 존재할 때 발생할 수 있다. 고칼륨혈증의 가장 흔한 원인인 비효율적인 제거는 (알도스테론 결핍증에서와 같이) 호르몬성일 수 있거나, 약리학적(ACE-억제제 또는 안지오텐신-수용체 차단제를 이용한 치료)일 수 있거나, 더욱 흔하게는, 감소된 신장 기능 또는 진행된 심부전으로 인한 것일 수 있다. 고칼륨혈증의 가장 흔한 원인은 신장 기능부전이며, 신부전 정도와 혈청 칼륨("S-K") 수준 사이에는 밀접한 상관관계가 존재한다. 또한, 다수의 상이한 흔히 사용되는 약물들, 예를 들면, 이에 제한되지 않는 ACE-억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 칼륨-보존성 이뇨제(예를 들면, 이에 제한되지 않는 아밀로라이드), NSAID(예를 들면, 이에 제한되지 않는 이부프로펜, 나프록센, 셀레콕시브), 헤파린 및 특정한 세포독성 면역억제제(예를 들면, 이에 제한되지 않는 사이클로스포린 및 타크롤리무스) 및/또는 항생제 약물(예를 들면, 이에 제한되지 않는 트리메토프림)도 고칼륨혈증을 유발한다. 마지막으로, 베타-수용체 차단제, 디곡신 또는 석시닐콜린은 고칼륨혈증의 다른 익히 공지된 원인이다. 또한, 진행된 정도의 울혈성 심장 질환, 심한 외상, 화상 또는 혈관내 용혈은 고칼륨혈증을 유발할 수 있으며, 대사성 산증, 가장 종종 당뇨병성 케톤산증의 일부로서의 대사성 산증도 고칼륨혈증을 유발할 수 있다.

고칼륨혈증의 증상은 다소 비특이적이며, 일반적으로는 불안감, 심계 항진 및 근육 약화 또는 심장 부정맥의 징후들, 예를 들면, 심계 항진, 서맥-빈맥 또는 현기증/실신을 포함한다. 그러나, 종종, 고칼륨혈증은 의학적 장애에 대한 정례적인 스크리닝 혈액 검사 동안에, 또는 심장 부정맥 또는 돌연사와 같은 중증 합병증이 발생한 후에 검출된다. 진단은 S-K 측정에 의해 명확하게 확립된다.

치료는 S-K 수준에 좌우된다. 더 경증인 경우(5 내지 6.5mmol/ℓ의 S-K), 식이섭취에 관한 조언(저 칼륨 식이) 및 가능하게는 (고칼륨혈증 유발성 약물로 치료되는 경우) 약물 치료의 변경과 조합되는, 칼륨 결합 수지(Kayexalate®)를 이용한 급성 치료가 치료 표준이고; S-K가 6.5mmol/ℓ를 초과하거나 부정맥이 존재하는 경우, 칼륨을 낮추는 응급치료와 병원 환경에서의 면밀한 모니터링이 지시된다. 다음의 치료제가 전형적으로 사용된다:

ㆍ 장내 칼륨을 결합하여 대변 배설을 증가시키고 이에 의해 S-K 수준을 감소시키는 수지인 Kayexalate®. 그러나, Kayexalate®는 장 폐쇄 및 잠재적 파열을 유발하는 것으로 나타났다. 또한, 치료와 동시에 설사를 유도할 필요가 있다. 이들 요인들은 Kayexalate® 치료의 선호도를 감소시켰다.

ㆍ 칼륨을 혈액으로부터 제거하고 세포 내로 이동시키는 인슐린 IV(+ 저혈당증 예방을 위한 당).

ㆍ 칼슘 보충. 칼슘은 S-K를 낮추지는 않지만, 심근 흥분성을 감소시키고 심근을 안정시켜 심장 부정맥의 위험을 감소시킨다.

ㆍ 중탄산염. 중탄산염 이온은 K⁺와 Na⁺의 교환을 촉진시켜 나트륨-칼륨 ATPase의 촉진을 초래할 것이다.

ㆍ 투석(중증 사례에서).

실제로 신체로부터 칼륨 제거를 증가시키는 유일한 시판의 약리학적 형태는 Kayexalate®이지만; 설사 유도의 필요성 때문에 Kayexalate®은 만성 기준으로 투여될 수 없으며, 심지어 급성 환경에서도, 설사 유도의 필요성과 더불어, 단지 미미한 효능 및 역겨운 냄새와 맛이 합쳐져 이의 유용성을 감소시킨다.

혈액 또는 투석물로부터 독성 양이온 및 음이온을 제거하기 위한 ZS 또는 규산티탄 미세다공성 이온 교환제의 사용이 미국 특허 제6,579,460호, 제6,099,737호 및 제6,332,985호에 기재되어 있으며, 상기 특허문헌들 각각은 이들의 전문이 본원에 포함된다. 미세다공성 이온 교환제의 추가의 예는 미국 특허 제6,814,871호, 제5,891,417호 및 제5,888,472호에서 발견되며, 상기 특허문헌들 각각은 이들의 전문이 본원에 포함된다.

본 발명자들은, 공지된 ZS 조성물이 고칼륨혈증의 치료에서 칼륨 제거를 위해 생체내에서 사용될 때 바람직하지 못한 효과를 나타낼 수 있다는 것을 발견하였다. 구체적으로는, ZS 분자체 조성물의 투여는 동물 연구에서 혼합 백혈구 염증, 최소 급성 방광 염증의 발생, 및 신우 및 뇨 내 미확인 결정의 관찰 뿐만 아니라, 뇨 pH의 증가와도 관련이 있었다. 또한, 공지된 ZS 조성물은 결정성 불순물 및 바람직하지 않게 낮은 양이온 교환 용량으로 인해 문제점을 가졌다.

본 발명자들은 기존의 고칼륨혈증 치료와 관련된 문제를 다루는 신규한 ZS 분자체, 및 이들 신규한 조성물들을 사용하는 고칼륨혈증의 치료 방법을 개시하였다. 미국 특허 출원 제13/371,080호(미국 특허 출원 공보 제2012-0213847 A1호)를 참조하기 바란다. 또한, 본 발명자들은, 개선된 입자-크기 분포를 갖는 ZS 흡수제의 신규한 제조 방법을 개시하였으며, 상기 흡수제는 ZS 결정을 스크리닝할 필요성을 피하고/피하거나 감소시키는 방법으로 제조될 수 있다. 미국 가출원 제13/829,415호(미국 특허 출원 공개 제2013-0334122호)를 참고하기 바란다. 마지막으로, 본 발명자들은 고칼륨혈증을 앓고 있는 저칼슘혈증을 가진 환자들의 치료에 특히 유리한 신규한 2가 양이온(예를 들면, 칼슘 및/또는 마그네슘) 부하된 형태의 ZS를 개시하였다. 미국 가출원 제13/939,656호(미국 특허 출원 공개 제2014-0105971호)를 참고하기 바란다. '656호 가출원에 개시된 칼슘 부하된 형태의 ZS는 칼슘에 더해서 또는 칼슘의 대체물로서 마그네슘을 포함할 수 있다. 상기 특허문헌들 각각은 이들의 전문이 본원에 인용에 의해 포함된다.

본 발명자들은, 고칼륨혈증 치료에서 ZS의 전달이 신규한 용량형의 사용에 의해 개선될 수 있다는 것을 발견하였다. 구체적으로는, 본 발명자들은, 특정한 용량의 ZS는 칼륨 수준 증가로 고통 받고 있는 대상체에게 투여될 때 고칼륨혈증을 가진 환자에서 혈청 칼륨 수준을 정상 수준으로 현저하게 감소시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 또한, 이러한 특정한 용량은 환자에서 낮은 칼륨 수준을 장기간 동안 지속시킬 수 있다는 것을 발견하였다.

본 발명자들은 또한, 미세다공성 ZS의 투여 및/또는 공동 투여가 또한 고칼륨혈증을 유발하는 것으로 공지된 약리학적 약물로 현재 치료를 진행중인 이들 환자들에게 유리함을 발견하였다. 예를 들면, ACE 또는 ARB 억제제 및/또는 면역억제제를 투여받은 신장 장애, 심혈관 또는 심장 질환, 또는 장기 이식을 가진 환자들은 전형적으로 고칼륨혈증이 발생한다. 이들 환자들에서의 고칼륨혈증의 발생에 대한 한 가지 가능한 해결책은 칼륨 수준이 정상화될 때까지 약물 치료를 중단하는 것이다. 본 발명자들은 ZS의 이들 환자들로의 공동 투여 또는 투여가 고칼륨혈증을 유발하는 약리학적 약물의 계속된 투여를 가능케 하도록 과도한 칼륨 수준을 정상화하거나 감소시킴을 발견하였다.

신장 기능에 있어서의 알도스테론의 역할이 광범위하게 연구되어 왔다[참조: Remuzzi et al., "The role of renin-angiotensin-aldosterone system in the progression of chronic Kidney disease," Kidney Int'l, Vol. 68 Supp. 99, pp. S57-S65 (2005); Zhang et al., "Aldosterone induces epithelial-mesenchymal transition via ROS of mitochondrial origin," Am J Physiol Renal Physiol 293 (2007); Ponda et al., "Aldosterone Antagonism in Chronic Kidney Disease," Clin J Am Soc Nephol 1:668-677 (2006); U. Wenzel, "Aldosterone and Progression of Renal Disease," Current Opinion in Nephrology and Hypertension 17:44-50 (2008); Remuzzi et al., "The Aggravating Mechanisms of Aldosterone on Kidney Fibrosis," J Am Soc Nephrol 19:1459-1462 (2008); Navaneethan et al., "Aldosterone Antagonists for Preventing the Progression of Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-analysis," Am Soc Neph (2008); Briet et al., "Aldosterone: effects on the kidney and cardiovascular system," Nature Reviews: Nephrology 6:261-273 (2010); R Toto, "Aldosterone blockade in chronic kidney disease: can it improve outcome?" Current Opinion in Nephrology and Hypertension 19: 444-449 (2010); Turner et al., "Treatment of chronic Kidney disease," Kidney Int'l 81:351-362 (2012)]. 터너(Turner) 등에 의해 나타낸 바와 같이, 알도스테론의 유해 효과의 인식은 미네랄로코르티코이드 수용체 차단제를 사용하여 이를 선택적으로 차단하는 시도로 이어졌다. 다수의 동물 연구가 이러한 접근을 뒷받침하며, 사람 연구는 ACE 억제제 또는 ARB에 알도스테론 차단이 추가될 경우 단백뇨의 감소를 나타냈다. 그러나, 이러한 접근은 빈번하게 고칼륨혈증을 초래하였다. 따라서, 고칼륨혈증을 발생시키지 않으면서, 개선된 GFR을 초래하는 방식으로 알도스테론 수준을 감소시킴으로써 CKD를 치료할 필요성이 존재한다.

심혈관 질환(CVD)에서의 알도스테론의 역할이 광범위하게 연구되어 왔다[참조: Rocha et al, "Selective Aldosterone Blockade Prevents Angiotensin II/Salt-Induced Vascular Inflammation in the Rat Heart," Endocrinology 143(12):4828-4836 (2002); Rocha et al., "Aldosterone Induces a Vascular Inflammatory Phenotype in the Rat Heart," Am J Phsiol Heat Circ Physiol 283:H1802-H1810 (2002); Briet et al., "Aldosterone: effects on the kidney and cardiovascular system," Nature Reviews: Nephrology 6:261-273 (2010); Tomaschitz et al., "Plasma aldosterone levels are associated with increased cardiovascular mortality: the Ludwigshafen Risk and Cardiocascular Health (LURIC) study," European Heart Journal 31 : 1237-1247 (2010)]. 명백하게, CVD는 CKD를 갖는 사람에서 흔하고 종종 치명적인 것으로 익히 공지되어 있다. 토마시츠(Tomachitz) 등에 의해 논의된 바와 같이, 혈장 알도스테론 수준은 심혈관 이환률의 증가와 관련이 있다. 따라서, CKD 및/또는 CVD를 진단받은 환자들의 치료에서, 알도 차단제와 관련된 부작용 없이 알도스테론 수준을 감소시키는 것이 바람직할 것이다.

중등증 내지 중증의 심부전 및/또는 신부전을 앓고 있는 환자들은 종종 ACE 억제제 또는 ARB 및 이뇨제(예를 들면, 칼륨 보존성)의 병용 요법제를 투여받는다. 이러한 병용제제의 투여는 특히 진성 당뇨병 및 신장 장애 환자들에서 고칼륨혈증의 발생 위험을 증가시키는 것으로 나타났다[참조: Horn and Hansten, "Hyperkalemia Due to Drug Interactions," Pharmacy Times, pp. 66-67, January 2004; Desai "Hyperkalemia Associated with Inhibitors of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System: Balancing Risk and Benefit," Circulation, 118: 1609-1611 (2008)]. 따라서, 현재 이러한 병용 치료요법을 받고 있는 환자들에게 치료 중단 없이 혈청 칼륨 수준을 감소시키는 수단을 제공할 필요성이 존재한다.

장기 교체 또는 이식을 받은 환자들은 면역계에 의한 장기 거부반응의 위험 감소를 돕는 전형적인 면역억제제를 처방받는다. 그러나, 면역억제제의 사용은 고칼륨혈증 발병 위험을 증가시키는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 현재 면역억제제 치료요법을 받고 있는 환자들에게 이들 약물 사용의 중단 없이 혈청 칼륨 수준을 감소시키거나 낮추는 수단을 제공할 필요성이 존재한다.

고칼륨혈증은 또한, 신장 장애를 가질 수 있거나 신장 장애를 갖지 않을 수 있는 진성 당뇨병을 가진 환자들에서 흔하다. 당뇨병 환자들에서의 고칼륨혈증 발생 또는 고칼륨혈증 존재의 위험이 있기 때문에, 고칼륨혈증의 위험 증가와도 관련된 레닌-안지오텐신-알도스테론계 억제제의 사용은 이들 환자들에게 제한된다. 본 발명의 발명자들은, 미세다공성 ZS의 당뇨병 환자들로의 투여가 진성 당뇨병의 치료에 유용한 레닌-안지오텐신-알도스테론계 억제제의 연속 투여 또는 공동 투여를 가능하게 할 것임을 발견하였다.

ZS를 포함하는 양이온 교환 조성물 또는 제품은, 특정한 약제학적 용량으로 제형화되고 투여되는 경우, 증가된 칼륨 수준을 나타내는 환자들에서 혈청 칼륨 수준을 상당히 감소시킬 수 있다. 하나의 양태에서, 증가된 칼륨 수준을 나타내는 환자들은 만성 또는 급성 신장 질환을 가진 환자들이다. 또 다른 양태에서, 증가된 칼륨 수준을 나타내는 환자들은 급성 또는 만성 고칼륨혈증을 갖는다.

하나의 양태에서, 조성물의 용량은 약 1 내지 20g, 바람직하게는 8 내지 15g, 더욱 바람직하게는 10g 범위의 ZS일 수 있다. 또 다른 양태에서, 조성물은 약 1 내지 60g, 바람직하게는 24 내지 45g, 더욱 바람직하게는 30g의 총 용량 범위로 투여된다.

또 다른 양태에서, 조성물은 Zr0₃ 팔면체 단위 및 적어도 하나의 Si0₂ 사면체 단위 및 Ge0₂ 사면체 단위로 구성된 미세다공성 구조물을 갖는 분자체를 포함한다. 이들 분자체는 하기 실험식을 갖는다:

A_pM_xZr₁ _- _xSi_nGe_yO_m

상기 식에서,

A는 칼륨 이온, 나트륨 이온, 루비듐 이온, 세슘 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 하이드로늄 이온 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 교환가능한 양이온이고,

M은 하프늄(4+), 주석(4+), 니오븀(5+), 티탄(4+), 세륨(4+), 게르마늄(4+), 프라세오디뮴(4+) 및 테르븀(4+)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 골격 금속이고,

"p"는 약 1 내지 약 20의 값을 갖고,

"x"는 0 내지 1 미만의 값을 갖고,

"n"은 약 0 내지 약 12의 값을 갖고,

"y"는 0 내지 약 12의 값을 갖고,

"m"은 약 3 내지 약 36의 값을 갖고, 1≤n + y≤12이다.

게르마늄은 규소, 지르코늄 또는 이들의 조합으로 대체될 수 있다. 조성물은 (중성 또는 염기성 pH에서) 체액에 본질적으로 불용성이기 때문에, 이들은 위장관계 내에서 독소를 제거하기 위해 경구로 섭취될 수 있다.

대안적인 양태에서, 증가된 양이온 교환 용량, 특히 칼륨 교환 용량을 갖는 분자체가 제공된다. 증가된 양이온 교환 용량은 반응 내내 결정을 부양(lift)시키고 더 철저히 현탁시키는 특화된 공정 및 반응기 구성에 의해 성취되며, 이는 미국 특허 출원 제13/371,080호(미국 특허 출원 공보 제2012-0213847 A1호)에 기재된 바와 같다. 본 발명의 양태에서, 개선된 ZS-9 결정 조성물(즉, 주요 결정형이 ZS-9인 조성물)은 2.5meq/g 초과, 더욱 바람직하게는 2.7 내지 3.7meq/g, 더욱 바람직하게는 3.05 내지 3.35meq/g의 칼륨 교환 용량을 가졌으며 3.1meq/g의 칼륨 교환 용량을 갖는 ZS-9 결정은 상업적 규모로 제조되었고 바람직한 임상 결과를 성취하였다. 3.2meq/g의 칼륨 교환 용량을 갖는 ZS-9 결정은 또한 바람직한 임상 결과를 성취할 것이고 개선된 투약 형태를 제공할 것으로 예상된다. 3.1 및 3.2meq/g의 목표는 ±15%, 더욱 바람직하게는 ±10%, 그리고 가장 바람직하게는 ±5%의 허용 오차로 성취될 수 있다. 더 높은 용량 형태의 ZS-9는 상업적 규모로 제조되기 더 어렵긴 하지만 바람직하다. 이러한 더 높은 용량 형태의 ZS-9는 3.5meq/g 초과, 더욱 바람직하게는 4.0meq/g 초과, 더욱 바람직하게는 4.3 내지 4.8meq/g, 더욱 더욱 바람직하게는 4.4 내지 4.7meq/g, 그리고 가장 바람직하게는 약 4.5meq/g의 증가된 교환 용량을 갖는다. 3.7 내지 3.9meq/g 범위의 칼륨 교환 용량을 갖는 ZS-9 결정은 하기 실시예 14에 따라 제조되었다.

하나의 양태에서, 조성물은 3마이크론 초과의 중간 입자 크기를 나타내고, 조성물 내의 입자들 중 7% 미만은 3마이크론 미만의 직경을 갖는다. 바람직하게는, 조성물 내의 입자들 중 5% 미만은 3마이크론 미만의 직경을 갖고, 더욱 바람직하게는 조성물 내의 입자들 중 4% 미만은 3마이크론 미만의 직경을 갖고, 더욱 바람직하게는 조성물 내의 입자들 중 3% 미만은 3마이크론 미만의 직경을 갖고, 더욱 바람직하게는 조성물 내의 입자들 중 2% 미만은 3마이크론 미만의 직경을 갖고, 더욱 바람직하게는 조성물 내의 입자들 중 1% 미만은 3마이크론 미만의 직경을 갖고, 더욱 바람직하게는 조성물 내의 입자들 중 0.5% 미만은 3마이크론 미만의 직경을 갖는다. 가장 바람직하게는, 모든 입자가 3마이크론 미만의 직경을 갖지 않거나 미량만이 3마이크론 미만의 직경을 갖는다.

중간 및 평균 입자 크기는 바람직하게는 3마이크론을 초과하고, 약 1,000마이크론의 크기에 도달하는 입자들이 특정 분야를 위해 가능하다. 바람직하게는, 중간 입자 크기는 5 내지 1000마이크론, 더욱 바람직하게는 10 내지 600마이크론, 더욱 바람직하게는 15 내지 200마이크론, 그리고 가장 바람직하게는 20 내지 100마이크론 범위이다.

하나의 양태에서, 상기 기재된 중간 입자 크기 및 3마이크론 미만의 직경을 갖는 조성물 내의 입자의 분율을 나타내는 조성물은 또한 12중량% 미만의 나트륨 함량을 나타낸다. 바람직하게는, 나트륨 함량은 9중량% 미만이고, 더욱 바람직하게는 나트륨 함량은 6중량% 미만이며, 더욱 바람직하게는 나트륨 함량은 3중량% 미만이고, 더 바람직하게는 나트륨 함량은 0.05 내지 3중량% 범위이며, 가장 바람직하게는 0.01중량% 이하이거나 가능한 한 낮다.

하나의 양태에서, 본 발명은 상기 조성물을 캡슐제, 정제, 환제, 또는 산제 형태로 포함하는 개별 약제학적 용량을 수반한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 약제학적 제품은 감소된 혈청 칼륨 수준을 유지시키기에 충분한 개별 단위 용량으로 키트 내에 패키징된다. 용량은 1일 약 1 내지 60g 범위 또는 상기 범위 내의 임의의 전체수 또는 정수 간격일 수 있다. 이러한 용량은 1.25 내지 20g의 ZS, 바람직하게는 2.5 내지 15g의 ZS, 더욱 바람직하게는 5 내지 10g의 ZS의 개별 캡슐제, 정제 또는 패키징된 산제 형태일 수 있다. 또 다른 양태에서, ZS는 약 1.25 내지 45g 캡슐제, 정제 또는 산제 패키지의 단일 단위 용량일 수 있다. 또 다른 양태에서, 제품은 1일 1회, 1일 3회, 격일 또는 주 1회로 소비될 수 있다.

본 발명의 조성물은, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 신장 질환(예를 들면, 만성 또는 급성) 또는 고칼륨혈증(예를 들면, 만성 또는 급성)과 같은 신장 질환의 증상의 치료에 사용될 수 있다. 투여된 용량은 약 1.25 내지 20g, 바람직하게는 2.5 내지 15g, 더 바람직하게는 10g의 ZS의 범위일 수 있다. 또 다른 양태에서, 조성물의 총 투여 용량은 약 1 내지 60g(14 내지 900mg/Kg/일), 바람직하게는 24 내지 36g(350 내지 520mg/Kg/일), 더 바람직하게는 30g(400mg/Kg/일)의 범위 일 수 있다.

본 발명의 발명자들은 바람직한 형태의 미세다공성 ZS의 투여가 개선된 사구체 여과율(GFR)과 관련이 있으며 이뇨제를 포함하는 요법제와 공동 투여되는 경우 고칼륨혈증성 발생 위험이 바람직하게 감소됨을 발견하였다. 이들 데이터는, 만성 신장 질환(CKD) 및/또는 심혈관 질환(CVD)이 미세다공성 규산지르코늄을 본 발명에 따라 이뇨제를 포함하는 표준 요법제와 함께 투여함에 의해 치료될 수 있음을 입증한다.

하나의 양태에서, 본 발명은 적합한 용량의 미세다공성 규산지르코늄을 CKD를 진단받은 환자에게 투여함을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 적합한 용량의 미세다공성 규산지르코늄을 CVD를 진단받은 환자에게 또는 심근 경색 후의 환자에게 투여함을 포함한다. 이러한 양태의 하나의 측면에서, 환자는 CKD 및 CVD 둘 다를 진단받은 환자이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 이뇨제 및 규산지르코늄을 포함하는 요법제를 포함하는 병용제제를 CKD 및/또는 CVD 환자에게 투여함을 수반한다. 또 다른 양태에서, 규산지르코늄은 본원에 기재된 바와 같은 ZS-9일 수 있다. 추가의 또 다른 양태에서, 이뇨제는 루프 이뇨제, 티아진 이뇨제 및/또는 칼륨 보존성 이뇨제일 수 있다. 추가의 또 다른 양태에서, CKD 및/또는 CVD의 치료 방법은 본 발명의 이뇨제 및 규산지르코늄을 포함하는 요법제를 투여함을 포함한다. 또 다른 양태에서, 이뇨제 및 규산지르코늄을 사용하는 CKD 및/또는 CVD의 치료는 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)를 추가로 포함할 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 이식 환자 또는 최근 장기 대체/이식을 받은 환자에게 면역억제제 요법제 및 미세다공성 ZS를 포함하는 병용제제를 투여함을 포함한다. 또 다른 양태에서, 상기 ZS는 본원에 기재된 바와 같은 ZS-9이다. 추가의 또 다른 양태에서, 면역억제제는 이식 또는 장기 대체를 받은 환자들에 사용된 임의의 현재 공지된 면역억제제 약물을 포함할 수 있다. 이들 면역억제제는 유도 약물 또는 유지 약물을 포함할 수 있다.

추가의 또 다른 양태에서, 본 발명은 당뇨병 환자들, 더 바람직한 양태에서, 진성 당뇨병 환자들에게 레닌-안지오텐신-알도스테론계 억제제 및 미세다공성 ZS를 포함하는 병용제제를 투여함을 포함한다. 추가의 또 다른 양태에서, 레닌-안지오텐신-알도스테론계 억제제는 ACE 또는 ARB 억제제일 수 있다. 또 다른 양태에서, ZS는 본원에 기재된 바와 같은 ZS-9이다.

도 1은 미세다공성 ZS Na₂ _.19ZrSi₃ _.01O₉ _.11ㆍ2.71H₂O(MW 420.71)의 구조를 보여주는 다면체 도면이다.
도 2는 실시예 8에 따른 ZS-9 로트 5332-04310-A의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 3은 실시예 8에 따른 ZS-9 로트 5332-15410-A의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 4는 실시예 8에 따른 ZS-9 전임상 로트의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 5는 실시예 9에 따른 로트 5332-04310A w/o 스크리닝의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 6은 실시예 9에 따른 로트 5332-04310A 635 메쉬의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 7은 실시예 9에 따른 로트 5332-04310A 450 메쉬의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 8은 실시예 9에 따른 로트 5332-04310A 325 메쉬의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 9는 실시예 9에 따른 로트 5332-04310A 230 메쉬의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 10: 실시예 12에 따라 제조된 ZS-9에 대한 XRD 그래프.
도 11: 실시예 12에 따라 제조된 ZS-9에 대한 FTIR 그래프.
도 12: 실시예 14에 따라 제조된 ZS-9에 대한 XRD 그래프.
도 13: 실시예 14에 따라 제조된 ZS-9에 대한 FTIR 그래프.
도 14: 블랭크 용액 크로마토그램의 예.
도 15: 검정 표준 용액 크로마토그램의 예.
도 16: 예시적인 샘플 크로마토그램.
도 17: 표준 진탕기 배열을 갖는 반응 용기.
도 18: 향상된 ZS-9의 제조를 위한 배플(baffle)을 갖는 반응 용기.
도 19: 향상된 ZS-9의 제조를 위한 200-L 반응 용기에 대한 배플 설계의 세부사항.
도 20: 섭취 후 48시간에 걸친 위약과 ZS-9의 치료 기간의 비교.
도 21: 혈청 칼륨 감소의 시간 비교.
도 22: 치료 후 혈청 칼륨 증가의 비교.
도 23: 뇨내 칼륨 배설률.
도 24: 일별 뇨 나트륨 배설.
도 25: 실시예 20 뱃치 5602-26812에 따라 제조된 H-ZS-9에 대한 XRD 플롯.
도 26: 실시예 20 뱃치 5602-28312에 따라 제조된 H-ZS-9에 대한 XRD 플롯.
도 27: 실시예 20 뱃치 5602-29112에 따라 제조된 H-ZS-9에 대한 XRD 플롯.
도 28: 실시예 20 뱃치 5602-29812에 따라 제조된 H-ZS-9에 대한 XRD 플롯.
도 29: 실시예 20에 따라 나타내는 ZS 결정의 XRD 데이터.
도 30: ZS-8 불순물을 나타내는 XRD 데이터.
도 31: ZS-9 기공 개구의 개략적 화학 구조.
도 32: ZS-9의 투여시 혈청 칼륨의 감소.
도 33: 급성기의 통계적 유의성.
도 34: 아급성기의 통계적 유의성.
도 35: 2.5, 5, 및 10g의 ZS-9 TID에서 48시간에 걸친 K⁺의 용량 의존적 감소 그래프.
도 36: ZS-9 대 위약을 사용하여 48시간에 걸쳐 측정된 혈청 칼륨 수준(mmol/ℓ).
도 37: RAASi를 복용한 환자에서 ZS-9를 사용하여 칼륨 혈청 수준의 변화를 측정한 그래프.
도 38: ZS-9 대 위약을 사용하여 48시간에 걸쳐 측정된 혈청 칼륨 수준(mmol/ℓ).
도 39: ZS-9 대 위약을 사용하여 혈청 중탄산염 수준의 기저선으로부터의 평균 변화 중탄산염.
도 40: ZS-9 대 위약을 사용한 평균 뇨 pH 변화.
도 41: 5g ZS-9 대 위약에서 환자들의 21일에 걸친 혈청 칼륨(mmol/ℓ)의 측정.
도 42: 10g ZS-9 대 위약에서 환자들의 21일에 걸친 혈청 칼륨(mmol/ℓ)의 측정.
도 43: 3상(phase) 연구의 도식.
도 44: 진성 당뇨병 환자들 및 전체 집단에서 48시간의 기간에 걸쳐 칼륨의 ZS-9 용량 의존적 감소의 비교.
도 45: 진성 당뇨병 환자들에서 급성기 동안 (a) 위약 (b) 5g, 및 (c) 10g의 ZS-9 투여의 비교(여기서, 위약의 경우 n=96, 5g ZS-9의 경우 n=96, 및 10g ZS-9의 경우 n=81).
도 46: 진성 당뇨병 대 전체 집단에서 48시간에서 평균 칼륨 감소에서 5g 및 10g의 ZS-9의 비교.
도 47: ZS-9를 투여받은 진성 당뇨병 집단에서 유해 사례(adverse event)들의 비교.
도 48: 진성 당뇨병 집단 대 전체 집단의 연장기(extended phase)에서 정상칼륨혈증에서 ZS-9(5g 및 10g)의 단일 QD 투약의 비교.
도 49: 진성 당뇨병 집단 대 전체 집단에서 정상칼륨혈증을 유지하기 위한 ZS-9(10g)의 단일 QD 투약의 비교.
도 50: 위약과 비교한 칼륨 수준 유지시 10g의 ZS-9에 대해 연장기에서의 평균 칼륨 변화.
도 51: 단일 QD 투약을 사용하여 진성 당뇨병 집단에서의 유해 사례의 비율.
도 52: 500mg ZS 정제에 대한 도식.
도 53: 1000mg ZS 정제에 대한 도식.

본 발명자들은, 예를 들면, 고칼륨혈증의 치료를 위한, 분자체 흡수제의 치료적 사용에 있어서의 유해 효과의 문제점을 처리하는 신규한 ZS 분자체 흡수제를 발견하였다. ZS는 ZrO₂ 팔면체 단위 및 SiO₂ 사면체 단위로 구성된 미세다공성 골격 구조물을 갖는다. 도 1은 미세다공성 ZS Na₂ _.19ZrSi₃ _.01O₉ _.11ㆍ2.71H₂O(MW 420.71)의 구조를 도시하는 다면체 도면이다. 어두운 다각형은 팔면체 산화지르코늄 단위를 나타내는 반면, 밝은 다각형은 사면체 이산화규소 단위를 나타낸다. 양이온들은 도 1에 나타내지 않는다.

본 발명의 미세다공성 교환제는 칼륨 또는 암모늄에 대한 큰 용량 및 강한 친화성, 즉, 선택성을 갖는다. ZS-1 내지 ZS-11의 11가지 유형의 ZS가 이용가능하며, 이들 각각은 이온에 대해 다양한 친화성을 갖도록 개발되었다. 예를 들면, 미국 특허 제5,891,417호를 참조하기 바란다. UZSi-9(다른 경우 ZS-9로도 공지됨)는 칼륨 및 암모늄 흡수에 특히 효과적인 ZS 흡수제이다. 이들 ZS는 하기 실험식을 갖는다:

(I)

상기 식에서,

"p"는 약 1 내지 약 20의 값을 갖고,

"x"는 0 내지 1 미만의 값을 갖고,

"n"은 약 0 내지 약 12의 값을 갖고,

"y"는 0 내지 약 12의 값을 갖고,

"m"은 약 3 내지 약 36의 값을 갖고, 1≤n + y≤12이다.

게르마늄은 규소, 지르코늄 또는 이들의 조합으로 대체될 수 있다. 게르마늄 및 다른 금속은 종종 미량으로 존재하기 때문에, x 및 y는 0이거나 둘 다 0에 근접한 것이 바람직하다. 조성물은 (중성 또는 염기성 pH에서) 체액에 본질적으로 불용성이기 때문에, 이들은 경구로 섭취되어 위장관계 내에서 독소를 제거할 수 있다. 본 발명의 발명자들은 ZS-8이 다른 형태의 ZS(즉, ZS-1 내지 ZS-7 및 ZSi-9 내지 ZS-11)와 비교하여 증가된 용해도를 갖는다는 것에 주목하였다. ZS-8을 포함하는 가용성 형태의 ZS의 존재는 바람직하지 않은데, 그 이유는, 가용성 형태의 ZS가 뇨내 지르코늄 및/또는 규산염의 수준 상승에 기여할 수 있기 때문이다. 무정형 형태의 ZS도 실질적으로 가용성일 수 있다. 따라서, 무정형 물질의 비율을 실행가능한 정도까지 감소시키는 것이 바람직하다.

지르코늄 메탈레이트는, 지르코늄, 규소 및/또는 게르마늄, 임의로 하나 이상의 M 금속, 적어도 하나의 알칼리 금속 및 물의 반응성 공급원을 배합하여 제조된 반응 혼합물의 열수 결정화에 의해 제조된다. 알칼리 금속은 템플레이트제(templating agent)로서 작용한다. 산화지르코늄 또는 수산화지르코늄으로 가수분해될 수 있는 임의의 지르코늄 화합물이 사용될 수 있다. 이들 화합물들의 특정 예에는 알콕시화지르코늄, 예를 들면, n-프로폭시화지르코늄, 수산화지르코늄, 아세트산지르코늄, 옥시염화지르코늄, 염화지르코늄, 인산지르코늄 및 옥시질산지르코늄이 포함된다. 실리카의 공급원에는 콜로이드성 실리카, 흄드 실리카 및 규산나트륨이 포함된다. 게르마늄의 공급원에는 산화게르마늄, 알콕시화게르마늄 및 사염화게르마늄이 포함된다. 알칼리 공급원에는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화루비듐, 수산화세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산루비듐, 탄산세슘, 나트륨 할로겐화물, 칼륨 할로겐화물, 루비듐 할로겐화물, 세슘 할로겐화물, 나트륨 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 칼륨 EDTA, 루비듐 EDTA 및 세슘 EDTA가 포함된다. M 금속 공급원에는 M 금속 산화물, 알콕시화물, 할로겐화물 염, 아세테이트 염, 니트레이트 염 및 설페이트 염이 포함된다. M 금속 공급원의 특정 예에는 알콕시화티탄, 사염화티탄, 삼염화티탄, 이산화티탄, 사염화주석, 이소프로폭시화주석, 이소프로폭시화니오븀, 수화 산화니오븀, 이소프로폭시화하프늄, 염화하프늄, 옥시염화하프늄, 염화세륨, 산화세륨 및 황산세륨이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

일반적으로, 본 발명의 지르코늄 메탈레이트 또는 티탄 메탈레이트 이온 교환 조성물을 제조하는 데 사용되는 열수 공정은 산화물의 몰 비에 관해 하기 식으로 표시되는 반응 혼합물의 형성을 수반한다:

상기 식에서,

"a"는 약 0.25 내지 약 40의 값을 갖고,

"b"는 약 0 내지 약 1의 값을 갖고,

"q"는 M의 원자가이고,

"c"는 약 0.5 내지 약 30의 값을 갖고,

"d"는 약 0 내지 약 30의 값을 갖고,

"e"는 10 내지 약 3000의 값을 갖는다.

반응 혼합물은 지르코늄, 규소 및 임의로 게르마늄, 알칼리 금속 및 임의의 M 금속의 원하는 공급원들을 임의의 순서로 혼합하여 원하는 혼합물을 수득함으로써 제조된다. 혼합물은 염기성 pH 그리고 바람직하게는 적어도 8의 pH를 갖는 것이 또한 필수적이다. 혼합물의 염기도는 혼합물의 다른 성분들의 알칼리 수산화물 및/또는 염기성 화합물을 과량으로 첨가함으로써 조절된다. 반응 혼합물이 형성되면, 다음으로 이를 밀봉된 반응 용기에서 자생 압력하에 약 1 내지 약 30일의 기간 동안 약 100℃ 내지 약 250℃의 온도에서 반응시킨다. 할당된 시간 후, 혼합물을 여과하여 고체 생성물을 단리하고, 상기 고체 생성물을 탈이온수, 산 또는 묽은 산으로 세척하고 건조시킨다. 진공 건조, 트레이 건조, 유동층 건조를 포함하는 많은 건조 기술이 사용될 수 있다. 예를 들면, 여과된 물질을 진공하에 공기 중에서 오븐 건조시킬 수 있다.

즉석 참조를 허용하기 위해, 상이한 구조 유형들의 ZS 분자체 및 게르마늄산지르코늄 분자체에 ZS-1의 임의 명칭을 부여하였으며, 여기서 "1"은 구조 유형 "1"의 골격을 나타낸다. 즉, 상이한 실험식을 갖는 하나 이상의 ZS 및/또는 게르마늄산지르코늄 분자체들은 동일한 구조 유형을 가질 수 있다.

하기 실시예에 제시된 X-선 패턴은 표준 X-선 분말 회절 기술을 사용하여 수득되었고, 미국 특허 제5,891,417호에서 보고되었다. 방사선 공급원은 45Kv 및 35ma에서 작동하는 고강도 X-선 튜브였다. 구리 K-알파 방사선으로부터의 회절 패턴은 적절한 컴퓨터 기반 기술에 의해 수득되었다. 평판 압축된 분말 샘플이 분당 2°(2θ)에서 연속적으로 스캐닝되었다. Å 단위의 평면간 간격(d)은 2θ로 표시되는 회절 피크의 위치로부터 수득되었고, 여기서 θ는 디지털화된 데이터로부터 관찰된 바와 같은 브래그 각(Bragg angle)이다. 강도는 배경값을 뺀 후의 회절 피크의 적분 면적으로부터 결정되었으며, "I_o"는 가장 강한 선 또는 피크의 강도이고, "I"는 각각의 다른 피크들의 강도이다.

당해 기술분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 파라미터 2θ의 결정은 사람 및 기계적 오차에 처하며, 이들은 조합되어 각각의 보고된 2θ 값에 대해 약 ±0.4의 불확실성을 부여할 수 있다. 이러한 불확실성은 θ 값으로부터 계산되는 보고된 d-거리 값에도 당연히 나타난다. 이러한 부정확성은 당해 기술분야에서 일반적인 것이며, 본 발명의 결정성 물질들을 서로 그리고 종래 기술의 조성물과 구별하지 못하게 할 정도로 충분한 것은 아니다. 보고된 X-선 패턴의 일부에서, d-거리의 상대적 강도는 vs, s, m 및 w라는 부호로 표시되며, 이들은 각각 매우 강함, 강함, 중간 및 약함을 나타낸다. 100×I/I_o용어에 있어서, 상기 부호는 w=0 내지 15; m=15 내지 60; s=60 내지 80 및 vs=80 내지 100으로서 정의된다.

특정 경우, 합성된 생성물의 순도는 이의 X-선 분말 회절 패턴을 참조하여 평가될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 샘플이 순수하다고 언급되는 경우, 이는 단지 샘플의 X-선 패턴이 결정성 불순물에 기인하는 선을 갖지 않는다는 것을 의도하며, 무정형 물질이 존재하지 않음을 의도하는 것은 아니다.

본 발명의 결정성 조성물들은 이들의 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성확인될 수 있고, 하기 표에 기술된 d-거리 및 강도를 함유하는 X-선 패턴들 중 하나를 가질 수 있다. 미국 특허 제5,891,417에서 보고된 바와 같은 ZS-1, ZS-2, ZS-6, ZS-7, ZS-8 및 ZS-11에 대한 x-선 패턴은 다음과 같다:

본원에서 실시예 14에 따라 제조된 바와 같은 고순도, 고 KEC ZS-9에 대한 x-선 회절 패턴(도 12에 나타낸 XRD)은 다음의 특징적인 d-거리 범위 및 강도를 가졌다:

ZS의 형성은 수산화나트륨 및 물의 존재하에 규산나트륨 및 아세트산지르코늄의 반응을 수반한다. 반응은 전형적으로는 약 1 내지 5갤런의 소형 반응 용기 내에서 수행되었다. 이보다 더 작은 반응 용기를 사용하여 ZS-9를 포함하여 ZS의 다양한 결정형을 제조하였다. 본 발명자들은 이들 더 작은 반응기에서 제조된 ZS-9는 불충분하거나 바람직하지 못하게 낮은 양이온 교환 용량("CEC")을 갖는다는 것을 인식하였다.

본 발명자들은, 결정화 용기 내에서 배플-유사 구조물의 사용 및 진탕기에 대한 상기 구조의 적절한 배치는 (XRD 및 FTIR 스펙트럼에 의해 나타난 바와 같이) 결정 순도 및 예상 외로 높은 칼륨 교환 용량을 나타내는 ZS-9 결정 생성물을 생성한다는 것을 발견하였다. 더 작은 규모의 반응기(5-gal)에서는, 냉각 코일을 반응기 내에 위치시켜 배플-유사 구조물을 제공하였다. 냉각 코일은 열 교환에 사용되지 않았다. 여러 유형의 냉각 코일이 이용가능하며, 상이한 디자인이 본원에 제시된 결과를 위해 어느 정도 효과를 가질 수 있지만, 본 발명자들은 반응기 용기의 내벽을 따라 구불구불 뻗어있는 서펜타인형 코일(serpentine-type coil)을 사용하였다.

본 발명자들은, ZS-9를 제조하는 데 사용되는 결정화 반응은 배플들이 진탕기에 대해 적절하게 배치될 때 배플들로부터 특히 이점을 얻는다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 먼저 유의한 수준의 바람직하지 않은 ZS-11 불순물을 갖는 ZS-9를 제조하였다. 도 10 내지 11을 참조하기 바란다. 이러한 불완전한 반응은 반응 용기 바닥 부근에 잔류하는 상당량의 고체에서 기인하는 것으로 사료된다. 용기 바닥 부근의 이들 고체는 통상적인 진탕하에서도 잔류한다. 배플들 및 진탕기는, 적절하게 배치될 경우, 용기 내에서 결정을 부양시키는 힘을 반응기 내에 발생시킴으로써 반응 조건을 개선시켜, 고순도 형태의 ZS-9를 제조하는 데 필요한 열 전달 및 진탕을 가능하게 하였다. 하나의 양태에서, 진탕기와 조합되는 배플들은 사용되는 반응기의 크기와는 상관 없이 전체 용적 전역에 충분한 부양을 제공하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 반응기 크기가 확대되고(예를 들면, 200ℓ 반응기) 반응 용적이 증가하면, 배플들은 또한 새로운 반응기 용적을 수용하도록 다시 크기 조정될 것이다. 도 12 내지 13은 고순도 ZS-9 결정의 XRD 및 FTIR 스펙트럼을 나타낸다. 하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 이들 결정은 덜 순수한 ZS-9 조성물보다 훨씬 더 높은 수준의 칼륨 교환 용량("KEC")을 나타낸다. 본 발명의 양태에서, ZS-9 결정은 2.7 내지 3.7meq/g, 더욱 바람직하게는 3.05 내지 3.35meq/g의 칼륨 교환 용량을 가졌다. 3.1meq/g의 칼륨 교환 용량을 갖는 ZS-9 결정은 상업적 규모로 제조되었으며 바람직한 임상 결과를 성취하였다. 3.2meq/g의 칼륨 교환 용량을 갖는 ZS-9 결정이 또한 바람직한 임상 결과를 성취할 것이고 개선된 투약 형태를 제공할 것으로 예상된다. 3.1 및 3.2meq/g의 목표는 ±15%, 더욱 바람직하게는 ±10%, 그리고 가장 바람직하게는 ±5%의 허용 오차로 성취될 수 있다. 더 높은 용량 형태의 ZS-9는 상업적 규모로 제조되기 더 어렵긴 하지만 바람직하다. 이러한 더 높은 용량 형태의 ZS-9는 3.5meq/g 초과, 바람직하게는 4.0meq/g 초과, 더욱 바람직하게는 4.3 내지 4.8meq/g, 더욱 더욱 바람직하게는 4.4 내지 4.7meq/g, 그리고 가장 바람직하게는 약 4.5meq/g의 증가된 교환 용량을 갖는다. 3.7 내지 3.9meq/g 범위의 칼륨 교환 용량을 갖는 ZS-9 결정은 하기 실시예 14에 따라 제조되었다.

배플들과 조합된 표준 진탕기를 갖는 반응기의 사용에서 얻어지는 또 다른 예상치 못한 이점은, 어떠한 종자 결정을 사용하지 않고도, 높은 결정 순도, 높은 칼륨 교환 용량의 ZS-9 결정을 제조할 수 있다는 것이다. 단결정형의 높은 결정 순도를 갖는 균질한 결정을 제조하기 위한 종래의 시도들은 종자 결정을 사용하였다. 따라서, 종자 결정의 사용을 제거하는 능력은 종래 기술의 공정과 비교해 예상치 못한 개선이었다.

언급된 바와 같이, 본 발명의 미세다공성 조성물은 팔면체 ZrO₃ 단위, 사면체 SiO₂ 단위 및 사면체 GeO₂ 단위 중 적어도 하나 및 임의로 팔면체 MO₃ 단위의 골격 구조물을 갖는다. 이러한 골격은 균일한 기공 직경을 갖는 결정내 기공 시스템을 갖는 미세다공성 구조물을 야기하며, 즉, 기공 크기는 결정학적으로 규칙적이다. 기공의 직경은 약 3Å 이상으로부터 상당히 가변적일 수 있다.

합성 시, 본 발명의 미세다공성 조성물은 알칼리 금속 템플레이트제의 일부를 기공 내에 함유할 것이다. 이들 금속들은 교환가능한 양이온으로서 기술되며, 이는, 이들이 다른 (제2의) A' 양이온과 교환될 수 있다는 것을 의미한다. 일반적으로, A 교환가능 양이온은 다른 알칼리 금속 양이온(K⁺, Na⁺, Rb⁺, Cs⁺), 알칼리 토금속 양이온(Mg² ⁺, Ca² ⁺, Sr² ⁺, Ba² ⁺), 하이드로늄 이온 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 A' 양이온으로 교환될 수 있다. A' 양이온은 A 양이온과 상이한 것으로 이해된다. 하나의 양이온을 또 다른 양이온으로 교환하는 데 사용되는 방법은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있으며, 미세다공성 조성물을 교환 조건에서 (보통 몰 과량의) 원하는 양이온을 함유하는 용액과 접촉시킴을 수반한다. 전형적으로, 교환 조건은 약 25℃ 내지 약 100℃의 온도 및 약 20분 내지 약 2시간의 시간을 포함한다. 나트륨 이온을 하이드로늄 이온으로 대체하기 위해 물을 사용하여 이온을 교환하는 것은 더 많은 시간인 약 8 내지 10시간을 필요로 할 수 있다. 최종 생성물 내에 존재하는 특정 양이온(또는 이의 혼합물)은 특정 용도 및 사용되는 특정 조성물에 좌우될 것이다. 하나의 특정 조성물은 A' 양이온이 Na⁺, Ca⁺² 및 H⁺ 이온의 혼합물인 이온 교환제이다.

ZS-9가 이들 공정들에 따라 형성될 때, 이는 Na-ZS-9 형태로 회수될 수 있다. Na-ZS-9의 나트륨 함량은 9 초과의 pH에서 제조 공정을 수행할 경우 약 12 내지 13중량%이다. Na-ZS-9는 실온에서 0.2M 초과의 염산(HCl) 농도에서 불안정하며 밤새 노출 후 구조적 붕괴를 경험할 것이다. ZS-9는 실온에서 0.2M HCl 중에서 약간 안정하지만, 37℃에서 상기 물질은 결정도를 빠르게 손실한다. 실온에서, Na-ZS-9는 0.1M HCl의 용액 및/또는 약 6 내지 7의 pH에서 안정하다. 이들 조건하에서, Na 수준은 밤새 처리 시 13%에서 2%로 감소한다.

Na-ZS-9의 H-ZS-9로의 전환은 물 세척 및 이온 교환 공정, 즉 묽은 강산, 예를 들면, 0.1M HCl을 사용하는 이온 교환의 조합을 통해 또는 물을 이용한 세척에 의해 달성될 수 있다. 물을 이용한 세척은 pH를 감소시키고 상당 부분의 ZS를 양성자화하여 ZS 중 Na의 중량 분율을 감소시킬 것이다. ZS의 양성자화가 ZS가 분해되는 수준으로의 pH 저하를 효과적으로 방지하기만 하면, 더 높은 농도를 사용하여 강산에서 초기 이온 교환을 수행하는 것이 바람직할 수 있다. 물 또는 묽은 산에서의 세척을 사용해 추가의 이온 교환을 달성하여 ZS 중 나트륨 수준을 더 감소시킬 수 있다. 본 발명에 따라 제조되는 ZS는 12중량% 미만의 나트륨 함량을 나타낸다. 바람직하게는, 나트륨 함량은 9중량% 미만이고, 더욱 바람직하게는 나트륨 함량은 6중량% 미만이고, 더욱 바람직하게는 나트륨 함량은 3중량% 미만이고, 더욱 바람직하게는 나트륨 함량은 0.05 내지 3중량%의 범위이고, 가장 바람직하게는 0.01중량% 이하이거나 가능한 한 낮은 것이다. 양성자화된(즉, 저 나트륨) ZS가 이들 기술들에 따라 제조되는 경우, 칼륨 교환 용량은 비양성자화된 결정에 비해 낮아진다. 이러한 방식으로 제조된 ZS는 2.8 초과의 칼륨 교환 용량을 갖는다. 바람직한 측면에서, 칼륨 교환 용량은 2.8 내지 3.5meq/g의 범위 내, 더욱 바람직하게는 3.05 내지 3.35meq/g 범위 내, 그리고 가장 바람직하게는 약 3.2meq/g이다. 약 3.2meq/g의 목표 칼륨 교환 용량은 상이한 뱃치들의 ZS 결정들 사이에서 예상되는 약간의 칼륨 교환 용량 측정치 변동을 포함한다.

최적의 결정 조건하에 제조된 ZS 결정이 양성자화되는 경우, 양성자화는 양이온 교환 용량의 손실을 초래할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 본 발명자들은, 결정화 조건이 최적 미만인 ZS-9 제조 공정의 규모 확대 동안, 제조된 ZS 결정의 양성자화는 양성자화되지 않은 형태와 비교하여 증가된 양이온 교환 용량을 초래한다는 것을 발견하였다. 최적 미만의 결정화 조건은 더 큰 반응 용기 내에서 철저한 진탕을 유지하는 시도로 인한 결과이다. 예를 들면, 반응 용기의 크기를 50갤런에서 125갤런으로 증가시키는 경우, 결정성 불순물을 갖는 ZS-9 결정이 생성되었다. 그러나, 이러한 신규한 방법을 사용한 양성자화된 H-ZS-9 결정에 대한 KEC 값의 평가는 KEC 예상치 보다 큰 값인 3.1meq/g 초과의, 더욱 바람직하게는 3.2 내지 3.5meq/g 범위의 값을 제공하였다.

나트륨 형태의 이온 교환제, 예를 들면, Na-ZS-9는 고칼륨혈증의 치료에서 환자의 위장관으로부터 과량의 칼륨 이온을 제거하는 데 효과적이다. 나트륨 형태가 환자에게 투여될 때, 하이드로늄 이온이 교환제 상의 나트륨 이온을 대체하여 환자의 위 및 위장관 내에서 원치 않는 pH 상승이 초래된다. 시험관내 시험을 통해 산 중에서 나트륨 이온 교환제를 안정시키는 데 약 20분이 소요된다.

하이드로늄 형태는 전형적으로, 환자의 체내 pH 변화와 관련된 나트륨 형태의 몇몇 단점을 피하면서 생체내 칼륨 이온 제거에 있어서 나트륨 형태와 동등한 효능을 갖는다. 예를 들면, 수소화된 형태는 투여시 체내 나트륨의 과도한 방출을 피하는 이점을 갖는다. 이는, 특히 급성 병태의 치료에 사용되는 경우, 과도한 나트륨 수준에 기인하는 부종을 완화시킬 수 있다. 또한, 만성 병태를 치료하기 위해 하이드로늄 형태를 투여받은 환자, 특히 울혈성 심부전의 위험이 있는 환자는 더 낮은 나트륨 수준으로부터 이익을 얻을 것이다. 또한, 하이드로늄 형태는 환자의 뇨 중 바람직하지 못한 pH 증가를 피하는 효과를 가질 것으로 사료된다.

본 발명자들은, 칼슘 첨가가 결여된 ZS 조성물은 환자로부터 과량의 칼슘을 배출시키는 작용을 할 수 있고, 이로 인해 이들 조성물들은 고칼슘혈증성 환자에서의 고칼륨혈증의 치료 뿐만 아니라 고칼슘혈증의 치료에도 유용하다는 것을 발견하였다. 이의 전문이 인용에 의해 포함된 미국 가출원 제61/670,415호에 기재된 공정에 따라 제조된 조성물의 칼슘 함량은 전형적으로 매우 낮으며, 즉 1ppm 미만이다. 본 발명자들은, 이들 조성물들을 사용하는 고칼륨혈증 치료는 환자 신체로부터의 상당량의 칼슘 제거와도 관련된다는 것을 발견하였다. 따라서, 이들 조성물들은 고칼슘혈증성 환자 또는 고칼륨혈증을 앓고 있는 고칼슘혈증성 환자의 치료에 특히 유용하다.

본 발명의 조성물은 상기 기재된 ZS 조성물에 칼슘 이온을 예비-부하함으로써 제조될 수 있다. 조성물에 칼슘을 예비-부하하는 것은 환자에게 투여될 때 칼슘을 흡수하지 않는 조성물을 야기한다. 대안적으로, ZS 조성물에 마그네슘을 예비-부하할 수도 있다.

ZS를 칼슘(및/또는 마그네슘)으로 예비-부하하는 것은 ZS를 칼슘 또는 마그네슘 이온의 희석 용액, 바람직하게는 약 10 내지 100ppm 범위의 칼슘 또는 마그네슘 농도를 갖는 희석 용액과 접촉시킴으로써 달성된다. 예비-부하 단계는 상기에서 논의된 바와 같은 하이드로늄 이온과 나트륨 이온의 교환 단계와 동시에 달성될 수 있다. 대안적으로, 예비-부하 단계는 ZS 결정을 이들의 임의의 제조 스테이지에서 칼슘 또는 마그네슘 함유 용액과 접촉시킴으로써 달성될 수 있다. 바람직하게는, ZS 조성물은 1 내지 100ppm, 바람직하게는 1 내지 30ppm, 그리고 더욱 바람직하게는 5 내지 25ppm 범위의 칼슘 또는 마그네슘 수준을 포함한다.

ZS의 예비-부하는 칼륨 흡수 용량의 감소를 초래하지 않고, 따라서 고칼륨혈증의 치료에서 이들 조성물들의 사용을 저해하지 않는다. 칼슘 및/또는 마그네슘 이온은 이들의 크기로 인해 ZS의 기공을 완전히 통과하지 않는 것으로 사료된다. 오히려, 부하된 칼슘 또는 마그네슘은 ZS의 표면에만 잔류하게 된다. 이러한 첨가된 칼슘 또는 마그네슘은, 환자의 신체로부터 칼슘 또는 마그네슘을 흡수하지 않고 따라서 고칼륨혈증 치료에서의 임상적 사용에 바람직한 조성물을 제공한다.

또 다른 양태에서, 양성자화된 ZS는 산화지르코늄(OH-ZO)과 같은 하이드록실-부하된 음이온 교환제에 연결될 수 있으며, 이는 나트륨, 칼륨, 암모늄, 수소 및 인산염의 제거를 돕는다. 이론에 결부시키지 않고, 양성자화된 ZS로부터 방출된 수소와 OH-ZO로부터 방출된 수산화물이 합쳐져 물을 형성하고, 이에 따라 "짝이온"의 농도를 감소시켜 다른 이온의 결합을 감소시킨다. 양이온 교환제 및 음이온 교환제의 결합 용량은 이들을 함께 투여함으로써 증가되어야 한다. 이러한 형태의 ZS는 많은 상이한 유형의 질환의 치료에 유용하다. 하나의 양태에서, 조성물은 소화관으로부터 그리고 신부전 환자로부터 나트륨, 칼륨, 암모늄, 수소 및 인산염을 제거하는 데 사용된다.

ZS-9 결정은 광범위한 입자 크기 분포를 갖는다. 직경이 3마이크론 미만인 작은 입자들은 잠재적으로 환자의 혈류 내로 흡수되어, 바람직하지 못한 효과, 예를 들면, 환자의 요로 내의, 그리고 특히 환자의 신장 내의 입자들의 축적을 초래할 수 있다는 이론이 세워졌다. 시판되는 ZS는 1마이크론 미만의 입자들 중 일부가 여과되도록 하는 방식으로 제조된다. 그러나, 작은 입자들은 필터 케이크 내에 잔류하고, 3마이크론 미만의 직경을 갖는 입자들의 제거는 추가의 스크리닝 기술의 사용을 필요로 함을 발견하였다.

본 발명자들은, 스크리닝을 사용하여 3마이크론 미만의 직경을 갖는 입자들을 제거할 수 있다는 것과, 이러한 입자들의 제거는 본 발명의 ZS 조성물을 함유하는 치료 제품에 유리하다는 것을 발견하였다. 수동 스크리닝, 에어 젯 스크리닝, 체질 또는 여과, 플로팅 또는 임의의 다른 공지된 입자 분류 수단을 포함하는, 입자 스크리닝을 위한 많은 기술을 사용하여 본 발명의 목적을 달성할 수 있다. 스크리닝 기술이 수행된 ZS 조성물은 원하는 입자 크기 분포를 나타내며, 이는 ZS의 치료적 사용을 수반하는 잠재적인 합병증을 피한다. 일반적으로, 과도하게 작은 입자가 제거되기만 하면, 입자의 크기 분포는 중요하지 않다. 본 발명의 ZS 조성물은 3마이크론 초과의 중간 입자 크기를 나타내고, 조성물 내의 입자들 중 7% 미만은 3마이크론 미만의 직경을 갖는다. 바람직하게는, 조성물 내의 입자들 중 5% 미만은 3마이크론 미만의 직경을 갖고, 더욱 바람직하게는 조성물 내의 입자들 중 4% 미만은 3마이크론 미만의 직경을 갖고, 더욱 바람직하게는 조성물 내의 입자들 중 3% 미만은 3마이크론 미만의 직경을 갖고, 더욱 바람직하게는 조성물 내의 입자들 중 2% 미만은 3마이크론 미만의 직경을 갖고, 더욱 바람직하게는 조성물 내의 입자들 중 1% 미만은 3마이크론 미만의 직경을 갖고, 더욱 바람직하게는 조성물 내의 입자들 중 0.5% 미만은 3마이크론 미만의 직경을 갖는다. 가장 바람직하게는, 3마이크론 미만의 직경을 갖는 입자들은 존재하지 않거나 단지 미량이다. 중간 입자 크기는 바람직하게는 3마이크론을 초과하고, 약 1,000마이크론 크기에 도달하는 입자들이 특정 분야를 위해 가능하다. 바람직하게는, 중간 입자 크기는 5 내지 1000마이크론, 더욱 바람직하게는 10 내지 600마이크론, 더욱 바람직하게는 15 내지 200마이크론, 그리고 가장 바람직하게는 20 내지 100마이크론 범위이다.

입자 스크리닝은 상기 기재된 바와 같은 이온 교환 공정 전에, 상기 공정 동안에, 또는 상기 공정 후에 수행될 수 있고, 이에 의해 ZS 물질의 나트륨 함량이 12% 미만으로 감소된다. 3% 미만으로의 나트륨 함량의 감소는 스크리닝과 함께 여러 단계들에 걸쳐 발생할 수 있거나 전적으로 스크리닝 단계 전 또는 후에 발생할 수 있다. 3% 미만의 나트륨 함량을 갖는 입자들은 본원에 기재된 바와 같은 입자 크기의 스크리닝의 존재 또는 부재하에 효과적일 수 있다.

스크리닝 또는 체질에 더하여, 과립화 또는 적절하게 크기 조정된 입자 제조를 위한 다른 응집 기술을 사용하여 원하는 입자 크기 분포를 성취할 수 있다.

또 다른 양태에서, ZS 조성물은 이들의 표면 상에 부착되어, 그래프팅된 결정을 생성하는 원자들 또는 분자들을 추가로 포함할 수 있다. 그래프팅되는 원자들 또는 분자들은 바람직하게는 안정한 공유 결합을 통해 ZS의 표면에 부착된다. 하나의 양태에서, 유기규산염 모이어티는 결정 표면 상의 실란올(≡Si-O-H)과 같은 활성 그룹을 반응시킴으로써 ZS 조성물의 표면 상에 그래프팅된다. 이는, 예를 들면, 비양성자성 용매를 사용함으로써 달성될 수 있다. 또 다른 양태에서는, 알콕시실란이 그래프팅될 수 있고, 반응 수행을 위해 상응하는 알코올의 사용을 필요로 할 것이다. 표면 상의 유리 실란올 그룹의 확인은, 예를 들면, 적외선 분광법에 의해 수행될 수 있다. 또 다른 양태에서, 그래프팅할 물질에 이들의 표면 상의 활성 그룹이 부족한 경우에는, 산 세척을 사용하여 이들의 형성을 촉진할 수 있다. 성공적인 그래프팅 후, ZS 조성물은 방사성 동위원소들, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, C 또는 Si를 이용한 조성물의 표지를 추가로 포함할 수 있다. 대안적인 양태에서, ZS 조성물은 또한 교환될 수 없는 원자들, 예를 들면, Zr, Si 또는 O의 동위원소들을 포함할 수 있으며, 이는 질량-균형 연구에서 유용할 수 있다.

또한, 본 발명의 범위 내에서, 이들 미세다공성 이온 교환 조성물들은 분말 형태로 사용될 수 있거나, 당해 기술분야에 익히 공지된 수단에 의해 다양한 형상으로 형성될 수 있다. 이들 다양한 형상의 예에는 환, 압출물, 구형체, 펠릿 및 불규칙 성형 입자들이 포함된다. 또한, 다양한 형태가 다양한 공지된 용기 내에 패키징될 수 있는 것으로 고려된다. 이들은 캡슐, 플라스틱 백, 파우치, 패킷, 사쉐, 용량 팩(dose pack), 바이알, 병, 또는 당해 기술분야의 숙련가에게 일반적으로 공지된 임의의 다른 전달 디바이스를 포함할 수 있다.

본 발명의 미세다공성 이온 교환 결정은 다른 물질과 조합되어, 원하는 효과를 나타내는 조성물을 생성할 수 있다. ZS 조성물은 식품, 약제, 디바이스, 및 각종 질환 치료에 사용되는 조성물과 조합될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 ZS 조성물은 목탄과 같은 독소 감소 화합물과 조합되어 독소 및 독물 제거를 촉진할 수 있다. 또 다른 양태에서, ZS 결정은 ZS-1 내지 ZS-11의 ZS 중 2개 이상의 형태의 배합물로서 존재할 수 있다. 하나의 양태에서, ZS의 배합물은 ZS-9 및 ZS-11, 더욱 바람직하게는 ZS-9 및 ZS-7, 더욱 더 바람직하게는 ZS-9, ZS-11 및 ZS-7을 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에서, ZS 조성물은 ZS-9의 블렌드 또는 혼합물을 포함할 수 있고, 여기서 ZS-9는 적어도 40% 초과, 더욱 바람직하게는 적어도 60% 초과, 더욱 더 바람직하게는 70% 이상으로 존재하며, 나머지는 다른 형태의 ZS 결정(즉, ZS-1 내지 ZS-11) 또는 다른 무정형 형태의 혼합물을 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, ZS-9의 블렌드는 약 50% 내지 75% 초과의 ZS-9 결정 및 약 25% 내지 약 50% 초과의 ZS-7 결정을 포함할 수 있고, 나머지는 다른 형태의 ZS 결정이며, 상기 ZS 결정의 나머지는 ZS-8 결정을 포함하지 않는다.

언급된 바와 같이, 이들 조성물은 체액, 투석물 용액 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 유체로부터 각종 독소를 흡착하는 데 특히 유용하다. 본원에서 사용된 바와 같이, 체액에는 혈액 및 위장관액이 포함될 것이지만 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 신체는 사람, 소, 돼지, 양, 원숭이, 고릴라, 말, 개 등을 비제한적으로 포함하는 임의의 포유동물의 신체를 의미한다. 본 발명의 방법은 사람 신체로부터 독소를 제거하는 데 특히 적합하다.

지르코늄 메탈레이트는 또한 환제 또는 경구 섭취가능한 다른 형상으로 형성될 수 있고, 이온 교환제가 장을 통해 이동할 때 위장관액 내 독소를 흡수(pickup)하고 최종적으로 배설된다. 하나의 양태에서, ZS 조성물은 웨이퍼, 환제, 산제, 의료 식품, 현탁된 산제, 또는 2개 이상의 ZS를 포함하는 적층 구조로 제조될 수 있다. 이온 교환제를 위 내의 높은 산 함량으로부터 보호하기 위해, 위에서는 용해되지 않지만 장에서는 용해되는 다양한 코팅으로 상기 성형된 물품(article)을 코팅할 수 있다. 하나의 양태에서, ZS를 소정 형태로 성형하고 이를 후속적으로 장용 코팅으로 코팅하거나 부위 특이 정제 또는 부위 특이 전달용 캡슐 내에 매립할 수 있다.

본원에 기재된 환제 또는 정제는 과립화 공정에 이어 환제, 정제, 또는 임의의 기타 형상으로의 블렌딩 및 압축을 사용하여 제조된다. 압축된 정제의 예는 도 34 및 35에서 볼 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가들은 환제, 정제 또는 기타 압축 형상이 압축된 조성물의 형성에 요구되는 통상의 부형제를 포함할 것임을 인식할 것이다. 이들은 제어된 전달 성분들(예를 들면, 이에 제한되지 않는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 HPMC), 결합제(예를 들면, 이에 제한되지 않는 미세결정성 셀룰로스, 이염기성 인산칼슘, 스테아르산, 덱스트린, 구아 검, 젤라틴), 붕해제(예를 들면, 이에 제한되지 않는 전분, 예비젤라틴화 전분, 흄드 실리카 또는 크로스보피돈), 윤활제 또는 접착방지제(예를 들면, 이에 제한되지 않는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 또는 아스코르빌 팔미테이트), 향료(프록토스, 만니톨, 시트르산, 말산 또는 크실리톨), 코팅제(카나바 왁스, 말토덱스트린, 또는 시트르산나트륨), 안정화제(예를 들면, 이에 제한되지 않는 캐롭), 겔화제, 및/또는 유화제(예를 들면, 이에 제한되지 않는 레시틴, 밀랍)를 포함할 것이다. 당해 기술분야의 숙련가들d은 추구하는 특정 기능에 따라 다른 것으로 대체될 것 있음을 이해할 것이다.

또한, 언급된 바와 같이, 본 발명의 조성물이 각종 교환가능한 양이온("A")을 사용해 합성되긴 하지만, 상기 양이온을 혈액과의 상용성이 더 높거나 혈액에 악영향을 미치지 않는 제2의 양이온(A')으로 교환하는 것이 바람직하다. 이러한 이유로, 바람직한 양이온은 나트륨, 칼슘, 하이드로늄 및 마그네슘이다. 바람직한 조성물은 나트륨 및 칼슘, 나트륨 및 마그네슘 나트륨, 칼슘 및 하이드로늄 이온, 나트륨, 마그네슘 및 하이드로늄 이온, 또는 나트륨, 칼슘, 마그네슘 및 하이드로늄 이온을 함유하는 조성물이다. 나트륨 및 칼슘의 상대적 양은 상당히 가변적일 수 있으며, 미세다공성 조성물 및 이들 이온의 혈중 농도에 좌우된다. 위에서 논의된 바와 같이, 나트륨이 교환가능한 양이온인 경우, 나트륨 이온을 하이드로늄 이온으로 대체함으로써 조성물의 나트륨 함량을 감소시키는 것이 바람직하다.

이의 전문이 인용에 의해 포함되는 미국 출원 제13/371,080호와 관련되어 기재된 바와 같은 ZS 결정은 증가된 양이온 교환 용량 또는 칼륨 교환 용량을 갖는다. 이들 증가된 용량 결정이 또한 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제형화에 사용되는 용량은 당해 기술분야의 숙련가에 의해 결정되는 양이온 교환 용량에 따라 조정될 것이다. 따라서, 제형에 사용되는 결정의 양은 이러한 결정에 기초하여 가변적일 것이다. 양이온 교환 용량이 더 높음으로 인해, 동일 효과를 성취하는 데 더 적은 용량이 필요할 수 있다.

본 발명의 조성물은 증가된 혈청 칼륨 수준과 관련된 질환 또는 병태의 치료에 사용될 수 있다. 이들 질환에는, 예를 들면, 만성 또는 급성 신장 질환, 만성, 급성 또는 아급성 고칼륨혈증이 포함될 수 있다. 혈청 칼륨 수준이 증가된 질환 또는 병태를 앓고 있는 이들 환자에게 본 발명의 제품을 특정한 칼륨 감소 용량으로 투여한다. 투여되는 용량은 약 ZS 1.25 내지 15g(~18 내지 215㎎/㎏/일), 바람직하게는 8 내지 12g(~100 내지 170㎎/㎏/일), 더욱 바람직하게는 10g(~140㎎/㎏/일) 1일 3회 범위일 수 있다. 또 다른 양태에서, 조성물의 총 투여 용량은 약 15 내지 45g(~215 내지 640㎎/㎏/일), 바람직하게는 24 내지 36g(~350 내지 520㎎/㎏/일), 더욱 바람직하게는 30g(~400㎎/㎏/일) 범위일 수 있다. 대상체에게 투여되는 경우, 본 발명의 조성물은 혈청 칼륨 수준을 약 3.5 내지 5mmol/ℓ의 정상 수준 근처로 감소시킬 수 있다. 본 발명의 제품의 분자체는 다른 전해질에 영향을 미치지 않으면서(즉, 저마그네슘혈증 또는 저칼슘혈증을 발생시키지 않으면서) 특이적으로 칼륨을 제거할 수 있다. 본 발명의 제품 또는 조성물의 사용은 완하제 또는 과량의 혈청 칼륨 제거를 위한 다른 수지의 조력 없이 달성된다.

급성 고칼륨혈증은 혈청 칼륨 수준의 정상 수준으로의 또는 정상 수준 근처로의 즉각적인 감소를 필요로 한다. 약 1.3 내지 2.5meq/g 범위의 KEC를 갖는 본 발명의 분자체는 증가된 칼륨 수준을 투여 후 약 1 내지 8시간의 기간 내에 정상 범위 내로 감소시킬 수 있을 것이다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제품은 증가된 수준을 투여 후 적어도 약 1, 2, 4, 6, 8, 10시간 내에 감소시킬 수 있다. 증가된 칼륨 수준을 감소시키는 데 필요한 용량은 약 5 내지 15g, 바람직하게는 8 내지 12g, 더욱 바람직하게는 10g 범위일 수 있다. 약 2.5 내지 4.7meq/g 범위의 더 높은 KEC를 갖는 분자체는 칼륨 흡수에 더 효과적일 것이다. 그 결과, 증가된 칼륨 수준을 감소시키는 데 필요한 용량은 약 1.25 내지 6g 범위일 수 있다. 용량 투여 계획은 적어도 1일 1회, 더욱 바람직하게는 1일 3회일 수 있다.

만성 및 아급성 고칼륨혈증의 치료는 칼륨 수준을 정상 혈청 칼륨 수준 근처로 또는 정상 혈청 칼륨 수준 이내로 유지하기 위해 지속적인 투약을 필요로 할 것이다. 따라서, 본 발명의 제품의 투여는 급성 고칼륨혈증을 앓고 있는 환자들에게 처방되는 것보다 더 낮을 것이다. 하나의 양태에서, 약 2.5 내지 4.7meq/g 범위의 KEC를 갖는 분자체를 포함하는 조성물은 약 1 내지 5g, 바람직하게는 1.25 내지 5g, 바람직하게는 2.5 내지 5g, 바람직하게는 2 내지 4g, 더욱 바람직하게는 2.5g 범위의 용량으로 계획될 것이다. 약 2.5 내지 4.7meq/g 범위의 KEC를 갖는 분자체를 포함하는 조성물은 더 적게 투여될 것이며, 약 0.4 내지 2.5g, 바람직하게는 0.8 내지 1.6g, 바람직하게는 1.25 내지 5g, 바람직하게는 2.5 내지 5g, 더욱 바람직하게는 1.25g 범위의 용량으로 계획될 것이다. 이러한 하위집단 환자들에서의 순응도가 정상 칼륨 수준을 유지하는 데 있어서의 주요 인자이다. 따라서, 투약 계획은 중요한 고려사항일 것이다. 하나의 양태에서, 용량은 환자에게 적어도 1일 3회, 더욱 바람직하게는 1일 1회 제공될 것이다.

본 발명의 하나의 바람직한 측면은 만성 신장 질환 및/또는 만성 심장 질환의 치료에서의 미세다공성 규산지르코늄의 사용이다. 이뇨제를 포함하는 요법제의 사용은 만성 신장 질환 및/또는 만성 심장 질환의 치료에서 흔하이다. 이뇨제를 포함하는 요법제를 사용함으로써 이들 병태들을 치료하는 종래의 시도는 고칼륨혈증과 같은 바람직하지 못한 효과를 초래하였다. 본 발명자들은, 만성 신장 질환을 앓고 있고 이뇨제를 포함하는 요법제를 투여받고 있는 환자에게 미세다공성 규산지르코늄을 투여하면 부정적인 효과 없이 현저한 칼륨 수준 감소를 경험한다는 것을 관찰하였다. 이들 부정적인 효과들은 이뇨제를 포함하는 요법제를 ACE 억제제 및 ARB 요법제와 함께 사용하는 경우 관찰되었다. 본 발명자들은 또한 예상치 못하게, 전신적인 알도스테론 감소가 미세다공성 규산지르코늄의 투여를 통해 알도스테론 차단제의 부정적 효과 없이 성취된다는 것도 관찰하였다.

이들 관찰결과들은 본 발명에 따른 규산지르코늄이 만성 신장 질환을 앓고 있는 환자들을 치료하는 데 효과적일 것이라는 것을 입증한다. 현재 이뇨제를 포함하는 치료요법을 받고 있는 이들 환자들에게 미세다공성 규산지르코늄을 투여하는 것은 고칼륨혈증의 발생 위험을 감소시키고 또한 고칼륨혈증을 유발하지 않으면서 알도스테론을 감소시킨다. 규산지르코늄은 단독으로 투여될 수 있거나 이뇨제 또는 이뇨제와 ACE 억제제 및/또는 ARB 요법제를 포함하는 기존 치료와 병용하여 투여될 수 있다. 규산지르코늄 및 ACE/ARB 요법제의 개별 작용 기작을 고려해 볼 때, 미세다공성 규산지르코늄을 이들 요법제들과 함께 투여하는 것은 레닌-안지오텐신-알도스테론계(RAAS)에 대한 효과를 개선시키고, CKD 및 CVD에 대한 알도스테론의 부정적인 효과를 추가로 경감시킬 것으로 예상된다. 미세다공성 규산지르코늄의 상이한 메커니즘 및 독립적인 알도스테론-감소 능력은 병용 치료요법 사이의 적어도 상가적인 그리고 가능하게는 상승적인 상호작용을 초래할 것으로 예상된다.

또 다른 양태에서, 이뇨제는 티아진 또는 티아진-유사 이뇨제, 루프 이뇨제, 또는 칼륨 보존성 이뇨제의 3가지 일반적 부류로부터 선택되는 임의의 이뇨제를 포함할 수 있다. 하나의 바람직한 양태에서, 이뇨제는 칼륨 보존성 이뇨제, 예를 들면, 스피로놀락톤, 에플레레논, 칸레논(예를 들면, 칸레노에이트 칼륨), 프로레논(예를 들면, 프로레노에이트 칼륨) 및 멕스레논(멕스트레오에이트 칼륨), 아밀로라이드, 트리암테렌 또는 벤자밀이다. 본 발명에 따른 미세다공성 규산지르코늄과 조합되어 사용될 수 있는 가능한 이뇨제의 예는 다음과 같다: 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 에타크린산, 에토졸린, 무졸리민, 피레타니드, 티에닐산, 벤드로플루메티아지드, 클로르티아지드, 하이드로클로르티아지드, 하이드로플루메티아지드, 사이클로펜티아지드, 사이클로티아지드, 메부티지드, 하이드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀴네타존, 클로파미드, 무프루시드, 클로페나미드, 메티크란, 지파미드, 클로렉시돈, 펜퀴존.

본 발명에 따른 미세다공성 규산지르코늄과 조합되어 사용될 수 있는 ACE 억제제의 예는 다음과 같다: 캅토프릴 또는 조페노프릴을 포함하는 설프하이드릴-함유 제제; 에날라프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 이미다프릴, 조페노프릴, 트란돌라프릴을 포함하는 디카복실레이트-함유 제제; 포시노프릴을 포함하는 인산염-함유 제제; 및 카소키닌 및 락토키닌을 포함하는 천연 ACE 억제제. 본 발명에 따른 미세다공성 규산지르코늄과 조합되어 사용될 수 있는 ARB의 예는 다음과 같다: 발사르탄, 텔미사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄, 아질사르탄 및 올메사르탄. 상기 제제들의 배합물이 특히 바람직하다. 예를 들면, CKD 및/또는 CVD의 바람직한 치료 방법은 미세다공성 규산지르코늄, 라마프릴(ACE 억제제) 및 텔미사르탄(ARB)의 투여를 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 만성 신장 질환을 진단받은 환자에게 미세다공성 규산지르코늄을 라마프릴/텔미사르탄 병용 요법제와 함께 투여함을 포함할 수 있다. ACE 억제제 및 ARB는 CKD 치료를 위한 이들의 표준 용량 속도로 투여될 수 있고, 일부 경우에는 미세다공성 규산지르코늄과의 병용시 ACE 억제제/ARB 사이의 상승작용의 정도에 따라 이보다 더 낮은 용량으로 투여될 수 있다.

CKD 및/또는 CVD의 치료를 위한 또 다른 접근법은 미세다공성 규산지르코늄을 알도스테론 길항제, 즉 항-미네랄로코르티코이드와 함께 투여함을 포함한다. 이들 제제들은 종종 만성 심부전 치료를 위한 보조 치료요법에서 사용된다. 알도스테론에 대한 미세다공성 규산지르코늄의 효과와 관련한 본 발명자들의 관찰결과에 근거하여, 미세다공성 규산지르코늄의 알도스테론 길항제와의 조합은 상가적 및/또는 상승적 활성을 제공할 수 있다. 적합한 알도스테론 길항제에는 스피로놀락톤, 에플레레논, 칸레논(예를 들면, 칸레노에이트 칼륨), 프로레논(예를 들면, 프로레노에이트 칼륨) 및 멕스레논(멕스트레오에이트 칼륨)이 포함된다.

또 다른 바람직한 양태는 미세다공성 규산지르코늄, 바람직하게는 ZS-9를 장기 대체 또는 이식을 받은 환자들에게 공동 투여함에 관한 것이다. 전형적으로 이들 환자들은 면역계에 의한 장기 거부반응의 위험을 감소시키기 위해 면역억제제의 투여를 필요로 한다. 불행하게도, 이러한 약물은 환자에서의 칼륨의 수준을 상승시키고, 이는 고칼륨혈증 발생 위험을 증가시킨다. 면역억제제는 유도 약물 또는 유지 약물(예를 들면, 칼시뉴린 억제제, 항증식성 제제, mTor 억제제, 또는 스테로이드)을 포함할 수 있다. 본 발명의 발명자들은, 면역억제제와 병용한 미세다공성 ZS를 사용하는 치료요법이 혈청 칼륨 수준을 저하시킴에 의해 고칼륨혈증 발생 위험을 감소시킴을 예상치 않게 발견하였다. 전형적인 면역억제제는 타크롤리무스, 사이클로포린, 미코페놀레이트 모페틸, 미코페놀레이트 나트륨, 아자티오프린, 시롤리무스 및/또는 프레드니손을 포함할 수 있다.

본 발명자들은 미세다공성 ZS의 당뇨병 환자들, 구체적으로 진성 당뇨병 환자들로의 투여는 혈청 칼륨 수준을 감소시킬 수 있음을 예상치 않게 발견하였다. 본 발명자들은 또한 당뇨병 환자들이 혈청 칼륨 수준 증가의 위험 없이 ZS 투여와 병용하는 경우 레닌-안지오텐신 알도스테론계 억제제를 계속 투여받을 수 있음을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 한 양태는 레닌-안지오텐신 알도스테론계 억제제와 미세다공성 ZS를 포함하는 조성물을 투여받은 당뇨병 환자들의 치료 방법이다. 본 발명의 추가의 또 다른 양태에서, 환자에게 레닌-안지오텐신 알도스테론계 억제제 및 미세다공성 ZS, 바람직하게는 ZS-9의 병용제제가 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물 또는 제품은 투여에 편리한 방식으로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 결정, 패킷, 또는 당해 기술분야의 숙련가에게 일반적으로 공지된 임의의 다른 용량형으로서 제형화될 수 있다. 많은 형태들은 일당, 주당 또는 월당 복수 투여를 위한 5 내지 15g, 바람직하게는 8 내지 12g, 또는 더욱 바람직하게는 10g을 포함하는 개별 용량으로서 제형화될 수 있거나; 또는 이들은 15 내지 45g, 바람직하게는 24 내지 36g, 또는 더욱 바람직하게는 30g을 포함하는 단일 용량으로서 제형화될 수 있다. 대안적인 양태에서, 개별 용량형은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30 또는 40g을 초과할 수 있다. 용량형이 정제인 경우, 이는 과립 형태, 과립-유사 형태, 또는 연장 방출 형태로서 제형화될 수 있다. 캡슐제는 스프링클, 연장 방출 스프링클, 또는 용량 팩으로서, 1일 3회 투여용으로 제형화될 수 있다. 산제는 재구성용으로 제형화될 수 있으며, 플라스틱 백 또는 패킷에 함유될 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가는 용량형에 대한 상기 설명이 제한적이지 않다는 것과, 고체를 위한 다른 용량형이 본 발명의 제품 또는 조성물의 투여에 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

놀랍게도, 본 발명의 조성물을 약 10g(~140㎎/㎏/일) 1일 3회(즉, 총 30g(~400㎎/㎏/일))의 구체적으로 기재된 투약으로 투여하는 것은 장시간의 기간 동안 혈청 중 칼륨 수준을 감소시킬 수 있다. 본 발명자들은, 본 발명의 제품 또는 조성물이 약 10g의 용량으로 1일 3회 투여되는 경우, 혈청 칼륨 수준의 정상 수준 내로의 감소 효과가 2일의 급성 치료요법 후 5일 동안 지속된다는 것을 발견하였다. 그러나, 본 발명의 제품은 상대적으로 급속한 방식으로 배출될 것으로 예상되었다.

대상체에서 복수의 병태 또는 질환이 존재하는 경우, 본 발명의 ZS는 변형되고/되거나 다른 약물 또는 치료와 조합될 수 있다. 예를 들면, 하나의 양태에서 대상체는 고칼륨혈증 및 만성 신장 질환을 둘 다 가질 수 있고, 이때 Na-ZS 조성물이 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서, 만성 신장 질환을 치료하는 데 사용되는 ZS 조성물은 중탄산나트륨을 양성자화된 형태의 ZS와 조합하여 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 고칼륨혈증 및 만성 심부전을 갖는 대상체는 양성자화된 ZS 조성물의 사용을 필요로 할 수 있다. 또 다른 양태에서, 고칼륨혈증 및 만성 심장 질환의 치료는 ZS 내에 존재하는 10% 이하의 나트륨, 더욱 바람직하게는 2% 미만의 나트륨을 필요로 할 것이다.

본 발명의 다른 양태에서, 본원에 기재된 ZS는 활성탄과 추가로 조합될 수 있다. 활성탄은 대상체의 시스템 내에서 순환하는 유기 분자들을 끌어당기는 효과를 갖는다. 예를 들면, 문헌[HSGD Haemosorbents for Medical Device Application, Nikolaev V.G. Presentation, London]을 참조하기 바란다. 따라서, 활성탄의 ZS와의 조합은 과량의 칼륨과 유기 분자를 둘 다 제거하는 능력을 갖는 조합 제품으로서 작용할 것이다. 활성탄은 약 8Å 내지 약 800Å 범위의 직경, 바람직하게는 적어도 약 50Å의 직경의 복수의 흡착 기공을 포함할 것이다. 본 발명의 활성탄과 조합된 ZS는 과량의 유기 물질, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 지질, 단백질 및 독소의 제거를 필요로 하는 많은 질환 및/또는 병태의 치료에 유용할 것이다. 예를 들면, 본 발명의 탄소 함유 ZS 조성물은 피리미딘, 메틸구아니딘, 구아니딘, o-하이드록시히푸르산, p-하이드록시히푸르산, 파라토르몬, 푸린, 페놀, 인돌, 농약, 발암성 헤테로사이클릭 아민, 아스코르브산의 접합체, 트리할로메탄, 디메틸아르기닌, 메틸아민, 유기 클로르아민, 폴리아민 또는 이들의 배합물의 제거에 유용할 것이다. ZS와 조합된 활성탄은 또한 증가된 수준의 담즙산, 알부민, 암모니아, 크레아티닌 및 빌리루빈을 흡착하는 데 유용할 것이다. 코팅된 ZS를 사용하는 활성탄의 흡착을 추가로 개선하기 위해, 조성물을 알부민 층, 지질 층, DNA 층, 헤파린 층으로 추가로 코팅할 수 있고, 이는 약 12% 내지 약 35% 범위의 추가의 흡착 효율을 제공한다.

활성탄 및 ZS 조성물은 복수의 질환 또는 병태, 예를 들면, 고칼륨혈증, 급성 및 만성 위점막염, 급성 및 만성 장 카타르, 위산과다성 위염, 여름 설사, 카타르성 황달, 음식물 관련 식중독, 신장 질환, 이질, 콜레라, 장티푸스, 장 바실루스-보균, 속쓰림, 메스꺼움, 급성 바이러스성 간염, 만성 활성 간염 및 간경변, 수반성 간염, 기계적 황달, 간-신부전, 간 혼수 또는 이들의 조합을 갖는 대상체를 치료하는 데 유용할 것이다.

또 다른 양태에서, 본원에 기재된 ZS 조성물은 과량의 칼륨 수준을 제거하기 위해 본원에 기재된 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는 많은 방법에 사용될 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 당해 방법은 본원에 기재된 ZS의 병용제제의 투여를 포함할 수 있고, 대상체로부터 다른 물질, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 독소, 단백질 또는 이온을 동시에 제거하면서 칼륨의 제거를 돕는 추가의 조성물을 더 포함할 수 있다.

본 발명을 더욱 충분히 예시하기 위해, 하기 실시예를 기술한다. 실시예는 단지 예시를 위한 것이며 본 발명의 광의의 범위를 과도하게 제한하려는 의도가 아니고, 본 발명은 첨부된 청구범위에 기술된 바와 같다는 것을 이해해야 한다.

실시예 1

2058g의 콜로이드성 실리카(듀퐁 코포레이션(DuPont Corp.), Ludox™ AS-40으로 확인됨), 7655g의 H₂O 중 2210g의 KOH를 혼합함으로써 용액을 제조하였다. 몇분 동안 격렬하게 교반한 후, 1471g의 아세트산지르코늄 용액(22.1중량% ZrO₂)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3분 동안 더 교반하고, 수득된 겔을 스테인레스강 반응기로 옮기고 200℃에서 36시간 동안 열수 반응시켰다. 반응기를 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 진공 여과하여 고체를 단리하고, 상기 고체를 탈이온수로 세척하고 공기 중에서 건조시켰다.

상기 고체 반응 생성물을 분석하였고, 21.2중량% Si, 21.5중량% Zr, 20.9중량% K, 강열 감량(LOI: loss on ignition) 12.8중량%를 함유하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 K₂ _.3ZrSi₃ _.2O₉ _.5*3.7H₂O의 화학식을 제공하였다. 상기 생성물을 샘플 A로서 명시하였다.

실시예 2

121.5g의 콜로이드성 실리카(듀퐁 코포레이션, Ludox® AS-40으로 확인됨), 1051g의 H₂O 중 83.7g의 NaOH를 혼합함으로써 용액을 제조하였다. 몇분 동안 격렬하게 교반한 후, 66.9g의 아세트산지르코늄 용액(22.1중량% ZrO₂)을 첨가하였다. 이를 3분 동안 더 교반하고, 수득된 겔을 스테인레스강 반응기로 옮기고 200℃에서 72시간 동안 교반하면서 열수 반응시켰다. 반응기를 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 진공 여과하여 고체를 단리하고, 상기 고체를 탈이온수로 세척하고 공기 중에서 건조시켰다.

상기 고체 반응 생성물을 분석하였고, 22.7중량% Si, 24.8중량% Zr, 12.8중량% Na, LOI 13.7중량%를 함유하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 Na₂ _.0ZrSi₃ _.0O₉ _.0 *3.5H₂O의 화학식을 제공한다. 상기 생성물을 샘플 B로서 명시하였다.

실시예 3

콜로이드성 실리카(듀퐁 코포레이션, Ludox® AS-40으로 확인됨)의 용액(60.08g)을 224g의 탈이온 H₂O에 용해된 64.52g의 KOH의 교반 용액에 15분의 기간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 이어서 45.61g 아세트산지르코늄(알드리치(Aldrich), 묽은 아세트산 중 15 내지 16중량% Zr)을 첨가하였다. 상기 첨가가 완료되었을 경우, 4.75g의 수화 Nb2O₅(30중량% LOI)를 첨가하고 5분 동안 더 교반하였다. 수득된 겔을 교반식 오토클레이브 반응기로 옮기고 200℃에서 1일 동안 열수 처리하였다. 이 후, 반응기를 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 진공 여과하고, 고체를 탈이온수로 세척하고 공기 중에서 건조시켰다.

상기 고체 반응 생성물을 분석하였고, 20.3중량% Si, 15.6중량% Zr, 20.2중량% K, 6.60중량% Nb, LOI 9.32중량%를 함유하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 K_2.14Zr_0.71Nb_0.29Si₃O_9.2*2.32H₂O의 화학식을 제공한다. 결정의 EDAX를 포함하는, 샘플 일부의 주사 전자(SEM)는 니오븀, 지르코늄 및 규소 골격 원소들의 존재를 나타내었다. 상기 생성물을 샘플 C로서 명시하였다.

실시예 4

774.5g의 물 중 141.9g의 NaOH 펠렛을 혼합하여 제조된 용액에, 303.8g의 규산나트륨을 교반하면서 첨가하였다. 상기 혼합물에 179.9g의 아세트산지르코늄(10% 아세트산 용액 중 15% Zr)을 적가하였다. 잘 블렌딩한 후, 상기 혼합물을 Hastalloy™ 반응기로 옮기고 72시간 동안 교반하면서 자생 압력하에 200℃로 가열하였다. 반응 시간 종료 시, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 고체 생성물을 0.001M NaOH 용액으로 세척한 다음 100℃에서 16시간 동안 건조시켰다. x-선 분말 회절에 의한 분석은 상기 생성물이 순수한 ZS-11임을 나타내었다.

실시예 5

848.5g의 물에 용해된 37.6g의 NaOH 펠릿의 용액을 용기에 첨가하고, 상기 용액에 322.8g의 규산나트륨을 혼합하면서 첨가하였다. 상기 혼합물에 191.2g의 아세트산지르코늄(10% 아세트산 중 15% Zr)을 적가하였다. 잘 블렌딩한 후, 상기 혼합물을 Hastalloy™ 반응기로 옮기고, 상기 반응기를 72시간 동안 교반하면서 자생 조건하에 200℃로 가열하였다. 냉각 시, 생성물을 여과하고, 0.001M NaOH 용액으로 세척한 다음 100℃에서 16시간 동안 건조시켰다. X-선 분말 회절 분석은 상기 생성물이 ZS-9임을 나타내었다(즉, 주로 ZS-9 결정형인 조성물).

실시예 6

약 57g(비휘발물질-비함유 기준, 로트 0063-58-30)의 Na-ZS-9를 약 25㎖의 물에 현탁시켰다. 0.1N HCl 용액을 온화하게 교반하면서 서서히 첨가하고, pH 미터로 pH를 모니터링하였다. 총 약 178㎖의 0.1N HCl를 교반하면서 첨가한 다음, 여과된 혼합물을 추가로 1.2ℓ의 0.1N HCl 세척액으로 세정하였다. 상기 물질을 여과하고, 건조시키고, 탈이온수로 세척하였다. 수득된 물질의 pH는 7.0이었다. 0.1N HCl을 이용한 이러한 3회의 뱃치식 이온 교환으로 수득된 H-ZS-9 분말은 < 12% Na을 갖는다.

당해 실시예에서 예시된 바와 같이, 묽은 강산을 이용한 뱃치식 이온 교환은 NA-ZS-9 조성물의 나트륨 함량을 원하는 범위 내로 감소시킬 수 있다.

실시예 7

약 85g(비휘발물질-비함유 기준, 로트 0063-59-26)의 Na-ZS-9를 세정물의 pH가 7에 도달할 때까지 약 31ℓ의 탈이온수를 사용해 3일에 걸쳐 2ℓ의 증분량으로 세척하였다. 상기 물질을 여과하고, 건조시키고, 탈이온수로 세척하였다. 수득된 물질의 pH는 7이였다. 뱃치식 이온 교환 및 물 세척으로부터 수득된 H-ZS-9 분말은 <12% Na을 갖는다.

당해 실시예에서 예시된 바와 같이, 물 세척은 NA-ZS-9 조성물의 나트륨 함량을 원하는 범위 내로 감소시킬 수 있다.

실시예 8

개별 뱃치들의 ZS-9 결정을 광 산란 회절 기술을 사용하여 분석하였다. 입자 크기 분포 및 다른 파라미터 측정 값을 도 2 내지 4에 나타낸다. d(0.1), d(0.5) 및 d(0.9) 값은 10%, 50% 및 90% 크기 값을 나타낸다. 누적 입자 크기 분포가 도 4 내지 6에 나타낸다. 하기 도면들로부터 알 수 있는 바와 같이, 3마이크론 미만의 직경을 갖는 입자들의 누적 용적은 약 0.3% 내지 약 6% 범위이다. 또한, 상이한 뱃치들의 ZS-9는 상이한 입자 크기 분포를 갖고, 이때 3마이크론 미만의 직경을 갖는 입자들의 수준은 가변적이다.

실시예 9

ZS-9의 결정을 스크리닝에 적용하여 작은 직경의 입자들을 제거하였다. 상이한 크기의 스크린을 사용하여 스크리닝된 ZS-9 결정의 최종 입자 크기 분포를 분석하였다. 하기 도면들에 나타난 바와 같이, 3마이크론 미만의 직경을 갖는 입자들의 분율은 적절한 메쉬 크기의 스크린을 사용하여 감소되고 제거될 수 있다. 스크리닝을 수행하지 않을 때, 약 2.5%의 입자들이 3마이크론 미만의 직경을 가졌다. 도 5를 참조하기 바란다. 635 메쉬 스크린을 사용해 스크리닝할 때, 3마이크론 미만의 직경을 갖는 입자들의 분율이 약 2.4%로 감소되었다. 도 6을 참조하기 바란다. 450 메쉬 스크린을 사용해 스크리닝할 때, 3마이크론 미만의 직경을 갖는 입자들의 분율이 약 2%로 더 감소되었다. 도 7을 참조하기 바란다. 325 메쉬 스크린을 사용할 때, 3마이크론 미만의 직경을 갖는 입자들의 분율이 약 0.14%로 더 감소된다. 도 8을 참조하기 바란다. 마지막으로, 230 메쉬 스크린은 3마이크론 미만의 입자들의 분율을 0%로 감소시킨다. 도 9를 참조하기 바란다.

당해 실시예에 제시된 스크리닝 기술은, ZS-9에 대해 3마이크론 미만의 입자들을 거의 또는 전혀 제공하지 않는 입자 크기 분포가 수득될 수 있다는 것을 입증한다. 실시예 5에 따른 ZS-9 또는 실시예 6 및 7에 따른 H-ZS-9를 당해 실시예에 교시된 바와 같이 스크리닝하여 원하는 입자 크기 분포를 제공할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 구체적으로는, ZS-9 및 H-ZS-9 둘 다에 대해 당해 실시예에서의 기술을 사용하여 본원에 개시된 바람직한 입자 크기 분포를 수득할 수 있다.

실시예 10

비글 개에서 14일의 반복 용량 경구 독성 연구를 회복과 함께 수행하였다. 당해 GLP 준수 경구 독성 연구는 적어도 연속 14일 동안, 식사 중, 1일 3회, 12시간의 기간에 걸쳐 6시간 간격으로 투여 시 ZS-9의 잠재적인 경구 독성을 평가하기 위해 비글 개에서 수행되었다. 본 연구에서 ZS-9를 성별/용량당 3마리의 개에게 0(대조군), 325, 650 또는 1300㎎/㎏/용량의 용량으로 투여하였다. 회복 연구에 할당된, 성별/용량당 추가 2마리의 개는 본 연구의 동물과 동시에 0 또는 1300㎎/㎏/용량을 투여받았고 추가 10일 동안 치료를 중단하였다. 1.1274의 보정 인자를 사용하여 수분 함량에 대해 ZS-9를 보정하였다. 용량 기록을 사용하여 용량 투여의 정확도를 확인하였다.

순응 기간(-7일 내지 -1일) 동안, 3개 분획의 습윤 개 사료를 6시간 간격으로 먹도록 개를 훈련시켰다. 치료 동안, (가장 최근에 기록된 체중을 기준으로 하여) 시험 물품의 필수량을 ~100g의 습윤 개 먹이와 혼합하고 6시간 간격으로 개에게 제공하였다. 최종 1일 용량 소비 후 추가의 건조 먹이를 제공하였다. 각각의 개는 동량의 습윤 개 먹이를 제공받았다. 도착 시에 그리고 -2, -1, 6, 13 및 20일에 체중을 기록하였다. 순응, 치료 및 회복 기간 동안 1일 2회 임상 관찰을 수행하였다. 습윤 및 건조 먹이 소비량을 치료 기간 동안 매일 측정하였다. 혈청 화학, 혈액학, 응고 및 검뇨 파라미터의 분석을 위해 혈액 및 뇨 샘플을 시험전(-1일) 및 13일에 수거하였다. 안과적 시험을 시험전(-6/7일) 및 7일(암컷) 또는 8일(수컷)에 수행하였다. 심전도 평가를 시험 전(-1일) 및 11일에 수행하였다. 연구 종료 시(14일 - 본 연구 및 24일 - 회복 연구), 검시 조사를 수행하고, 프로토콜 지정 장기의 중량을 칭량하고, 선택된 조직을 현미경으로 조사하였다.

14일 동안 12시간의 기간에 걸쳐 6시간 간격으로 1일 3회, 식사와 함께 325, 650 및 1300㎎ ZS-9/㎏/용량을 경구 투여한 것은 좋은 내약성을 보였다. 임상 징후는 두 번째 주의 치료 동안 325㎎/㎏/용량의 일부 개의 배설물에서 그리고 ≥ 650㎎/㎏/용량을 투여받은 모든 동물에서, 시험 물품인 것으로 추정되는 백색 물질의 관찰에 제한되었다. 체중, 체중 변화, 먹이 소비, 혈액학 및 응고 파라미터 또는 검안경 및 ECG 평가에 대한 유해 효과는 존재하지 않았다.

ZS-9의 투여와 관련된 거시적 결과는 존재하지 않았다. 현미경에 의해, 치료된 동물의 신장에서 최소 내지 경증의 병소 및/또는 다발병소 염증이 관찰되었지만 대조 동물에서는 그렇지 않았다. 병변은 650 및 1300㎎/㎏에서 유사한 발생률 및 중증도를 가졌고, 325㎎/㎏에서는 덜 빈번하고 덜 심각하였다. 일부 개에서 염증은 양측성이기 보다는 편측성이었고 일부 경우 방광 및 수뇨관 기원 염증과 관련되었다. 종합해 보면, 이들 관찰은, 직접적인 신장 손상 외의 요인들, 예를 들면, ZS-9-치료된 개의 뇨 조성 변화는 무증상 요로 감염에 대한 민감성의 증가를 초래할 수 있고, 이는 이들 조직 내에서 미생물이 관찰되지 않는다 하더라도 그러하다는 것을 시사한다. 회복 동물에서 염증은 암컷에서 완전히 해소되었고 수컷에서 부분적으로 해소되었는데, 이는 염증의 원인이 무엇이든 간에 투약 중단 후 염증이 역전될 수 있음을 시사한다.

ZS-9로 치료된 비글 개에서 관찰된 혼합 백혈구 염증의 증가된 발생률이 하기에 요약되어 있다.

650㎎/㎏/용량이 투약된 암컷의 신우 및 뇨에서 또한 최소 급성 방광 염증 및 미확인 결정이 관찰되었으며, 이는 아래에 요약된 바와 같다.

그룹 2 또는 4의 암컷에서 또는 모든 ZS-9 치료된 수컷에서 결정이 확인되지 않았다.

둘 다의 연구에서 뇨 pH가 대조군과 비교하여 상승하였다는 것에 주목하였으며, 뇨 pH 및/또는 뇨 조성에서의 변화가 뇨 용질의 용해도에 영향을 미쳐 결정 형성을 초래하고, 이는 요로 자극 및/또는 요로 감염(UTI)에 대한 민감성의 증가를 유발하는 것으로 상정되었다.

시험 물품의 입자 크기 프로파일 및 불용성과 결합된 뇨 결정(길고 가늘고 뾰족한 다발)의 기술은 이들 결정들이 ZS-9일 가능성이 매우 낮다는 것을 짐작하게 한다.

실시예 11

ZS-9의 결정을 제조하고 "스크리닝되지 않은 ZS-9"라 명명한다. 실시예 10의 절차에 따른 스크리닝을 ZS-9 결정의 샘플에 대해 수행하고, 상기 스크리닝된 샘플을 "ZS-9>5㎛"라 명명한다. ZS-9 결정의 또 다른 샘플을 상기 실시예 6의 절차에 따른 이온 교환을 수행한 다음, 실시예 10의 절차에 따라 스크리닝한다. 상기 수득된 H-ZS-9 결정을 "ZS-9+ >5㎛"라 명명한다.

하기 14일의 연구는 입자 크기 및 입자 형태가 뇨 pH 및 뇨내 결정의 존재에 미치는 효과를 입증하기 위해 설계된 것이다. 상기 화합물을 습윤 개 먹이와 혼합하여 비글에게 경구 투여한다. 용법은 아래의 방식으로 12시간의 기간에 걸쳐 6시간 간격으로 1일 3회 투여이다:

하기 표는 관찰사항, 독성동력학 평가, 실험실 조사(혈액학, 검뇨), 및 최종 절차를 요약한다.

암컷 개에서 당해 연구 동안, 시험 물품, 스크리닝되지 않은 ZS-9, ZS-9>5㎛ 및 ZS-9+ >5㎛를 습식 먹이 비히클을 사용하는 식이 소비를 통해 연속 14일 동안 12시간의 기간에 걸쳐 6시간 간격으로 1일 3회 투여하였다. 용량 수준은 100 또는 600㎎/㎏/용량이었다.

모든 동물이 14일의 투여 기간에 생존하였다. 시험 물품과 관련하여, 사망률, 체중, 체중 증가, 장기 중량, 거시적 결과에서 또는 임상 화학 또는 혈액 기체 파라미터 상에서 변화는 존재하지 않았다. ZS-9 관련된 결과는 스크리닝된 또는 스크리닝되지 않은 ZS-9를 6000㎎/㎏/용량으로 투여받은 동물에서 나트륨 배설률의 증가 및 뇨 pH의 증가, 그리고 스크리닝되지 않은 ZS-9, ZS-9>5㎛ 및 ZS-9+ >5㎛의 600㎎/㎏/용량을 투여받은 동물에서 칼륨 배설률의 감소 및 뇨내 요소성 질소/크레아티닌 비의 감소에 한정되었다.

스크리닝되지 않은 ZS-9 및 ZS-9>5㎛의 600㎎/㎏/용량으로 치료된 동물에서는 대조군에 비해 통계적으로 유의한 뇨 pH의 증가가 관찰되었으며, 이는 100㎎/㎏/용량에서 또는 ZS-9+ >5㎛의 600㎎/㎏/용량으로 치료된 동물에서는 관찰되지 않았다. 이들 동물들에서 평균 뇨 pH는 7일째에 5.33에서 약 7.67로, 그리고 13일째에 5.83에서 7.733으로 증가하였다. 양성자화된 ZS-9(ZS-9+ >5㎛)의 600㎎/㎏/용량으로 치료된 동물에서의 뇨 pH에 대한 영향의 부재는, 나트륨 부하 용량이 더 높은 ZS-9(스크리닝되지 않은 ZS-9 및 ZS-9>5㎛)로 치료된 동물에서의 뇨 pH 증가가 위장관 수소 흡수의 결과였다는 것을 시사한다.

뇨 용적 및 비중에서 발견된 모든 차이는 정상적인 생물학적 및/또는 절차-관련 변동성에 대한 허용가능한 범위 내인 것으로 여겨졌다. 치료 그룹들 간에 생화학적(단백질, 케톤 등) 및 미시적(결정, 혈액 세포 등) 뇨 구성 요소들의 약간의 변동이 존재하였으며, 이는 또한 생물학적 및/또는 절차-관련 변동성에 대한 허용가능한 범위 내인 것으로 여겨졌다. 모든 연구 간격에서 대부분의 동물 중에 삼중 인산염 결정(인산마그네슘암모늄)이 관찰되었고, 또한 드물게는 몇몇 동물에서 옥살산칼슘 2수화물 결정이 관찰되었다. 이들 결정 유형들은 둘 다 개에서의 정상적인 결과로 여겨진다. 임의의 동물에서 관찰된 결정들 중 어느 것이 치료 또는 시험 물품에 관련된 것임을 시사하는 패턴은 관찰되지 않았다. 모든 동물의 뇨 침전물에서 미확인 결정이 관찰되지 않았다.

7일 및 13일에 나트륨 배설률은 대조군을 포함한 모든 그룹에서 용량전 구간에 비해 증가하였다. 스크리닝되지 않은 ZS-9, ZS-9>5㎛ 및 ZS-9+ >5㎛의 600㎎/㎏/용량을 투여받은 동물은 다른 치료 그룹 또는 대조 동물에서 나타난 것보다 약간 더 큰(대조군에 대해 최대 116%) 증가를 갖는 경향이 있었다. 이들 3개 그룹들에서 관찰된 증가는 종종 예상 범위를 초과하는 것으로 간주되는 규모에 도달하였으며 이는 시험 물품에 기인하였다. 이들 3개 그룹들에서 관찰된 변화들 사이에서 분간가능한 차이는 확인되지 않았다. 양성자화된 ZS-9의 600㎎/㎏/용량으로 치료된 동물의 나트륨 배설률에서는 차이가 존재하지 않았다. 이들 변화들은 시험 물품에 기인하였으며 독성학적으로 유해한 것으로 여겨지지 않았다.

스크리닝되지 않은 ZS-9, ZS-9>5㎛ 및 ZS-9+ >5㎛의 600㎎/㎏/용량, 그리고 ZS-9>5㎛의 100㎎/㎏/용량으로 치료된 동물에서 7일 및 13일에 대조군에 비해 칼륨 배설률의 유의한 감소가 관찰되었다. 대부분의 이들 값들은 7일 및 13일에 대조군에 비해 통계적 유의도에 도달하였다. 이들 감소는 시험 물품의 약리학적 효과에 기인하였다.

7일 및 13일에 요소성 질소/크레아티닌 비는 대조군을 포함한 모든 그룹에서 용량전 구간에 비해 약간 증가하였다. 스크리닝되지 않은 ZS-9, ZS-9>5㎛ 및 ZS-9+ >5㎛의 600㎎/㎏/용량을 투여받은 동물에서 7일 및 13일에 대조군에 비해 요소성 질소/크레아티닌 비의 약간의 감소가 존재하였다(최대 26%). 그룹 평균 값들이 이들의 각각의 시험전 값들과 비교할 경우 눈에 띄게 차이가 나는 것은 아니었지만, 이들 4개 그룹들에서 관찰된 대부분의 변화는 7일 및 13일에 대조군에 관한 통계적 유의도에 도달하였다. 이들 결과들은 시험 물품에 관련된 것으로 간주되었다.

다른 종료점들 사이에서 가끔 통계적으로 유의한 차이가 존재하긴 하였지만, 모든 치료 그룹에서 크레아티닌 청소율, 칼슘/크레아티닌 비, 마그네슘/크레아티닌 비 또는 뇨 삼투압에 대한 시험 물품-관련 효과는 확인되지 않았다.

신장에서 시험 물품 관련된 미시적 결과가 600㎎/㎏/용량에서 관찰되었다. 가장 흔한 결과는 최소 내지 경증 혼합 백혈구 침윤(림프구, 혈장 세포, 대식 세포 및/또는 호중구) 및 최소 내지 경증 신세뇨관 재생(비만성 핵 및 호염기성 세포질을 갖는 상피세포인 약화된 상피세포에 의해 싸여 있는 약간 팽창된 세뇨관)이었다. 스크리닝되지 않은 ZS-9의 600㎎/㎏/용량을 투여받은 개의 1/3 및 ZS-9>5㎛의 600㎎/㎏/용량을 투여받은 개의 1/3에서, 최소 신우염(호중구, 림프구 및 혈장 세포의 신우 점막하 내로의 침윤) 및 최소 신세뇨관 변성/괴사(농축성 또는 붕괴성 핵을 갖는 과호산구성 세포에 의해 싸여 있고 탈피된 상피 세포 및/또는 관강 내 염증 세포를 함유하는 세뇨관)가 관찰되었다. ZS-9>5㎛를 제공받은 몇몇 개에서는 요도 또는 수뇨관 내에서 최소 신우염 및 혼합 백혈구 침윤이 존재하였다.

신장에서의 변화는 무작위적인 병소 내지 다발병소(최대 4개의 병소) 분포를 가지면서 대부분 피질 내에 그리고 때때로 수질 내에 존재하였다. 이들 병소들은 크기가 다양하고, 대부분 불규칙적이며, 때때로 선형이고(외부 피질로부터 수질로 연장됨), 주어진 부분에서 5% 미만의 신장 유조직을 수반하였다. 대부분의 이들 병소들은 최소 내지 경증 세뇨관 재생과 함께 최소 내지 경증 혼합 백혈구 침윤으로 이루어졌고, 일부 병소들은 혼합 백혈구 침윤 없이 최소 내지 경증 세뇨관 재생만을 가졌다. 이들 병소들 중 몇몇(스크리닝되지 않은 ZS-9의 600㎎/㎏/용량을 투여받은 2마리의 개 및 ZS-9>5㎛의 600㎎/㎏/용량을 투여받은 1마리의 개)은 변성/괴사를 갖는 세뇨관을 소수 포함하였다. 신우염은 4마리의 개(스크리닝되지 않은 ZS-9의 600㎎/㎏/용량을 투여받은 1마리의 개 및 ZS-9>5㎛의 600㎎/㎏/용량을 투여받은 3마리의 개)에서 존재하였다.

혼합 백혈구 침윤은 또한 ZS-9>5㎛의 600㎎/㎏/용량을 투여받은 개의 양측 요관 점막하에서 그리고 스크리닝되지 않은 ZS-9의 600㎎/㎏/용량, ZS-9>5㎛의 600㎎/㎏/용량을 투여받은 동물의 요도 점막하에서도 존재하였다. 신장 유조직내 혼합 백혈구 침윤의 발생률 및/또는 중증도는 신우염을 갖지 않는 개에 비해 신우염을 갖는 개에서 더 높았다. 일부 개에서 요도 및 수뇨관내 신우염 및/또는 혼합 백혈구 침윤의 존재, 및 염증성 침윤을 갖는 신장 결과의 다발병소 무작위 분포는 상행성 요로 감염을 연상시키며, 이는 600㎎/㎏/용량에서의 신장 결과가 시험 물품의 간접적인 효과일 가능성이 있다는 것을 시사한다.

스크리닝되지 않은 ZS-9를 600㎎/㎏/용량으로 투여받은 개에서는, 3마리 중 2마리의 개에서 신장이 상기에 언급된 결과들 중 하나 이상에 침범되었다. ZS-9>5㎛을 600㎎/㎏/용량으로 투여받은 모든 3마리의 개는 요도 또는 수뇨관 점막하에서 신우염 및 혼합 백혈구 침윤을 포함하는 신장 병변을 가졌다. ZS-9+ >5㎛를 600㎎/㎏/용량으로 투여받은 개에서는, 1마리의 개의 좌측 신장에서만 세뇨관 재생과 함께 최소 혼합 백혈구 침윤이 존재하였고, 또 다른 개는 최소 세뇨관 재생의 몇몇 병소를 가졌다.

스크리닝되지 않은 ZS-9를 100㎎/㎏/용량(ZS-9, ZS-9>5㎛, ZS-9+ >5㎛)으로 투여받은 암컷 개에서는 (직접적인 또는 간접적인) 시험 물품-관련 결과가 존재하지 않았다. 간헐적 병소의 또는 2개의 최소 세뇨관 재생이 혼합 백혈구 침윤 또는 세뇨관 변성/괴사의 증거 없이 3마리의 동물에서 존재하였다. 유사한 병소/병소들의 세뇨관 재생이 대조군 암컷 개에서도 존재하였다. 저용량의 스크리닝되지 않은 ZS-9를 투여받은 암컷 개에서 관찰된 세뇨관 재생 병소들은 약간 더 작았으며 혼합 백혈구 침윤 또는 세뇨관 변성/괴사와 관련되지 않았다. 조사된 모든 부분들에서 결정의 증거는 존재하지 않았다. 유두 및 사구체 지방증에서의 세뇨관 광화(mineralization)는 비글 개에서의 배경 결과이며 시험 물품-관련성으로 간주되지 않았다.

스크리닝되지 않은 ZS-9, ZS-9>5㎛ 및 ZS-9+ >5㎛의 600㎎/㎏/용량은 가끔 최소 내지 경증 신장 세뇨관 재생과 관련된 신장내 최소 내지 경증 혼합 백혈구 침윤을 갖고, 스크리닝되지 않은 ZS-9 및 ZS-9 >5㎛를 투여받은 개에서 때때로 최소 신장 세뇨관 변성/괴사, 요도 및/또는 수뇨관내 최소 혼합 백혈구 침윤 및 최소 신우염을 갖는다.

600㎎/㎏/용량의 ZS-9+ >5㎛로 치료된 개에서의 뇨 pH 증가의 부재는, 이들 개들 및 칼륨 보강된 600㎎/㎏/용량의 스크리닝되지 않은 ZS-9로 치료된 개에서의 미시적 결과의 발생률의 감소와 결합되어, 시험 물품의 약물학적 작용으로 인한 뇨 pH 증가 및/또는 칼륨 제거가 뇨내 결정 및 세균으로부터의 배경 손상에 대해 증가된 민감성을 가질 수 있다는 것을 시사한다.

이들 결과들에 기초하여, 관찰 불가능한 효과 수준(NOEL: no-observable-effect-level)은 스크리닝되지 않은 ZS-9, ZS-9>5㎛ 및 ZS-9+ >5㎛의 100㎎/㎏/용량이었다. 관찰 불가능한 유해 효과 수준(NOAEL: no-observable-adverse-effect-level)은 스크리닝되지 않은 ZS-9의 600㎎/㎏/용량, 스크리닝된 ZS-9(ZS-9>5㎛)의 600㎎/㎏/용량, 및 스크리닝되고 양성자화된 ZS-9(ZS-9+ >5㎛)의 600㎎/㎏/용량으로서 정립되었다.

실시예 12

ZS-9 결정을 표준 5-G 결정화 용기에서의 반응에 의해 제조하였다.

반응물은 다음과 같이 제조되었다. 22ℓ 모턴(Morton) 플라스크에 오버헤드 교반기, 열전쌍, 및 평형화된 첨가 깔대기를 장착하였다. 상기 플라스크에 탈이온수(3.25ℓ)를 충전하였다. 약 100rpm으로 교반을 시작하고 상기 플라스크에 수산화나트륨(1091g NaOH)을 첨가하였다. 상기 플라스크 내용물은 수산화나트륨이 용해되면서 발열되었다. 상기 용액을 교반하고 34℃ 미만으로 냉각시켰다. 규산나트륨 용액(5672.7g)을 첨가하였다. 상기 용액에 아세트산지르코늄 용액(3309.5g)을 43분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 수득된 현탁액을 추가로 22분 동안 교반하였다. ZS-9의 종자 결정(223.8g)을 반응 용기에 첨가하고 약 17분 동안 교반하였다.

상기 혼합물을 탈이온수(0.5ℓ)의 조력하에 5-G 파르(Parr) 압력 용기로 옮겼다. 상기 용기는 매끄러운 벽과 표준 진탕기를 가졌다. 상기 반응기에는 냉각 코일이 존재하지 않았다. 상기 용기를 밀봉하고 반응 혼합물을 약 275 내지 325rpm으로 교반하고 4시간에 걸쳐 185±10℃로 가열한 다음, 184 내지 186℃에서 유지하고 72시간 동안 담가 두었다. 마지막으로, 이어서 상기 반응물을 12.6시간에 걸쳐 80℃로 냉각시켰다. 수득한 백색 고체를 탈이온수(18ℓ)의 조력하에 여과하였다. 상기 고체를 용리 여액의 pH가 11 미만(9.73)이 될 때까지 탈이온수(125ℓ)로 세척하였다. 상기 습윤 케이크를 95 내지 105℃에서 48시간 동안 진공(25인치 Hg) 건조시켜 2577.9g(107.1%)의 ZS-9를 백색 고체로서 수득하였다.

당해 실시예에서 수득된 ZS-9의 XRD 플롯이 도 10에 나타낸다. 상기 물질의 FTIR 플롯이 도 11에 나타낸다. 이들 XRD 및 FTIR 스펙트럼은 전형적으로는 ZS-11 결정형과 관련된 흡수 피크들의 존재를 특징으로 한다. 또한, ZS-9와 관련된 피크들은 결정 불순물(예를 들면, ZS-9 조성물 중 ZS-11 결정의 존재)로 인해 유의한 확산을 나타낸다. 예를 들면, FTIR 스펙트럼은 약 764 및 955㎝^-1에서 유의한 흡수를 나타낸다. 당해 실시예에 대한 XRD 플롯은 7.5, 32 및 42.5의 2-θ 값에서 불량하게 정의된 피크들 및 유의한 노이즈를 나타낸다.

실시예 13

당해 실시예에서는 ZS-9 결정을 양성자화하였다.

100ℓ 반응 용기에 탈이온수(15.1ℓ)를 진공에서 진탕(60 내지 100rpm)하면서 충전시켰다. 탈이온수를 함유하는 상기 100ℓ 용기에 ZS-9 결정(2.7㎏)을 첨가하고 5 내지 10분의 기간 동안 반응시켰다. 초기 pH 판독값을 기록하였다.

별도의 50ℓ 카보이(carboy)에서 염산 용액을 제조하였으며, 이는 탈이온수(48ℓ)에 이어 염산(600㎖)을 카보이에 충전시키는 단계를 포함하였다. 상기 100ℓ 반응기에 상기 염산 용액을 1.5 내지 2시간의 기간에 걸쳐 충전시켰다. 염산 용액은 pH가 약 4.45 내지 4.55의 범위에 도달할 때까지 반응 혼합물에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물을 추가로 30 내지 45분의 기간 동안 계속 혼합하였다. pH가 4.7을 초과하는 경우, pH가 약 4.45 내지 4.55의 범위가 될 때까지 추가의 염산 용액을 첨가하였다. 상기 반응물을 추가로 15 내지 30분 동안 교반하였다.

상기 양성자화된 ZS-9 결정을 약 18인치 직경의 2마이크론 스테인레스강 메쉬 스크린이 장착된 부흐너(Buchner) 깔대기를 통해 여과하였다. 상기 형성된 필터 케이크를 약 6ℓ의 탈이온수로 3회 세정하여 모든 과량의 염산을 제거하였다. 상기 양성자화된 결정을 함유하는 필터 케이크를 약 95 내지 105℃의 진공 오븐에서 12 내지 24시간의 기간 동안 건조시켰다. 건조는 순 중량 손실의 퍼센트 차가 2% 미만이 될 때까지 2시간 초과의 기간에 걸쳐 지속하였다. 생성물이 적정 건조 상태를 성취하였을 때, 상기 결정은 질이 우수한 샘플이었다.

실시예 14

고용량 ZS-9 결정을 아래의 대표적인 실시예에 따라 제조하였다.

반응물은 다음과 같이 제조되었다. 22ℓ 모턴 플라스크에 오버헤드 교반기, 열전쌍, 및 평형화된 첨가 깔대기를 장착하였다. 상기 플라스크에 탈이온수(8,600g, 477.37몰)를 충전하였다. 약 145 내지 150rpm으로 교반을 시작하고 상기 플라스크에 수산화나트륨(661.0g, 16.53몰 NaOH, 8.26몰 Na₂O)을 첨가하였다. 상기 플라스크 내용물은 수산화나트륨이 용해되면서 3분의 기간에 걸쳐 24℃로부터 40℃로 발열되었다. 상기 용액을 1시간 동안 교반하여 초기 발열이 가라앉도록 하였다. 규산나트륨 용액(5,017g, 22.53몰 SO₂, 8.67몰 Na₂0)을 첨가하였다. 상기 용액에 아세트산지르코늄 용액(2,080g, 3.76몰 Zr0₂)을 30분에 걸쳐 첨가 깔대기를 사용해 첨가하였다. 상기 수득된 현탁액을 추가로 30분 동안 교반하였다.

상기 혼합물을 탈이온수(500g, 27.75몰)의 조력하에 5-G 파르 압력 용기 모델 4555로 옮겼다. 상기 반응기에는 진탕기에 인접한 반응기 내에 배플-유사 구조물을 제공하도록 서펜타인 배치형태를 갖는 냉각 코일이 장착되어 있다. 상기 냉각 코일에는 열 교환 유체가 충전되지 않았는데, 그 이유는, 상기 냉각 코일은 당해 반응에서 오로지 진탕기에 인접한 배플-유사 구조물을 제공하는 데에만 사용되기 때문이다.

상기 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 약 230 내지 235rpm으로 교반하고 7.5시간에 걸쳐 21℃로부터 140 내지 145℃로 가열하고 140 내지 145℃에서 10.5시간 동안 유지한 다음, 6.5시간에 걸쳐 210 내지 215℃로 가열하였고, 여기서 295 내지 300psi의 최대 압력을 수득한 다음, 210 내지 215℃에서 41.5시간 동안 유지하였다. 후속적으로, 상기 반응기를 4.5시간의 기간에 걸쳐 45℃로 냉각시켰다. 상기 수득된 백색 고체를 탈이온수(1.0㎏)의 조력하에 여과시켰다. 상기 고체를 용리 여액의 pH가 11 미만(10.54)이 될 때까지 탈이온수(40ℓ)로 세척하였다. 상기 습윤 케이크의 대표적인 분획을 100℃에서 밤새 진공(25인치 Hg) 건조시켜 1,376g(87.1%)의 ZS-9를 백색 고체로서 수득하였다.

상기 수득된 ZS-9의 XRD 플롯을 도 12에 나타낸다. 상기 물질의 FTIR 플롯을 도 13에 나타낸다. 이들 XRD 및 FTIR 스펙트럼은 실시예 12에 대한 것들(도 10 내지 11)과 비교할 때, 확산 없이 잘 기술된 피크들을 나타냈고 ZS-9 외의 결정형과 관련된 피크들(예를 들면, ZS-11 피크들)의 부재를 나타냈다. 당해 실시예는, 반응기 내 배플-유사 구조물의 존재가 이에 의해 수득되는 결정의 질을 어떻게 현격하게 그리고 예상치 못하게 개선하는지를 설명한다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은, 반응이 진행되는 동안 배플들이 고체(즉, 결정)를 부양시키는 부가된 난류를 제공하고 반응 용기 내에서 결정의 더 고른 현탁을 야기한다는 것을 이해한다. 이러한 개선된 현탁은 원하는 결정형으로의 더 완전한 반응을 가능하게 하고 최종 생성물 내의 원치않는 ZS 결정형의 존재를 감소시킨다.

실시예 15

ZS(ZS-9)의 KEC를 다음의 프로토콜에 따라 결정하였다.

당해 시험 방법은 구배 용매 도입 및 양이온 교환 검출이 가능한 HPLC를 사용하였다. 칼럼은 IonPac CS12A, Analytical(2×250㎜)이었다. 유속은 0.5㎖/분이었고 이때 실행 시간은 약 8분이었다. 컬럼 온도는 35℃로 설정되었다. 주사 용적은 10㎕였고 바늘 세척은 250㎕였다. 펌프는 등용매 모드로 작동되었고 용매는 탈이온수였다.

저장 표준 용액은 약 383㎎의 염화칼륨(ACS 등급)을 정확히 칭량하고 중량을 기록한 후 이를 100㎖ 플라스틱 메스 플라스크 내로 옮김으로써 제조되었다. 상기 물질을 용해시키고 희석제를 사용해 소정 용적으로 희석시킨 다음 혼합하였다. 상기 저장 표준 용액은 2000ppm(2㎎/㎖)의 K⁺ 농도를 가졌다. 샘플은 약 112㎎의 ZS-9를 정확하게 칭량하고, 기록하고, 20㎖ 플라스틱 바이알 내로 옮김으로써 제조되었다. 20.0㎖의 2000ppm 칼륨 저장 표준 용액을 상기 바이알 내로 피펫팅하고, 용기를 밀폐시켰다. 상기 샘플 바이알을 손목 동작 진동기 위에 올려놓고 적어도 2시간 내지 4시간 이하 동안 진동시켰다. 상기 샘플 제조 용액을 0.45pm PTFE 필터를 통해 플라스틱 용기 내로 여과하였다. 750pℓ의 상기 샘플 용액을 100㎖ 플라스틱 용적 플라스크 내로 옮겼다. 상기 샘플을 탈이온수를 사용해 소정 용적으로 희석하고 혼합하였다. 초기 K⁺ 농도는 15ppm(1SpgImL)이었다.

상기 샘플을 HPLC 내로 주입하였다. 도 14는 블랭크 용액 크로마토그램의 일례를 나타낸다. 도 15는 검정 표준 용액 크로마토그램의 일례를 나타낸다. 도 16은 예시적인 샘플 크로마토그램을 나타낸다. 칼륨 교환 용량은 다음의 식을 사용하여 계산되었다:

KEC는 mEq/g 단위의 칼륨 교환 용량이다. 칼륨의 초기 농도(ppm)는 IC이다. 칼륨의 최종 농도(ppm)는 FC이다. 당량(원자량/원자가)은 Eq wt.이다. 샘플 제조 시 표준 용적(L)은 V이다. 샘플 제조에 사용된 ZS-9의 중량(㎎)은 Wt SPL이다. 수분 함량(LOD)의 퍼센트(%)는 % Water이다.

실시예 12의 절차에 따라, 즉 배플들(예를 들면, 내부 냉각 코일 구조물)을 갖지 않는 반응기 내에서 제조된 3개의 ZS-9 샘플을 상기에 언급된 절차에 따라 칼륨 교환 용량(KEC)에 대해 시험하였다. 마찬가지로, 배플들로서 작용하는 냉각 코일을 갖는 반응기 내에서 실시예 14에 따라 제조된 3개의 ZS-9 샘플을 상기 절차에 따라 시험하였다. 하기 표 3의 결과들은 실시예 14의 절차 및 결정화 용기 내 배플들의 존재가 칼륨 교환 용량의 현격한 증가를 야기하였음을 입증한다.

실시예 14에 따라 제조된 고용량 ZS는, 실시예 13의 기술을 사용하여 양성자화될 때, 약간 더 낮은 칼륨 교환 용량을 갖게 될 것이다. 이러한 방식으로 제조된 양성자화된 ZS는 약 3.2meq/g의 칼륨 교환 용량을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 고용량 ZS는 이러한 방법을 사용하여 제조된 양성자화된 형태의 용량을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 이는 2.8 내지 3.5meq/g의 범위, 더욱 바람직하게는 3.05 및 3.35meq/g의 범위, 그리고 가장 바람직하게는 약 3.2meq/g의 칼륨 교환 용량을 갖는 양성자화된 ZS가 제조될 수 있다는 것을 입증한다.

실시예 16

반응기 내에서 내부 냉각 코일을 사용하여 배플-유사 구조물을 제공하는 것은 5갤런 정도의 소형 반응기에서만 실현가능한데, 그 이유는, 이보다 더 큰 반응기는 냉각 코일이 용이하게 장착될 수 없으며 전형적으로 냉각 코일을 사용하지 않기 때문이다.

본 발명자들은 고순도, 고-KEC ZS-9 결정의 대규모 생산을 위한 반응기를 설계하였다. 대규모 반응기는 전형적으로, 반응 챔버 내에 매달린 코일 보다는 반응 챔버로의 열 전달을 성취하기 위한 재킷을 이용한다. 통상적인 200ℓ 반응기(100)를 도 17에 나타낸다. 반응기(100)는 매끄러운 벽 및 반응 챔버의 중심 내로 연장되는 진탕기(101)를 갖는다. 반응기(100)는 또한 써모웰(thermowell, 102) 및 기저 유출 밸브(103)를 갖는다. 본 발명 자들은 개선된 반응기(200, 도 18)를 설계하였으며, 이는 또한 진탕기(201), 써모웰(202) 및 기저 유출 밸브(203)를 갖는다. 개선된 반응기(200)는 이의 측벽 상에 배플 구조물들(204)을 갖고, 상기 배플 구조물들은 진탕기(201)와 조합되어 반응 동안 결정의 현저한 부양 및 현탁을 제공하고 고순도, 고 KEC ZS-9 결정의 생성을 제공한다. 개선된 반응기는 배플 구조물들(204)에 더하여, 결정화 동안 반응 온도를 제어하기 위한 냉각 또는 가열 재킷을 추가로 포함할 수 있다. 예시적이고 비제한적인 배플 디자인의 세부사항이 도 19에 나타낸다. 바람직하게는 반응기는 적어도 20ℓ, 더욱 바람직하게는 200ℓ 이상, 또는 200ℓ 내지 30,000ℓ 범위 내의 용적을 갖는다. 대안적인 양태에서, 배플 디자인은 연장하도록 구성될 수 있다.

실시예 17

고칼륨혈증을 앓고 있는 사람 대상체의 치료에서 몇몇 투여량의 ZS-9를 연구하였다. 총 90명의 대상체가 연구에 등록되었다. 연구는 3개의 스테이지를 수반하였으며 각각의 스테이지에서 ZS의 용량 확대가 있었다. 이들 연구들에서 사용된 ZS-9는 실시예 12에 따라 제조되었다. 97% 이상이 3마이크론을 초과하는 결정 분포를 갖도록 공기 분별에 의해 적정 크기 분포의 ZS-9 결정을 수득하였다. 스크리닝은 ZS 결정이 3마이크론 초과의 중간 입자 크기를 나타내고 조성물 내의 입자들 중 7% 미만이 3마이크론 미만의 직경을 갖도록 한다. ZS-9 결정은 약 2.3meq/g의 KEC를 갖는 것으로 결정되었다. 양성자화는 ZS 결정이 12중량% 미만의 나트륨 함량을 나타내도록 한다. 당해 연구는 ZS와 구분이 안되는 3g의 규화 미세결정성 셀룰로스를 위약으로서 사용하였다.

당해 연구에서 각각의 환자는 3g 용량의 위약 또는 ZS를 식사와 함께 1일 3회 투여받았다. ZS 및 위약은 둘 다 수현탁액 중의 분말로서 투여되었으며 식사 동안 소비되었다. 당해 연구의 각각의 스테이지는 대상체의 수에 있어서 ZS 코호트와 위약 사이에서 2:1 비를 가졌다. 스테이지 I에서, 18명의 환자에게 0.3g 용량의 ZS 또는 위약을 식사와 함께 1일 3회 무작위 투여받았다. 스테이지 II에서, 36명의 환자에게 3g 용량의 ZS 또는 위약을 식사와 함께 1일 3회 무작위 투여받았다. 스테이지 III에서, 36명의 환자에게 10g 용량의 ZS 위약을 식사와 함께 1일 3회 무작위 투여받았다. 모두 합쳐, 위약을 투여받은 30명의 환자와 다양한 용량의 ZS를 투여받은 60명의 환자가 존재하였다. 식이는 본질적으로 제한되지 않았으며, 환자는 많은 지역 식당 또는 병동내 표준 규정식으로부터 자신이 원하는 식품을 선택할 수 있게 하였다.

칼륨에 대한 스크리닝 값("K")은 0일에 혈청 K를 30분 간격으로 3회 측정하고 평균을 계산함으로써 확립되었다(시간 0분, 30분 및 60분). 기저선 K 수준은 이들 값들과 첫회 용량 섭취 직전 1일의 혈청 K의 평균으로서 계산되었다. 스크리닝 K 값이 5.0meq/ℓ 미만일 경우에는 대상체를 연구에 포함시키지 않았다.

연구 1일 내지 2일에, 모든 대상체는 조식으로부터 출발하여 식사와 함께 1일 3회 연구 약물을 투여받았다(1일에 첫회 용량 후 1.5시간까지 첫 번째 식사의 지연이 있었다). 혈청 K 수준은 치료 개시 후 48시간 동안 각각의 용량 후 4시간 후에 평가되었다. K 수준이 정상으로 된 경우, 대상체는 추가의 연구 약물 치료 없이 48시간째에 병동으로부터 귀가 조치되었다. K 수준이 여전히 높은 경우(K>5.0meq/ℓ), 대상체는 다시 24시간 동안 연구 약물 치료를 받은 다음에 다시 평가되고 72시간 또는 96시간째에 귀가 조치되었다. 모든 대상체가 최소 48시간의 연구 약물 치료를 받았으나, 몇몇은 96시간까지 연구 약물 치료를 받았다. 당해 연구의 1차 효능 종료점은 위약으로 치료된 대상체와 ZS로 치료된 대상체 사이에서 최초 48시간의 연구 약물 치료 동안의 칼륨 수준 변화율의 차이였다. 표 4는 24시간 및 48시간 종료점에서의 다양한 코호트의 p-값을 제공한다. 300㎎의 ZS를 1일 3회 투여받은 환자는 24시간 및 48시간 종료점에서 위약과 비교해 통계적 차이를 갖지 않았다. 3g의 ZS를 투여받은 환자는 단지 48시간의 기간에서 통계적 차이를 나타냈는데, 이는 이러한 특정 투약이 혈청 칼륨 수준을 감소시키는 데 있어서 상대적으로 효과적임을 시사한다. 예상치 못하게, 10g의 ZS를 1일 3회 투여받은 환자는 농도 및 속도 둘 다에서 칼륨 수준의 가장 큰 감소를 나타냈다. 칼륨의 감소는 규모가 상당하였으며, 3g 용량에서 약 0.5meq/g 감소 그리고 10g 용량에서 약 0.5 내지 1meq/g 감소를 가졌다.

이어서 총 7일(168시간) 동안 매일 K 측정을 수행하면서 대상체를 추적 관찰하였다. 모든 환자에서, 그리고 환자가 시험 제품을 섭취하는 한, 연구 전일(0일)에 24시간 뇨 수거를 수행하였다. 표 5는 위약 치료된 대상체와 다양한 코호트 사이에서 7일의 연구에 걸친 혈청 칼륨 수준 변화율의 차이를 제공한다. 300㎎의 약물을 투여받은 환자는 7일의 기간에 걸쳐 위약과 비교해 칼륨 수준의 통계적으로 유의한 감소를 갖지 않았다. 3g의 약물을 투여받은 환자들은 최초 24시간의 기간 후 칼륨 수준의 통계적으로 유의한 감소를 갖지 않았다. 3g의 약물을 투여받은 환자들은 7일의 시간 과정에 걸쳐 혈청 칼륨 수준에서 가장 통계적으로 유의한 감소를 가졌다. 이들 데이터들은 적어도 10g의 ZS를 제공받을 때 칼륨의 연장된 감소가 성취된다는 것과 단일(즉, 1일) 용량이 칼륨 수준의 유의한 감소에 적합하다는 것을 시사한다. 3, 4 또는 5g의 용량이 1일 1회 제공 시 칼륨 수준의 감소에 효과적일 수 있다는 것 또한 가능하다.

치료 그룹들의 비교는 연령, 성별, 체중, 혈청 크레아티닌 수준, 추정 사구체 여과율("GFR"), 칼륨 수준, 및 만성 신장 질환("CKD")의 원인을 포함하는 모든 파라미터에서 유의한 차이를 나타내지 않았다.

도 20은 위약, 용량당 0.3g의 ZS(코호트 1), 용량당 3g의 ZS(코호트 2) 및 용량당 10g의 ZS(코호트 3)의 섭취 후 최초 48시간 내의 혈청 K의 변화를 나타낸다. ZS 투여 환자에 대한 K 대 시간의 기울기는 코호트 2(0.5meq/ℓ/48시간, P<0.05) 및 코호트 3(1meq/ℓ/48시간 P<0.0001)에 대해 위약과 유의하게 차이가 났다.

혈청 K의 정상화 시간은 위약 그룹에 비해 코호트 3에서 유의하게 더 짧았다(P=0.040). 다른 코호트 그룹에 대한 결과들은 위약과 유의하게 차이가 나지 않았다. 도 21은 10g 용량의 ZS 투여된 대상체에 대해 혈청 K가 0.5meq/ℓ만큼 감소하기까지의 시간을 위약과 비교한다. 혈청 K의 감소 시간은 위약에서보다 ZS 투여 대상체에서 유의하게 더 짧았다(P=0.042).

연구 약물 투여 중단 후 연구 48시간째로부터 144시간까지 혈청 K의 증가가 또한 조사되었다. 혈청 K의 증가 속도는 약물 섭취 동안의 혈청 K의 감소 속도에 대략적으로 비례하였으며, 이는 도 22에 나타낸 바와 같다.

24시간 뇨 K 배설의 분석은, 10g 용량의 ZS의 경우 뇨 K 배설에서 약 1일 20meq의 유의한(P<0.002) 감소가 존재한 반면 모든 다른 그룹에서는 배설이 동일하게 유지되거나 증가하였음을 입증하였으며, 이는 도 23에 나타낸 바와 같다.

1일 뇨 샘플 중 K/크레아티닌 비의 분석은 24시간 뇨 K 배설에서와 동일한 경향을 확인하였다. 코호트 3은 뇨 K/크레아티닌 비에서 감소 추세를 가진 반면 다른 코호트들은 일정하게 유지되거나 증가하였다. 별도의 분석은 연구 동안 모든 그룹에서 크레아티닌 청소율 또는 1일 크레아티닌 배설에서 변화가 없음을 나타내었다.

24시간 뇨 샘플 분석은 또한 뇨 1일 나트륨 배설의 계산을 가능하게 하였다. 도 24에 도시한 바와 같이, 나트륨 배설은 일반적으로 모든 그룹에서 안정하였다. 뇨 나트륨 배설은 코호트 3에서보다 코호트 1 및 대조 환자에서 더 많이 상승한 것으로 보이나, 모든 그룹에서 유의한 변화는 존재하지 않았다.

혈액 요소성 질소("BUN")는 장내 세균 우레아제에 의해 발생된 암모늄을 결합하는 ZS 효과의 척도로서 시험되었다. 연구 2일째에서 연구 7일째까지 BUN의 용량-관련된 그리고 통계적으로 유의한 감소가 존재하였으며, 이는 혈청 K의 것을 반영한다(p-값 0.035[연구 2일째] 내지 <0.001[연구 5 내지 7일째]). 이는 또한 요소의 뇨 배설 감소를 동반하였다.

연구 2 내지 6일째에 10g 1일 3회 용량의 ZS에서 정상 범위 내로 유지되는 혈청 칼슘의 통계적으로 유의한 감소(9.5㎎/㎗로부터 9.05㎎/㎗)가 존재하였지만(p-값 0.047로부터 0.001), 저칼슘혈증이 발생한 대상체는 없었으며; 모든 용량 수준의 ZS에서 혈청 마그네슘, 혈청 나트륨, 혈청 중탄산염 또는 임의의 다른 전해질의 유의한 변화는 존재하지 않았다. 혈청 크레아티닌의 감소 경향이 존재하였으며, 이는 연구 6일째에 통계적으로 유의하게 되었다(p=0.048). 뇨 침전물, 추정 사구체 여과율("GFR") 또는 신장 생물지표 NGAL 및 KIM-1을 포함하여, 임의의 다른 평가된 신장 파라미터에서의 용량-관련 변화는 존재하지 않았다.

상기 무작위 및 이중-맹검 임상 시험은 적정량의 ZS의 섭취가 3상 CKD 환자에서 혈청 K 수준을 유의하게 감소시킨다는 것을 입증한다. 완하제가 ZS와 함께 제공되지 않았고, 따라서 K의 제거는 설사의 효과로 인한 것이기보다는 전적으로 ZS에 의한 장내 K의 결합으로 인한 것이다.

경구 나트륨 폴리스티렌 설포네이트("SPS") 치료요법은 예외없이 환자에게 나트륨 부하를 유발한다. 나트륨은 모든 양이온(K, 수소, 칼슘, 마그네슘 등) 결합의 1:1 비로 방출된다. ZS는 부분적으로는 나트륨으로 그리고 부분적으로는 수소로 부하되어 거의 생리적 pH(7 내지 8)를 생성한다. 이러한 출발 pH에서, K의 결합 동안 나트륨 방출은 거의 존재하지 않고 약간의 수소 흡수가 존재한다. 나트륨의 뇨 배설은 ZS의 섭취 동안 증가하지않으며, 따라서 ZS의 사용은 환자에서의 나트륨 과다에 기여하지 않는다.

약 10g 1일 3회(1일 약 30g 또는 1일 약 0.4g/㎏)의 최대 용량에서 혈청 K에 대한 ZS 작용의 신속도 및 뇨내 K 배설 감소에서의 효용성은 놀라울 정도이다. 이는 또한 이틀째에 기저선 수준으로부터 약 40% 만큼의 뇨내 K의 감소를 야기한다. 따라서, ZS는 사람에서 신체 K 저장을 감소시키는 데 있어 적어도 동물에서와 같이 효과적이며, 사람 대변 내 높은 K 농도로 인해 가능하게는 그보다 더 효과적인 것으로 보인다.

실시예 18

고용량 ZS(ZS-9)를 실시예 14에 따라 제조한다. 상기 물질은 실시예 13에 기재된 기술에 따라 양성자화된다. 상기 물질은 ZS 결정이 3마이크론 초과의 중간 입자 크기를 나타내고 조성물 내의 입자들 중 7% 미만이 3마이크론 미만의 직경을 갖도록 스크리닝되었다. ZS 결정은 12중량% 미만의 나트륨 함량을 나타낸다. 용량형은 식사당 5g, 10g 및 15g의 수준으로 환자에게 투여되도록 제조된다. 당해 실시예에서 ZS는 2.8 초과의 증가된 칼륨 교환 용량을 갖는다. 바람직한 측면에서, 칼륨 교환 용량은 2.8 내지 3.5meq/g의 범위, 더욱 바람직하게는 3.05 및 3.35meq/g 범위, 그리고 가장 바람직하게는 약 3.2meq/g일 수 있다. 약 3.2meq/g의 목표 칼륨 교환 용량은 상이한 뱃치들의 ZS 결정들 사이에서 예상되는 약간의 칼륨 교환 용량 측정치 변동을 포함한다.

ZS-9는, 실시예 17에서 정립된 프로토콜에 따라 투여되는 경우, 유사한 칼륨 혈청 수준 감소를 제공할 것이다. ZS-9는 개선된 KEC를 갖기 때문에, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 용량은 증가된 양이온 교환 용량에 해당하는 만큼 낮아질 것이다. 따라서, 정상 범위를 초과하는 증가된 칼륨 수준으로 고통받는 환자에게 약 1.25, 2.5, 5 및 10g의 ZS-9가 1일 3회 투여될 것이다.

실시예 19

ZS(ZS-2)를 상기 논의된 미국 특허 제6,814,871호, 제5,891,417호 및 제5,888,472호의 공지된 기술에 따라 제조한다. ZS-2에 대한 x-선 회절 패턴은 다음의 특징적인 d-거리 및 강도를 갖는다:

당해 실시예의 하나의 측면에서, ZS-2 결정은 실시예 14에 기재된 배플들을 갖는 반응기를 사용하여 제조된다. 상기 물질은 실시예 13에 기재된 기술에 따라 양성자화된다. 상기 물질은 ZS 결정이 3마이크론 초과의 중간 입자 크기를 나타내고 조성물 내의 입자들 중 7% 미만이 3마이크론 미만의 직경을 갖도록 스크리닝된다. ZS 결정은 12중량% 미만의 나트륨 함량을 나타낸다. 용량형은 식사당 5g, 10g 및 15g의 수준으로 환자에게 투여되도록 제조된다. 당해 실시예에 따라 제조된 ZS-2 결정은 혈청 칼륨을 감소시키는 데 유용하며, 대안적인 ZS-2 제조 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 이들 대안적인 제조 기술들은 특정 환경에서 이점을 제공할 수 있다.

실시예 20

몇몇 뱃치들의 양성자화된 ZS 결정을 실시예 16에 기재된 반응기를 사용하여 제조하였다.

상기 뱃치들의 ZS 결정은 일반적으 다음의 대표적인 실시예에 따라 제조되었다.

반응물은 다음과 같이 제조되었다. 도 17에 나타낸 바와 같은 200ℓ 반응기에 규산나트륨(56.15㎏)을 첨가하고 탈이온수(101.18㎏)를 충전시켰다. 수산화나트륨(7.36㎏)을 상기 반응기에 첨가하고, 수산화나트륨이 완전히 용해될 때까지 10분을 초과하는 기간에 걸쳐 급속 교반하에 반응기 내에서 용해되도록 하였다. 아세트산지르코늄(23㎏)을 계속 교반하면서 상기 반응기에 첨가하고 30분의 기간에 걸쳐 교반되도록 하였다. 상기 반응물을 ≥60시간의 기간 동안 210℃±5℃로 설정된 반응기를 사용해 150rpm의 속도로 혼합하였다.

반응 기간 후, 상기 반응기를 60℃ 내지 80℃로 냉각시키고, 반응물의 슬러리를 여과하고, 세척하고 ≥4시간의 기간에 걸쳐 약 100℃의 온도에서 건조시켰다. 양성자화를 위한 건조된 결정을 제조하기 위해, 탈이온수(46ℓ)를 충전시켜 결정을 다시 슬러리화하였다. 15% HCl 용액(약 5 내지 7㎏의 15% HCl 용액)을 25 내지 35분의 기간 동안 상기 슬러리와 혼합하였다. 양성자화 반응에 이어, 상기 반응물을 다시 한번 필터 건조시키고 약 ≥75ℓ의 탈이온수로 세척하였다.

상기 기재된 절차를 사용하여 제조된 몇몇 양성자화된 ZS 결정 뱃치의 예시적인 세부사항이 표 7에 제시된다.

상기 수득된 H-ZS-9의 XRD 플롯이 도 25 내지 28에서 제공된다. XRD 플롯은 원하는 칼륨 교환 용량을 갖는 HZS-9가 상업적으로 유의한 뱃치 양으로 제조될 수 있다는 것을 입증한다. 로트 5602-26812-A는 가장 균일한 결정 분포를 달성하였다. 결정화 조건이 매우 균일한 입자 크기 분포를 야기할 때, 후속적인 양성자화 단계는 양이온 교환 용량을 3.4에서 3.1meq/g로 감소시킨 것으로 밝혀졌다. 이에 반해, 로트 5602-28312-A, 5602-29112-A 및 5602-29812-A는 덜 균일한 입자 크기 분포를 나타냈다. 덜 균일한 입자 크기 분포는 반응기의 충전 비의 증가에서 기인하였다. 충전비가 80 내지 90%에 도달할 때 입자 크기 분포가 덜 균일해졌다. 그러나, 예상치 못하게, 이들 로트들의 후속적인 양성자화는 유의한 칼륨 교환 용량 증가를 야기하였다. 본 발명에 따른 반응은 양성자화 시 칼륨 교환 용량을 증가시키는 방식으로 수행될 수 있기 때문에, 그렇지 않은 경우에 가능할 것으로 사료되는 용량보다 더 높은 용량의 ZS-9가 상업적으로 유의한 양으로 수득될 수 있을 것으로 기대된다.

다양한 뱃치들의 양성자화된 ZS 결정 샘플의 회절 패턴을 결정하기 위한 상 정량화(phase quantification)를 또한 Rigaku MiniFlex600에서 리트벨트 방법(Rietveld method)을 사용하여 수행하였다. 200ℓ 반응기를 사용한 제조 절차는 표 8에 기재된 상 조성 및 도 25 내지 29에 나타낸 XRD 데이터를 제공하였다.

제조된 뱃치에 대한 회절 패턴은 일련의 무정형 결정에 더하여 ZS-9 및 ZS-7 결정의 혼합물을 제공하였다. 상기 공정에 따라 더 큰 200ℓ 반응기에서 제조된 ZS 결정은 선행 기술에서 제조된 것보다 더 적은 수준의 무정형 물질 및 검출 불가능한 수준의 ZS-8 결정을 야기하는 것이 밝혀졌다. ZS-8 결정의 바람직하지 못하게 더 높은 용해성 및 이들의 뇨내 지르코늄 수준 상승에 대한 기여로 인해 ZS-8 결정의 부재는 매우 바람직하다. 구체적으로는, 뇨내 지르코늄 수준은 전형적으로 약 1ppb이다. ZS-8 불순물을 함유하는 규산지르코늄의 투여는 5 내지 50ppb의 뇨내 지르코늄 수준을 초래하였다. ZS-8의 존재는 XRD에 의해 확인될 수 있으며, 이는 도 30에 나타낸 바와 같다. 당해 양태에 따른 ZS-9 결정은 가용성 ZS-8 불순물의 제거 및 무정형 내용물의 최소화에 의해 뇨내 지르코늄 수준을 감소시킬 것으로 예상된다.

실시예 21

ZS-9를 건조시키고 마노(agate) 막자사발에서 분쇄한 다음, 분말 회절기에 위치시켰다. 실온에서 단색화 Cu α₁ 방사선(λ=1.5406Å)으로 데이터를 수집하였다. 리트벨트 최소 자승 구조적 세분화(Rietveld least squares structural refinement)을 수행하고, 원자간 거리는 수득한 원자의 위치로부터 계산하였다. 기공 개구의 크기는 중심-중심 원자간 거리로부터 산소의 원자 반경(반 데르 발스 반경, r=1.52Å)을 2번 뺌으로써 계산하였다. 열역학적 안정성 모델링의 경우, ZS-9의 상이한 양이온 형태들(즉, Na-ZS-9, K-ZS-9, Ca-ZS-9 및 Mg-ZS-9) 및 모델로부터의 알칼리 및 알칼리토 산화물에 대한 예상 에너지를 사용하여 ZS-9에서 양이온 교환 에너지를 추정하였다. 모든 에너지는 기준 상태로 정의되는 ZS-9의 Na⁺ 형태를 기준으로 계산되었다.

ZS-9의 구조는 팔면체와 사면체로 배위된 지르코늄 및 규소 원자들의 유니트로 이루어지고 산소 원자는 상기 유니트 간에 브릿지로서 작용하여 배향된 격자 구조를 형성한다. 골격은 팔면체 [Zr0₆]^-2 유니트로 인해 음으로 하전된다. ZS-9의 기공 개구는 평균 크기가 ~3Å인 비대칭의 7원 환(도 31)으로 이루어진다. 열역학적으로, K⁺를 갖는 ZS-9는 Na⁺, Ca² ⁺, 또는 Mg² ⁺를 갖는 ZS-9보다 더 안정한 것으로 계산되었다. 예를 들면, ZS-9의 K⁺ 형태는 Na⁺ 형태보다 20kcal/mol 더 안정했다.

실시예 22

실시예 20에 기재된 양성자화된 지르코늄 결정의 뱃치들을 고칼륨혈증을 앓고 있는 사람 대상체를 치료하기 위한 연구에 사용하였다. ZS 조성물은 일반적으로는 ZS-9가 약 70%로 존재하고 ZS-7이 약 28%로 존재하는 ZS-9 및 ZS-7의 혼합물(이하, ZS-9/ZS-7)을 갖는 것으로 특성확인되었다. 모든 특성확인된 ZS-9/ZS-7 결정은 검출가능한 양의 ZS-8 결정이 없다. 대상체는 실시예 17에 기재된 방법에 따라 ZS-9/ZS-7 조성물을 투여받았다. 결과의 요약이 표 9에 제공된다.

놀랍게도, ZS-9/ZS-7 조성물을 투여받은 대상체에 대한 사구체 여과율(GFR)은 환자의 기저선에 비해 예상치 못하게 더 높았다. 임의의 특정 이론에 결부시키지 않고, 본 발명자들은 개선된 GFR 및 감소된 크레아티닌 수준(상기 표 9 참조)이 ZS-9/ZS-7 조성물 내의 ZS-8 불순물의 부재로 인한 것임을 상정한다. 선행 기술분야에 일반적으로 공지된 바와 같이, ZS-8 결정은 용해도가 더 높고 따라서 전신내로 순환시킬 수 있다는 특징을 갖는다. 본 발명자들은 이것이 선행 기술분야에 기재된 지르코늄 결정의 투여시 증가된 BUN 및 크레아티닌 수준이 원인일 것으로 간주한다.

이러한 임상 시험은 적정량의 ZS-9/ZS-7의 섭취는 놀랍게도 그리고 예상치 못하게 환자 내 크레아티닌 수준을 감소시킨다는 것을 입증한다.

경증과 중등도 사이의 고칼륨혈증(i-STAT 칼륨 수준 5.0 내지 6.5mmol/ℓ 포함)을 갖는 총 750명의 대상체가 연구에 등록되고, 이들은 이중 맹검 방식으로 초기 48시간(급성기) 동안 식사와 함께 1일 3회(tid) 투여되는 ZS(1.25g, 2.5g, 5g, 및 10g) 또는 위약 대조군의 네 가지(4) 용량 중 한번을 1:1:1:1:1로 무작위 투여받고, 이어서 아급성기(무작위 철수)가 이어지고, 이 동안 정상칼륨혈증(i-STAT 칼륨 값 3.5 내지 4.9mmol/ℓ 포함)을 달성한 급성기에서 활성 용량으로 치료된 대상체는 아급성의 12일까지 1일 1회(qd) 투약으로 무작위 투여받는다. 1회 무작위 투여를 급성기 치료 및 아급성기 치료에 할당할 것이다. 아급성기는 활성 약물 복용으로 정상칼륨혈증성으로 된 대상체 및 위약 복용으로 정상칼륨혈증성으로 된 대상체를 포함할 것이다. 전자는, 급성기 동안 이들이 투여받았지만 단지 1일 1회(qd) 투여받은 동일 용량의 ZS 또는 위약(qd) 간에 1:1 비로 무작위 투여받았다.

연구 3일 아침에 정상칼륨혈증성인, 급성기 동안 위약을 복용한 대상체는 아급성기 치료로서 1.25 또는 2.5g ZS(qd)로 무작위 투여받을 것이다. 안전 및 내약성은 독립적 데이터 모니터링 위원회(iDMC: Independent Data Monitoring Committee)에 의해 지속적으로 평가될 것이다. 각각의 활성 용량 그룹은 총 750명 대상체에 대해 위약 대조군을 포함하여 치료 그룹당 150명 대상체로 이루어질 것이고; 1:1:1:1:1 할당은 아급성기에 대한 각각의 위약 대조군에 대한 다중 활성 용량 비교를 최적화하는 것을 돕는다.

종료점(Endpoint):

급성기: 주요 효능 종료점은 위약-치료된 및 ZS-치료된 대상체 간의 연구 약물 치료의 초기 48시간 동안 혈청 칼륨(S-K) 수준에서의 지수 변화율에서의 차이가 있을 것이다. 2차 종료점은 모든 치료후 발생한 유해 사례의 유형, 발생 빈도, 타이밍, 중증도, 관계 및 해결 뿐만 아니라, 모든 시점에서의 S-K, S-K의 정상화까지의 시간(3.5 내지 5.0mmol/ℓ의 S-K 수준으로 정의됨), S-K 수준에서 0.5mmol/ℓ의 감소까지의 시간, ZS 또는 위약 대조군으로의 48시간 치료 후 S-K 수준에서 정상화를 성취한 대상체의 비율을 포함할 것이다.

아급성기(무작위 철수): 아급성기에서의 1차 효능 종료점은 12일 치료 간격에 걸쳐 S-K 수준에서의 지수 변화율에서의 차이가 있을 것이다. 또한, 대상체가 정상칼륨혈증성(3.5 내지 5.0mmol/ℓ)으로 남아 있는 시간, 재발 시간(고칼륨혈증으로 돌아감), 및 대상체가 정상칼륨혈증성인 연구 3 내지 14일 간의 누적 일수를 또한 측정할 것이다. 또 다른 2차 효능 종료점은 12일 아급성기의 말미(3.5 내지 5.0mmol/ℓ의 S-K 수준으로 정의됨)에서 정상칼륨혈증성인 대상체의 비율일 될 것이다. 다른 2차 종료점 기타 전해질, 입원 빈도 및 S-K 수준을 조절하기 위한 추가적 은치료에 대한 필요성 뿐만 아니라 안전성 및 내약성을 포함할 것이다.

급성기 측정: 칼륨 수준은 치료 48시간 후에, 연구 1일 및 2일에 제1 투여 전에, 연구 1일에 제1 투여 1, 2, 및 4시간 후, 연구 2일에 제1 투여 1 및 4시간 후 및 연구 3일에 조식 전에 평가될 것이다. 1차 효능 비교는 평가의 초기 48시간에 걸쳐 모든 S-K 결과를 포함할 것이다.

용량 1 시점 후 4시간째에 연구 1일에서 칼륨 수준 > 6.5mmol/ℓ(i-STAT에 의해 측정된 바와 같음)을 갖는 대상체들을 연구로부터 제외시키고 표준 치료를 받게될 것이다. 칼륨이 용량 1 채혈후 4시간 째에 6.1 내지 6.5mmol/ℓ(i-STAT에 의해 측정된 바와 같음)인 경우, 대상체들은 용량 2 후 추가의 90분 동안 병원에서 머무르게 하고, 추가의 채혈을 받게 하고 ECG를 수행할 것이다.

i-STAT 칼륨 수준이 이 시점에서 ≥6.2 mmol/ℓ인 경우, 대상체를 연구로부터 중단시키고 표준 치료를 실시할 것이다. i-STAT 칼륨 수준이 < 6.2mmol/ℓ이고, ECG가 어떠한 ECG 철회 기준도 나타내지 않는 경우(하기 참조), 대상체를 계속 조사할 것이다. 연구 3일 아침에 칼륨 수준 3.5 내지 4.9mmol/ℓ 포함(i- STAT에 의해 측정된 바와 같음)을 달성한 대상체들이 아급성기에 도입되고, 이때 이들은 아급성 치료의 추가의 12일 동안 투여(qd)되는 이들의 무작위 투여받는 스케쥴에 의해 결정된 바와 같이 ZS(1.25g, 2.5g, 5.0g, 10.0g) 또는 위약의 네 가지 용량 중 한번을 투여받을 것이다. 연구 3일 아침(위약 대상체 포함)에 고칼륨혈증성(i-STAT 칼륨 ≥5.0mmol/ℓ) 또는 저칼륨혈성(i-STAT 칼륨 < 3.5 mmol/ℓ)인 대상체는 치료 실패로 간주되고 연구로부터 중단시킥고 자신의 주치의의 재량과 지시에 따라 표준 치료를 받을 것이다. 이러한 대상체들은 최종 안전 추적을 위해 연구 9일에 병원(ZS의 마지막 용량 7일 후)으로 돌아갈 것이다.

아급성기 측정: 아급성기가 지속되는 대상체들을 위해, 칼륨 수준은 연구 4 내지 6, 9 및 15일 아침에 평가될 것이다. 아급성기의 말미에서, 칼륨이 여전히 상승하는 경우(≥5.0mmol/ℓ, i-STAT에 의해 측정된 바와 같음), 대상체를 표준 의료 치료를 위해 그/그녀의 주치의에게 문의할 것이다.

대상체들의 수 및 부위의 수

스크리닝시 경증과 중등도 사이의 고칼륨혈증을 가진 총 750명의 대상체들(5.0 내지 6.5mmol/ℓ 포함의 i-STAT 칼륨 값)은 북미, 유럽 및 호주 전체에 최대 100군데 임상 현장에서 연구에 등록될 것이다.

포함 기준

1. 서면 고지 동의서의 제공

2. 18세 이상

3. 스크리닝시(0일 연구) 5.0 내지 6.5mmol/ℓ 포함의 평균 i-STAT 칼륨 값

4. 반복 채혈을 하거나 효과적인 정맥 삽관술을 받을 능력

5. 출산 가능성이 있는 여성은 의학적으로 두 가지 형태의 허용가능한 피임을 사용하여야 하고(적어도 하나의 차단 방법) 스크리링시 음성 임신 테스트를 받아야 한다. 외과 수술에 의한 불임 여성 또는 적어도 2년 동안 폐경후 여성은 가임 가능할 것으로 간주되지 않는다

제외 기준

1. 유사고칼륨혈증 징후 및 증상, 예를 들면, 과도한 피스트 클린칭 용혈된 혈액 시험편(excessive fist clinching hemolyzed blood specimen), 중증 백혈구증가증 및 혈소판 증가증

2. 마지막 7일 이내에 고암모니아혈증에 대해 락토스, 지팍산 또는 기타 비흡수된 항생제로 치료된 대상체

3. 마지막 7일 이내에 수지(예를 들면, 세벨라머(Sevelamer) 아세테이트 또는 나트륨 폴리스티렌 설포네이트[SPS; 예를 들면, 케이엑살레이트(Kayexalate®]), 아세트산칼슘, 탄산칼슘, 또는 탄산란탄으로 치료된 대상체

4. 기대 수명이 3개월 미만인 대상체

5. HIV 양성인 대상체

6. 육체적 또는 정신적으로 심각하게 무능력화 되고 조사자의 의견에서 프로토콜과 관련된 대상체의 작업을 수행할 수 없는 대상체

7. 임신, 수유, 또는 임신 계획이 있는 여성

8. 당뇨병성 케토산증을 가진 대상체

9. 조사자의 의견에서 대상체를 과도한 위험에 위치시키거나 발생될 데이터의 품질을 잠재적으로 위태롭게 하는 임의의 조건의 존재

10. ZS 또는 이의 성분으로 알려진 과민성 또는 이전 아나필락시스

11. ZS로의 사전 치료

12. 연구 도입의 시기에 규제 승인을 받지 못한 마지막 30일 내에 약물 또는 장치로의 치료

13. 즉각적인 치료가 필요한 심부정맥을 가진 대상체

14. 안정한 용량이 아직 확립되지 않은 인슐린을 투여받은 대상체

15. 투석 받은 대상체

* 안정한 인슐린 또는 인슐린 유사체를 투여 받은 대상체들은 등록될 수 있다. 식사 전에 수거한 모든 채혈은 인슐린/인슐린 유사체 치료 전에 등록되어야 한다.

약물, 용량 및 투여 방식

미세다공성의 세분화되고 양성자화된 규산지르코늄(ZS, 입자 크기 ≥ 3㎛)은 정제수 중 슬러리/현탁액으로서 경구 투여되었다. 급성기: ZS(1.25g, 2.5g, 5g 및 10g tid) 또는 매칭 위약은 연구 1 및 2일에 걸쳐 총 6회 용량에 대해 48시간 동안 식사와 함께 1일 3회(tid) 투여될 것이다.

아급성기: ZS(1.25g, 2.5g, 5g 및 10g tid) 또는 매칭 위약은 투약 총 12일 동안 연구 3 내지 14일에서 조식과 함께 1일 1회(qd) 투여될 것이다(상기 연구 계획 참조).

연구 기간

치료 기간은, 모든 대상체들에 대해 마지막 연구 치료 투여 후 7일 후에 후속적인 최종 후속 방문을 갖는 대상체 무작위 투여 후(post-randomization)마다 14일이고; 연구는 외래환자 기준으로 수행될 것이다. 아급성기에 도입하지 않은 대상체들에 대해, 마지막 연구 방문은 마지막 연구 치료(연구 9일) 후 7일 후에 후속적인 최종 후속 방문을 갖는 연구 3일에 있을 것이다.

기준 치료요법 및 투여 방식

ZS와 정확히 동일한 외관, 맛, 냄새 및 투여 방식을 갖는 경구 위약 분말(PROSOLV SMCC®90; 규소화된 미세결정성 셀룰로스).

평가 기준

효능 - 규칙적인 간격의 S-K

약력학적/안전 파라미터

- 규칙적인 간격에서의 혈청-크레아티닌(S-Cr)

- 기타 전해질(혈청-나트륨(S-Na), 혈청 마그네슘(S-Mg), 혈청 칼슘(S-Ca))

- 유해 사례(AE), 심각한 유해 사례(SAE), 의심되는 유해 반응(SAR) 및 심각한 예상치 못한 의심되는 유해 반응(SUSAR: Serious Unexpected Suspected Adverse Reaction)

- 임상적으로 유의한 심부정맥의 발생률

- 규칙적인 간격의 실험실 안전 데이터, 생명 징후, 온도

중단 규칙

대상체에 i-Stat 칼륨 값 > 7.0 또는 < 3.0mmol/ℓ 또는 임상적으로 유의한 심부정맥이 발생하는 경우(하기 참조), 대상체는 즉시 적절한 의학 치료를 받아야 하고 연구 약물을 중단해야 한다.

급성기: 대상체에 i-STAT 칼륨 값 3.0 내지 3.4mmol/ℓ가 발생하는 경우, 다음 용량의 연구 약물은 투여되지 않을 것이다. 상기 대상체는, 연구 3일 아침에 i-STAT 칼륨 수준이 정상 범위(3.5 내지 4.9mmol/ℓ 포함) 내인 경우, 여전히 아급성기로의 등록 자격이 있을 것이다.

아급성기: 대상체에 i-STAT 칼륨 값 < 3.4mmol/ℓ가 발생하는 경우, 상기 대상체는 연구로부터 중단시킬 것이지만 연구 방문 말미 동안 연구 21일로 되돌아 가야 한다. 임의의 후속되는 심장 사례는 연구로부터 즉각적인 중단을 초래할 것이다(급성 또는 아급성기에서와는 무관하게):

· 증증 심부정맥(심실 빈맥 또는 심실 세동, 새로운 심방 세동 또는 심방 조동, 발작성 상심 실성 빈맥[동성 빈맥 제외], 2도 또는 3도 AV 차단 또는 중요한 서맥[HR < 40bpm])

· 급성 울혈성 심부전

· QRS 파군(complex)(기존 속지(bundle branch) 차단 없이 0.14초 초과까지) 또는 최고 T파(Twave)가 확대된 PR 간격(기존 방심실 차단 없이 0.25초 초과까지)에서의 유의적 증가

연구 가설

급성기: ZS가, ZS와 위약 대조군(귀무 가설) 사이에 차이가 없는 것에 비해 5.1 내지 6.5mmol/ℓ의 S-K를 갖는 대상체에서 S-K 수준 저하시에 위약 대조군(대안 가설)보다 더 효과적이라는 가설을 세웠다.

아급성기(무작위 철수): ZS 1일 1회가, 각각의 ZS 용량과 각각의 위약 대조군(귀무 가설) 사이에 차이가 없는 것에 비해 급성기를 마친 대상체들 중 정상칼륨혈증 수준(3.5 내지 5.0mmol/ℓ) 유지시에 위약 대조군(대안 가설)보다 더 효과적이라는 가설을 세웠다.

연구 결과

시험 결과는 도 32에 나타낸 바와 같이 급성 투약을 위한 혈청 칼륨에서의 유의적 감소를 나타낸다. 이러한 결과의 통계적 유의성은 도 33에 나타낸다. 혈청 칼륨에서의 통계적으로 유의한 감소는 1일 3회(tid) 투여된 2.5, 5 및 10g의 용량으로 급성 고칼륨혈증의 치료에 대해 관찰되었다. 급성 고칼륨혈증을 치료하기 위해 1.25g (tid) 초과의 용량이 바람직하고, 2.5 내지 10g(tid)의 용량이 더 바람직하다.

통계적 유의성은 도 34에 나타낸 바와 같이 아급성기에 대해 관찰되었다. 혈청 칼륨의 통계적으로 유의한 감소는 1일 1회 (qd) 투여된 5 및 10g의 용량으로 아급성 또는 만성 고칼륨혈증의 치료에 대해 관찰되었다. 2.5g (qd) 초과의 용량이 바람직하고, 5 내지 10g (qd)이 아급성 고칼륨혈증의 치료에 더 바람직하다.

5.0meq/ℓ를 초과하는 혈청 칼륨 의존적 투약 용법 혈청 칼륨 수준이 고칼륨혈증성으로 간주된다. 3.5meq/ℓ 이하의 혈청 칼륨 수준을 나타내는 환자들은 저칼륨혈성로 간주된다. 이러한 투약 용법의 목적은 3.5 내지 4.9meq/ℓ의 정상 혈청 칼륨 범위 내에 환자들을 유지하는 것이다.

이러한 투약 용법의 초기 유도기 동안, 5.3meq/g(5.4meq/ℓ의 iStat에 의한 혈장 수준에 상응)의 증가된 혈청 칼륨 수준을 갖는 환자들은 바림직하게는 2일 동안 10g (tid) 투여된다. 상기 용량은 혈청 칼륨이 5.0 미만으로 떨어질 때까지 1일 총 용량당 2.5 내지 30g 범위일 수 있다.

혈청 칼륨이 4.0 내지 4.9의 아급성 범위 내인 경우, 상기 환자들은 혈청 칼륨이 4.0meq/g 미만으로 될 때까지(이 지점에서 qd 투약이 보장될 것이다), 1일당 5 내지 20g, 바람직하게는 5.0, 7.5 및 10.0g (bid)의 총 용량을 투여받는다.

혈청 칼륨이 4.0 미만의 만성 범위 내인 경우, 5.0, 7.5, 및 10.0g (qd) 투약이 사용된다. 이것은 또한 1.25 내지 10g (tid) 투약일 수 있다.

실시예 23

고칼륨혈증은 심혈관 질환 및 만성 신장 질환(CKD)(Goyal, 2012; Torlen, 2012)을 가진 환자들에서 사망율에 대한 위험 인자이며 이러한 환자들에서 레닌-안지오텐신-알도스테론계 억제제(RAASi)의 사용을 제한한다. 나트륨 (또는 칼슘) 폴리스티렌 설포네이트(SPS/CPS)는 불확실한 효능을 가지며 실질적 유해 사례 뿐만 아니라 불량한 위장 내약성과 관련되어 있으며, 따라서 급성 사용에 대한 차선이며 만성 사용에는 적합하지 않다(Harel, 2013; Sterns, 2010). 따라서, 혈청 칼륨(K⁺)을 신속하게 감소시키는 고칼륨혈증 치료를 위해 필요하며, 이러한 환자들에서 안전하며 충분히 내약성이 있다. 비흡수된 양이온 교환제인 ZS-9는, 구체적으로 과량의 K⁺를 포획하도록 설계되어 CKD를 가진 환자들에서 탁월한 내약성으로 48시간에 걸쳐 위약에 비해 K⁺를 상당히 감소시킨다(Ash, 2013). 본 발명자들은 고칼륨혈증을 가진 환자들에서 ZS-9의 3상 시험에서 급성기 효능을 보고한다.

혈청 K⁺ 5 내지 6.5mmol/ℓ를 갖는 환자들(N=753)은 48시간(급성기) 동안 식사와 함께 1일 3회(TID) 제공된 ZS-9(1.25g, 2.5g, 5g 또는 10g) 또는 위약을 무작위 투여받았고(1:1:1:1:1), 이후 K⁺ ≤4.9mmol/ℓ(n=542)인 환자들은 3 내지 15일 동안 1일 1회 ZS-9 또는 위약을 재무작위 투여받았다. 혈청 K⁺는 제1 용량 후 1, 4, 24, 및 48시간을 포함하여 기저선에서 그리고 소정의 간격으로 측정되었다. 급성기 1차 효능 종료점은 모든 기저선 후(post-baseline) 데이터를 설명하기 위한 종방향 모델링(longitudinal modeling)을 사용한 첫 48시간에 걸친 K⁺ 변화율이었다.

기저선에서의 평균 K⁺는 5.3mmol/ℓ였다. 환자들의 실질적 비율은 CKD(60%), 심부전 병력(40%), 또는 당뇨병(60%)을 갖거나, RAASi 요법제(67%)를 복용하였다. ZS-9는 K⁺에서 유의적 용량-의존적 감소를 입증하였으며; 급성-단계 1차 효능 종료점은 ZS-9 2.5g(p=0.0009), 5g(p<0.0001) 및 10g TID(p<0.0001; 도 35)에 대해 충족했다.

제1 용량 1시간 후, 위약(p=0.009) 사용으로 +0.01mmol/ℓ가 증가한 것에 비해 ZS-9 10g 사용으로 -0.11mmol/ℓ까지 K⁺의 유의적 감소가 있었다(도 36). 위약에 비해 K⁺에서의 감소는 2.5g 및 10g 용량에 대해 4시간에서 유의적이었으며 2.5g, 5g, 및 10g 용량에 대해 24 및 48시간에서 유의적이었다.

모든 유해 사례(AE) 및 위장 AE의 비율은 ZS-9 및 위약 그룹에서 유의적 차이는 없었다.

ZS-9는 48시간 동안 TID 제공받은 경우 K⁺에서의 유의적인 용량-의존적 감소를 야기하며, 이때 AE 프로파일은 위약과 유사하였다. 제1 ZS-9 10g 투약 1시간 후 혈청 K⁺에서의 유의적 감소는 추가로, 소장 체액으로부터 K⁺ 제거에 효과적임을 시사하고, 여기서, 이는 혈액 수준과 평형을 이룬다. ZS-9는 고위험 환자들에서 고칼륨혈증을 신속하게 치료함에 의해 중요한 미충족된 임상적 요구를 해결할 수 있으며, 다수는 말단 장기 보호를 위해 RAASi를 필요로 한다.

실시예 24

RAAS 억제제(RAASi)의 사용은 고칼륨혈증(HK, 여기서, 혈청 K⁺는 >5.0mEq/L이다)에 의해 제한되고, 심부전(HF) 및 만성 신장 질환(CKD)을 가진 환자들에서 사망율 위험 인자이다. ZS-9의 사용은 3상 연구(참조 실시예 22)에서 고칼륨혈증 환자들에서 충분히 내약성이 있으며 K⁺를 격심하게 감소시키며 유지시켰다. 당해 실시예는 환자 기저선(BL) K⁺, eGFR, 심부전 병력, CKD, 진성 당뇨병(DM), 및 RAASi 사용의 소정의 하위그룹에 걸쳐 ZS-9 대 위약(PBO)의 급성기 효능을 기재한다.

혈청 칼륨 수준이 5.0 내지 6.5mEq/L인 환자들(n=753)은 48시간 동안 경구로 1일 3회 ZS-9(1.25, 2.5, 5 또는 10g) 또는 위약을 무작위 투여받고(1:1:1:1:1), 이후 칼륨 4.9mEq/L(n=542) 미만의 환자들을 3 내지 14일에 1일 1회 ZS-9 또는 위약으로 변화시켰다. RAASi를 일정하게 유지하였다. 평균 혈청 K⁺(95% CI)를 기저선 및 48시간에서 계산하였다. 그룹들 간의 차이는 비대응표본(unpaired) t-검정을 사용하여 비교하였다.

환자들의 하위그룹의 유병률은 CKD(60%), 심부전(41%), 및 진성 당뇨병(58%)을 갖는 것으로 분류되었으며; 상기 환자들의 2/3는 RAASi를 복용하였다. ZS-9 10g(n=158) 그룹 대 위약(n=143) 그룹이 제시된다. 평균 기저선 칼륨은 ZS-9 및 위약 그룹 둘 다에서 5.3mEq/L였다. 48시간에서 칼륨에서의 평균 변화는 ZS-9 10g 및 위약 그룹 각각에서 -0.73mEq/L와 -0.25mEq/L였다(p<0.001). 48시간에서, 정상칼륨혈증은 전체 10g ZS-9 그룹과 모든 하위그룹에서 달성되었다. 도 37

K⁺ >5.5mEq/L로 출발한 환자들은 10g ZS-9(-1.1meq/L 대 -0.4meq/L PBO; p<0.001)로 K⁺에서 최대로 감소하였다. 그룹들 간(12% ZS-9 대 11% PBO; p=0.86) 급성기에서 유해 사례에서 약간의 차이가 관찰되었다.

이것은 ZS-9가 충분히 내약성이 있으며 CKD, 심부전, 진성 당뇨병을 갖고 RAASi를 복용한 고칼륨혈증성 환자들의 모든 소정의 하위그룹에서 정상칼륨혈증을 달성하고, 생명을 구하는 RAASi에 의해 최적의 심장신장 보호를 잠재적으로 허용할 수 있음을 입증한다.

실시예 25

고칼륨혈증(칼륨[K⁺] > 5.0mmol/ℓ)은 만성 신장 질환(CKD), 당뇨병을 가진 환자들에서 그리고 레닌-안지오텐신-알도스테론 억제제 요법제를 복용한 환자들에서 흔한 장애이다. 폴리스티렌 설포네이트(나트륨 또는 칼슘)는 제한적 효능을 가지며 실질적 유해 사례(AE) 및 불량한 위장(GI) 내약성과 관련되었다. 중증도와 무관하게 고칼륨혈증을 가진 환자들에서 혈청 K⁺의 지속적인 감소를 위해 안전하고 빠르게 작용하는 효과적인 치료가 필요하다. GI 관에서 구체적으로 과량의 K⁺를 포획하기 위해 설계된 비흡수된 양이온 교환제인 ZS-9는, CKD 및 K⁺ 5 내지 6mmol/ℓ를 가진 환자들에서 탁월한 내약성으로 48시간에 걸쳐 (위약 대비) K⁺를 상당히 감소시킴을 나타냈다. 여기에 본 발명자들은 비교적 더 중증의 무증상의 고칼륨혈증을 가진 환자들에서 ZS-9의 큰 3상 시험에서 기저선 K⁺에 의해 계층화된 급성기 효능을 보고한다.

K⁺ 5.0 내지 6.5mmol/ℓ를 갖는 환자들(N=753)은 48시간 동안(급성기) 식사와 함께 1일 3회(TID) 제공된 ZS-9(1.25g, 2.5g, 5g 또는 10g) 또는 위약을 무작위 투여받고(1:1:1:1:1), 이후 K⁺ ≤4.9mmol/ℓ 환자들(n=542)은 3 내지 15일 동안 1일 1회 ZS-9 또는 위약을 재무작위 투여받았다. ZS-9 5g 및 10g 대 위약에 대해 출발 K⁺(≤5.3, 5.4 내지 5.5, 및 >5.5mmol/ℓ)에 의해 계층화된 48시간에 걸친 혈청 K⁺에서의 변화는, 비대응표본 t-검정에 의해 비교하였다.

기저선 K⁺는 427(56.7%)에서 ≤5.3mmol/ℓ였고, 152(20.2%)에서 5.4 내지 5.5mmol/ℓ였고, 174(23.1%)에서 >5.5mmol/ℓ였다. 이들 하위그룹들 각각에서, 평균 K⁺ 수준은 기저선에서 치료 그룹에 걸쳐 유사하였다(표). 48시간에서, ZS-9 5g 또는 10g TID를 복용한 환자들은 기저선 K⁺에 무관하게 위약을 복용한 환자들보다 K⁺에서 유의적으로 크게 감소되었다(표, 도 38). 출발 K⁺가> 5.5mmol/ℓ인 환자들에 대해, ZS-9 10g 용량 그룹은 ZS-9의 마지막 용량 14시간 후 48시간에서 1.1mmol/ℓ의 평균 K⁺ 감소를 성취하였다. ZS-9 5g 및 10g TID에 대한 평균 K⁺ 수준은 급성기의 말미에서 정상칼륨혈증 범위(3.5 내지 4.9mmol/ℓ) 내였고(표 10), 연구 동안 중증 저칼륨혈증(<3.0mmol/ℓ)은 없었다. 전체 집단에서, AE 비율은 ZS-9 5g, lOg, 및 위약 그룹에서 유의적으로 차이는 없었다.

이러한 하위그룹 분석의 결과는 기저선 K⁺ 농도에 무관하게 ZS-9 TID가 48시간에 걸쳐 K⁺ 감소에 효과적임을 나타낸다. 중요하게는, K⁺ 감소는 최고 기저선 K⁺ 수준을 가진 환자들에서 최대였으며, 이는 ZS-9 TID가 출발 K⁺와 무관한 정상칼륨혈증으로의 복귀를 촉진시키고 경증 저칼륨혈증(3.0 내지 3.5mmol/ℓ)의 위험이 낮음(0.3%)을 시사한다. ZS-9는 구체적으로 과량의 K⁺를 포획하기 위해 설계된 신규한 요법제이며 다양한 수준의 고칼륨혈증을 신속하게 치료함에 의해 중요한 미충족된 의학적 요구를 해결할 수 있다.

실시예 26

대사성 산증은 만성 신장 질환(CKD) 및 고칼륨혈증을 가진 환자들에서 흔히 발견된다. 나트륨(또는 칼슘) 폴리스티렌 설포네이트를 사용한 고칼륨혈증의 치료는 불확실한 효능을 가지며 불량한 내약성 및 희귀 장 괴사와 관련되어 있다. ZS-9는 나트륨 및 수소에 대한 교환에서 과량의 칼륨(K⁺)을 포획하기 위해 설계된 선택적 양이온 교환제이다. ZS-9는 암모늄 및 K⁺를 흡수한다. 다중심, 무작위 투여된, 이중 맹검, 제어된 연구에서, ZS-9 5g 및 10g은 CKD를 가진 환자들에서 탁월한 내약성을 가지면서 48시간에 걸쳐 위약에 비해 K⁺를 상당히 감소시키는 것으로 나타났다. 여기서 본 발명자들은 이러한 2상 시험 동안 ZS-9 10g 및 위약을 사용한 관련 산-염기 관련된 실험실 값을 보고한다.

환자들(사구체 여과율, 30 내지 60mL/min/1.73m²; K⁺, 5 내지 6mmol/ℓ)은, 입원 환자에서와 같이 규칙적인 식사와 함께 2일 (및 K⁺ ≥5.0mmol/ℓ의 경우 2일 이상까지; ZS-9 10g에 대해서는 단지 2일이 필요하다) 동안 1일 3회 경구로 제공된 ZS-9(n=60; 0.3g[n=12], 3g[n=24], 또는 10g[n=24]) 또는 위약(n=30)을 2:1로 무작위 투여받았다. 혈청 및 뇨 샘플을 7일에 걸쳐 수거하였다. RAAS 억제제는 연구 동안 계속되었다. 그룹들 간의 차이는 비대응표본 t-검정에 의해 비교하였다.

기저선에서 중탄산염(28.1mg/dL 및 27.4mg/dL) 및 뇨 pH(5.8 및 5.7)는 각각 ZS-9 10g 및 위약 간에 유사하였다. 중탄산염은 2 내지 7일로부터 위약을 사용했을 때보다 ZS-9 10g을 사용하여 더 증가하였다. 3일까지(ZS-9 10g의 마지막 용량 14시간 후) 중탄산염은 위약 사용으로 +0.4mg/dL까지 증가한 것에 비해 ZS-9 10g 사용으로 +3.4mg/dL까지 증가하였고; 6일에, 그룹 간의 차이가 유의적이었다(p < 0.05; 도 39).

평균 뇨 pH는 ZS-9 10g 사용으로 2일째에 6.2까지 증가하고 3일째에 6.4까지 증가하였으며, 7일에 걸쳐 위약보다 더 높게 유지되었다(도 40). 대조적으로, 뇨 pH는 위약 그룹에서 2일째에 5.6까지 감소하고 3일째에 5.5까지 감소하여, 두 시점에서 그룹 간의 유의적(p<0.01) 차이를 초래하였다. 평균 혈액 요소성 질소(BUN)는 위약에 비해 ZS-9 10g 사용으로 기저선으로부터 감소하였다(2 내지 7일 간의 모든 평가에 대해 p<0.05). 유의적인 저칼슘혈증(≤8 mg/dL), 저마그네슘혈증(≤1.2mmol/ℓ), 또는 저칼륨혈증(≤3.0mmol/ℓ)의 경우가 없었다.

혈청 중탄산염은 48시간 후 ZS-9 10g을 사용하여 기저선으로부터 약 12%까지 증가하였다. 뇨 pH에서의 증가도 또한 관찰되었으며, 이는 ZS-9가 고칼륨혈증을 가진 CKD 환자들에서 산-염기 균형을 개선시킬 수 있음 시사한다. BUN에서 유의적 감소에 의해 설명된 바와 같이, 대사성 산증에서의 개선은 ZS-9에 의해 암모늄의 제거에 의해 설명될 수 있다. 방금 완료된 2-단계 3상 시험(N=753)은 고칼륨혈증을 가진 환자들에서의 ZS-9의 효과 및 산-염기 균형에 미치는 영향을 평가하는 대용량 데이타세트를 제공할 것이다.

실시예 27

고칼륨혈증은 심혈관 질환 및 만성 신장 질환(CKD)을 가진 환자들에서 사망율을 예측하고, 생명을 구하는 레닌-안지오텐신-알도스테론계 억제제(RAASi). 나트륨(또는 칼륨) 폴리스티렌 설포네이트(SPS, CPS)의 제한적 사용은 신뢰할 수 없는 효능을 가지며, 잠재적으로 심각한 유해 사례와 관련되어 있다. 불량한 위장 내약성으로 인해, SPS 또는 CPS는 만성 사용에 적합하지 않다. 구체적으로 과량의 칼륨(K⁺)을 포획하기 위해 설계된 비흡수된 양이온 교환제인 ZS-9는 고칼륨혈증 및 CKD를 가진 환자들에서 탁월한 내약성을 가지면서 48시간에 걸쳐 위약에 비해 혈청 K⁺를 상당히 감소시켰다. 여기서 본 발명자들은 고칼륨혈증성 환자들에서 3상 시험에서 연장된 유지 치료 동안 ZS-9의 효능을 보고한다.

혈청 K⁺ 5 내지 6.5mmol/ℓ를 갖는 환자들(N=753)은 48시간 동안(급성기) 1일 3회 ZS-9(1.25g, 2.5g, 5g 또는 10g) 또는 위약을 무작위 투여받고(1:1:1:1:1), 이후 K⁺ ≤4.9mmol/ℓ인 환자들은 3 내지 15일 동안(연장기) 1일 1회(QD) 급성기 동안 제공된 ZS-9 또는 위약을 동일 용량으로 재무작위 투여받았다(1:1). 혈청 K⁺는 4 내지 6, 15 및 21일(연구 약물의 마지막 용량 7일 후)을 포함하여 기저선에서 그리고 소정의 간격으로 측정되었다. 이러한 상에 대한 1차 효능 종료점은 모든 기저선 후 데이터를 설명하기 위한 종방향 모델링을 사용하여 3 내지 15일에 걸친 K⁺ 변화율이었다.

기저선에서의 평균 K⁺는 5.3mmol/ℓ였으며; CKD, 심부전, 또는 당뇨병의 유병율은 각각 60%, 40% 및 60%이었다. 환자들의 2/3가 RAASi를 동시 복용하였다. 전반적으로, 542명(72%) 환자들이 연장기에 도입되었다. 1차 효능 종료점은 ZS-9 5g (p<0.008) 및 10g QD(p<O.0001)에 대해 충족했다. 3 내지 15일 간에, 평균 K⁺는 ZS-9 5g 그룹(도 41)에서 4.6 내지 4.8mmol/ℓ를 유지했으며 ZS-9 10g 그룹(도 42)에서 4.5 내지 4.6mmol/ℓ를 유지했으며, 이는 정상칼륨혈증이 유지되었음을 나타낸다. 위약 그룹은 5일에서 출발하여 15일까지 5.0mmol/ℓ에 도달하는 평균 K⁺의 증가를 경험했다. 5 내지 15일 간의 각각의 평가 지점에서, 평균 K⁺는 위약(p<0.05)에 비해 5g 및 10g QD 둘 다에 대해 낮았다. 15일째에 마지막 ZS-9 용량 후, 평균 K⁺는 21일까지 위약 그룹에서의 환자들과 유사한 수준으로 증가하였다.

유해 사례률은 연장된-치료기 동안 ZS-9 그룹 대 위약에 대해 유의적으로 상이하지 않았다.

이러한 3상 시험에서, ZS-9 5g 및 10g QD로 유지시킨 정상칼륨혈증을 12일 동안 위약과 비교하였다. 이러한 효과는 ZS-9 10g으로 더 확연했으며 평균 혈청 K⁺의 범위가 비교적 낮고 좁았다. ZS-9 1일 1회는 RAASi를 사용한 치료를 필요로 하는 환자들을 포함하여 고위험 환자들에서 정상칼륨혈증을 안정하고 효율적으로 유지함에 의해 중요한 미충족된 요구를 충족시킬 수 있다.

실시예 28

실시예 22에 기재된 연구 기저선 및 데이터를 사용하여, 진성 당뇨병을 가진 환자들의 하위그룹을 위약 또는 ZS-9를 사용한 치료와 관련된 결과를 조사하였다. 진성 당뇨병을 가진 환자들의 하위그룹은 도 36에 따라 ZS-9의 다발성 급성(1일 3회, TID) 및 연장된(1일 1회, QD) 치료 용법에 대해 조사하였다. 급성기는 1차 효능 종료점인 것으로 밝혀졌으며 48시간의 기간에 걸쳐 기저선으로부터 칼륨 변화율로서 측정되었다. 연장기는 2차 효능 종료점인 것으로 밝혀졌으며 3 내지 15일의 기간에 걸쳐 칼륨 변화율로서 측정되었다. 급성기에서 정상칼륨혈증(K⁺ 3.5 내지 5.0meq/L)을 성취한 ZS-9를 투여받은 환자들은 연장기 동안 동일한 용량의 ZS-9 또는 위약(QD 투약)을 재무작위 투여받았다. 유해 사례(AE) 및 심각한 AE를 연구 종료까지 기록하였다.

고칼륨혈증의 치료를 위해 TID 투약으로 ZS-9(5g 및 10g) 및 위약의 3상 시험의 급성 치료기로부터 DM을 가진 환자들의 하위그룹의 분석을 나타냈다:

ㆍ ZS-9는 TID 투약으로 처음 48시간에서 혈청 칼륨에서의 용량-의존적 감소를 초래하였다(도 44).

ㆍ 칼륨에서의 평균 변화는 위약과 비교하여, 2.5g, 5g, 및 10g ZS-9 용량 그룹에서 유의적으로 더 컸다(도 44).

ㆍ 평균 칼륨에서 유의적 감소는 ZS-9 10g 용량 그룹에서 4시간까지 달성되었다(도 45).

ㆍ K⁺의 변화는 혈당 변화와 관련 없었다.

ㆍ 진성 당뇨병 하위 그룹과 전체 집단 간의 K⁺ 감소의 크기에 명백한 차이가 없었다(도 46).

ㆍ 유해 사례율은 ZS-9-치료된 환자들 및 위약-치료된 환자들 간에 유사하였다(도 47).

연구는 5g 및 10g의 ZS-9가 진성 당뇨병을 가진 고칼륨혈증성 환자들에서 유해 사례의 낮은 발생율을 가지면서 정상칼륨혈증을 회복시켰음을 나타냈다. 이들 결과는 HK에 더 민감한 DM을 가진 환자들에 더 유망하며, 잠재적으로는 전체 집단보다 치료 하기가 더 어렵다. 이것은, ZS-9가 진성 당뇨병을 가진 환자들에서 고칼륨혈증을 치료하기 위한 치료 기회를 나타냄을 입증한다.

HK의 치료를 위해 QD 투약으로 ZS-9(10g) 및 위약의 3상 시험의 연장된 치료 부분으로부터 진성 당뇨병을 가진 환자들의 하위그룹의 분석을 나타냈다:

ㆍ 5g 및 10g ZS-9는 TID 투약으로 정상칼륨혈증을 성취한 후 QD 투약으로 정상칼륨혈증을 유지하였다(도 48 및 도 49).

ㆍ 정상칼륨혈증 회복 후 위약으로 전환한 환자들에서, 혈청 K⁺는 기저선 고칼륨혈증성 수준으로 돌아갔다(도 48 및 도 49).

ㆍ 칼륨의 변화는 혈당의 변화와 관련 없었다.

ㆍ AE 및 GI AE 비율은 급성기 및 연장기 둘 다에서 ZS-9 및 위약 그룹 간에 유사했다(도 51).

이러한 발견은 고칼륨혈증에 더 민감한 진성 당뇨병을 가진 환자들의 하위그룹에 더 유망하며, 효과적인 치료요법을 얻기에 더 큰 도전에 직면하고 있다. 이것은, 특히 진성 당뇨병을 가진 환자들에서 RAAS 요법제 및 기타 약물의 최적화를 촉진함에 의해, ZS-9가 정상칼륨혈증을 회복하고 유지하기 위한 중요한 요법제임을 입증한다.

실시예 29

하기 실시예는 본원에 기재된 다양한 ZS 조성물의 정제 제형으로의 제조에 관한 것이다.

최종 정제 제형 성분은 하기에 기재된다(표 11)

ZS 정제는 고전단 과립화 과정을 사용함에 이어 블렌딩하고 원하는 정제 형태로 압축함으로써 500 또는 1000mg 정제로 제조하였다. 상기 공정은 20-메쉬 스크린을 통해 ZS 및 하이드록시프로필 셀룰로스(NF/EP)를 스크리닝하고, 임의의 칭량 단계로 개시한다. 스크리닝된 성분들을 고전단 과립화기에 충전시키고, 약 150rpm으로 설정된 임펠러를 사용하여 약 3분 동안 건조 혼합하였다. 건조 혼합 후, 초퍼(chopper)를 2000rpm으로 설정하고 USP 정제수를 5분의 기간에 걸쳐 과립화기에 충전한다. 과립화된 혼합물을 방출하고 밀링시키고, 이어서 생성물이 52℃의 온도에 도달할 때까지 약 60℃의 유입구 공기 온도를 갖는 유체 상 건조기로 충전시켰다. 수분 함량이 약 2.5% 이하일 때까지 상기 물질을 계속해서 건조시킨다. 원하는 수분 함량이 달성되면, 생성물을 약 30℃ 미만의 온도로 냉각시킨다.

냉각된 물질을 유체 상 건조기로부터 방출시키고, 밀링하고, 확산 혼합기에 첨가하고, 약 10분 동안 블렌딩된 규소화된 미세결정성 셀룰로스(NF) 및 크로스포비돈(NF/EP)과 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트(NF/EP, 소 비함유)를 상기 혼합기에 첨가하고, 내용물을 추가의 3분 동안 블렌딩한다. 블렌딩된 혼합물을 0.3300인치×0.6600인치 개질된 타원형 b 공구 툴링(tooling)을 사용하여 500mg 정제로 또는 0.4600인치×0.8560인치 개질된 타원형 D 툴링을 사용하여 1000mg 정제로 압축시킨다.

마지막 표에서 분석된 품질 특성은 하기 파라미터들을 포함한다: 외관, XRD 식별, 평균 정제 중량, 정제 파단력, 정제 파쇄성, KEC, 용량 균일성, 및 붕해. 하기 기저선으로의 일치는 적절한 품질 보증을 위해 필요하다(표 12)

본 발명의 다른 양태 및 사용은 본원에 개시된 발명의 설명 및 실시를 고려하여 당해 기술분야의 숙련가에게 자명해질 것이다. 모든 미국 및 외국 특허 및 특허출원을 포함하여, 본원에 언급된 모든 참조문헌은 본원에 인용에 의해 구체적으로 그리고 전체적으로 포함된다. 당해 설명 및 실시예는 단지 예시로서 간주되며, 본 발명의 진정한 범주 및 범위는 하기 청구범위에 의해 지시되는 것으로 의도된다.

Claims

ZS-9 형태의 화학식 I의 규산지르코늄을 5 내지 15g 포함하는, 개별 약제학적 용량형으로서, 여기서, 입자들은 균일한 다공성 구조 및 3마이크론 초과의 중간 입자 크기를 나타내고, 조성물 내의 입자들 중 7% 미만은 3마이크론 미만의 직경을 가지며, 조성물이 12중량% 미만의 나트륨 함량을 나타내는, 개별 약제학적 용량형.
화학식 I

상기 화학식 I에서,
A는 칼륨 이온, 나트륨 이온, 루비듐 이온, 세슘 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 하이드로늄 이온 또는 이들의 혼합물이고,
M은 적어도 하나의 골격 금속이며, 여기서 상기 골격 금속은 하프늄(4+), 주석(4+), 니오븀(5+), 티타늄(4+), 세륨(4+), 게르마늄(4+), 프라세오디뮴(4+), 테르븀(4+) 또는 이들의 혼합물이고,
"p"는 약 0 내지 약 20의 값을 가지며,
"x"는 0 내지 1 미만의 값을 가지고,
"n"은 약 1 내지 약 12의 값을 가지며,
"y"는 0 내지 약 12의 값을 가지고,
"m"은 약 3 내지 약 36의 값을 가지며 1≤n + y≤12이다.
제1항에 있어서, 상기 나트륨 함량이 6중량% 미만인, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물 내의 입자들 중 4% 미만이 3마이크론 미만의 직경을 갖는, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 중간 입자 크기가 5 내지 1000마이크론의 범위인, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물이, 2.7 내지 3.5Å의 범위 내의 제1 d-거리에 상응하는 2θ에서 제1 피크를, 그리고 5.3 내지 6.1Å의 범위 내의 제2 d-거리에 상응하는 2θ에서 제2 피크를 포함하는, 구리 K-알파 방사선 공급원을 사용하여 발생되는 x선 분말 회전 패턴을 나타내는, 조성물.
제5항에 있어서, 상기 x선 분말 회전 패턴이 5.9 내지 6.7Å의 범위 내의 제3 d-거리에 상응하는 2θ에서 제3 피크를, 2.0 내지 2.8Å의 범위 내의 제4 d-거리에 상응하는 2θ에서 제4 피크를, 그리고 1.6 내지 2.4Å의 범위 내의 제5 d-거리에 상응하는 2θ에서 제5 피크를 추가로 포함하고, 상기 제3, 제4 및 제5 피크들이 각각 제1 및 제2 강도 값들보다 낮은 강도 값들을 갖는, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 용량이 약 10g인, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 규산지르코늄이 2.8meq/g 초과의 양이온 교환 용량을 나타내는, 조성물.
캡슐제, 정제, 산제, 과립제 또는 결정 형태의 제1항의 조성물을 포함하는 약제학적 제품(pharmaceutical product).
제9항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 48시간의 기간 동안 혈청 칼륨 수준을 감소시킬 수 있는 양인, 약제학적 제품.
제9항에 있어서, 상기 조성물이 완하제의 부재하에 혈청 칼륨 수준을 감소시킬 수 있는, 약제학적 제품.
제9항에 있어서, 상기 용량이 총 약 10g을 포함하는, 약제학적 제품.
제9항에 있어서, 상기 조성물이 부분적으로 양성자화된, 약제학적 제품.
제9항에 있어서, 상기 조성물이 생리학적 pH를 갖는, 약제학적 제품.
제14항에 있어서, 상기 pH가 약 7 내지 8인, 약제학적 제품.
제9항에 있어서, 상기 캡슐제가 스프링클(sprinkle), 연장 방출 스프링클, 또는 용량 팩(dose pack)인, 약제학적 제품.
제9항에 있어서, 상기 캡슐제가 1일 3회 투여를 위해 제형화되는, 약제학적 제품.
제9항에 있어서, 상기 정제가 과립형이거나, 패킷 내에 존재하거나, 연장 방출용으로 제형화되는, 약제학적 제품.
제9항에 있어서, 상기 산제가 재구성용으로 제형화되거나, 파우치 내에 패키징되거나, 경구 현탁액으로서 제형화되는, 약제학적 제품.
제9항에 있어서, 상기 과립제가 패킷으로서 또는 경구 현탁액용으로 제형화되는, 약제학적 제품.
제9항에 있어서, 상기 패킷이 플라스틱 백 내의 산제이거나, 과립제이거나, 경구 현탁액용으로 제형화되는, 약제학적 제품.
제9항에 있어서, 상기 조성물이 3개의 단위 용량들로서 패키징되는, 약제학적 제품.
제9항에 있어서, 상기 조성물이 단일 1일 용량으로서 패키징되는, 약제학적 제품.
제1항에 있어서, 상기 규산지르코늄이 칼슘 이온으로 예비-부하되는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 규산지르코늄이 마그네슘 이온으로 예비-부하되는, 약제학적 조성물.
제24항에 있어서, 상기 칼슘 수준이 약 1 내지 100ppm 범위인, 약제학적 조성물.
제25항에 있어서, 상기 마그네슘 수준이 약 1 내지 100ppm의 범위인, 약제학적 조성물.
제1항의 약제학적 조성물을 포함하는 키트로서, 상기 키트는 총 약 15 내지 36g인 적어도 3개의 용량들로 상기 약제학적 조성물을 포함하는, 키트.
구리 K-알파 방사선 공급원을 사용하여 발생되는 X선 회전 패턴:

을 갖는 ZS-9를 5 내지 15g 포함하는, 분말형 약제학적 양이온 교환 조성물로서, 여기서, 상기 ZS-9는 균일한 다공성 구조 및 3마이크론 초과의 중간 입자 크기를 나타내고, 상기 조성물 내의 입자들 중 3% 미만이 3마이크론 미만의 직경을 가지며, 상기 조성물은 12중량% 미만의 나트륨 함량을 나타내는, 분말형 약제학적 양이온 교환 조성물.
고칼륨혈증 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항의 조성물을 투여함을 포함하는, 고칼륨혈증의 치료 방법.
제30항에 있어서, 상기 환자가 급성 고칼륨혈증을 앓고 있는, 방법.
제30항에 있어서, 상기 환자가 약 15 내지 45g의 총 용량을 투여받는, 방법.
제30항에 있어서, 상기 환자가 약 24 내지 36g의 총 용량을 투여받는, 방법.
제30항에 있어서, 상기 환자가 약 30g의 총 용량을 투여받는, 방법.
제30항에 있어서, 상기 환자가 약 400mg/Kg/일의 총 용량을 투여받는, 방법.
제30항에 있어서, 상기 환자가 3개의 동일 용량으로 총 30g 투여받는, 방법.
제30항에 있어서, 상기 조성물이 캡슐제, 정제, 산제, 과립제, 결정 또는 패킷 용량형으로서 투여되는, 방법.
제1항의 약제학적 조성물을 신장 질환 증상 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 신장 질환 증상의 치료 방법.
제38항에 있어서, 상기 증상이 고칼륨혈증인, 방법.
제38항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 혈청 칼륨 수준을 감소시키기에 충분한 용량으로 투여되는, 방법.
제38항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 1일당 약 30g으로 투여되는, 방법.
제38항에 있어서, 상기 약제학적 조성물을, 정상화 전에 연장된 기간 동안 대상체에서 칼륨 수준을 감소시킬 수 있는, 방법.
제42항에 있어서, 상기 기간이 약 48시간인, 방법.
제38항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 나트륨 방출을 최소화시키는, 방법.
혈청 칼륨 수준을 3.5 내지 5.0 mmol/ℓ로 유지하기에 충분한 양으로 제1항의 약제학적 조성물을 신장 질환 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 신장 질환의 치료 방법.
제45항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 48시간마다 투여되는, 방법.
제45항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 1일 3회 투여되는, 방법.
제45항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 15 내지 45g의 총 용량 범위로 투여되는, 방법.
제48항에 있어서, 상기 총 용량이 30g인, 방법.
제45항에 있어서, 상기 조성물이 캡슐제, 정제, 산제, 과립제, 결정 또는 패킷 용량형으로서 투여되는, 방법.
화학식 I의 약제학적 조성물 규산지르코늄을 투여함을 포함하는, 고칼륨혈증의 치료 방법으로서, 여기서, 상기 규산지르코늄은 3마이크론 초과의 중간 입자 크기를 나타내고, 상기 조성물 내의 입자들 중 7% 미만이 3마이크론 미만의 직경을 가지며, 상기 조성물이 12중량% 미만의 나트륨 함량을 나타내고,
상기 약제학적 조성물은 약 1 내지 60g(14 내지 900mg/Kg/일)의 규산지르코늄의 투약을 포함하는, 고칼륨혈증의 치료 방법.
화학식 I

상기 화학식 I에서,
A는 칼륨 이온, 나트륨 이온, 루비듐 이온, 세슘 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 하이드로늄 이온 또는 이들의 혼합물이고,
M은 적어도 하나의 골격 금속이며, 여기서 상기 골격 금속은 하프늄(4+), 주석(4+), 니오븀(5+), 티타늄(4+), 세륨(4+), 게르마늄(4+), 프라세오디뮴(4+), 테르븀(4+) 또는 이들의 혼합물이고,
"p"는 약 0 내지 약 20의 값을 가지며,
"x"는 0 내지 1 미만의 값을 가지고,
"n"은 약 1 내지 약 12의 값을 가지며,
"y"는 0 내지 약 12의 값을 가지고,
"m"은 약 3 내지 약 36의 값을 가지며 1≤n + y≤12이다.
제51항에 있어서, 상기 고칼륨혈증이 급성인, 방법.
제52항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 1일 3회 투여되는, 방법.
제53항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 2.5 내지 15g(35 내지 200mg/Kg/일)의 용량으로 투여되는, 방법.
제54항에 있어서, 상기 용량이 2.5 내지 10g인, 방법.
제54항에 있어서, 상기 용량이 3 내지 10g인, 방법.
제51항에 있어서, 상기 고칼륨혈증이 아급성인, 방법.
제57항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 1일 1회 투여되는, 방법.
제58항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 2.5 내지 10g(36 내지 140mg/Kg/일)의 용량으로 투여되는, 방법.
제58항에 있어서, 상기 용량이 5 내지 10g(72 내지 140mg/Kg/일)인, 방법.
제51항에 있어서, 상기 고칼륨혈증이 만성인, 방법.
제61항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 1일 1회 투여되는, 방법.
제62항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 2.5 내지 10g(36 내지 140mg/Kg/일)의 용량으로 투여되는, 방법.
제62항에 있어서, 상기 용량이 5 내지 10g(72 내지 140mg/Kg/일)인, 방법.
제51항에 있어서, 상기 규산지르코늄이 칼슘 또는 마그네슘으로 예비-부하되는, 방법.
고칼슘혈증 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제24항의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 고칼슘혈증의 치료 방법.
고칼슘혈증 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제25항의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 고칼슘혈증의 치료 방법.
제30항에 있어서, 상기 조성물이 칼슘 또는 마그네슘으로 예비-부하되는, 방법.
미립자형 미세다공성 양이온 흡수제(여기서, 상기 흡수제는 비전신성이다)를 포함하는 양이온 교환 조성물의 일정량을 진성 당뇨병 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 진성 당뇨병의 치료 방법.
제69항에 있어서, 상기 조성물이, 대상체의 혈청 칼륨 수준을 3.5 내지 4.9meq/ℓ의 범위로 유지하기 위한 1.25 내지 30g의 총 1일 용량의, 화학식 I의 규산지르코늄인 방법으로서,
여기서, 상기 조성물은 3마이크론 초과의 중간 입자 크기를 나타내고, 상기 조성물 내의 입자들 중 7% 미만은 3마이크론 미만의 직경을 가지며, 상기 조성물은 12중량% 미만의 나트륨 함량을 나타내는, 방법.
화학식 I

상기 화학식 I에서,
A는 칼륨 이온, 나트륨 이온, 루비듐 이온, 세슘 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 하이드로늄 이온 또는 이들의 혼합물이고,
M은 적어도 하나의 골격 금속이며, 여기서 상기 골격 금속은 하프늄(4+), 주석(4+), 니오븀(5+), 티타늄(4+), 세륨(4+), 게르마늄(4+), 프라세오디뮴(4+), 테르븀(4+) 또는 이들의 혼합물이고,
"p"는 약 1 내지 약 20의 값을 가지며,
"x"는 0 내지 1 미만의 값을 가지고,
"n"은 약 0 내지 약 12의 값을 가지며,
"y"는 0 내지 약 12의 값을 가지고,
"m"은 약 3 내지 약 36의 값을 가지며 1≤n + y≤12이다.
제69항에 있어서, 상기 양이온 교환 조성물이 구리 K-알파 방사선 공급원을 사용하여 발생되는 X선 회전 패턴:

을 갖는 ZS-9를 5 내지 15g 포함하는 방법으로서, 여기서, 상기 ZS-9는 균일한 다공성 구조 및 3마이크론 초과의 중간 입자 크기를 나타내고, 상기 조성물 내의 입자들 중 3% 미만은 3마이크론 미만의 직경을 가지며, 상기 조성물은 12중량% 미만의 나트륨 함량을 나타내는, 방법.
제69항에 있어서, 상기 조성물이 2.7 내지 3.7meq/g의 범위의 양이온 교환 용량을 갖는, 방법.
제69항에 있어서, 1일당 총 용량이 단일 용량으로 투여되는, 방법.
제69항에 있어서, 1일당 총 용량이 2개의 분할된 용량들로 투여되는, 방법.
제69항에 있어서, 1일당 총 용량이 3개의 분할된 용량들로 투여되는, 방법.
제73항에 있어서, 상기 단일 용량이 1일당 약 5 내지 20g인, 방법.
제74항에 있어서, 상기 2개의 분할된 용량들이 각각 약 2.5 내지 10g인, 방법.
제75항에 있어서, 상기 3개의 분할된 용량들이 각각 약 1.67 내지 6.67g인, 방법.
제75항에 있어서, 상기 3개의 분할된 용량들이 각각 약 1.25 내지 10g인, 방법.
제69항에 있어서, 상기 대상체가, 혈청 칼륨 수준이 4.0meq/ℓ 미만으로 떨어질 때까지, 2개의 분할된 용량들로 제공되는 1일당 약 5 내지 20g의 총 용량을 투여받는, 방법.
제80항에 있어서, 상기 대상체가 갖는 4.0meq/ℓ 미만의 혈청 칼륨 수준이, 단일 용량으로 제공되는 1일당 5 내지 20g의 용량으로 유지되는, 방법.
제69항에 있어서, 상기 환자가 레닌-안지오텐신-알도스테론계 억제제들을 동시에 투여받는, 방법.
제69항에 있어서, 상기 규산지르코늄이 ZS-9인, 방법.
미립자형 미세다공성 양이온 흡수제(여기서, 상기 흡수제는 비전신성이다)를 포함하는 양이온 교환 조성물의 일정량을 이식 거부반응의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 이식 거부반응의 치료 또는 예방 방법.
제84항에 있어서, 상기 조성물이, 대상체의 혈청 칼륨 수준을 3.5 내지 4.9meq/ℓ의 범위로 유지하기 위한 1.25 내지 30g의 총 1일 용량의, 화학식 I의 규산지르코늄인 방법으로서,
여기서, 상기 조성물은 3마이크론 초과의 중간 입자 크기를 나타내고, 조성물 내의 입자들 중 7% 미만은 3마이크론 미만의 직경을 가지며, 상기 조성물은 12중량% 미만의 나트륨 함량을 나타내는, 방법.
화학식 I

상기 화학식 I에서,
A는 칼륨 이온, 나트륨 이온, 루비듐 이온, 세슘 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 하이드로늄 이온 또는 이들의 혼합물이고,
M은 적어도 하나의 골격 금속이며, 여기서 상기 골격 금속은 하프늄(4+), 주석(4+), 니오븀(5+), 티타늄(4+), 세륨(4+), 게르마늄(4+), 프라세오디뮴(4+), 테르븀(4+) 또는 이들의 혼합물이고,
"p"는 약 1 내지 약 20의 값을 가지며,
"x"는 0 내지 1 미만의 값을 가지고,
"n"은 약 0 내지 약 12의 값을 가지며,
"y"는 0 내지 약 12의 값을 가지고,
"m"은 약 3 내지 약 36의 값을 가지며 1≤n + y≤12이다.
제84항에 있어서, 상기 양이온 교환 조성물이 구리 K-알파 방사선 공급원을 사용하여 발생되는 X선 회전 패턴:

을 갖는 ZS-9를 5 내지 15g 포함하는 방법으로서, 여기서, 상기 ZS-9는 균일한 다공성 구조 및 3마이크론 초과의 중간 입자 크기를 나타내고, 상기 조성물 내의 입자들 중 3% 미만이 3마이크론 미만의 직경을 가지며, 상기 조성물은 12중량% 미만의 나트륨 함량을 나타내는, 방법.
제84항에 있어서, 상기 조성물이 2.7 내지 3.7meq/g 범위의 양이온 교환 용량을 갖는, 조성물.
제84항에 있어서, 1일당 총 용량이 단일 용량으로 투여되는, 방법.
제84항에 있어서, 1일당 총 용량이 2개의 분할된 용량들로 투여되는, 방법.
제84항에 있어서, 1일당 총 용량이 3개의 분할된 용량들로 투여되는, 방법.
제88항에 있어서, 상기 단일 용량이 1일당 약 5 내지 20g인, 방법.
제89항에 있어서, 상기 2개의 분할된 용량들이 각각 약 2.5 내지 10g인, 방법.
제90항에 있어서, 상기 3개의 분할된 용량들이 각각 약 1.67 내지 6.67g인, 방법.
제90항에 있어서, 상기 3개의 분할된 용량들이 각각 약 1.25 내지 10g인, 방법.
제84항에 있어서, 대상체가, 혈청 칼륨 수준이 4.0meq/ℓ 미만으로 떨어질 때까지, 2개의 분할된 용량들로 제공되는 1일당 약 5 내지 20g의 총 용량을 투여받는, 방법.
제95항에 있어서, 상기 대상체가 갖는 4.0meq/ℓ 미만의 혈청 칼륨 수준이, 단일 용량으로 제공되는 1일당 5 내지 20g의 용량으로 유지되는, 방법.
제84항에 있어서, 상기 환자가 면역 억제제들을 동시에 또는 일제히 투여받는, 방법.
화학식 I의 규산지르코늄 조성물, 결합제, 텍스터라이징제(texturizing agent), 붕해제, 및 윤활 성질을 갖는 접착방지제를 포함하는 정제로서, 여기서, 상기 조성물은 3마이크론 초과의 중간 입자 크기를 나타내고, 조성물 내의 입자들 중 7% 미만은 3마이크론 미만의 직경을 가지며, 상기 조성물은 12중량% 미만의 나트륨 함량을 나타내는, 정제.
화학식 I

상기 화학식 I에서,
A는 칼륨 이온, 나트륨 이온, 루비듐 이온, 세슘 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 하이드로늄 이온 또는 이들의 혼합물이고,
M은 적어도 하나의 골격 금속이며, 여기서 상기 골격 금속은 하프늄(4+), 주석(4+), 니오븀(5+), 티타늄(4+), 세륨(4+), 게르마늄(4+), 프라세오디뮴(4+), 테르븀(4+) 또는 이들의 혼합물이고,
"p"는 약 1 내지 약 20의 값을 가지며,
"x"는 0 내지 1 미만의 값을 가지고,
"n"은 약 0 내지 약 12의 값을 가지며,
"y"는 0 내지 약 12의 값을 가지고,
"m"은 약 3 내지 약 36의 값을 가지며 1≤n + y≤12이다.
제98항에 있어서, 상기 결합제가 하이드록시프로필 셀룰로스인, 정제.
제98항에 있어서, 상기 텍스처라이징제가 규소화된 미세결정성 셀룰로스인, 정제.
제98항에 있어서, 상기 붕해제가 가교결합된 PVP인, 정제.
제101항에 있어서, 상기 가교결합된 PVP가 크로스포비돈인, 정제.
제98항에 있어서, 상기 접착방지제가 마그네슘 스테아레이트인, 정제.
구리 K-알파 방사선 공급원을 사용하여 발생되는 X선 회전 패턴:

을 갖는 ZS-9를 5 내지 15g 포함하는 정제로서, 여기서, 상기 ZS-9는 균일한 다공성 구조 및 3마이크론 초과의 중간 입자 크기를 나타내고, 상기 조성물 내의 입자들 중 3% 미만은 3마이크론 미만의 직경을 가지며, 상기 조성물은 12중량% 미만의 나트륨 함량을 나타내는, 정제.