FI97232C - Menetelmä parantuneet säilyvyysominaisuudet omaavan mono(2-ammonium-2-hydroksimetyyli-1,3-propaanidioli)(2R,cis)-1,2-epoksipropyylifosfonaatin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä parantuneet säilyvyysominaisuudet omaavan mono(2-ammonium-2-hydroksimetyyli-1,3-propaanidioli)(2R,cis)-1,2-epoksipropyylifosfonaatin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI97232C FI97232C FI903760A FI903760A FI97232C FI 97232 C FI97232 C FI 97232C FI 903760 A FI903760 A FI 903760A FI 903760 A FI903760 A FI 903760A FI 97232 C FI97232 C FI 97232C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tham
- cis
- hydroxymethyl
- preparation
- mono
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- GYDBYATURBDGIF-UHFFFAOYSA-N (2-methyloxiran-2-yl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C1(C)CO1 GYDBYATURBDGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 claims description 30
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 claims description 15
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- SFRDXVJWXWOTEW-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CO SFRDXVJWXWOTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical class CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 12
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZJIMDIBFFHQDW-LMLSDSMGSA-N Fosfomycin tromethamine Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)([O-])=O.OCC([NH3+])(CO)CO QZJIMDIBFFHQDW-LMLSDSMGSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001672694 Citrus reticulata Species 0.000 description 1
- -1 FT compound Chemical class 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65502—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a three-membered ring
- C07F9/65505—Phosphonic acids containing oxirane groups; esters thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
97232
Menetelmä parantuneet säilyvyysominaisuudet omaavan mo-no(2-ammonium-2-hydroksimetyyli-l,3-propaanidioli)-(2R,cis)-l,2-epoksipropyylifosfonaatin valmistamiseksi 5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uudet fy- sikaaliskemialliset ominaisuudet omaavan mono(2-ammonium- 2-hydroksimetyyli-l,3-propaanidioli) (2R,cis)-l,2-epoksi-propyylifosfonaatin valmistamiseksi.
Edellä mainittu yhdiste (josta tästä lähtien käy-10 tetään nimitystä FT) on trihydroksimetyyliaminometaanin (THAM) suola (2R,cis)-l,2-epoksipropyylifosfonihapon kanssa; tämä yhdiste on fosfomysiiniksi nimetty antibiootti-sesti aktiivinen yhdiste (Merck Index, X painos, sivu 607 nro 4137).
15 FT, jonka kaava on H c /,>03H" 3 \_/ * +H3N-C(CH2OH)3 (FT) /\/\
H H
20 kuvattiin ensimmäisen kerran EP-patenttijulkaisussa 27 597 (Zambon S.p.A), kehitettiin kerta-annoslääkkeeksi virtsatie-infektioiden hoitoon, ja sitä markkinoidaan Italiassa farmaseuttisena valmisteena vesiliukoisten rakeiden muodossa tavaramerkillä "MonurilR".
. 25 EP-patenttijulkaisussa 27 597 kuvatussa menetel- mässä FT:n valmistamiseksi bis(2-ammonium-2-hydroksime-tyyli-1,3-propaanidioli)(2R,cis)-l,2-epo,sipropyylifosfo-naatti (so. THAM:in bis-suola fosfomysiinin kanssa) saatetaan reagoimaan p-tolueenisulfonihapon kanssa etanolis-30 sa.
THAM:in bis-suola fosfomysiinin kanssa on kuvattu GB-patenttijulkaisussa 2 025 975 (Zambon S.p.A.) ja US-pa-tenttijulkaisussa 4 727 065 (Zambon S.p.A).
EP-patenttijulkaisun 27 597 mukaisesti valmiste-35 tulla FT-yhdisteellä on seuraavat ominaisuudet (katso esimerkki 2): 2 97232 sulamispiste 114 - 116 °C (113 - 116) pH: 3,77 (3,6 - 3,8) pinnan pinta-ala: 1,72 m2/g (1,0-2,9)
Edellä kuvatut arvot on saatu standardiksi vali-5 tulla näytteellä (vertailuyhdiste A), ja suluissa olevat arvot ovat viidellä identtisellä valmisteella saadut parametrien minimi- ja maksimiarvot.
ES-patenttijulkaisu 511 527 (Compania Espanola de la Penecilina y Antibioticos S.A.) koskee erityisesti me-10 netelmää THAM:in monosuolan valmistamiseksi fosfomysiinin (FT) kanssa sekä myös THAM:in bis-suolan valmistamiseksi fosfomysiinin kanssa.
Mainitussa menetelmässä FT:n valmistamiseksi fosfomysiinin monosuola (+)-a-fenyylietyyliamiinin kanssa 15 saatetaan etanoliliuoksessa reagoimaan THAM:in ja sulfo-nihapon kanssa moolisuhteessa 1:1:1. Kun halutaan valmistaa THAM:in bis-suola fosfomysiinin kanssa käytetään moo-lisuhdetta 1:2:1.
ES-patenttijulkaisun 511 527 mukaisesti valmiste-20 tulla FT-yhdisteellä on seuraavat ominaisuudet (katso esimerkki 3): sulamispiste: 120 - 122 eC (118 - 122) pH: 3,8 (3,7 - 3,9) pinnan pinta-ala: 0,88 m2/g (0,85 - 1,25).
: 25 Edellä ilmoitetut arvot on saatu standardiksi va- litulla näytteellä (vertailuyhdiste B), ja suluissa olevat arvot ovat viidellä identtisellä valmisteella saadut parametrien minimi- ja maksimiarvot.
US-patenttijulkaisuissa 3 641 063 ja 3 914 231 30 (Merck) on kuvattu fermentointimenetelmällä valmistettu fosfomysiini ja sen suoloja sekä näiden puhdistus.
US-patenttijulkaisun 3 641 063 esimerkissä 7 ja sen kanssa identtisessä US-patenttijulkaisun 3 914 231 esimerkissä 11 on kuvattu menetelmä fosfomysiinin nat-35 riumsuolan puhdistamiseksi kolmella peräkkäisellä kromatografisella puhdistuksella.
3 97232
Ensimmäisessä puhdistuksessa fosfomysiinin nat-riumsuola eluoidaan ioninvaihtajahartsilta puskuroidulla vesipitoisella THAM-liuoksella.
Hakija on todennut, että tästä kromatografiapyl-5 väästä saatu eluaatti sisältää THAM:ia ja fosfomysiiniä painosuhteessa 350:1 ja että seos massaspektroskopiamää-rityksen mukaan ei sisällä lainkaan FT:tä.
Mikäli ennen esillä olevaa keksintöä haluttiin valmistaa FT:tä, se oli mahdollista käyttäen EP-patentti-10 julkaisussa 27 597 kuvattua menetelmää, jolla saadaan FT:tä, jonka ominaisuudet ovat edellä vertailuyhdisteelle A ilmoitetut, tai käyttäen ES-patenttijulkaisussa 511 527 kuvattua menetelmää, jolla saadun FT-yhdisteen ominaisuudet ovat edellä vertailuyhdisteelle B ilmoitetut.
15 Fosfomysiini on rakenteeltaan suhteellisen pysymä- tön molekyyli pääasiassa helposti avautuvasta epoksidista johtuen, ja se on herkkä sekä kosteuden että lämmön vaikutukselle.
Tämä huono pysyvyys koskee myös sekä EP-patentti-20 julkaisun 27 597 mukaisesti (vertailuyhdiste A) että ES-patenttijulkaisun 511 527 mukaisesti (vertailuyhdiste B) valmistettuja THAMrin monosuoloja, mistä johtuen hankalat suojatoimenpiteet ovat välttämättömiä aktiivisen aineen varastoimisessa (tiiviisti suljetut astiat kui-: 25 vausaineineen), sen muodostamisessa lopullisiksi farma- seuttisiksi lääkemuodoiksi (valmistus suoritettava säädetyissä olosuhteissa, joissa suhteellinen ilmankosteus on alle 25 %) ja lisäksi lopullisen farmaseuttisen valmisteen varastoinnissa. Tämä koskee varsinkin kiinteitä 30 farmaseuttisia lääkemuotoja (kuten "Monuril"), joiden pysyvyys rakeina on korkeintaan 2 vuotta.
Hakija on yllättäen keksinyt sellaisen uuden menetelmän FT:n valmistamiseksi, jolla saadaan fysikaaliske-miallisilta ominaisuuksiltaan erilainen tuote kuin aikai-35 semmin tunnetuilla FT:n valmistusmenetelmillä, jolloin tuotteen pysyvyysominaisuudet ovat parantuneet siten, 4 97232 että aktiivista ainetta voidaan paremmin varastoida, farmaseuttisia lääkevalmisteita voidaan helpommin valmistaa siitä ja siitä valmistettujen rakeiden pysyvyys on parantunut .
5 Uudessa menetelmässä, joka on esillä olevan kek sinnön kohteena, valmistus tapahtuu reaktorissa lämpötila-alueella 15 - 50 °C sekoittamalla yhteen metanolissa bis(2-ammonium-2-hydroksimetyyli-l,3-propaanidioli)-(2R,cis)-1,2-epoksipropyylifosfonaatti (so. THAM:in ja 10 fosfomysiinin välinen bis-suola), ekvimolaarinen määrä metaanisulfonihappoa, ekvimolaarinen määrä mono(+)-a-fe-nyylietyyliammonium(2R,cis)-l,2-epoksipropyylifosfonaat-tia (so. fenyylietyyliamiinin ja fosfomysiinin välistä monosuolaa) ja 2 - 3 mooli-% THAM:in ja fosfomysiinin vä-15 lisen bis-suolan sisältämän THAM:in määrästä laskettuna trihydroksimetyyliaminometaania (THAM), laimentamalla sitten liuos etanolilla liuoksen tilavuuden suhteen suhteessa 4:1 - 10:1 ja jäähdyttämällä noin 0 °C:seen samalla hitaasti sekoittaen, jolloin menetelmälle on tunnus-20 omaista, että ankkurisekoittajan pituuden ja reaktorin läpimitan suhde on suurempi kuin 0,7, ja teho on m3:ä kohti pienempi kuin 0,25 kW.
Haluttua tuotetta sisältävä sakka kootaan. Kitey-. 25 tymisen edistämiseksi on edullista lisätä ymppikiteiksi pieni määrä FT:tä.
Saanto on noin 75 % puhdasta FT:tä.
Emäliuokset voidaan käyttää uudelleen sellaisenaan, tai niistä voidaan saada THAM:in ja fosfomysiinin 30 välistä bis-suolaa lisäämällä ei-saostuneen FT:n suhteen ekvimolaarinen määrä THAM:ia. Näin saatu bis-suola voidaan panna uudelleen kiertoon.
Edellä kuvatulla menetelmällä saadaan FT:tä, jonka ominaisuudet ovat seuraavat:
35 sulamispiste: 122 - 124 °C
5 97232 pH: 4,0 - 5,0 pinnan pinta-ala: 0,2 - 0,5 m2/g.
Tästä lähtien edellä kuvatulla menetelmällä valmistettua tuotetta, jonka ominaisuudet ovat edellä esite-5 tyt, merkitään lyhenteellä FT*, jotta se voitaisiin erottaa yleisestä lyhenteestä FT, joka tarkoittaa FT:tä valmistettuna EP-patenttijulkaisun 27 597 (vertailuyhdiste A) tai ES-patenttijulkaisun 511 527 (vertailuyhdiste B) mukaisella menetelmällä.
10 Menetelmä FT*:n valmistamiseksi on hyvin toisiin- nettavissa ja voidaan helposti suorittaa teollisessa mittakaavassa, jolloin saadaan FT*:tä hyvillä saannoilla ja erittäin puhtaana ja sellaisena, jolla on edellä esitetyt kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet aina samoissa 15 rajoissa.
FT*, jonka ominaisuudet ovat edellä mainitut, on pysyvämpi ja paremmin kosteutta ja lämpöä kestävä kuin vertailuyhdisteet A ja B (katso esimerkki 4), ja sitä voidaan siten säilyttää olosuhteissa, joka ei teolliselta 20 näkökannalta katsoen ole hankala.
FT*:n ominaisuudet tekevät mahdolliseksi valmistaa farmaseuttisia valmisteita rakeiden muodossa aikaisempaa yksinkertaisemmin ja vähemmän hankalin valmistusmenetelmin (katso esimerkki 5).
25 Näin saadut farmaseuttiset koostumukset ovat pysy vämpiä (katso esimerkki 6), ja siten farmaseuttisten koostumusten vanhenemisaika on voitu lisätä aina 3 vuoteen asti, kun nykyisin markkinoitujen FT:tä sisältävien (vertailuyhdiste A) rakeiden pysyvyys on 2 vuotta.
30 Siten edellä kuvatulla menetelmällä saadaan tuote (FT*), jonka kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet pa rantavat sen pysyvyyttä, jonka ansiosta aktiivisen aineen säilytys on yksinkertaisempaa ja mukavampaa, aktiivisen aineen ominaisuudet kiinteiden lääkevalmisteiden, varsin-35 kin rakeiden valmistuksen, kannalta ovat yksinkertaisen)- • 6 97232 mat ja mukavammat ja aktiivisen aineen pysyvyys myös farmaseuttisen koostumuksen muodossa parantuvat siten sallien lääkevalmisteen myyntiajan pitenemisen.
Alan asiantuntijalle on selvää, miten merkitseviä 5 nämä ominaisuudet ovat teollisuuden kannalta.
Esillä olevan keksinnön valaisemiseksi esitetään seuraavat esimerkit:
Esimerkki 1
Mono(2-ammonium-2-hydroksimetyyli-l,3-propaani-10 dioli)(2R,cis)-^,2-epoksipropyylifosfonaatin (FT*) val mistus esillä olevan keksinnön menetelmällä A) THAMtin ja fosfomysiinin bis-suolan (10,3 g, 27,07 mmol), THAM:in (0,2 g, 1,65 mmol) ja metanolin (38 ml) seokseen lisättiin 10 minuutin kuluessa metaani-15 sulfonihappoa (2,6 g, 27,08 mmol). Lisäyksen päätyttyä lämpötila oli 42 - 43 °C. Sitten lisättiin fosfomysiinin monofenyylietyyliamiinisuolaa (7,5 g, 27,07 mmol) pitäen lämpötila 42 - 43 °C:ssa. Kun kaikki aines oli liuennut, lisättiin etanolia (162 ml) edelleen lämpötilassa 42 -20 43 °C. Sitten seosta sekoitettiin noudattaen seuraavia ohjeita: ankkurisekoittajan pituuden suhde reaktorin läpimittaan = 0,8; käytetty teho on 0,15 kW/m3 ja seokseen lisättiin ymppikiteiksi FT:tä (0,02 g). Seos jäähdytettiin 3 tunnin kuluessa hitaasti 0 eC:seen ja pidettiin 25 tässä lämpötilassa 3 tuntia. Sakka suodatettiin ja pestiin etanolilla (10 ml). Märkää tuotetta sekoitettiin 15 minuuttia etanolissa (25 ml) samassa reaktorissa kuin aikaisemmin ja samalla sekoitusnopeudella, jota kiteytyksessä käytettiin. Tuote suodatettiin, pestiin etanolilla 30 (10 ml) ja kuivattiin vakuumissa 50 eC:ssa. Näin saatiin haluttua tuotetta 10,5 g (40,54 mmol, 75 %:n saanto), sp. 122 - 124 °C.
Tuotteesta otettiin näyte pinnan pinta-alan määritykseen mittaamalla typen absorptio alhaisessa lämpöti-35 lassa Area Meter-laitteella (Ströhlein GmbH), B.E.T. -me- 7 97232 netelmän mukaisesti [J. Am. Chem. Soc., 60, 309 (1938)]. Koe suoritettiin 3 kertaa, ja siinä saatiin seuraavat pinnan pinta-alan arvot: 0,37, 0,36 ja 0,36 m2/g.
Tuotteesta otetusta näytteestä määritettiin pH di-5 gitaalisella Top Tronic -pH-mittarilla, joka oli varustettu lasielektrodeilla Metrohm code 6.0202.000. Laite kalibroitiin 20 °C:ssa liuoksilla, joiden pH-arvot tunnettiin (pH 7 ja pH 3). FT*:n 5-%:isen vesiliuoksen pH-arvo 20 ”C:ssa oli 4,5.
10 B) Kohdassa A) kuvattu reaktio toistettiin 9 ker taa, myös erilaisissa mittakaavoissa, jolloin saatiin FT*:tä, jonka ominaisuudet olivat seuraavissa rajoissa: sulamispiste: 122 - 124 °C pinnan pinta-ala: 0,2 - 0,5 m2/g.
15 pH-arvo: 4,0 - 5,0.
Esimerkki 2 Tämä esimerkki koskee FT:n (vertailuyhdiste A) valmistusta EP-patenttijulkaisussa 27 597 kuvatulla menetelmällä.
20 A) p-tolueenisulfonihappomonohydraatin (52,5 g, 275,19 mmol) liuos etanolissa (260 ml) kuumennettiin 75 °C:seen ja lisättiin sekoittaen 75 °C:ssa pidettyyn THAM:in ja fosfomysiinin bis-suolan (100 g, 262,88 mmol) ja etanolin (660 ml) seokseen. Aluksi muodostui liuos, 25 sitten siitä alkoi kiteytyä kiteinen sakka, ja seosta sekoitettiin jäähdyttäen 3 °C:ssa 2 tuntia. Sakka suodatettiin vakuumissa, pestiin vedettömällä etanolilla (140 ml) +10 °C:ssa ja kuivattiin vakuumiuunissa 40 eC:ssa. Näin saatiin FT:tä (vertailuyhdiste A) 53,7 g (207,3 mmol, 30 78,9 %:n saanto), sp. 114 - 116 °C.
Tuotteesta otetusta näytteestä määritettiin pinnan pinta-ala ja pH-arvo esimerkissä 1 kuvatuilla menetelmillä, jolloin saatiin seuraavat tulokset: pinnan pinta-ala: 1,72 m2/g (3:n kokeen keskiar-35 vo), pH - 3,77.
8 97232 B) Kohdassa A kuvattu reaktio toistettiin 4 kertaa, jolloin saatiin FT:tä, jonka ominaisuudet olivat seuraavissa rajoissa: sulamispiste: 113 - 116 °C 5 pinnan pinta-ala: 1,0 - 2,9 m2/g pH-arvo: 3,6 - 3,8.
Esimerkki 3 Tämä esimerkki koskee FT:n (vertailuyhdiste B) valmistusta ES-patenttijulkaisun 511 527 esimerkin 2 mu-10 kaisella menetelmällä.
A) p-tolueenisulfonihappomonohydraatti (38,4 g, 201,87 mmol) liuotettiin metanoliin (400 ml). Kun liukeneminen oli täydellinen, liuokseen lisättiin THAM:ia (23,8 g, 196,69 mmol) ja fosfomysiinin mono-suolaa fenyy- 15 lietyyliamiinin kanssa (55,4 g, 200 mmol). Seosta sekoitettiin 30 °C:ssa, kunnes kaikki aines oli liuennut, sitten lisättiin isopropanolia (1000 ml) ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia 20 eC:ssa. Seos suodatettiin, ja sakka pestiin metanolin ja isopropanolin seoksella (1:1, 20 200 ml). Sakka liuotettiin metanoliin (200 ml) 55 °C:ssa.
Liuokseen lisättiin sekoittaen isopropanolia (200 ml), ja seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jossa sitä pidettiin tunnin ajan, sitten seos suodatettiin. Sakka pestiin metanolin ja isopropanolin seoksella (1:1, 100 ml). Tuo-: 25 tetta kuivattiin vakuumiuunissa 50 °C:ssa 8 tuntia. Näin saatiin FT:tä (vertailuyhdiste B) 39,1 g (149,1 mmol, 74,6 %:n saanto), sp. 120 - 122 eC.
Tuotteesta otetusta näytteestä määritettiin pinnan pinta-ala ja pH-arvo esimerkissä 1 kuvatuilla menetelmil-30 lä, jolloin saatiin seuraavat tulokset: pinnan pinta-ala: 0,88 m2/g (kolmen kokeen keskiarvo) pH - 3,8.
B) Kohdassa A kuvattu reaktio toistettiin 4 ker-35 taa, jolloin saatiin FT-eriä, joiden ominaisuudet olivat seuraavissa rajoissa: 9 97232 sulamispiste: 118 - 122 °C pinnan pinta-ala: 0,85 - 1,25 m2/g pH-arvo: 3,7 - 3,9.
Esimerkki 4 5 FT-raaka-aineen pysyvyysmääritys: FT*:n, vertai- luyhdisteen A (ref. A) ja vertailuyhdisteen B (ref. B) vertailu
Yleinen menetelmä
Noin 11 g kutakin tuotetta levitettiin lasisen ki-10 teytysastian (läpimitta 13,5 cm) pohjalle noin 0,5 cm kerrokseksi. Kiteytysastioita pidettiin samanaikaisesti säädetyissä lämpö- ja kosteusolosuhteissa: 25 °C:ssa suhteellisessa kosteudessa (R.H.) 50 ± 5 % tai 25 °C:ssa suhteellisessa kosteudessa (R.H.) 70 ± 5 %. Näytteitä 15 otettiin kokeen alussa ja etukäteen määrätyn koejän jälkeen (24 h 50 ± 5 %:n R.H:ssa, 6 h 70 ± 5 %:n R.H:ssa). Näytteistä analysoitiin fosfomysiini seuraavilla menetelmillä.
HPLC-analyysi seuraavissa olosuhteissa: 20 laite Liquid Chromatograph Mod. 1081B varustettuna taitekerroinilmaisimella ja integraattorilla malli 3880 (molemmat Hewlett Packard -merkkiä) kolonni Nucleosil 10SB 10 pm, 25 cm x 4,6 mm (si-säläpimitta), merkki Alltech, 25 kolonnin lämpötila 35 °C ja ilmaisimen lämpötila 30 °C, eluentti: 0,3 M KH2P04-liuos, virtaus: 1 ml/min.
FT-standardiliuos valmistettiin liuottamalla 30 500 mg tuotetta eluenttiin ja laimentamalla 20 ml:n tila vuuteen. Analysoitava tuote liuotettiin eluenttiin kon-sentraationa 25 mg/ml.
20 μΐ standardiliuosta ja analysoitavaa liuosta injektoitiin kolonniin. Injektiot toistettiin ja pinta-35 alojen keskiarvot laskettiin. Edellä kuvatuissa olosuhteissa fosfomysiinin retentioaika oli noin 6 minuuttia.
10 97232 FT:n %-määrä näytteessä (Ts) laskettiin seuraavasti :
As · Pr · T(%) = Ts(%) 5 Ar Ps jossa
As * analysoitavaa liuosta vastaava pinta-ala 10 Ar = vertailustandardin liuosta vastaava pinta-ala
Pr » vertailu-FT:n paino (mg:na)
Ps = näytteen paino (mg:na).
T(%) - FT:n pitoisuus (%:na) vertailustandardissa. Menetelmällä saadaan lineaarinen kuvaaja konsent-15 raatiovälillä 10 - 50 mg/ml. Menetelmän tarkkuus konsent-raatiossa 25 mg/ml ilmoitetaan variaatiokertoimella (VC) = ±0,94 %. Tulokset nähdään seuraavassa taulukossa.
Taulukko 1 Näytteen fosfomysiini-titteri (alkuperäinen titteri = 20 100 %)
Olosuhteet Ref. A Ref. B FT* 25 24 h, 25°C, 50±5 % RH 93,93 % 96,84 % 98,84 % 6 h, 25°C, 70±5 % RH 94,6 % 98,82 % 100 %
Esimerkki 5 FT-pitoisten rakeiden kuivumisnopeus: FT*:n, ver-30 tailuyhdisteen A ja vertailuyhdisteen B vertailu
Rakeiden muodossa olevien farmaseuttisten koostumusten teollisessa valmistuksessa on vaihe, jossa aktiivinen aineosa rakeistetaan veden läsnäollessa, ja vaihe, jossa rakeet kuivataan kuumentamalla vesipitoisuuden vä-35 hentämiseksi. Kun aktiiviset aineosat ovat suhteellisen pysymättömiä kosteina kuumennettaessa, niin kuivausvaihe voi pitkittyneenä olla erittäin kriittinen. Siten suh-
Λ «IM llll I I I SI
* 11 97232 teellisen pysymättömän aktiivisen aineosan ollessa kyseessä on tärkeätä, että se saavuttaa riittävän kuivuus- asteen suhteellisen lyhyessä ajassa.
FT*:n, vertailuyhdisteen A ja vertailuyhdisteen B 5 näytteet rakeistettiin veden kanssa, jota lisättiin 12 paino-%. Rakeistusprosessin päättyessä jokainen näyte sisälsi vettä 7 paino-%. Lopullisen farmaseuttisen tuotteen valmistuksen ja pysyvyyden kannalta siinä käytetty rakeistettu FT ei saa sisältää vettä kuin korkeintaan 10 0,3 %. Kolme raaistettua näytettä kuivattiin 50 °C:ssa, ja niistä otettiin näytteitä vesimäärityksiin aina 30 minuutin väliajoin.
60 minuutin kuluttua FT*:stä valmistetut rakeet olivat saavuttaneet hyväksyttävän vesipitoisuuden 15 (0,3 %). Sen sijaan vertailuyhdisteistä A ja B valmiste tut näytteet saavuttivat hyväksyttävän 0,3 %:n vesipitoisuuden vasta 120 minuutissa.
Esimerkki 6
Vesiliukoisten rakeiden muodossa olevien farma-20 seuttisten koostumusten pysyvyys: FT*:n, vertailuyhdis teen A ja vertailuyhdisteen B vertailu FT*:stä, vertailuyhdiste A:sta ja vertailuyhdiste B:stä valmistetut rakeet kuivattiin 0,3 paino-%:n vesipitoisuuteen ja niistä valmistettiin veteen liukenevat far-25 maseuttiset raekoostumukset seuraavasti:
Seulottuihin rakeisiin lisättiin sakariinia, appelsiini- ja mandariiniaromia ja sakkaroosia. Sekoittamisen jälkeen aineosat pakattiin paperi-polyetyleeni-alu-miini-polyetyleeni-pakkauksiin, joista jokainen sisälsi: 30 FT:tä 5,631 g sakariinia 0,016 g aromiaineita 0,140 g sakkaroosia 2,213 g
Edellä kuvatulla tavalla FT*:stä, vertailuyhdiste 35 A:sta ja vertailuyhdiste B:stä valmistettuja pakkauksia säilytettiin säädetyissä ympäristöolosuhteissa ja analy- 12 97232 soitiin tietyin aikavälein pysyvyyden toteamiseksi. Analyysi suoritettiin ottamalla koostumus pakkauksesta, jauhamalla se huhmaressa ja punnitsemalla noin 500 mg:aa FT:tä vastaava määrä jauhetta, joka pantiin 20 ml:aan 5 mittapulloon ja laimennettiin 20 ml:ksi 0,3 M KH2P04- liuoksella. Vertailuliuos valmistettiin punnitsemalla tasan 500 mg FT:tä ja liuottamalla se 20 ml:n mittapulloon eluenttiliuokseen. HPLC-analyysit suoritettiin esimerkissä 4 kuvatulla tavalla.
10 Menetelmätarkkuus oli 101,1 % ja se ilmoitetaan variaatiokertoimen avulla (VC) = ± 0,70 %.
Säilytysolosuhteet ja tulokset nähdään seuraavassa taulukossa 2.
Taulukko 2 15 Vesiliukoisten rakeiden fosfomysiinititteri (alkutitte-ri - 100 %) Säilytysolosuhteet Ref. A Ref. B FT* 20 3 kuukautta, 40°C, 20 % RH 93,9 % 94,64 % 97,27 % 12 kuukautta, lämpötila ja kosteus: huonearvot 96,18 % 96,57 % 99,6 % 24 kuukautta, lämpötila ja kosteus: huonearvot - 95,42% 99,8% 25
Claims (1)
- 97232 Patenttivaatimus Menetelmä mono(2-ammonium-2-hydroksimetyyli-l,3-propaanidioli)(2R,cis)-1,2-epoksipropyylifosfonaatin val-5 mistamiseksi liuottamalla reaktorissa metanoliin 15 - 50 °C:ssa bis(2-ammonium-2-hydroksimetyyli-l,3-propaani-dioli)(2R,cis)-l,2-epoksipropyylifosfonaattia, ekvimolaa-rinen määrä metaanisulfonihappoa, ekvimolaarinen määrä mono(+)-a-fenyylietyyliammonium(2R,cis) -1,2-epoksipropyy-10 lifosfonaattia ja trihydroksimetyyliaminometaania (THAM) määrä, joka on 2 - 3 % mooleina laskettuna fosfomysiinin bis-THAM-suolaan sisältyvästä THAM-määrästä, laimentamalla liuos etanolilla suhteessa 4:1 - 10:1 liuoksen tilavuuden suhteen, jäähdyttämällä noin 0 °C:ssa samalla hi-15 taasti sekoittaen, tunnettu siitä, että ankkurisekoittajän pituuden ja reaktorin läpimitan suhde on suurempi kuin 0,7, teho on alempi kuin 0,25 kW/m3. 14 97232 Förfarande för framställning av mono(2-ammonium- 2-hydroximetyl-l,3-propandiol)(2R,cis)-l,2-epoxipropyl-5 fosfonat genom att i en reaktor upplösa bis(2-ammonium- 2-hydroximetyl-1,3-propandiol)(2R,cis)-l,2-epoxipropyl-fosfonat, en ekvimolar mängd metansulfonsyra, en ekvimo-lar mängd mono(+)-a-fenyletylammonium(2R,cis)-l,2-epoxi-propylfosfonat och trihydroximetylaminometan (THAM) i en 10 mängd, som utgör 2 - 3 % av THAM-mängden i bis-THAM-sal-tet av fosfomycin beräknat i mol, i metanol vid 15 -50 eC, genom att utspäda lösningen med etanol i förhäl-landet 4:1 - 10:1 beräknat pä lösningens volym, genom av-kylning vid ca 0 °C under samtidig sakta blandning, 15 kännetecknat av, att förhällandet mellan ankarblandare ur längd och reaktorns diameter är större än 0,7, och effekten är lägre än 0,25 kW/m3. t
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8921340A IT1231013B (it) | 1989-07-27 | 1989-07-27 | Mono (2 ammonio 2 idrossimetil 1,3 propandiolo)(2r,cis) 1,2 epossipropil fosfonato avente migliorate caratteristiche di stabilita' e lavorabilita'. |
| IT2134089 | 1989-07-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI903760A0 FI903760A0 (fi) | 1990-07-27 |
| FI97232B FI97232B (fi) | 1996-07-31 |
| FI97232C true FI97232C (fi) | 1996-11-11 |
Family
ID=11180349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI903760A FI97232C (fi) | 1989-07-27 | 1990-07-27 | Menetelmä parantuneet säilyvyysominaisuudet omaavan mono(2-ammonium-2-hydroksimetyyli-1,3-propaanidioli)(2R,cis)-1,2-epoksipropyylifosfonaatin valmistamiseksi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5162309A (fi) |
| JP (1) | JP2821803B2 (fi) |
| AT (1) | AT398204B (fi) |
| BE (1) | BE1002775A3 (fi) |
| CA (1) | CA2021809A1 (fi) |
| CH (1) | CH679669A5 (fi) |
| DE (1) | DE4023775C2 (fi) |
| DK (1) | DK170777B1 (fi) |
| ES (1) | ES2020790A6 (fi) |
| FI (1) | FI97232C (fi) |
| FR (1) | FR2650280B1 (fi) |
| GB (1) | GB2234245B (fi) |
| GR (1) | GR1000714B (fi) |
| IE (1) | IE63984B1 (fi) |
| IT (1) | IT1231013B (fi) |
| LU (1) | LU87774A1 (fi) |
| NL (1) | NL194504C (fi) |
| PT (1) | PT94816B (fi) |
| SE (1) | SE468769B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20021725A1 (it) * | 2002-08-01 | 2002-10-31 | Zambon Spa | Composizioni farmaceutiche ad attivita' antibiotica. |
| ES2244333B1 (es) * | 2004-05-18 | 2006-08-01 | Simbec Iberica, Sl | Preparado farmaceutico oral de fosfomicina estable y apto para diabeticos. |
| EP1762573A1 (en) | 2005-09-08 | 2007-03-14 | Interquim, S.A. De C.V. | A process for the preparation of fosfomycin salts |
| ES2385158B1 (es) * | 2010-12-24 | 2013-05-28 | Arafarma Group, S.A. | Composición farmacéutica de fosfomicina |
| CN102351902A (zh) * | 2011-08-12 | 2012-02-15 | 山西仟源制药股份有限公司 | 磷霉素单氨丁三醇的制备方法 |
| CN102807586B (zh) | 2012-08-31 | 2015-05-13 | 东北制药集团股份有限公司 | 磷霉素氨盐的制备方法 |
| ITTO20130839A1 (it) * | 2013-10-16 | 2015-04-17 | C & G Farmaceutici S R L | Composizione a base di fosfomicina trometamolo |
| DE102014218913A1 (de) * | 2014-09-19 | 2016-03-24 | Heraeus Medical Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines antibiotischen Polymehtylmethacrylat-Knochenzementpulvers und ein antibiotisches Polymethtylmethacrylat-Knochenzementpulver |
| WO2017111718A1 (en) | 2015-12-25 | 2017-06-29 | Yusuf Toktamiş Öğün | The formulation comprising phosphomycine and ascorbic acid for the treatment of bacterial urinary system infections |
| CN108997425B (zh) * | 2017-06-06 | 2020-11-13 | 湖南华纳大药厂手性药物有限公司 | 一种制备高含量磷霉素氨丁三醇的方法 |
| CN108997424B (zh) * | 2017-06-06 | 2020-11-13 | 湖南华纳大药厂手性药物有限公司 | 一种简捷制备磷霉素氨丁三醇的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3641063A (en) * | 1968-01-22 | 1972-02-08 | Merck & Co Inc | Antibiotic purification process |
| US3914231A (en) * | 1970-09-04 | 1975-10-21 | Merck & Co Inc | ({31 )(Cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonic acid and salts thereof |
| IT1112282B (it) * | 1978-07-19 | 1986-01-13 | Zambon Spa | Bis-(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo)(2r-cis)-(3-metilossiranil)fosfonato |
| IT1124610B (it) * | 1979-10-18 | 1986-05-07 | Zambo Spa | Mono(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo) (2r-cis)-(o-metilossiranil)fosfonato |
-
1989
- 1989-07-27 IT IT8921340A patent/IT1231013B/it active
-
1990
- 1990-07-18 IE IE262890A patent/IE63984B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-20 CH CH2423/90A patent/CH679669A5/it not_active IP Right Cessation
- 1990-07-24 CA CA002021809A patent/CA2021809A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-25 GB GB9016253A patent/GB2234245B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-25 US US07/557,030 patent/US5162309A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-25 LU LU87774A patent/LU87774A1/fr unknown
- 1990-07-25 PT PT94816A patent/PT94816B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-07-25 FR FR909009494A patent/FR2650280B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-25 GR GR900100570A patent/GR1000714B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-07-26 AT AT0156590A patent/AT398204B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-26 JP JP2201021A patent/JP2821803B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-26 DK DK177990A patent/DK170777B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-07-26 SE SE9002501A patent/SE468769B/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-07-26 ES ES9002011A patent/ES2020790A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-26 DE DE4023775A patent/DE4023775C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-26 BE BE9000747A patent/BE1002775A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 NL NL9001712A patent/NL194504C/nl not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 FI FI903760A patent/FI97232C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110636884B (zh) | 新结晶形式 | |
| FI97232C (fi) | Menetelmä parantuneet säilyvyysominaisuudet omaavan mono(2-ammonium-2-hydroksimetyyli-1,3-propaanidioli)(2R,cis)-1,2-epoksipropyylifosfonaatin valmistamiseksi | |
| TWI703143B (zh) | ４-（４-（１-異丙基-７-側氧基-１，４，６，７－四氫螺〔吲唑-５，４’-哌啶〕-１’-羰基）-６-甲氧基吡啶-２-基）苯甲酸之晶型 | |
| LU87432A1 (fr) | Sels de cephalosporine,melanges contenant ces sels et procede de preparation du sel d'addition d'acide sulfurique | |
| KR20220107020A (ko) | Erk 억제제로서 작용하는 스피로 화합물 및 이의 응용 | |
| Grootenhuis et al. | Complexes of macrocyclic polyethers and neutral guest molecules: a systematic approach to the complexation of water molecules by 2, 6-pyridinium crown ethers | |
| WO2020216936A1 (en) | Non-clinical liquid formulations of pan-jak inhibitor | |
| CN102020609A (zh) | 托伐普坦晶体或无定形物及其制备方法 | |
| WO1999048876A1 (en) | Crystalline sodium phenytoin monohydrate | |
| CN110028497B (zh) | 一种血小板生成素模拟物的乙醇胺盐的结晶形式及制备方法 | |
| EP3604285B1 (en) | Highly stable crystalline form d1 of the eltrombopag monoethanolamine salt | |
| CN116375634A (zh) | 卡瑞斯汀对甲苯磺酸盐的晶型和无定型 | |
| US5191094A (en) | Mono (2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol) (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-phosphonate with improved characteristics of stability and processing | |
| CN112250591B (zh) | 一种赖氨洛芬的制备方法 | |
| FI59336B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en oevermaettad isosorbiddinitratloesning | |
| CA2101571A1 (en) | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrate salt and injectable compositions thereof | |
| HU198473B (en) | Process for producing 8-thiotetrahydro-quinoline derivatives and salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| Keefer et al. | A symmetrically hydrogen-bonded binitrosamine cation produced on protonation of N-nitrosopyrrolidine | |
| EP4186902A1 (en) | Salt of dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone derivative, preparation method therefor, and use thereof | |
| CN115843298B (zh) | 一种二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶酮衍生物的盐及晶型 | |
| FI82457B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar kristallform çaçav 1-benzhydyl-4 -allylpiperazindihydroklorid. | |
| Consiglio et al. | Catalysis in aromatic nucleophilic substitution. Part 5. Reactions of piperidine with methyl 2-methoxy-3-nitrothiophen-5-carboxylate and 5-acetyl-2-methoxy-3-nitrothiophen | |
| CZ364897A3 (cs) | Fumarátová sůl (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indolu, způsob její výroby a použití a farmaceutický prostředek | |
| TW202140445A (zh) | 四氮唑類化合物的可藥用鹽及其結晶形式、製備方法和用途 | |
| Okeke et al. | and Harry G. Britain' |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: ZAMBON GROUP S.P.A. |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: ZAMBON GROUP S.P.A. |
|
| MA | Patent expired |