AT398204B - Mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol (2r,cis)-1,2-epoxypropylphosphonat und verfahren zu dessen herstellung sowie pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol (2r,cis)-1,2-epoxypropylphosphonat und verfahren zu dessen herstellung sowie pharmazeutische zusammensetzungen Download PDFInfo
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Description
AT 398 204 B
Die Vorliegende Erfindung betrifft die Verbindung Mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol)-(2R,cis)-1,2-epoxypropyl-phosphonat mit neuen physikalisch-chemischen Eigenschaften, das Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verbindung als aktiven Bestandteil enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die oben genannte Verbindung [im folgenden als FT bezeichnet] ist das Monosalz von Trihydroxyme-thylaminomethan (THAM) mit (2R,cis)-1,2-Epoxypropylphosphonsäure; die Verbindung besitzt antibiotische Wirksamkeit und ist als Fosfomycin bekannt (Merck Index, X. Aufl., Seite 607, Nr. 4137).
Die Verbindung FT mit der Formel
+H3N-C(CH2OH)3 (FT) wurde zum ersten Mal in EP 0 027 597 (Zambon S.p.A.) beschrieben; sie wurde für die Einzeldosis-Behandlung von Infektionen des Harntraktes entwickelt und unter dem Warenzeichen "MONURIL" in Italien in den Handel gebracht, und zwar als wasserlösliches Granulat.
Das in EP 0 027 597 beschriebene Verfahren zur Herstellung von FT besteht im Umsetzen von Bis-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol)(2R,cis)-1,2-epoxypropylphosphonat (d.h. des Bisalzes von THAM mit Fosfomycin) mit p-Toluolsulfonsäure in Ethanol.
Das Bisalz von THAM mit Fosfomycin wurde in GB-PS 2 025 975 sowie in US-PS 4 727 065 (beide für Zambon S.p.A.) beschrieben.
Die gemäß EP 0 027 597 hergestellte Verbindung FT zeigt die folgenden Eigenschaften (vgl. Beispiel 2):
Schmelzpunkt : 114-116 ”C (113-116) pH : 3,77 (3,6-3,8)
Oberfläche : 1,72 m2/g (1,0-2,9)
Die oben angegebenen Werte sind die einer als Standard gewählten Probe (Bezugsverbindung A), und die Werte zwischen den Klammern zeigen die Minimum-und Maximumabweichungen der Parameter bei 5 identischen Herstellungsansätzen. ES-PS 511 527 (Compania Espanola de la Penecilina y Antibiotices S.A.) betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung des Monosalzes von THAM mit Fosfomycin (FT) sowie des Bisalzes von THAM mit Fosfomycin.
Dieses Verfahren zur Herstellung von FT besteht im Umsetzen des Monosalzes von (+ )-a-Phenethyla-min von Fosfomycin in einem alkoholischen Medium mit THAM und einer Sulfonsäure im molaren Verhältnis von 1:1:1. Wenn das Bisalz von THAM mit Fosfomycin gewünscht wird, werden die drei oben genannten Verbindungen im Verhältnis von 1:2:1 verwendet.
Die gemäß ES-PS 511 527 hergestellte Verbindung FT zeigt die folgenden Eigenschaften (vgl. Beispiel 3).
Schmelzpunkt : 120-122 - C (118-122) pH : 3,8 (3,7-3,9)
Oberfläche : 0,88 m2/g (0,85-1,25)
Die oben angegebenen Werte sind die einer als Standard gewählten Probe (Bezugsverbindung B), und die Werte innerhalb der Klammem zeigen die Minimum-und Maximumabweichungen der Parameter bei 5 identischen Herstellungsansätzen.
Die US-PS 3 641 063 und 3 914 231 (für Merck) beschreiben Fosfomyln und dessen Salze sowie die Reinigung des durch Fermentationsverfahren erhaltenen Produktes.
In Beispiel 7 von US-PS 3 641 063 und in Beispiel 11 von US-PS 3 914 231, die identisch sind, wird ein Verfahren zur Reinigung des Natriumsalzes von Fosfomycin durch drei aufeinanderfolgende chromatographische Reinigungsstufen beschrieben. Bei der ersten wird das Natriumsalz von Fosfomycin auf einem lonenaustauscherharz mittels eines aus einer wässrigen THAM-Lösung bestehenden Puffers eluiert.
Es wurde bestätigt, daß das Eluat aus dieser Chromatographiesäule THAM und Fosfomyin im Gewichtsverhältnis von 350:1 enthält, und mittels Massenspektroskopie wurde bestätigt, daß in der Mischung kein FT vorliegt. 2
AT 398 204 B
Wenn daher vor der vorliegenden Erfindung die Herstellung von FT gewünscht war, konnte das in EP 0 027 597 beschriebene Verfahren eingesetzt werden, das FT mit den oben für Bezugsverbindung A berichteten Eigenschaften ergab, oder man konnte das in ES-PS 511 527 beschriebene Verfahren anwenden, das FT mit den oben für Bezugsverbindung B genannten Eigenschaften ergab.
Fosfomcyin ist, hauptsächlich aufgrund der leichten Öffnung des Epoxids, ein relativ wenig stabiles Molekül, und es ist sowohl gegen Feuchtigkeit als auch Temperatureinwirkung anfällig.
Diese Instabilität gilt auch für das Monosalz mit THAM, das sowohl gemäß EP 0 027 597 (Bezugsverbindung A) als auch gemäß ES-PS 511 527 (Bezugsverbindung B) hergestellt worden ist, wodurch mühselige Vorsichtsmaßnahmen für die Lagerung des aktiven Bestandteils (verschlossene Behälter mit Trocknern), für seine Verarbeitung zu fertigen pharmazeutischen Formen (die Arbeiten müssen bei geregelter Umgebung mit einer relativen Luftfeuchtigkeit unter 25 % durchgeführt werden) sowie für die Stabilität der fertigen pharmazeutischen Formen notwendig werden.
Dies gilt besonders für feste pharmazeutische Formen, wie "MONURIL", dessen Stabilität als Granulat auf 2 Jahre begrenzt ist.
Es wurde nun überraschenderweise ein neues Verfahren zur Herstellung von FT gefunden, das ein Produkt mit physikalisch-chemischen Eigenschaften liefert, die von denen des nach bisher bekannten Verfahren erhaltenen FT verschieden sind, und das verbesserte Stabilitätseigenschaften aufweist, die eine bessere Lagerung des aktiven Bestandteils, eine leichtere Verarbeitung der Substanz bei der Herstellung pharmazeutischer Formen und eine verbesserte Stabilität des daraus hergestellten Granulates ergeben.
Das erfindungsgemäße neue Verfahren ist dadurch gekennzeicnet, daß man in einem Reaktor bei einer Temperatur zwischen 15 und 50*C eine methanolische Lösung von Bis-(2-ammonium-2-hydroxmethyl-1,3-propandiol)(2R,cis)-1,2-epoxypropylphosphonat (d.h. des Bisalzes von THAM mit Fosfomycin), eine äquimolekulare Menge Methansulfonsäure, eine äquimolekulare Menge Mono-( + )-a-phenethylammonium(2R,cis)-1,2-epoxypropylphosphonat (d.h. das Monosalz von Phenethylamin mit Fosfomycin) und 2 bis 4 Mol-% (bezogen auf die im Bisalz von THAM mit Fosfomycin enthaltende THAM-Menge) Trihydroxymethylamino-methan (THAM) herstellt, die Lösung dann mit Ethanol in Mengen zwischen 4:1 und 10:1, bezogen auf das Volumen der Lösung verdünnt und unter langsamem durch die folgenden Parameter gekennzeichnetem Rühren auf etwa 0 · C abkühlt: - Länge des Ankerrührers/Durchmesser des Reaktors größer als 0,7 - spezifische Kraft unter 0,25 kw/m3.
Der aus dem gewünschten Produkt bestehende Niederschlag wird gesammelt. Die Kristallisation wird vorzugsweise durch Zugabe einer geringen Menge FT eingeleitet.
Die Ausbeute an reinem FT beträgt etwa 75 %.
Die Mutterlaugen können als solche wiederverwendet werden, oder man kann das Bisalz von THAM mit Fosfomycin durch Zugabe einer äquimolekularen Menge THAM, bezogen auf das nicht ausgefällte FT, zurückgewinnen.
Das so erhaltene Bisalz wird wiederverwendet.
Das oben beschriebene Verfahren liefert erfindungsgemäßes FT, das durch die folgenden Eigenschaften gekennzeichnet ist:
Schmelzpunkt : 122-124’C pH : zwischen 4,0 und 5,0
Oberfläche : zwischen 0,2 und 0,5 m2/g.
Im folgenden wird das nach dem oben beschriebenen Verfahren erhaltene Produkt mit den oben angegebenen Eigenschaften als FT* bezeichnet, um es von der allgemeinen Abkürzung FT und von dem nach dem Verfahren von EP 0 027 597 hergestellten FT (Bezugsverbindung A) oder von dem Produkt von ES-PS 511 527 (Bezugsverbindung B) zu unterscheiden.
Das Verfahren zur Herstellung von FT* ist gut reproduzierbar und industriell leicht durchzuführen, und es liefert FF in guten Ausbeuten und mit hoher Reinheit; die oben angegebenen chemischen und physikalischen Eigenschaften werden immer wieder erhalten und bleiben immer oberhalb der angegebenen Werte. FF mit diesen Eigenschaften ist stabiler als FT gemäß Bezugsverbindung A und B (vgl. Beispiel 4), und zwar sowohl gegen Feuchtigkeit als auch Temperatureinwirkung; daher kann es unter Bedingungen gelagert werden, die auch im industriellen Rahmen nicht aufwendig sind.
Aufgrund der Eigenschaften von FF kann man durch einfache und weniger aufwendige Verarbeitungsbedingungen (vgl Beispiel 5) pharmazeutische Granulatformen hersteilen.
Die so erhaltenen pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, sind stabiler (vgl. Beispiel 6) und führen zu einem verlängerten Verfallsdatum der pharmazeutischen Zusammensetzung bis zu 3 Jahren ab ihrer Herstellung, während das zur Zeit gehandel- 3
ÄT 398 204 B te Granulat, das FT gemäß Bezugsverbindung A enthält, eine Stabilität von 2 Jahren hat.
Somit erlaubt das neue, oben beschriebene Verfahren die Herstellung eines Produktes (FT“) mit unterschiedlichen chemischen und physikalischen Eigenschaften und einer verbesserten Stabilität, die eine einfachere und bequemere Lagerung des aktiven Bestandteils erlauben, verbesserte Verarbeitungseigenschaften ergeben, die eine einfachere und bequemere Herstellung fester pharmazeutischen Formen, insbesondere von Granulaten, zulassen, wobei die verbesserte Stabilität auch für die pharmazeutische Zusammensetzung gilt, die eine Verlängerung von deren Gebrauchsfähigkeit ermöglichen. Für den Fachmann ist es klar, wie sehr diese Eigenschaften von industriellem Wert sind.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen.
Beispiel 1
Erfindungsgemäße Herstellung von Mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol)(2R,cis)-1,2-epox-ypropylphosphonat (FT") A) Zu einer Mischung des Bisalzes von THAM mit Fosfomycin (10,3 g; 27,07 mMol), THAM (0,2 g; 1,65 mMol) und Methanol (38 ml) wurde innerhalb von 10 min Methansulfonsäure (2,6 g; 27,08 mMol) zugefügt. Nach beendeter Zugabe betrug die Temperatur der Mischung 42 bis 43 *C. Dann wurde das Monophenethylaminsalz von Fosfomycin (7,5 g; 27,07 mMol) zugesetzt, wobei die Temperatur auf 42 bis 43 *C gehalten wurde. Nach vollständigem Lösen wurde Ethanol (162 ml) zugefügt, wobei die Temperatur auf 42 bis 43 'C gehalten wurde. Dann wurde die Mischung gemäß den folgenden Parametern gerührt: Länge des Ankerrührers:Durchmesser des Reaktors = 0,8 angewendete Kraft: 0,15 kw/m3
Eine Ft-Probe (0,02 g) diente als Kristallisationskeim.
Die Mischung wurde langsam innerhalb von 3 h auf 0*C abgekühlt und 3 h auf dieser Temperatur gehalten. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Ethanol (10 ml) gewaschen. Das nasse Produkt wurde 15 min mit Ethanol (25 ml) im gleichen, zuvor verwendeten Reaktionsgefäß mit der gleichen für die Kristallisation verwendeten Rührgeschwindigkeit behandelt.
Das Produkt wurde filtriert, mit Ethanol (10 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 50 "C getrocknet. So erhielt man das gewünschte Produkt (10,5 g, 40,54 mMol, Ausbeute 75 %, Fp. 122-124*C).
Eine Probe des Produktes wurde zur Bestimmung der Oberfläche getestet, wobei eine Flächenmeßvorrichtung von Ströhlein GmbH verwendet wurde, die sich des Stickstoff-Absorptionsverfahrens bei niedrigen Temperaturen gemäß der B.E.T.Methode [J.Am.Chem.Soc., 60, 309 (1938)] bedient. Der Test wurde dreimal wiederholt, was die folgenden Werte für die Oberfläche ergab: 0,37, 0,36 und 0,36 m2/g. Eine Produktprobe wurde zur Bestimmung des pH Wertes unter Verwendung eines Digital-pH-Messers Top Tronic getestet, der mit Metrohm Code 6.0202.000 Glaselektroden versehen war. Die Vorrichtung wurde bei 20 * C mit Lösungen eines bekannten pH Wertes (7 und 3) geeicht.
Eine bei 20 *C gehaltene wässrige 5-%ige Lösung von FT hatte einen pH von 4,5. B) Die unter A) beschriebene Reaktion wurde, auch in anderem Maßstab, neunmal wiederholt, was FT mit Eigenschaften ergab, die zwischen den folgenden Parameterwerten lagen:
Schmelzpunkt: 122-124 * C
Oberfläche: zwischen 0,2 und 0,5 m2/g pH: zwischen 4,0 und 5,0.
Beispiel 2
Das vorliegende Beispiel betrifft die Herstellung von FT (Bezugsverbindung A) gemäß dem in EP 027 597 beschriebenen Verfahren. A) Eine auf 75 *C erhitzte Lösung von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (52,5 g; 275,19 mMol) in Ethanol (260 ml) wurde unter Rühren zur einer auf 75 “C gehaltenen Mischung des Bisalzes von THAM mit Fosfomycin (100 g; 262,88 mMol) und Ethanol (660 ml) zugefügt. Nachdem zuerst eine Lösung erhalten worden war, begann dann ein kristalliner Feststoff auszufallen, der unter Rühren in 2 h auf 3*C abgekühlt wurde.
Der Niederschlag wurde unter Vakuum filtriert, mit abs. Ethanol (140 ml) bei +10°C gewaschen und in einem Ofen unter Vakuum bei 40 *C getrocknet. So wurde FT (Bezugsverbindung A) (53,7 g; 207,3 mMol; Ausbeute 78,9 %; Fp. 114-116*0) erhalten.
Eine Probe wurde den in Beispiel 1 beschriebenen Tests zur Bestimmung von Oberfläche und pH unterworfen; die Ergebnisse waren wie folgt: 4
AT 398 204 B
Oberfläche: 1,72 m2/g (Durchschnitt von 3 Tests); pH = 3,77 B) Die unter A) beschriebene Reaktion wurde viermal wiederholt, was FT mit Eigenschaften zwischen den folgenden Parameterwerten ergab:
Schmelzpunkt: 113-116 ”C 5 Oberfläche: zwischen 1,0 und 2,9 m2/g pH: zwischen 3,6 und 3,8.
Beispiel 3 io Dieses Beispiel betrifft die Herstellung von FT (Bezugsverbindung B) nach dem in Beispiel 2 von ES-PS 511 527 beschriebenen Verfahren.
A) Nach vollständigem Lösen einer Mischung von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (38,4 g; 201,87 mMol), Methanol (400 ml) und THAM (23,8 g; 196,69 mMol) wurde das Monosalz von Phenethylamin mit Fosvomycin (55,4 g; 200 mMol) zugefügt. Die Mischung wurde bis zum vollständigen Lösen bei 30 * C 75 gerührt, dann wurde Isopropanol (1000 ml) zugefügt, und es wurde 1,5 h bei 20 °C gerührt. Die Mischung wurde filtriert und der Niederschlag mit einer 1:1-Mischung aus Methanol und Isopropanol (200 ml) gewaschen.
Der Niederschlag wurde in Methanol (200 ml) bei 55 · C gelöst, Isopropanol (200 ml) wurde unter Rühren zugesetzt, und die Mischung wurde in 1 h auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das unlösliche 20 Material wurde mit einer 1:1-Mischung aus Methanol und Isopropanol (100 ml) gewaschen. Das Produkt wurde in einem Ofen unter Vakuum 8 h bei 50 · C getrocknet. So erhielt man Ft (Bezugsverbindung B) (39,1 g; 149,1 mMol; Ausbeute 74,6 %; Fp. 120-122'C).
Eine Produktprobe wurde zur Bestimmung von Oberfläche und pH nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analysiert, wobei die Ergebnisse wie folgt waren: 25 Oberfläche: 0,88 m2/g (Durchschnitt von 3 Tests); pH = 3,8. B) Die unter A) beschriebene Reaktion wurde viermal wiederholt, was FT mit Eigenschaften zwischen den folgenden Parameterwerten ergab:
Schmelzpunkt: 118-122‘C
Oberfläche: zwischen 0,85 und 1,25 m2/g 30 pH: zwischen 3,7 und 3,9.
Beispiel 4
Bestimmung der Stabilität des FT-Rohmaterials, Vergleich zwischen FTund Bezugsverbindung A und B. 35 Allgemeines Verfahren: etwa 11 g jedes Produktes wurden in eine Kristallisationsvorrichtung (Glaskristallisationsgefäß) mit 13,5 cm Durchmesser gegeben so daß sich auf dessen Boden eine Schicht von etwa 0,5 cm ergab. Die Kristallisationsvorrichtungen wurden gleichzeitig in einem auf 25 “C und 50±5% relative Luftfeuchtigkeit (r.F.) klimatisierten Raum oder in einem auf 25 · C und auf 70±5% r.F. eingestellten Raum gelagert. 40 Proben wurden zu Beginn des Testes und nach vorherbestimmten Zeitintervallen (24 h für die bei r.F. 50±5 % und 6 h für die bei r.F. 70±5 % gelagerten Proben) entnommen. Sie wurden nach den folgenden Verfahren zur Bestimmung des Titers in Fosfomycin analysiert: HPLC-Analyse gemäß den folgenden chromatographischen Bedingungen: - Vorrichtung: Flüssigkeitschromatograph Modell 1081B, mit Streuungsindex-Detektor und Integrator, 45 Modell 3880, beide von Hewlett Packard, versehen - Säule: Nucleosil 10SB, 10 um, 25 cm x 4,6 mm i.D.; von Alltech
- Temperatur: Säule = 35 *C, Detektor: 30 °C - Elutionsmittel: 0,3 m Lösung von KH2PO4. - Fluß: 1 ml/min 50 Eine Standard-FT-Lösung wurde durch Lösen von 500 mg Produkt in dem auf 20 ml Volumen aufgefüllten Elutionsmittel hergestellt. Das zu analysierende Produkt wurde im Elutionsmittel in einer Konzentration von 25 mg/ml gelöst. 20 ul Standardlösung und zu analysierende Lösung wurden eingespritzt, dies wurde wiederholt, und der Durchschnitt der Flächen wurde ermittelt. Bei den oben beschriebenen Bedingungen betrug die 55 Verweilzeit von Fosfomycin etwa 6 min. Der Prozentsatz von FT in der Probe (Ts) wurde nach der folgenden Gleichung bestimmt: 5
AT 398 204 B
As Ar _ . T(%) = Ts(%) Ps 5 worin bedeuten:
As = Fläche entsprechend der analysierten Lösung Ar = Fläche entsprechend der Bezugstandardlösung Pr = Gewicht (in mg) des Bezugs-FT Ps = Gewicht (in mg) der Probe io T(%) = prozentualer Titer von FT im Bezugsstandard
Das Verfahren liefert lineare Ergebnisse innerhalb des Konzentrationsintervalls von 10 bis 50 mg/ml. Die Genauigkeit des Verfahrens für c=25 mg/ml wird durch den Abweichungskoeffizienten (VC) = +0,94 % ausgedrückt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben:
Titer in Fosfomycin der Probe (Anfangs-Titer = 100 %) Bedingungen Bez·A Bez® FT 24 h, 25 *C, 50±5%r.F. 6 h, 25 * C, 70±5%r.F. 93,93% 94,6 % 96,84% 98,82% 98,84% 100 % 25
Beispiel 5
Trocknungsgeschwindigkeit eines FT enthaltenden Granulates, Vergleich zwischen FT* und Bezugsverbindung A und B 30 Die industrielle Produktion von pharmazeutischen Zusammensetzungen in Granulatform umfaßt einen Schritt, bei welchem der aktive Bestandteil in Anwesenheit von Wasser granuliert wird, und einen Schritt, bei welchem das Granulat durch Erhitzen zwecks Verminderung des Wassergehaltes getrocknet wird.
Wenn die aktiven Bestandteile gegen Feuchtigkeit und Erhitzen relativ instabil sind, kann die Trocknungsphase, wenn sie längere Zeit andauert, sehr kritisch werden. 35 Für eine gute Verarbeitung eines relativ instabilen aktiven Bestandteils ist es daher wichtig, einen ausreichenden Trocknungsgrad in kurzer Zeit zu erreichen.
Proben von FT, Bezugsverbindung A und B wurden in Mengen von 12 Gew.-% in Wasser granuliert. Nach dem Granulierungsverfahren enthielt jede Probe 7 Gew.-% Wasser.
Zur Herstellung der fertigen pharmazeutischen Form und für deren Stabilität ist es nötig, daß das 40 granulierte FT Wasser in Mengen nicht über 0,3 % enthält.
Die drei granulierten Proben wurden daher bei 50 · C getrocknet, und alle 30 min wurden Proben zur Auswertung ihrer Wassergehalte entnommen.
Nach 60 min erreichte das aus FT hergestellte Granulat den annehmbaren Wassergehalt (0,3 %). Dagegen erreichten die aus der Bezugsverbindung A und B hergestellten Granulate den Wassergehalt 45 von 0,3 % erst nach 210 min.
Beispiel 6
Stabilität pharmazeutischer wasserlöslicher Granulate, Vergleich zwischen FT und Bezugsverbindung A so und B
Ausgehend von aus FT und Verzugsverbindung A und B erhaltenen Granulaten, die auf einen Wassergehalt von 0,3 Gew.-% getrocknet worden waren, wurden nach dem folgenden Verfahren pharmazeutische Zusammensetzungen als wasserlösliches Granulat hergestellt.
Ein gesiebtes Granulat wurde mit Saccharin, Orangen- und Mandarinen-aroma und mit Saccharose 55 versetzt. Nach dem Mischen wurden die Bestandteile in Beutel aus pa-pier/Polyethylen/Aluminium/Polyethylen verteilt, die jeweils enthielten. 6
Claims (7)
- AT 398 204 B FT 5,631 g Saccharin 0,016 g Aroma 0,140 g Saccharose 2,213 g Für Vergleichszwecke wurden die wie oben aus F"P und Verzugsverbindung A und B hergestellten Beutel in geregelter Umgebung gelagert und periodisch zur Bestimmung ihrer Stabilität analysiert. Die Analyse erfolgte durch Entnahme des Granulates aus dem Beutel, Vermahlen in einem Mörser und Abwiegen einer etwa 500 mg FT entsprechenden Menge, die in einen 20-ml-Meßkolben übergeführt und mit 0,3 m KH2PO4 auf das Volumen gebracht wurde. Die Bezugslösung wurde hergestellt durch genaues Abwiegen von etwa 500 mg Bezugs-FT und Lösen in einem 20-ml-meßkolben mit der Elutionsmittellösung. Eine HPLC-Analyse erfolgte nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren. Die Genauigkeit des Verfahrens betrug 101,1 % und ist durch einen Abweichungskoeffizienten (VC) = ± 0,70 % ausgedrückt. Die Lagerbedingungen und Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2 Titer in Fosfomycin von wasserlöslichen Granulaten (Anfangstiter = 100 $) Lagerungsbedingungen Bez. A Bez. ß FT* 3 Monate, 40°C, 20$RH 93,9 ¾ 94,64¾ 97,27¾ 12 Monate, £ Temperatur und r.F. 96,18¾ 96,57¾ 99,6 % 24 Monate, J = Umgebungswerrte - 95,42¾ 99,8 % Patentansprüche 1. Mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol)(2R,cis)-1,2-epoxypropylphosphonat mit den folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften: Schmelzpunkt: 122-124 °C pH: zwischen 4,0 und 5,0 Oberfläche: zwischen 0,2 und 0,5 m2/g.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol)(2R,cis)-1,2-epox-ypropylphosphonat, dadurch gekennzeichnet, daß in einem Reaktor in Methanol bei einer Temperatur zwischen 15 und 50 ”C eine Lösung aus Bis-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol)(2R,cis)-1,2-epoxypropylphosphonat, einer äquimolekularen Menge Methansulfonsäure, einer äquimolekularem Menge Mono-( + )-a-phenethylammonium(2R,cis)-1,2-epoxypropylphosphonat und einer 2 bis
- 3 Mol-%, bezogen auf die im Bis-THAMsalz von Fosfomycin enthaltenden Menge THAM, entsprechenden Menge Trihydroxymethylaminomethan (THAM) hergestellt wird, die Lösung mit Ethanol in Mengen zwischen 4:1 und 10:1, bezogen auf das Volumen der Lösung, verdünnt wird und unter langsamen Rühren auf etwa 0 · C abgekühlt wird, wobei das Abkühlen gemäß den folgenden Parametern erfolgt: - Länge des Ankerrührers/Durchmesser des Reaktors: größer als 0,7 - spezifische Kraft: unter 0,25 kw/m1. 7 1 Mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol)(2R,cis)-1,2-epoxypropylphosphonat, erhältlich nach dem Verfahren gemäß Anspruch 2. AT 398 204 B
- 4. Feste pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als aktiven Bestandteil das Mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol)(2R,cis)-1,2-epoxypropylphosphonat gemäß Anspruch 1.
- 5. Feste pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4 in Form eines wasserlöslichen Granulates.
- 6. Eine feste pharmazeutische Zusammensetzung, die Mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propan-diol)(2R,cis)-1,2-epoxypropylphosphonat enthält, das in Übereinstimmung mit dem Verfahrensanspruch 2 hergestellt worden ist.
- 7. Eine feste pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 in Form eines wasserlöslichen Granulats. 8
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