DE4023775A1 - Mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3- propandiol)(2r,cis)-1,2-epoxypropylphosphonat mit verbesserter stabilitaet und verbesserten verarbeitungseigenschaften, verfahren zur herstellung sowie pharmazeutische, diese verbindung enthaltende zusammensetzungen - Google Patents

Mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3- propandiol)(2r,cis)-1,2-epoxypropylphosphonat mit verbesserter stabilitaet und verbesserten verarbeitungseigenschaften, verfahren zur herstellung sowie pharmazeutische, diese verbindung enthaltende zusammensetzungen

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindung Mono-(2-ammonium-2- hydroxymethyl-1,3-propandiol) (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-phosphonat mit neuen physikalisch-chemischen Eigenschaften, das Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verbindung als aktiven Bestandteil enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die obengenannte Verbindung [im folgenden als FT bezeichnet] ist das Monosalz von Trihydroxymethylaminomethan (THAM) mit (2R,cis)-1,2-Epoxypropylphosphonsäure; die Verbindung besitzt antibiotische Wirksamkeit und ist als Fosfomycin bekannt (Merck Index, X. Aufl., Seite 607, Nr. 4137).
Die Verbindung FT mit der Formel
wurde zum ersten Mal in EP 00 27 597 (Zambon S.p.A.) beschrieben; sie wurde für die Einzeldosis-Behandlung von Infektionen des Harntraktes entwickelt und unter dem Warenzeichen "MONURIL" in Italien in den Handel gebracht, und zwar als wasserlösliches Granulat.
Das in EP 00 27 597 beschriebene Verfahren zur Herstellung von FT besteht im Umsetzen von Bis-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol)- (2R,cis)-1,2-epoxypropylphosphonat (d. h. des Bisalzes von THAM mit Fosfomycin) mit p-Toluolsulfonsäure in Ethanol.
Das Bisalz von THAM mit Fosfomycin wurde in GB-PS 20 25 975 sowie in US-PS 47 27 065 (beide Zambon S.p.A.) beschrieben.
Die gemäß EP 00 27 597 hergestellte Verbindung FT zeigt die folgenden Eigenschaften (vgl. Beispiel 2):
Schmelzpunkt: 114-116°C (113-116)
pH: 3,77 (3,6-3,8)
Oberfläche: 1,72 m²/g (1,0-2,9)
Die oben angegebenen Werte sind die einer als Standard gewählten Probe (Bezugsverbindung A), und die Werte zwischen den Klammern zeigen die Minimum- und Maximumabweichungen der Parameter bei 5 identischen Herstellungsansätzen.
ES-PS 5 11 527 (Compania Espanola de la Penecilina y Antibiotices S. A.) betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung des Monosalzes von THAM mit Fosfomycin (FT) sowie des Bisalzes von THAM mit Fosfomycin.
Dieses Verfahren zur Herstellung von FT besteht im Umsetzen des Monosalzes von (+)-α-Phenethylamin von Fosfomycin in einem alkoholischen Medium mit THAM und einer Sulfonsäure im molaren Verhältnis von 1 : 1 : 1. Wenn das Bisalz von THAM mit Fosfomycin gewünscht wird, werden die drei obengenannten Verbindungen im Verhältnis von 1 : 2 : 1 verwendet.
Die gemäß ES-PS 5 11 527 hergestellte Verbindung FT zeigt die folgenden Eigenschaften (vgl. Beispiel 3).
Schmelzpunkt: 120-122°C (118-122)
pH: 3,8 (3,7-3,9)
Oberfläche: 0,88 m²/g (0,85-1,25)
Die obenangegebenen Werte sind die einer als Standard gewählten Probe (Bezugsverbindung B), und die Werte innerhalb der Klammern zeigen die Minimum- und Maximumabweichungen der Parameter bei 5 identischen Herstellungsansätzen.
Die US-PS 36 41 063 und 39 14 231 (für Merck) beschreiben Fosfomycin und dessen Salze sowie die Reinigung des durch Fermentationsverfahren erhaltenen Produktes.
In Beispiel 7 von US-PS 36 41 063 und in Beispiel 11 von US-PS 39 14 231, die identisch sind, wird ein Verfahren zur Reinigung des Natriumsalzes von Fosfomycin durch drei aufeinanderfolgende chromatographische Reinigungsstufen beschrieben. Bei der ersten wird das Natriumsalz von Fosfomycin auf einem Ionenaustauscherharz mittels eines aus einer wäßrigen THAM-Lösung bestehenden Puffers eluiert.
Es wurde bestätigt, daß das Eluat aus dieser Chromatographiesäule THAM und Fosfomycin im Gewichtsverhältnis von 350 : 1 enthält, und mittels Massenspektroskopie wurde bestätigt, daß in der Mischung kein FT vorliegt.
Wenn daher vor der vorliegenden Erfindung die Herstellung von FT gewünscht war, konnte das in EP 00 27 597 beschriebene Verfahren eingesetzt werden, das FT mit den oben für Bezugsverbindung A berichteten Eigenschaften ergab, oder man konnte das in ES-PS 5 11 527 beschriebene Verfahren anwenden, das FT mit den oben für Bezugsverbindung B genannten Eigenschaften ergab.
Fosfomycin ist, hauptsächlich aufgrund der leichten Öffnung des Epoxids, ein relativ wenig stabiles Molekül, und es ist sowohl gegen Feuchtigkeit als auch Temperatureinwirkung anfällig.
Diese Instabilität gilt auch für das Monosalz mit THAM, das sowohl gemäß EP 00 27 597 (Bezugsverbindung A) als auch gemäß ES-PS 5 11 527 (Bezugsverbindung B) hergestellt worden ist, wodurch mühselige Vorsichtsmaßnahmen für die Lagerung des aktiven Bestandteils (verschlossene Behälter mit Trocknern), für seine Verarbeitung zu fertigen pharmazeutischen Formen (die Arbeiten müssen bei geregelter Umgebung mit einer relativen Luftfeuchtigkeit unter 25% durchgeführt werden) sowie für die Stabilität der fertigen pharmazeutischen Formen notwendig werden.
Dies gilt besonders für feste pharmazeutische Formen, wie "MONURIL", dessen Stabilität als Granulat auf 2 Jahre begrenzt ist.
Es wurde nun überraschenderweise ein neues Verfahren zur Herstellung von FT gefunden, das ein Produkt mit physikalisch-chemischen Eigenschaften liefert, die von denen des nach bisher bekannten Verfahren erhaltenen FT verschieden sind, und das verbesserte Stabilitätseigenschaften aufweist, die eine bessere Lagerung des aktiven Bestandteils, eine leichtere Verarbeitung der Substanz bei der Herstellung pharmazeutischer Formen und eine verbesserte Stabilität des daraus hergestellten Granulates ergeben.
Das erfindungsgemäße neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in einem Reaktor bei einer Temperatur zwischen 15 und 50°C eine methanolische Lösung von Bis-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol) (2R,cis)-1,2- epoxypropylphosphonat (d. h. des Bisalzes von THAM mit Fosfomycin), eine äquimolekulare Menge Methansulfonsäure, eine äquimolekulare Menge Mono-(+) -α-phenethylammonium(2R,cis)-1,2-epoxypropylphosphonat (d. h. das Monosalz von Phenethylamin mit Fosfomycin) und 2 bis 4 Mol-% (bezogen auf die im Bisalz von THAM mit Fosfomycin enthaltende THAM-Menge) Trihydroxymethylaminomethan (THAM) herstellt, die Lösung dann mit Ethanol in Mengen zwischen 4 : 1 und 10 : 1, bezogen auf das Volumen der Lösung, verdünnt und unter langsamen durch die folgenden Parameter gekennzeichnetem Rühren auf etwa 0°C abkühlt:
  • - Länge des Ankerrührers/Durchmessers des Reaktors größer als 0,7
  • - spezifische Kraft unter 0,25 kw/m³.
Die Kristallisation wird vorzugsweise durch Zugabe einer geringen Menge FT eingeleitet.
Die Ausbeute an reinem FT beträgt etwa 75%.
Die Mutterlaugen können als solche wiederverwendet werden, oder man kann das Bisalz von THAM mit Fosfomycin durch Zugabe einer äquimolekularen Menge THAM, bezogen auf das nicht ausgefällte FT, zurückgewinnen.
Das so erhaltene Bisalz wird wiederverwendet.
Das obenbeschriebene Verfahren liefert erfindungsgemäßes FT, das durch die folgenden Eigenschaften gekennzeichnet ist:
Schmelzpunkt: 122-124°C
pH: zwischen 4,0 und 5,0
Oberfläche: zwischen 0,2 und 0,5 m²/g.
Im folgenden wird das nach dem obenbeschriebenen Verfahren erhaltene Produkt mit den obenangegebenen Eigenschaften als FT* bezeichnet, um es von der allgemeinen Abkürzung FT und von dem nach dem Verfahren von EP 00 27 597 hergestellten FT (Bezugsverbindung A) oder von dem Produkt von ES-PS 5 11 527 (Bezugsverbindung B) zu unterscheiden.
Das Verfahren zur Herstellung von FT* ist gut reproduzierbar und industriell leicht durchzuführen, und es liefert FT* in guten Ausbeuten und mit hoher Reinheit, die oben angegebenen chemischen und physikalischen Eigenschaften werden immer wieder erhalten und bleiben immer oberhalb der angegebenen Werte.
FT* mit diesen Eigenschaften ist stabiler als FT gemäß Bezugsverbindung A und B (vgl. Beispiel 4), und zwar sowohl gegen Feuchtigkeit als auch Temperatureinwirkung; daher kann es unter Bedingungen gelagert werden, die auch im industriellen Rahmen nicht aufwendig sind.
Aufgrund der Eigenschaften von FT* kann man durch einfache und weniger aufwendige Verarbeitungsbedingungen (vgl. Beispiel 5) pharmazeutische Granulatformen herstellen.
Die so erhaltenen pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, sind stabiler (vgl. Beispiel 6) und führen zu einem verlängerten Verfallsdatum der pharmazeutischen Zusammensetzung bis zu 3 Jahren ab ihrer Herstellung, während das zur Zeit gehandelte Granulat, das FT gemäß Bezugsverbindung A enthält, eine Stabilität von 2 Jahren hat.
Somit erlaubt das neue, oben beschriebene Verfahren die Herstellung eines Produktes (FT*) mit unterschiedlichen chemischen und physikalischen Eigenschaften und einer verbesserten Stabilität, die eine einfachere und bequemere Lagerung des aktiven Bestandteils erlauben, verbesserte Verarbeitungseigenschaften ergeben, die eine einfachere und bequemere Herstellung fester pharmazeutischer Formen, insbesondere von Granulaten, zulassen, wobei die verbesserte Stabilität auch für die pharmazeutische Zusammensetzung gilt, die eine Verlängerung von deren Gebrauchsfähigkeit ermöglichen.
Für den Fachmann ist es klar, wie sehr diese Eigenschaften von industriellem Wert sind.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen.
Beispiel 1
Erfindungsgemäße Herstellung von Mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3- propandiol)(2R,cis)-1,2-epoxypropylphosphonat (FT*).
A) Zu einer Mischung des Bisalzes von THAM mit Fosfomycin (10,3 g; 27,07 mMol), THAM (0,2 g, 1,65 mMol) und Methanol (38 ml) wurde innerhalb von 10 min Methansulfonsäure (2,6 g; 27,08 mMol) zugefügt. Nach beendeter Zugabe betrug die Temperatur der Mischung 42 bis 43°C. Dann wurde das Monophenethylaminsalz von Fosfomycin (7,5 g; 27,07 mMol) zugesetzt, wobei die Temperatur auf 42 bis 43°C gehalten wurde. Nach vollständigem Lösen wurde Ethanol (162 ml) zugefügt, wobei die Temperatur auf 42 bis 43°C gehalten wurde. Dann wurde die Mischung gemäß den folgenden Parametern gerührt:
Länge des Ankerrührers: Durchmesser des Reaktors = 0,8
angewendete Kraft: 0,15 kw/m³
Eine FT-Probe (0,02 g) diente als Kristallisationskeim.
Die Mischung wurde langsam innerhalb von 3 h auf 0°C abgekühlt und 3 h auf dieser Temperatur gehalten. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Ethanol (10 ml) gewaschen. Das nasse Produkt wurde 15 min mit Ethanol (25 ml) im gleichen, zuvor verwendeten Reaktionsgefäß mit der gleichen für die Kristallisation verwendeten Reaktionsgefäß mit der gleichen für die Kristallisation verwendeten Rührgeschwindigkeit behandelt. Das Produkt wurde filtriert, mit Ethanol (10 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet. So erhielt man das gewünschte Produkt (10,5 g, 40,54 mMol, Ausbeute 75%, Fp. 122-124°C).
Eine Probe des Produktes wurde zur Bestimmung der Oberfläche getestet, wobei eine Flächenmeßvorrichtung von Ströhlein GmbH verwendet wurde, die sich des Stickstoff-Absorptionsverfahrens bei niedrigen Temperaturen gemäß der B.E.T.-Methode [J. Am. Chem. Soc., 60, 309 (1938)] bedient. Der Test wurde dreimal wiederholt, was die folgenden Werte für die Oberfläche ergab: 0,37, 0,36 und 0,36 m²/g.
Eine Produktprobe wurde zur Bestimmung des pH-Wertes unter Verwendung eines Digital-pH-Messers Top Tronic getestet, der mit Metrohm-Code 6 0202 000 Glaselektroden versehen war. Die Vorrichtung wurde bei 20°C mit Lösungen eines bekannten pH-Wertes (7 und 3) geeicht. Eine bei 20°C gehaltene wäßrige 5%ige Lösung von FT* hatte einen pH von 4,5.
B) die unter A) beschriebene Reaktion wurde, auch in anderem Maßstab, neunmal wiederholt, was FT* mit Eigenschaften ergab, die zwischen den folgenden Parameterwerten lagen:
Schmelzpunkt: 122-124°C
Oberfläche: zwischen 0,2 und 0,5 m²/g
pH: zwischen 4,0 und 5,0.
Beispiel 2
Das vorliegende Beispiel betrifft die Herstellung von FT (Bezugsverbindung A) gemäß dem in EP 0 27 597 beschriebenen Verfahren.
A) Eine auf 75°C erhitzte Lösung von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (52,5 g; 275,19 mMol) in Ethanol (260 ml) wurde unter Rühren zu einer auf 75°C gehaltenen Mischung des Bisalzes von THAM mit Fosfomycin (100 g; 262,88 mMol) und Ethanol (660 ml) zugefügt. Nachdem zuerst eine Lösung erhalten worden war, begann dann ein kristalliner Feststoff auszufallen, der unter Rühren in 2 h auf 3°C abgekühlt wurde.
Der Niederschlag wurde unter Vakuum filtriert, mit abs. Ethanol (140 ml) bei +10°C gewaschen und in einem Ofen unter Vakuum bei 40°C getrocknet. So wurde FT (Bezugsverbindung A) (53,7 g; 207,3 mMol; Ausbeute 78,9%; Fp. 114-116°C) erhalten.
Eine Probe wurde den in Beispiel 1 beschriebenen Tests zur Bestimmung von Oberfläche und pH unterworfen; die Ergebnisse waren wie folgt:
Oberfläche: 1,72 m²/g (Durchschnitt von 3 Tests); pH=3,77
B) Die unter A) beschriebene Reaktion wurde viermal wiederholt, was FT mit Eigenschaften zwischen den folgenden Parameterwerten ergab:
Schmelzpunkt: 113-116°C
Oberfläche: zwischen 1,0 und 2,9 m²/g
pH: zwischen 3,6 und 3,8.
Beispiel 3
Dieses Beispiel betrifft die Herstellung von FT (Bezugsverbindung B) nach dem in Beispiel 2 von ES-PS 5 11 527 beschriebenen Verfahren.
A) Nach vollständigem Lösen einer Mischung von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (38,4 g; 201,87 mMol), Methanol (400 ml) und THAM (23,8 g; 196,69 mMol) wurde das Monosalz von Phenethylamin mit Fosfomycin (55,4 g; 200 mMol) zugefügt. Die Mischung wurde bis zum vollständigen Lösen bei 30°C gerührt, dann wurde Isoproanol (1000 ml) zugefügt, und es wurde 1,5 h bei 20°C gerührt. Die Mischung wurde filtriert und der Niederschlag mit einer 1 : 1-Mischung aus Methanol und Isopropanol (200 ml) gewaschen.
Der Niederschlag wurde in Methanol (200 ml) bei 55°C gelöst. Isopropanol (200 ml) wurde unter Rühren zugesetzt, und die Mischung wurde in 1 h auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das unlösliche Material wurde mit einer 1 : 1-Mischung aus Methanol und Isopropanol (100 ml) gewaschen. Das Produkt wurde in einem Ofen unter Vakuum 8 h bei 50°C getrocknet. So erhielt man FT (Bezugsverbindung B) (39,1 g; 149,1 mMol; Ausbeute 74,6%, Fp. 120-122°C).
Eine Produktprobe wurde zur Bestimmung von Oberflächen und pH nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analysiert, wobei die Ergebnisse wie folgt waren:
Oberfläche: 0,88 m²/g (Durchschnitt von 3 Tests); pH=3,8.
B) Die unter A) beschriebene Rektion wurde viermal wiederholt, was FT mit Eigenschaften zwischen den folgenden Parameterwerten ergab:
Schmelzpunkt: 118-122°C
Oberfläche: zwischen 0,85 und 1,25 m²/g
pH: zwischen 3,7 und 3,9.
Beispiel 4
Bestimmung der Stabilität des FT-Rohmaterials, Vergleich zwischen FT* und Bezugsverbindung A und B.
Allgemeines Verfahren: etwa 11 g jedes Produktes wurden in eine Kristallisationsvorrichtung (Glaskristallisationsgefäß) mit 13,5 cm Durchmesser gegeben, so daß sich auf dessen Boden eine Schicht von etwa 0,5 cm ergab. Die Kristallisationsvorrichtungen wurden gleichzeitig in einem auf 25°C und 50±5% relative Luftfeuchtigkeit (r. F.) klimatisierten Raum oder in einem auf 25°C und auf 70±5% r. F. eingestellten Raum gelagert.
Proben wurden zu Beginn des Testes und nach vorherbestimmten Zeitintervallen (24 h für die bei r. F. 50±5% und 6 h für die bei r. F. 70±5% gelagerten Proben) entnommen. Sie wurden nach den folgenden Verfahren zur Bestimmung des Titers in Fosfomycin analysiert:
HPLC-Analyse gemäß den folgenden chromatographischen Bedingungen:
  • - Vorrichtung: Flüssigkeitschromatograph Modell 1081B, mit Streuungsindex- Detektor und Integrator, Modell 3880, beide von Hewlett Packard, versehen
  • - Säule: Nucleosil 10SB, 10 µm, 25 cm×4,6 mm i. D.; von Alltech
  • - Temperatur: Säule = 35°C, Detektor: 30°C
  • - Elutionsmittel: 0,3 Lösung von KH₂PO₄
  • - Fluß: 1 ml/min
Eine Standard-FT-Lösung wurde durch Lösen von 500 mg Produkt in dem auf 20 ml Volumen aufgefüllten Elutionsmittel hergestellt. Das zu analysierende Produkt wurde im Elutionsmittel in einer Konzentration von 25 mg/ml gelöst.
20 µl Standardlösung und zu analysierende Lösung wurden eingespritzt, dies wurde wiederholt, und der Durchschnitt der Flächen wurde ermittelt. Bei den oben beschriebenen Bedingungen betrug die Verweilzeit von Fosfomycin etwa 6 min. Der Prozentsatz von FT in der Probe (Ts) wurde nach der folgenden Gleichung bestimmt:
worin bedeuten:
As = Fläche entsprechend der analytischen Lösung
Ar = Fläche entsprechend der Bezugsstandardlösung
Pr = Gewicht (in mg) des Bezugs-FT
Ps = Gewicht (in mg) der Probe
T% = prozentualer Titer von FT im Bezugsstandard
Das Verfahren liefert lineare Ergebnisse innerhalb des Konzentrationsintervalls von 10 bis 50 mg/ml. Die Genauigkeit des Verfahrens für c=25 mg/ml wird durch den Abweichungskoeffizienten (VD)=+0,94% ausgedrückt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben:
Tabelle 1
Titer in Fosfomycin in der Probe (Anfangs-Titer = 100%)
Beispiel 5
Trocknungsgeschwindigkeit eines FT enthaltenden Granulates, Vergleich zwischen FT* und Bezugsverbindung A und B.
Die industrielle Produktion von pharmazeutischen Zusammensetzungen in Granulatform umfaßt einen Schritt, bei welchem der aktive Bestandteil in Anwesenheit von Wasser granuliert wird, und einen Schritt, bei welchem das Granulat durch Erhitzen zwecks Verminderung des Wassergehaltes getrocknet wird.
Wenn die aktiven Bestandteile gegen Feuchtigkeit und Erhitzen relativ instabil sind, kann die Trocknungsphase, wenn sie längere Zeit andauert, sehr kritisch werden.
Für eine gute Verarbeitung eines relativ instabilen aktiven Bestandteils ist es daher wichtig, einen ausreichenden Trocknungsgrad in kurzer Zeit zu erreichen.
Proben von FT*, Bezugsverbindung A und B wurden in Mengen von 12 Gew.-% in Wasser granuliert. Nach dem Granulierungsverfahren enthielt jede Probe 7 Gew.-% Wasser.
Zur Herstellung der fertigen pharmazeutischen Form und für deren Stabilität ist es nötig, daß das granulierte FT Wasser in Mengen nicht über 0,3% enthält.
Die drei granulierten Proben wurden daher bei 50°C getrocknet, und alle 30 min wurden Proben zur Auswertung ihrer Wassergehalte entnommen.
Nach 60 min erreichte das aus FT* hergestellte Granulat den annehmbaren Wassergehalt (0,3%).
Dagegen erreichten die aus der Bezugsverbindung A und B hergestellten Granulate den Wassergehalt von 0,3% erst nach 210 min.
Beispiel 6
Stabilität pharmazeutischer wasserlöslicher Granulate, Vergleich zwischen FT* und Bezugsverbindung A und B.
Ausgehend von aus FT* und Bezugsverbindung A und B erhaltenen Granulaten, die auf einen Wassergehalt von 0,3 Gew.-% getrocknet worden waren, wurden nach dem folgenden Verfahren pharmazeutische Zusammensetzungen als wasserlösliches Granulat hergestellt.
Ein gesiebtes Granulat wurde mit Saccharin, Orangen- und Mandarinenaroma und mit Saccharose versetzt. Nach dem Mischen wurden die Bestandteile in Beutel aus Papier/Polyethylen/Aluminium/Polyethylen verteilt, die jeweils enthielten.
FT|5,631 g
Saccharin 0,016 g
Aroma 0,140 g
Saccharose 2,213 g
Für Vergleichszwecke wurden die wie oben aus FT* und Verzugsverbindung A und B hergestellten Beutel in geregelter Umgebung gelagert und periodisch zur Bestimmung ihrer Stabilität analysiert.
Die Analyse erfolgte durch Entnahme des Granulats aus dem Beutel, Vermahlen in einem Mörser und Abwiegen einer etwa 500 mg FT entsprechenden Menge, die in einen 20-ml-Meßkolben übergeführt und mit 0,3 m KH₂PO₄ auf das Volumen gebracht wurde.
Die Bezugslösung wurde hergestellt durch genaues Abwiegen von etwa 500 mg Bezugs-FT und Lösen in einem 20-ml-Meßkolben mit der Elutionsmittel­ lösung.
Eine HPLC-Analyse erfolgte nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Ver­ fahren.
Die Genauigkeit des Verfahrens betrug 101,1% und ist durch einen Abweichungskoeffizienten (VC)=±0,70% ausgedrückt.
Die Lagerbedingungen und Ergebnisse sind der folgenden Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2
Titer in Fosfomycin von wasserlöslichen Granulaten
(Anfangstiter = 100%)

Claims (7)

1. Mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol) (2R,cis)-1,2-epoxy­ propylphosphonat mit den folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 122-124°C
pH: zwischen 4,0 und 5,0
Oberfläche: zwischen 0,2 und 0,5 m²/g.
2. Verfahren zur Herstellung von Mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3- propandiol) (2R,cis)-1,2-epoxypropylphosphonat, dadurch gekennzeichnet, daß in einem Reaktor in Methanol bei einer Temperatur zwischen 15 und 50°C eine Lösung aus Bis-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol) (2R,cis)-1,2- epoxypropylphosphonat, einer äquimolekularen Menge Methansulfonsäure, einer äquimolarem Menge (Mono-(+)-α-phenethylammonium(2R,cis)-1,2-epoxypropyl­ phosphonat und einer 2 bis 3 Mol-%, bezogen auf die im Bis-THAM-Salz von Fosfomycin enthaltenden Menge THAM, entsprechenden Menge Triyhdroxymethyl­ aminomethan (THAM) hergestellt wird, die Lösung mit Ethanol in Mengen zwischen 4 : 1 und 10 : 1, bezogen auf das Volumen der Lösung, verdünnt wird und unter langsamen Rühren auf etwa 0°C abgekühlt wird, wobei das Abkühlen gemäß den folgenden Parametern erfolgt:
  • - Länge des Ankerrührers/Durchmesser des Reaktors: größer als 0,7
  • - spezifische Kraft: unter 0,25 kw/m³.
3. Mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol) (2R,cis)-1,2- epoxypropylphosphonat, erhältlich nach dem Verfahren gemäß Anspruch 2.
4. Feste pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als aktiven Bestandteil das Mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol) (2R,cis)- 1,2-epoxypropylphosphonat gemäß Anspruch 1.
5. Feste pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4 in Form eines wasserlöslichen Granulats.
6. Eine feste pharmazeutische Zusammensetzung, die Mono-(2-ammon­ ium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol) (2R,cis)-1,2-epoxypropyl­ phosphonat enthält, das in Übereinstimmung mit dem Verfahrens­ anspruch 2 hergestellt worden ist.
7. Eine feste pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 in Form eines wasserlöslichen Granulats.
DE4023775A 1989-07-27 1990-07-26 Mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3- propandiol)(2R,cis)-1,2-epoxypropylphosphonat mit verbesserter Stabilität und verbesserten Verarbeitungseigenschaften, Verfahren zur Herstellung sowie pharmazeutische, diese Verbindung enthaltende Zusammensetzungen Expired - Fee Related DE4023775C2 (de)

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