DE2222902C2

DE2222902C2 - Cholin-salicylat-Alkalimetall-dithionit bzw. -sulfit und deren Verwendung

Info

Publication number: DE2222902C2
Application number: DE2222902A
Authority: DE
Inventors: Alfred Village of Lake Success N.Y. Halpern; William Liverpool Kelly, (verstorben)
Original assignee: Mundipharma AG
Current assignee: Mundipharma AG
Priority date: 1971-07-26
Filing date: 1972-05-10
Publication date: 1985-06-13
Also published as: ES410123A1; FR2147170B1; FR2147170A1; NO146137B; DK145540C; IL40542A0; US3855282A; DE2222902A1; CH590816A5; IN139346B; AU461584B2; ZA722798B; AU4232372A; NO146137C; DK145540B; IL40542A; ES402541A1; GB1397732A; CA1009664A

Description

Der Erfindung liegen die in den Patentansprüchen definierten Gegenstände zugrunde.

Für die erfindungsgemäßen Verbindungen wird angenommen, daß es sich um Molekül-Koordinatlons-Verbindüngen zwischen Cholln-salicylat und z. B. einer Alkalimetallsulfit enthaltenden Verbindung handelt, wie Verbindungen der Formel

O (CHj)₃

^ /C-Ο^ΘΘΝ— CH₂-CH₂-OH

•—AM₂,

worin M Natrium-, Kalium- oder Llthlumlon und A Sulfit oder Dithlonlt ist.

Cholin-sallcylat ist in der US-PS 30 69 321 beschrieben. Cholln-salicylat hat besondere Vorteile gegenüber anderen Sallcylat-Verbindungen und wurde als aktive Verbindung in die Therapie eingeführt. Seine pharmazeutischen Präparate sind z. B. Lösungen, Sirupe, Salben, Tabletten, Kapseln und Supposltorlen.

Cholln-salicylat selbst verfärbt sich, besonders bei Lichteinwirkung. Bei der Verwendung von Cholin-sallcylat zur Herstellung pharmazeutischer Präparate und In der Therapie 1st es ein Nachts!), daß sich solche Präparate ebenfalls verfärben, ganz gleich, ob diese Präparate mit wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösungsmitteln hergestellt werden und In flüssiger oder fester Form vorliegen.

Diese Farbbildung macht die Herstellung vieler kleiner Chargen nötig, um ein Aufbewahren über längere Zeit zu vermeiden. Dadurch steigen die Kosten wegen der vielfachen Arbeltsgänge. D"s Aufreten von Farbe In einem pharmazeutischen Präparat führt zu Unsicherheit und Besorgnis des Patlemen, der die Ursache dieser Veränderung nicht kennt und vielleicht die Therapie unterbricht.

Obgleich der genaue Grund für die Farbbildung In Cholln-sallcylat-Präparaten nicht bekannt 1st und verschiedene Theorien existieren, 1st es allgemeine Ansicht, daß eine Elektronenverschlebung In der Molekülkonfl-

■40 guration stattfindet und eine chromophore Verbindung erzeugt. Eine Aufgabe der Erfindung 1st es, Die Farbbildung In ChoIln-salicylat-Präparaten in flüssiger oder fester Form oder auch In dem Wirkstoff, der zur Verarbeitung vorgesehen 1st, zu verhindern oder zu vermindern.

Diese Fortbildung kann entsprechend einem Gegenstand der Erfindung durch Verbindungen aus Cholinsallcylat und bestimmten SuIfIt-Verbindungen unterdrückt werden. Solche Sulflt-Verblndungen sind z. B.

Natriumdlthionlt (Na₂S₂O₄), und Natriumsulfit (Na₂SO₃) oder entsprechende Lithium- oder Kaliumsalze. Daher wird angenommen, daß die Koordination über jeweilige Sulfitgruppen erfolgt. In diesen Molekül-Koordlnatlonskomplex-Verbindungen tritt die Elektronenverschlebung nicht ein, die nötig 1st, ein Chromophor zu bilden, so daß die Farbbildung unterbleibt. Ein Gegenstand der Erfindung sind daher auch die genannten Verbindungen aus Cholin-sallcylat und einer Sulflt-V'erblndung, sowie wäßrige Lösungen, die diese Verbindungen enthalten.

Die Bildung der erfindungsgemäßen Molekül-Koordlnatlonskomplex-Verblndungen aus z. B. Alkallmetallsulflt-Verblndungen und Cholln-salicylat wird durch Änderung der spezifischen elektrischen Leitfähigkeit einer Lösung dieser Verbindungen belegt. Werden zwei oder mehrere Verbindungen In dasselbe Lösungsmittel gegeben, so entsprich: die spezifische elektrische Leitfähigkeit Im allgemeinen der arithmetischen Summe der Ionen, die In der Lösung vorhanden sind. Wenn jedoch Molekülkomplexe auftreten, so wird dies aus den Änderungen ersichtlich, die bei den spezifischen elektrischen Leitfähigkeiten der Mischung auftreten.

Ist die spezifische elektrische Leitfähigkeit einer Mischung von Verbindungen in Lösungen größer als die additive Summe der einzelnen Leitfähigkeitswerte der Komponenten, so zeigt dies, daß eine molekulare Veränderung stattgefunden hat, die die elektrische Leitfähigkeit In Lösung erhöht. Die Anwesenheit der neu gebildeten Verbindungen wird durch den Anstieg der spezifischen elektrischen Leitfähigkeit angezeigt.

Ist die spezifische elektrische Leitfähigkeit der Mischung geringer als die arithmetische Summe der einzelnen Leitfähigkeitswerte der Komponenten in der Lösung, so wurde eine Molekülverbindung gebildet, die eine verminderte elektrische Leitfähigkeit oder eine verminderte Ionisierungstendenz In Lösung hat. Dies kann durch ein internes Beteiligen an Elektronen geschehen, woraus sich ein verminderter Ionisationsgrad des neuen Stoffes ergibt. Derartige Komplexbildungen werden bei Chelaten beobachtet.

<·■> Entstehen keine neuen chemischen Bindungen, so daß keine Änderung der elektrischen Leitfähigkeit der Mischung der Verbindungen In Lösung auftritt, so bleibt die spezifische elektrische Leitfähigkeit der Mischung Im wesentlichen die additive Summe der Werte für die getrennten Komponenten.
Das Verfahren zur Bestimmung der spezifischen elektrischen Leitfähigkeit einer Lösung besteht darin, den

Widerstand zu messen, der einem elektrischen Standardstrom von einem genau bemessenen Volumen der Lösung entgegengesetzt wird. Der Widerstand gegen den elektrischen Stromfluß (Ohm) wird für ein Volumen der Lösung bestimmt, welches überall eine Länge von 1 cm hat. Die spezifische Leitfähigkeit der Lösung wird errechnet als Reziproke des spezifischen Widerstandes (mhos), das Reziproke von Ohm.

Bei der Bestlnupuns· der spezifischen elektrischen Leitfähigkeit von Cholln-sallcylat in wäiSrlger Lösung wird , gefunden, daß eine Ö,5molare Lösung von Cholin-saÜcylat einen elektrischen Widerstand von 2,3 Ohm und eine spezifische Leitfähigkeit von 0,035 mhos/cm hat. Der elektrische Widerstand einer 0,5molaren Lösung von Natrlumblsulfit beträgt 0,8 Ohm, und die spezifische elektrische Leitfähigkeit wird mit 0,10mhos/cm errechnet. Läßt man aber eine 0,5molare Lösung von Cholln-sallcylat mit einer 0,5molaren Lösung von Natrlumbisulfit reagieren, so beträgt die elektrische Leitfähigkeit 0,007 mhos/cm. Dieser Wert liegt beträchtlich unter dem, der als arithmetische Summe der einzelnen elektrischen Leitfähigkeiten der Mischungskomponenten erwartet wird. Die berechnete arithmetische Summe der spezifischen elektrischen Leitfähigkeiten der Mischungskomponenten ist 0 135 mhos/cm Die zeigt, daß ein neues Molekül aus Cholln-sallcylat und Natrlumblsulfit gebildet worden 1st, welches tine niedrigere Ionisierungstendenz hat, als für eine Mischung von Cholln-sallcylat und Natriumsulfit erwartet wird.

In ähnlicher Weise wurde gefunden, daß eine Zunahme des elektrischen Widerstandes eintrat mit entsprechender Abnahme der spezifischen elektrischen Leitfähigkeit, wenn andere Alkalimetallsulfite mit Cholin-salicylat umgesetzt werden. Wurden z. b. Natrlumdithlonlt (Na₂S₂O₄), Natriumsulfit (Na₂SO₃) oder entsprechende Lithium- oder Kaliumsalze mit Cholln-sallcylat umgesetzt, so bilden sich neue Substanzen mit anderen Eigenschaften als die Mischung der Komponenten. Diese Verbindungen zeigen keine Farbbildung beim Aufbewahren. Wenn sie phenolischen, farbbildenden Stoffen zugegeben werden, blockleren oder unterdrücken sie die Bildung

Dle'erflndungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man eine Sulfit-Verbindung, wie Natriumsulfit Natriumdlthlonit, Kailumsulfit, Kaliumdlthionlt. Lithiumsulfit oder Lithiumdithlonit zu einer äquimolaren Menge Cholln-sallcylat zugibt, mischt, mindestens eine halbe Stunde stehen läßt und die gebildete Verbindung Isoliert. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, daß man Choiln oder eine Cholin-Verbindung wie Chollncarbonat oder Chollnblcarbonat In einem Inerten Lösungsmittel löst, eine äqulmolare Menge elner'sulflt-Verblndung, wie Natriumsulfit, Natrlumdithlonlt, KallumsuliU, Kaliumdlthionlt, Lithiumsulfit oder Lithiumdithlonit und anschließend eine äquimolare Menge Salicylsäure zugibt, dabei den pH-Wert zwischen 4,5 und 7 hält, rührt und auf nicht mehr als 50° C erwärmt, und die gebildete Verbindung Isoliert.

Die Verbindungen werden vorzugsweise zusammen mit der Herstellung von Cholin-salicylat hergestellt, obgleich sie sich auch bilden, wenn die entsprechende Sulfit-Verbindung mit Cholln-sallcylat umgesetzt wird. Die Verbindungen aus Cholln-salKylat und z. B. den entsprechenden Alkallmetallsulfit-Salzen können In fester Form oder In Form von Lösungen erhalten werden. Werden die Verbindungen zusammen mit der Herstellung von Cholln-sallcylat hergestellt, so wird die entsprechende Sulfit-Verbindung oder diese enthaltende Verbindung in dem verwendeten wäßrigen Medium oder polaren Lösungsmittel der Reaktion gelöst. Sollen die Verbindüngen Im Anschluß an die Bildung von Cholin-salicylat hergestellt werden, so wird die entsprechende sulflthaltlge Verbindung zu dem gebildeten Cholln-sallcylat In Lösung oder trockener Form gegeben. Eine kleine Menge Wasser Ist jedoch bevorzugt anwesend. Die Handelspräparate der sulflthaltlgen Verbindungen enthalten Kristallwasser welches für die Reaktion mli den festen Reagentlen ausreicht. So bilden sich die neuen Verbindüngen auch aus festen sulflthaltlgen Verbindungen und festem Cholin-salicylat. Dies ist besonders für die Herstellung fester pharmazeutischer Präparate mit Cholin-salicylat wichMg.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Lösung von Cholin-carbonat mit Salicylsäure In Wasser gemischt worin die entsprechende Menge Natriumsulfit enthalten Ist. Bei der Zugabe der Reagentien wird darauf geachtet daß der pH-Wert des Mediums die Grenzen von pH5 bis pH7 verläßt. Die Reaktion schreitet langsam fort Gasförmiges Kohlendloxid entwickelt sich und hinterläßt eine praktisch reine Lösung von Cholln-

! salicylat-Natriumsulfit. Diese Lösung kann zur Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet werden. Statt

Natriumsulfit kann man auch Alkallmetalldithlonlt einsetzen. Das Cholln-sallcylat-Natrlumsulflt kann, wenn erwünscht. In fester Form gewonnen werden, obgleich das für die Herstellung pharmazeutischer Präparate nicht nötig Ist, da dazu seine Lösung dienen kann.

Es hat sich gezeigt, das die erfindungsgemäßen Verbindungen in fester Form oder als Lösungen selbst nach langem Aufbewahren praktisch farblos sind. Dies kann z. B. gezeigt werden, wenn man die Farbbildung nach 24stündlgem Aufheizen auf 90° C bis 95° C In wäßriger Lösung vergleicht, und zwar die Lösung von Chollnsallcylat mit der gleichbehandelten Lösung einer erfindungsgemäßen, bei äquivalenten Konzentrationen Werden diese Lösungen 24 Stunden auch bei 90° C bis 95° C erhitzt, tritt In der wäßrigen Lösung von Cholln-sallcylat eine rosa Farbe auf, während die Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen praktisch farblos bleiben.

Erfindungsgemäß werden ferner wäßrige Lösungen von Cholln-sallcylat, die normalerweise Farbbildung zeigen farblos bleibend hergestellt, indem man Cnolin-sallcylatblldende Reagentlen. vorzugsweise Cholincarbonat oder -blcarbonat und Salicylsäure, In Gegenwart einer stöchlometrlschen Menge von Alkallmetalldithlonlt oder Alkalimetallsulfit mischt.

Ein Verfahren zur Herstellung von Lösungen von Cholin-salicylat, die frei von Farbbildung sind, besteht darin eine wirksame Menge der erfindungsgemäßen Cholln-sallcylat-Sulflt-Verblndung zu einer Lösung von Cholin-salicylat zu geben. Sollen die Cholln-sallcylat-Sulflt-Verblndungen zum Stabilisieren von flüssigen oder festen Präparaten verwendet werden, die Cholln-sallcylat enthalten, so verwendet man die Cholin-sallcylat-Sulfit-haltlgen Verbindungen In nicht weniger als 0,01 Gew.-% und nicht mehr als 5,0 Gew.-*,, vorzugsweise zwischen 0 05 bis 2,5 Gew.-%, bezogen auf den zu stabilisierenden Wirkstoff. Zu dieser Stabilisierung wird eine entsprechende Menge des Stabilisators zu einer Lösung von Choltn-sallcylat nach der Herstellung des Chollnsallcylates zugegeben, oder der Stabilisator kann dem fertigen pharmazeutischen Präparat, enthaltend Choiln-

salicylat, zugegeben werden. Das Produkt ist jeweils praktisch frei von Farbbildung. So können pharmazeutische Präparate wie Lösungen, Gele. Salben, Tabletten, Pastillen, Kapseln und Suppositorien mit Cholin-salicylat hergestellt werden, die über lange Zelt praktisch frei von Farbbildung sind.

Im Ergebnis entspricht diese Zugabe einer erflndungsgemgßen Komplexverbindung beispielsweise zu einer Lösung, die Cholin-salicylat enthält, einer Zugabe von Sulfit bzw. Dlthionit zu einer Cholin-salicylat enthaltenden Lösung, da sich die Komplexverbindung in der Sulfitverbindung entsprechenden Menge bildet. So können Lösungsmittel von Cholin-salicylat mit Konzentrationen bis zu 90 Gew.-% an Cholin-salicylat in reiner Form hergestellt werden, die selbst nach langem Aufbewahren keine Farbbildung zeigen. Die wirksame Konzentration der Sulfitkomponente, z. B. der AlkaiimetaMsulfit-haltigen Verbindung, beträgt mindestens 0,01 Gew.-% und ίο nich: mehr als 5,0 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,05 bis 2,5 Gew.-%, bezogen auf das aktive Cholin-salicylat.

Beispiel 1

In ein Gefäß mit 100 ml destilliertem Wasser werden 14 g Cholinchlorld (0,1 Mol) und 17,4 g (0,1 Mol) Natriumdlthionlt gegeben. Die Mischung wird zum Lösen gerührt. Zu der Lösung werden 16 g (0,1 Mol) Natriumsallcylat, gelöst in 100 ml Wasser, gegeben. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Es wird ein Rückstand erhalten, der in absolutem Methanol gelöst wird. Die Lösung wird filtriert. Dem Filtrat wird wasserfreier Äther bis zur Trübung zugegeben. Dann wird der Ansatz in einen Kühlschrank zum Kristallisieren gestellt. Die Kristalle werden gesammelt und im Vakuum getrocknet. Es wird ein hygroskopisches kristallines Salz, Choiin-saiicylat-Natrlumdithionit erhalten. Die spezifische elektrische Leitfähigkeit einer 0,1 molaren Lösung liegt mit 8,8 χ 10~⁴ niedriger als die Summe der Einzelwerte der Komponenten.

Beispiel 2

Zu einer wäßrigen Lösung von 28,5 g Cholin-salicylat werden 13,8 g Salicylsäure und 12,6 g Natriumsulfit gegeben. Die Mischung wird gerührt bis alles gelöst ist und die Gasentwicklung aufhört. Die so erhaltene Lösung von Cholin-sallcylat-Natrlumsulflt 1st genügend rein für pharmazeutische Verwendung. Das Choünsallcylat-Natrlumsulflt kann als Feststoff erhalten werden, wenn das Lösungsmittel Im Hochvakuum bei gelindem Erwärmen entfernt wird. Die Verbindung besteht aus farblosen Kristallen, die sehr hygroskopisch sind und

-Ό in der Atmosphäre rasch ziehen. Eine 0,lmo!are Lösung von Cholln-salicylat-Natrlumsulflt hat eine spezifische elektrische Leitfähigkeit von 8,16 χ 10"³.

Beispiel 3

Anstelle von Natriumdlthionlt gemäß Beispiel 1 und Natriumsulfit gemäß Beispiel 2 können äquimolare Mengen Lithlumsulfit, Llthiumdlthionit, Kaliumsulfit oder Kallumdithionit verwendet werden. Die Verfahrensschritte sind wie beschrieben, und es bilden sich die entsprechenden Cholln-sallcylat-Alkallmetallsulflt-Verblndungen. 0,05molare wäßrige Lösungen haben folgende spezifische elektrische Leitfähigkeiten:

40

•45

50

Verbindung

Cholin-salicylat-Natriumsulfit

Cholin-salicylat-Natriumdithionit

Cholin-salicylat-Kaliumsulfit

Cholin-salicylat-Kaliumdithionit

Cholin-salicylat-Lithiumsulfit

Cholin-salicylat-Lithiumdithionit

elektr. Spezifische elektrische

Widerstand Leitfähigkeit (Ohm) (X ΙΟ"³ mhos)

41,1	1,93
34,3	2,31
37,2	2,13
22,0	3,61
37,2	2,13
27,3	2,91

55

Die spezifische elektrische Leitfähigkeit einer 0.05 molaren Lösung der getrennten Reagentien ist:

Reagenz

elektr. spezif. elektr.

Widerstand Leitfähigkeit (Ohm) (x - 10"³ mhos)

65

Natriumsulfit	51,4	1,543
Natriumdithionit	39,9	1,987
Lithiumsulfit	49,6	1,764
Lithiumdithionit	37,7	2,103
Kaliumsulfit	47,2	1,680
Kaliumdithionit	26,1	3,038
Cholin-salicylat	78,4	1,01

Beispiel 4

Zu einer frisch bereiteten Lösung von 50 g Cholln-sallcylat pro 100 ml werden 1,25 g Cholin-sallcylat-Natrlumsulflt gegeben. Die Mischung wird gerührt, filtriert und In Dosiseinheiten abgepackt. Dieses neue pharmazeutische Präparat 1st praktisch farblos, selbst nach langem Aufbewahren. Das Lösungsmittel zur Herstellung dieser Lösung kann Wasser, Äthanol, Glyzerin, Propylenglycol, Polyoxyäthylenglycoi oder Mischungen davon sein. Geeignete Geschmacksstoffe können zugegeben werden,

Anstelle des oben verwendeten Cholln-sallcylat-Natrlumsulflt kann In gleicher Gewichtsmenge Cholin-sallcylat-Natrlumdlthlontt und In ähnlicher Konzentration wie ChoHn-sallcylat-Natriumsulflt verwendet werden. Für die Farbstablllslerung beträgt der Bereich obiger Verbindungen von nicht weniger als 0,01 bis nicht mehr als 5,0, vorzugsweise 0,5 bis 2,5 Gew.-96, bezogen auf das verwendete aktive Sallcylat.

Beispiel 5

Wird eine feste Dosisform gewünscht, z. B. Kapseln, Tabletten, Salben oder Gele, so wird entweder eine konzentrierte Lösung von Cholln-sallcylat, z. B. mit 80 bis 90 Gew.-% Cholln-sallcylat, oder festes Cholln-sallcylat verwendet. Die stabilisierende erfindungsgemäße Verbindung wird z. B. 0,5 Gew.-% zu dem Cholin-sallcylat vor seiner Einarbeitung In der Grundlage zugegeben.

Die weiteren Schritte zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates sind bekannt. Das Produkt ist selbst über lange Zeit farblos.

Zur Herstellung von Tabletten können Träger und/oder Verdünner wie Magnesiumsulfat, Lactose, Sucrose, Stärke oder Mischungen davon mit einer konzentrierten Lösung von Cholln-sallcylat oder seiner festen Form verarbeitet werden. Nach Einarbeiten der aktiven Substanz und Stabilisatoren In das Verdünnungsmittel und/oder den Träger können geeignete Granuilermiiiei und Tablettlermittel zugegeben werden. Durch Verpressen werden dann Tabletten geeigneter Form und Größe hergestellt.

Werden Kapseln bevorzugt, so wird eine Mischung obiger Träggrstoffe, der aktiven Wirkstoffe und des erfindungsgemäßen Stabilisators direkt In die Kapseln geeigneter Größe und Form gefüllt.

Werden Salben, Gele oder Supposltorlen gewünscht, so werden Wirkstoffe und die erfindungsgemäßen Stabilisatoren gemischt und In einer pharmazeutisch verträglichen Salbengrundlage, einem Gelträger oder einer Supposltorlenbasls zugegeben. Zur einheitlichen Verteilung wird gemahlen. Die fertige Salbe oder das Gel wird In Dosiereinheiten abgepackt, während die Suppositorlenmasse In üblicher Form und Größe ausgeformt wird.

Claims

Patentansprüche

1. Cholin-sallcylat-Alkalimetallditrüonit als aus einer äqulmolaren Lösung der Komponenten erhältlicher Feststoff sowie dessen wäßrige Lösung

2. Cholin-salicyl&i-Alkallmetallsulflt als aus einer äqulmolaren Lösung der Komponenten erhältlicher Feststoff, sowie dessen wäßrige Lösung |

3. Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche ί bis 2 in Mengen von 0,1 bis 5,0 Gew.-% zur Stabilisierung von cholin-salicylathaltlgen pharmazeutischen Präparaten gegen Verfärbung.