DE1518033C3

DE1518033C3 - Verfahren zur Herstellung von L-Arginin-L-asparaginat

Info

Publication number: DE1518033C3
Application number: DE1518033A
Authority: DE
Inventors: Mortimer David New York N.Y. Sackler (V.St.A.)
Original assignee: Mundipharma AG
Current assignee: Mundipharma AG
Priority date: 1965-01-14
Filing date: 1965-09-17
Publication date: 1979-11-22
Also published as: CH433372A; DE1518033A1; BE686757A; ES321511A1; DE1518033B2; GB1045060A; FR1455050A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von L-Arginin-L-asparaginat.

Die Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung in einer für -pharmazeutische Anwendungen genügenden Reinheit, nämlich durch direkte Reaktion zwischen Arginin und Asparaginsäure in wäßriger Lösung mit anschließender Umkristallisation oder durch doppelte Umsetzung der Argininsalze und der Asparaginsäuresalze mit anschließender Umkristallisation, sind schwierig in technischem Maßstab durchzuführen und führen nur zu unbefriedigenden Ausbeuten.

Gegenstand der Erfindung, ist ein Verfahren zur Herstellung von L-Arginin-L-asparaginat unter Verwendung von Ionenaustauschharzen, das die Herstellung dieses Produktes in sehr hoher Reinheit und in guter Ausbeute ermöglicht. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkali- oder Erdalkalisalz ^J5 der Asparaginsäure in wäßriger Lösung über ein stark basisches, in die Chloridform überführtes Anionenaustauscherharz vom Typ eines quaternären Ammoniumsalzes leitet und dieses auf diese Weise in das Asparaginsäureharz überführt, anschließend ein Gemisch eines chlorwasserstoff- oder schwefelsauren Mono- oder Disalzes des Arginins im Verhältnis von 4:1 in wäßriger Lösung als Elutionslösung über das asparaginsäure Harz leitet und das Eluat gewinnt, bei niedriger Temperatur kristallisieren läßt, mit Alkohol wäscht und trocknet.

Beispiel 1

Ein stark basisches Anionenaustauschharz vom Typ eines quaternären Ammoniumsalzes, z. B. ein Polystyrol-Trimethylbenzylämmoniumharz, in einer Menge von 1000 cm³ wird durch Umsetzung des Harzes mit Chlorwasserstoffsäure in die Chloridform umgewandelt. Man wäscht zur Entfernung aller Chlorwasserstoffsäurespuren mit destilliertem Wasser und leitet über das so ^5;5 hergestellte Harz eine 1-normale wäßrige Lösung von Calcium-L-asparaginat. Man verwendet die Asparaginatlösung im Überschuß von 10% über die theoretische Austauschkapazität des Harzes und wäscht mit Wasser, bis das Waschwasser frei von Chloridionen ist. Durch diese Behandlung wird das Harz in die Form des Asparaginsäureharzes umgewandelt.

Man stellt eine Lösung her, die pro Liter 168,56 g Argininmonochlorhydrat und 49,44 g Dichlorhydrat von Arginin enthält und leitet diese Lösung langsam über ^ür> das in der beschriebenen Weise hergestellte Asparaginsäureharz. Die austretende Flüssigkeit wird in Fraktionen von je 200 ml, dann von 100 ml und zum Schluß in

Fraktionen von je 50 ml aufgefangen.

Nachdem 1000 ml Eluat aufgefangen worden sind, werden die folgenden Fraktionen sehr aufmerksam geprüft, bis Chloridspuren erscheinen. Die chloridfreien Eluatfraktionen werden vereinigt. Das anwesende Arginin wird nach der Sakaguchi-Methode quantitativ bestimmt. Ferner wird der Gesamtstickstoff in den Eluaten quantitativ bestimmt. Die Menge der aufgefangenen Flüssigkeit, die keine Chloridspur enthält, beträgt etwa 1300 ml. Die quantitative Bestimmung zeigt, daß die in den Eluaten enthaltene Menge des Arginin-asparaginats etwa 270—300 g/l beträgt. Man dampft die Eluate bis auf ein Volumen von etwa 500 ml ein und läßt bei niedriger Temperatur (0—4° C) kristallisieren. Nach Impfen mit einem Kristallkeim von Arginin-asparaginat erhält man farblose Kristalle, die nach Filtration, Waschen mit einer wäßrigen Alkohollösung und Trocknung einen Zersetzungspunkt von 220°C haben. Die Ausbeute beträgt etwa 210 g entsprechend 70% der Theorie. Die Mutterlauge dieser ersten Kristallfraktion kann auf ein Volumen von etwa 150 ml eingedampft werden. Durch Zusatz von Alkohol bis zu bleibender Trübung und Kühlung auf 0°C erhält man eine zweite Kristallfraktion, deren Ausbeute erhöht werden kann, wenn man nach Kristallisation des größten Teils Alkohol zusetzt und das Gemisch 48 Stunden bei 0°C stehen läßt. Die zweite Fraktion besteht aus 75 g einer Kristallmasse, die die gleichen physikalisch-chemischen Eigenschaften und chemischen Eigenschaften hat wie die Hauptfraktion. Das Produkt hat in 10%iger wäßriger Lösung ein Dreh vermögen von 4,3°. Die bei dieser Arbeitsweise erhaltene Gesamtausbeute beträgt etwa 90—95%.

Beispiel 2

Ein basisches Anionenaustauschharz vom Typ eines quaternären Ammoniumsalzes, z. B. ein Polystyrol-Dimethyläthanolbenzylammoniumharz, in einer Menge von 1000 cm³ wird durch Umsetzung mit Chlorwasserstoffsäure in die Chloridform umgewandelt. Man wäscht zur Entfernung aller Chlorwasserstoffsäurespuren mit Wasser und leitet über das so hergestellte Harz eine 1-normale wäßrige Lösung von Natrium-L-asparaginat. Die Asparaginatlösung wird im Überschuß von 10% über das theoretische Austauschvermögen des Harzes verwendet. Man wäscht mit Wasser, bis das Waschwasser frei von Chloridionen ist. Durch diese Behandlung wird das Harz in das Asparaginsäureharz umgewandelt.

Man stellt eine Lösung her, die pro Liter 179,8 g Argininhydrogensulfat und 54,67 g Arginindihydrogensulfat enthält, und leitet diese Lösung langsam über das in der beschriebenen Weise hergestellte Asparaginsäureharz. Die austretende Flüssigkeit wird in Fraktionen von 200 ml, dann von 100 ml und zum Schluß in Fraktionen von je 50 ml aufgefangen.

Nachdem etwa 1000 ml Eluat aufgefangen worden sind, prüft man die folgenden Fraktionen sehr sorgfältig, bis Sulfatspuren erscheinen. Die sulfatfreien Fraktionen des Eluats werden vereinigt. Das anwesende Arginin wird nach der Sakaguchi-Methode quantitativ bestimmt. Ferner wird der Gesamtstickstoff in den Eluaten quantitativ bestimmt. Die Menge der aufgefangenen Flüssigkeit, die keine Sulfatspuren enthält, beträgt etwa 1000—1500 ml. Die in den Eluaten enthaltene Menge von Argininasparaginat wird mit etwa 280—305 g/l ermittelt. Die Eluate werden auf ein Volumen von etwa 500 ml eingedampft, worauf man bei niedriger Temperatur (0—4°C) kristallisieren läßt. Nach Impfung mit

einem Kristallkeim von Argininasparaginat erhält man farblose Kristalle, die nach Filtration, Waschen mit wäßrigem Alkohol und Trocknung einen Zersetzungspunkt von 222° C haben. Die Ausbeute beträgt etwa 200 g entsprechend 67% der Theorie. Die Mutterlauge dieser ersten Kristallfraktion kann auf ein Volumen von etwa 150 ml eingedampft werden. Durch Zusatz von Alkohol bis zu bleibender Trübung und Kühlung auf 0⁰C wird eine zweite Kristallfraktion erhalten, deren Menge erhöht werden kann, wenn man nach der Kristallisation des größten Teils Alkohol zusetzt und das Gemisch 48 Stunden bei 0⁰C stehen läßt. Die zweite Fraktion besteht aus 80 g einer Kristallmasse, die die gleichen physikalisch-chemischen und chemischen Eigenschaften hat wie die Hauptfraktion. Das Produkt hat in 10%iger wäßriger Lösung ein Drehvermögen von 4,3°. Die bei dieser Arbeitsweise erhaltene Gesamtausbeute beträgt etwa 90—95%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von L-Arginin-L-asparaginat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung eines Alkali- oder Erdalkalisalzes der Asparaginsäure über ein stark basisches, in die Chloridform überführtes Anionenaustauscherharz vom Typ quaternärer Ammoniumsalze leitet, das so erhaltene asparaginsäure Harz mit der wäßrigen Lösung eines Gemisches eines chlorwasserstoff- oder schwefelsauren Mono- oder Disalzes des Arginins im Verhältnis von etwa 4 :1 eluiert, und aus dem Eluat das L-Arginin-L-asparaginat gewinnt.