CH679669A5 - - Google Patents
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Description
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Descrizione
La presente invenzione riguarda il composto mono (2-ammonio-2-idrossimetiI-1,3-propandiolo)(2R,cis)-1,2-epossipropil-fosfonato con caratteristiche chimiche e fisiche nuove, il processo per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono come sostanza attiva.
Il suddetto composto (d'ora in avanti indicato come FT) è il mono sale del triidrossimetil-amminometano (THAM) con l'acido (2R,cis)-1,2-epossipropilfosfonico, un composto ad attività antibiotica noto come Fosfomicina (Merck Index, X Edizione, pag. 607, n° 4137).
Il composto FT di formula
è stato descritto per la prima volta nel brevetto europeo n° 0 027 597 (Zambon S.p.A.), è stato sviluppato per il trattamento monodose delle infezioni delle vie urinarie ed è in commercio in Italia con il marchio «Monuril» che contraddistingue una forma farmaceutica in granulato idrosolubile.
Il processo per la preparazione di FT descritto nel brevetto europeo n° 0 027 597 consiste nel far reagire il bis-(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandioIo)(2R,cis)-1,2-epossipropiI-fosfonato (e cioè il di-sale di THAM con la Fosfomicina) con acido p.toluensolfonico in etanolo.
Il di-sale di THAM con Fosfomicina è stato descritto nel brevetto inglese n° 2 025 975 o nel brevetto U.S.A. n° 4 727 065 ambedue a nome Zambon S.p.A.
Il composto FT preparato secondo il brevetto europeo n° 0 027 597 presenta le seguenti caratteristiche (v. esempio 2):
punto di fusione: 114-116°C (113-116)
pH: 3,77 (3,6-3,8)
area superficiale: 1,72 m2 /g (1,0-2,9).
I valori sopra riportati sono quelli di un campione scelto come standard (Riferimento A) ed i valori tra parentesi indicano le oscillazioni minime e massime dei parametri nell'ambito di 5 identiche prove di preparazione. Il brevetto spagnolo n° 511 527 (Compania Espanola de la Penecilina y Antibioticos S.A.) riguarda specificamente un processo per la preparazione sia del mono-sale di THAM della Fosfomicina (FT) sia del di-saie di THAM della Fosfomicina.
Detto processo per la preparazione di FT consiste nel fare reagire in un mezzo alcolico il mono-sale di (+)-alfa-fenetilammina della Fosfomicina con THAM ed un acido soifonico in rapporto molare 1:1:1. Quando si desidera preparare il di-sale di THAM con la Fosfomicina i tre suddetti composti vengono impiegati in rapporto 1:2:1.
II composto FT preparato secondo il brevetto spagnolo n° 511 527 presenta le seguenti caratteristiche (v. esempio 3):
punto di fusione: 120-122°C (118-122)
pH: 3,8 (3,7-3,9)
area superficiale: 0,88 m2/g (0,85-1,25).
I valori sopra riportati sono quelli di un campione scelto come standard (Riferimento B) ed i valori tra parentesi indicano ie oscillazioni minime e massime dei parametri nell'ambito di 5 identiche prove di preparazione. I brevetti U.S.A. n° 3 641 063 e n° 3 914 231 a nome Merck descrivono la Fosfomicina ed i suoi sali nonché la purificazione del prodotto ottenuto da processi fermentativi.
Nell'esempio n° 7 del brevetto U.S.A. n° 3 641 063 e nell'esempio 11 del brevetto U.S.A. n° 3 914 231, identici tra loro, viene descritto un processo per la purificazione del sale di sodio di Fosfomicina eseguito attraverso tre successive purificazioni cromatografiche.
Nella prima di queste, il sale di sodio della Fosfomicina viene fatto percolare su resina a scambio ionico, per mezzo di un tampone consistente di una soluzione acquosa di THAM.
E' stato da noi verificato che Peluato di tale colonna cromatografica contiene THAM e Fosfomicina in rapporto ponderale 350:1 e per mezzo della spettroscopia di massa è stato verificato che nella miscela non è presente FT.
Volendo quindi preparare FT prima della presente invenzione era possibile impiegare il processo descritto nel brevetto europeo n° 0 027 597 che porta ad un FT avente le caratteristiche del Rif. A sopra riportate, oppure impiegare il processo del brevetto spagnolo n° 511 527 che porta ad un FT avente le caratteristiche del Rif. B sopra riportate.
La Fosfomicina è una molecola relativamente poco stabile soprattutto a causa della facilità di apertura dell'epossido ed è sensibile sia all'umidità che alla temperatura.
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Questa instabilità si riflette anche sul mono-sale con THAM sia quando preparato secondo il brevetto europeo n° 0 027 597 (Rif. A) che con il brevetto spagnolo n° 511 527 (Rif. B) rendendo necessario prendere onerose precauzioni per lo stoccaggio della materia prima (contenitori a tenuta con essiccante), per la sua lavorazione al fine di prepararne forme farmaceutiche finite (operazioni condotte in ambienti controllati con U.R. inferiore al 25%) nonché per lo stoccaggio e la stabilità delle forme farmaceutiche finite.
Ciò è particolarmente vero per forme farmaceutiche solide quali il «Monurii» la cui stabilità come granulato è limitata a due anni.
Abbiamo ora sorprendentemente trovato un nuovo processo di preparazione di FT che fornisce il prodotto con caratteristiche chimiche e fisiche diverse da quelle delPFT ottenibile con i metodi noti e con migliorate caratteristiche di stabilità che permettono un migliore stoccaggio della materia prima, una più facile lavorabilità della sostanza per preparare forme farmaceutiche ed una migliore stabilità del formulato granulare da esso ottenuto.
Il nuovo processo, che costituisce un oggetto della presente invenzione, consiste nel preparare in un reattore una soluzione in metanolo, ad una temperatura compresa tra 15 e 50°C, di bis-(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo)(2R,cis)-1,2-epossipropil-fosfonato (cioè il di-sale di THAM della Fosfomicina), una quantità equimolecolare di acido metansolfonico, una quantità equimolecolare di mono (+)-alfa-fenetilammonio(2R,cis)-1,2-epossipropil-fosfonato (cioè il mono sale di fenetilammina della Fosfomicina) ed un quantitativo pari al 2-3% in moli, rispetto alle moli di THAM contenute nel di-sale di THAM della Fosfomicina, di triidrossimetii-amminometano (THAM), la soluzione viene quindi diluita con etanolo in quantità comprese tra 4:1 e 10:1 rispetto al volume della soluzione e raffreddata a circa 0°C sotto una lenta agitazione caratterizzata dai seguenti parametri:
- lunghezza agitatore ad ancora/diametro reattore maggiore di 0,7
- potenza specifica minore di 0,25 kw/m3.
Si raccoglie quindi il precipitato che consiste nel prodotto desiderato. La cristallizzazione viene di preferenza innescata aggiungendo una piccola quantità di FT.
La resa è di circa il 75% in FT puro.
Le acque madri possono essere riciclate tal quali oppure da esse si può precipitare il di-sale di THAM della Fosfomicina per aggiunta di una quantità equimolecolare di THAM rispetto all'FT non precipitato.
Il di-sale cosi ottenuto viene riciclato.
Il processo sopra descritto fornisce il composto FT che costituisce un secondo oggetto delia presente invenzione, con le seguenti caratteristiche:
punto di fusione: 122-124°C pH: compreso tra 4,0-5,0 area superficiale: compresa tra 0,2 e 0,5 m2/g.
D'ora in avanti indicheremo come FT* il prodotto ottenuto dal processo sopra descritto ed avente le caratteristiche sopra riportate, per distinguerlo dall'abbreviazione FT usata in senso generale e per distinguerlo dall'FT preparato secondo il processo descritto nel brevetto europeo n° 0 027 597 (Rif. A) o secondo il brevetto spagnolo n° 511 527 (Rif. B).
Il processo per la preparazione di FT* risulta essere ben riproducibile e di facile realizzazione industriale fornendo FT* in buone rese ed elevata purezza e con riproducibilità delle caratteristiche chimiche e fisiche sopra riportate che risultano sempre nelle suddette specifiche.
FT* con le suddette caratteristiche risulta più stabile dell'FT secondo il Rif. A ed il Rif. B (v. esempio 4) sia all'umidità che alla temperatura e può essere quindi stoccato in condizioni non onerose dal punto di vista industriale.
Grazie alle caratteristiche di FT* è possibile preparare forme farmaceutiche in granulato in condizioni di operatività più semplici e meno onerose (v. esempio 5).
Le composizioni farmaceutiche così ottenute, che costituiscono un altro oggetto della presente invenzione, risultano più stabili (v. esempio 6) e permettono di aumentare la data di scadenza della forma farmaceutica fino a tre anni dalla sua preparazione, mentre una stabilità di due anni caratterizza il granulato contenente FT secondo il Rif. A attualmente in commercio.
Quindi, il nuovo processo sopra descritto permette di ottenere un prodotto (FT*) avente diverse caratteristiche chimiche e fisiche e dotato di migliorate caratteristiche di stabilità che permettono un più semplice ed economico stoccaggio della materia prima, di caratteristiche migliorate di lavorabilità che permettono una più semplice ed economica preparazione di forme farmaceutiche solide, in particolare di granulati, di caratteristiche di stabilità anche sotto forma di composizione farmaceutica che permettono di estendere la validità della stessa.
Appare chiaro al tecnico del ramo come queste caratteristiche abbiano un notevole valore industriale.
Con lo scopo di meglio illustrare la presente invenzione, forniamo ora i seguenti esempi.
Esempio 1
Preparazione del mono (2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo)(2R,cis)1,2-epossipropil-fosfonato (FT*) secondo la presente invenzione.
A) Ad una miscela di di-sale di THAM della fosfomicina (10,3 g; 27,07 mmoli), THAM (0,2 g; 1,65 mmoli) e metanolo (38 mi) viene aggiunto in 10 minuti acido metansolfonico (2,6 g; 27,08 mmoli).
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La temperatura della miscela a fine aggiunta è 42—43°C.
Si aggiunge quindi il mono sale di fenetilammina della fosfomicina (7,5 g; 27,07 mmoli) mantenendo la temperatura a 42-43°C.
A compieta soluzione si aggiunge etanolo (162 mi) in modo da mantenere la temperatura a 42-43°C. Si pone in agitazione secondo i seguenti parametri:
lunghezza agitatore ad ancora:diametro reattore = 0,8; =■
potenza applicata 0,15 kw/rri3 e si innesca con un campione di FT (0,02 g).
La miscela viene raffreddata gradualmente a 0°C in 3 ore e mantenuta a tale temperatura per 3 ore.
il precipitato viene filtrato, lavato con etanolo (10 mi). Il prodotto umido viene spappolato con etanolo v
(25 mi) nello stesso reattore con la stessa velocità di agitazione della cristallizzazione per 15 minuti.
Il prodotto viene filtrato, lavato con etanolo (10 mi) e seccato a 50°C sotto vuoto.
Si ottiene così il prodotto desiderato (10,5 g; 40,54 mmoli, resa 75%; p.f.=122-124°C).
Un campione di prodotto è stato sottoposto alle prove di determinazione dell'area superficiale, impiegando un apparecchio Area Meter della ditta Ströhlein GmbH che sfrutta il processo di assorbimento dell'azoto a basse temperature in accordo al metodo B.E.T. [J. Am. Chem. Soc., 60,309, (1938)].
La prova è stata replicata 3 volte ottenendo i seguenti valori di area superficiale 0,37; 0,36 e 0,36 m2 /g.
Un campione di prodotto è stato sottoposto alle prove di determinazione del pH impiegando un pHmetro digitale Top Tronic equipaggiato con elettrodi di vetro combinato Metrohm cod. 6 0202 000.
L'apparecchio è stato tarato con soluzione di pH noto (pH 7,00 e pH 3,00) a 20°C.
Una soluzione acquosa di FT* al 5% mantenuta a 20°C ha mostrato pH=4,5.
B) La prova descritta al punto A è stata ripetuta per 9 volte, anche con scala diversa, ottenendo FT*
avente caratteristiche comprese nei seguenti valori dei parametri:
punto di fusione=122-124°C area superficiale compresa tra 0,2 e 0,5 m2/g pH compreso tra 4,0 e 5,0.
Esempio 2
il presente esempio riguarda la preparazione di FT (Rif. A) secondo la procedura descritta nel brevetto europeo n° 0 027 597.
A) Una soluzione preventivamente scaldata a 75°C di acido paratoluensolfonico monoidrato (52,5 g;
275,19 mmoli) in etanolo (260 mi) viene aggiunta sotto agitazione ad una miscela di di-sale di THAM della Fosfomicina (100 g; 262,88 mmoli) ed etanolo (660 mi) mantenuta a 75°C.
Si ottiene inizialmente una soluzione, quindi inizia a precipitare un solido cristallino, si raffredda in 2 ore sotto agitazione a +3°C.
li precipitato viene filtrato sotto vuoto, lavato con 140 mi di etanolo assoluto a +10°C e seccato in stufa a 40°C sotto vuoto.
Si ottiene così FT (Rif. A) (53,7 g; 207,3 mmoli; resa 78,9%, p.f.=114-116°C).
Un campione di prodotto è stato sottoposto ad analisi per determinarne l'area superficiale ed il pH, secondo le metodologie descritte nell'esempio 1, con i seguenti risultati: area superficiale 1,72 m2/g (media di 3 prove), pH=3,77.
B) La prova descritta al punto A è stata ripetuta altre 4 volte ottenendo FT avente caratteristiche comprese nei seguenti valori dei parametri:
punto di fusione=113-116°C
area superficiale compresa tra 1,0 e 2,9 m2/g pH compreso tra 3,6 e 3,8.
Esempio 3
il presente esempio riguarda la preparazione di FT (Rif. B) secondo la procedura descritta nell'esempio 2 del brevetto spagnolo n° 511 527.
A) Una miscela di acido paratoluensolfonico monoidrato (38,4 g; 201,87 mmoli), metanolo (400 mi) e THAM (23,8 g; 196,69 mmoli), dopo completa dissoluzione si aggiunge il mono sale di fenetilammina della Fosfomicina (55,4 g; 200 mmoli). La miscela viene agitata a 30°C fino a completa soluzione, quindi si aggiunge isopropanolo (1000 mi), e si lascia sotto agitazione per 1,5 ore a 20°Ó. Si filtra sotto vuoto e si lava con una miscela 1:1 di metanolo e isopropanolo (200 mi).
Il precipitato viene disciolto in metanolo (200 ml) a 55°C.
Si aggiunge sotto agitazione isopropanolo (200 mi), si raffredda in 1 ora a temperatura ambiente, si filtra e si lava l'insolubile con una miscela 1:1 di metanolo e isopropanolo (100 mi). -
Il prodotto viene seccato in stufa sotto vuoto 50°C per 8 ore.
Si ottiene così FT (Rif. B) (39,1 g; 149,1 mmoli, resa 74,6%, p.f.=120-122°C).
Un campione di prodotto è stato sottoposto ad analisi per determinare l'area superficiale ed il pH, secondo le metodologie descritte nell'esempio 1, con i seguenti risultati: area superficiale 0,88 m2/g (media di tre prove), pH=3,8.
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B) La prova descritta al punto A è stata ripetuta altre 4 volte ottenendo FT con caratteristiche comprese nei seguenti valori dei parametri:
punto di fusione=118-122°C area superficiale compresa tra 0,85 e 1,25 m2/g pH compreso tra 3,7 e 3,9.
Esempio 4
Determinazione della stabilità di FT materia prima, confronto tra FT*, Rif. A e Rif. B.
Metodologia generale.
In cristallizzatori di 13,5 cm di diametro vengono distribuiti circa 11 g di prodotto in modo da ricoprire il fondo con uno strato di circa 0,5 cm di spessore.
I cristallizzatori vengono posti simultaneamente in una camera termoclimatica regolata a 25°C e ad una umidità relativa (UR) = 50 ± 5% o in una camera regolata a 25°C ed UR=70 ± 5%.
Campioni vengono prelevati all'inizio della prova e dopo l'intervallo di tempo prestabilito (24 ore per i campioni conservati a UR=50 ± 5% e 6 ore per quelli conservati a UR=70 ± 5%).
I campioni vengono analizzati per determinare il titolo in fosfomicina secondo le seguenti metodologie. L'analisi viene eseguita per HPLC nelle seguenti condizioni cromatografiche:
- apparecchio cromatografico liquido Mod. 1081B equipaggiato con rivelatore ad indice di rifrazione ed integratore Mod. 3880 ambedue di marca Hewlett Packard
- colonna Nucleosil 10SB, 10 um, 25 cm x 4,6 mmid. di marca Alltech
- temperatura della colonna 35°C e del detector 30°C
- eluente: soluzione 0,3 M di KH2PO4
- flusso: 1 ml/min.
Si prepara una soluzione standard di FT sciogliendo 500 mg di prodotto nell'eluente portato ad un volume di 20 mi.
II prodotto da analizzare viene sciolto nell'eluente alla concentrazione di 25 mg/ml.
Si iniettano 20 |il di soluzione di riferimento e di soluzione da analizzare, si replicano le iniezioni e si mediano le aree.
Nelle condizioni sopra descritte il tempo di ritenzione della fosfomicina è di circa 6 minuti.
La percentuale di FT nel campione (Ts) viene determinata dal seguente calcolo.
^ ^ . T(%) = Ts(%)
Ar Ps dove
As = area della soluzione da analizzare Ar = area della soluzione di riferimento Pr = peso in mg di FT di riferimento Ps = peso in mg del campione da analizzare T(%) = titolo percentuale di FT di riferimento.
II metodo fornisce risposte lineari nell'intervallo di concentrazioni compreso tra 10 e 50 mg/ml. La precisione del metodo per c=25 mg/ml è espressa da un coefficiente di variazione (CV)= ± 0,94% I risultati delle prove sono riportati nella seguente tabella.
Tabella 1 : Titolo in fosfomicina dei campioni (titolo iniziale - 100%)
Condizioni
Rif. A
Rif. B
FT*
24 h, 25°C, 50 ±5% UR
93,93%
96,84%
98,84%
6 h, 25°C, 70 ± 5% UR
94,6%
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Esempio 5
Velocità di essiccamento di un granulato contenente FT, confronto tra FT*, Rif. A e Rif. B.
La produzione industriale di forme farmaceutiche in granulato prevede una fase di granulazione del principio attivo eseguita in presenza di acqua ed una fase di essiccamento a caldo del granulato per ridurne il contenuto di acqua.
Nel caso di principi attivi relativamente instabili all'umidità ed alia temperatura, la fase di essiccamento può essere molto critica se protratta nel tempo.
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E' quindi importante, per una buona lavorabilità di un principio attivo relativamente instabile, che esso possa raggiungere in tempi brevi, un grado di essiccamento sufficiente.
Campioni di FT*, Rif. A e Rif. B sono stati granulati con acqua in quantità pari al 12% in peso.
AI termine della granulazione ciascun campione conteneva acqua pari al 7% in peso.
Per la preparazione e la stabilità della forma farmaceutica è necessario che FT granulato contenga un quantitativo di acqua non superiore allo 0,3%. I tre campioni granulati sono stati quindi essiccati a 50°C prelevando ogni 30 minuti una aliquota per determinarne il contenuto di acqua.
Dopo 60 minuti il granulato preparato da FT* aveva raggiunto il contenuto di acqua accettabile (0,3%).
I granulati preparati da Rif. A e Rif. B, invece, raggiungevano il contenuto di acqua dello 0,3% dopo 210 minuti.
Esempio 6
Stabilità di forme farmaceutiche in granulato idrosolubile, confronto tra FT*, Rif. A e Rif. B.
Partendo da granulati ottenuti da FT*, Rif. A e Rif. B ed essiccati fino ad un contenuto di acqua pari allo 0,3% in peso, sono state preparate composizioni farmaceutiche in granulato idrosolubile secondo la seguente metodologia.
II granulato setacciato viene addizionato con saccarina, aroma di arancio e mandarino e saccarosio.
Dopo miscelazione, gli ingredienti vengono ripartiti in bustine di cartapolitene-alluminio-politene ciascuna contenente
FT 5,631 g Saccarina 0,016 g Aroma 0,140 g Saccarosio 2,213 g
Per confronto, bustine approntate come sopra detto, partendo da FT*, Rif. A e Rif. B, sono state conservate in ambiente condizionato ed analizzate periodicamente per determinarne la stabilità.
L'analisi viene eseguita prelevando il formulato delle bustine, macinandolo in un mortaio e pesando l'equivalente di circa 500 mg di FT che vengono trasferiti in un matraccio volumetrico di 20 mi e portati a volume con 0,3 M KH2PO4.
La soluzione di riferimento viene preparata pesando esattamente circa 500 mg di FT di riferimento, sciogliendoli in matraccio tarato da 20 mi con soluzione eluente.
Si esegue l'analisi per HPLC secondo la metodologia descritta nell'esempio 4. L'accuratezza del metodo risulta 101,1% e la precisione viene espressa da un CV=±0,70%.
Le condizioni di conservazione ed i risultati sono riporate nella seguente tabella 2.
Tabella 2: Tìtolo in fosfomicina di granulati idrosolubili (titolo iniziale = 100%)
Condizioni di conservazione Rif. A Rif. B FF
3 mesi, 40°C, 20% UR 93,9% 94,64% 97,27%
12 mesi, T e UR ambiente 96,18% 96,57% 99,6%
24 mesi, T e UR ambiente - 95,42% 99,8%
Claims (7)
1) Il mono (2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandioIo)(2R,cis)-1,2-epossipropil-fosfonato, avente le seguenti caratteristiche chimico-fisiche:
punto di fusione: 122-124°C
pH: compreso tra 4,0-5,0
area superficiale: compresa tra 0,2 e 0,5 m2/g.
2) Un processo per la preparazione del mono (2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo)(2R,cis)-1,2-epossipropil-fosfonato consistente nel preparare in un reattore una soluzione in metanolo, ad una temperatura compresa tra 15 e 50°C, di bis-(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo)(2R,cis)-1,2-epossi-propil-fosfonato, una quantità equimolecolare di acido metansolfonico, una quantità equimolecolare di mono (+)-alfa-fenetilammonio(2R,cis)1,2-epossipropil-fosfonato ed un quantitativo pari al 2-3% in moli, rispetto alle moli di THAM contenute nel di-sale di THAM della Fosfomicina, di triidrossimetil-amminome-tano (THAM), la soluzione viene quindi diluita con etanolo in quantità comprese tra 4:1 e 10:1 rispetto al volume della soluzione e raffreddata a circa 0°C sotto una lenta agitazione, caratterizzata dai seguenti parametri:
- lunghezza agitatore ad ancora/diametro reattore maggiore di 0,7
- potenza specifica minore di 0,25 kw/m3.
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3) Il mono (2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo)(2R,cis)-1,2-epossipropil-fosfonato, quando preparato secondo il processo della rivendicazione 2.
4) Una composizione farmaceutica solida contenente come sostanza attiva il mono (2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandio!o)(2R,cis)-1,2-epossipropil-fosfonato avente le seguenti caratteristiche:
punto di fusione: 122-124°C
pH: compreso tra 4,0-5,0
area superficiale: compresa tra 0,2 e 0,5 m2/g.
5) Una composizione farmaceutica solida secondo la rivendicazione 4 sotto forma di granulato idrosolubile.
6) Una composizione farmaceutica solida contenente il mono (2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandio-lo)(2R,cis)-1,2-epossipropil-fosfonato preparato secondo il processo della rivendicazione 2.
7) Una composizione farmaceutica solida secondo la rivendicazione 6 sotto forma di granulato idrosolubile.
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