KR100791687B1 - 결정성 클로피도그렐 설포살리실산 염을 포함하는 제제 - Google Patents

결정성 클로피도그렐 설포살리실산 염을 포함하는 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 혈소판 응집 관련 질환의 치료에 활성성분으로 사용되고 있는 클로피도그렐, 즉 우선성 5-메틸-α-(4,5,6,7-테트라히드로(3,2-c)티에노피리딜)(2-클로로페닐)-아세테이트를 함유하는 신규한 결정성 염 클로피도그렐 슬포살리실레이트(화학식 I)에 관한 것이다. 본 발명에 의한 클로피도그렐 슬포살리실레이트는 기존의 클로피도그렐 황산염에 비해서 열안정성과 비흡습성이 극히 우수한 활성성분이다.
화학식 I
Figure 112006501677905-pat00001
클로피도그렐, 설포살리실산, 클로피도그렐 설포살리실레이트, 혈소판 응집 억제제.

Description

결정성 클로피도그렐 설포살리실산 염을 포함하는 약학 조성물{Pharmaceutical Compositions Containing Crystalline Clopidogrel Sulfosalicylate}
본 발명은 혈소판 응집 억제제로 활성을 갖는 약물인 클로피도그렐, 즉 우선성 5-메틸-α-(4,5,6,7-테트라히드로(3,2-c)티에노피리딜)(2-클로로페닐)-아세테이트의 새로운 염 클로피도그렐 설포살리실레이트에 관한 것이다.
클로피도그렐 관련 특허는 미국특허 6,800,759, 6,767,913, 6,635,673, 6,495,691, 6,429,210, 6,258,961, 6,215,005, 6,180,793(유럽특허981,529, 일본특허2001525829), 6,080,875(유럽특허 971,915, 일본특허2001513806), 5,204,469, 5,036,156( 유럽특허420,706, 일본특허3,120,286), 4,847,265(대한민국 특허공고 제 96-003615), 4,529,596(유럽특허 99,802, 일본특허59027895), 프랑스특허 2,769,313 등에 다양하게 기술되어 있다. 이들 특허는 라세믹 클로피도그렐의 제조방법, 우선성 클로피도그렐의 제조방법, 클로피도그렐의 중간체 제조방법, 클로피도그렐 염(특히 클로피도그렐 황산염)의 제조방법, 다양한 결정 형태(I형 ~ V형)의 클로피도그렐 황산염의 제조방법 및 이들의 약학적 조성물 등에 관해서 기술되어 있다.
클로피도그렐을 활성성분으로 해서 현재 한국 및 세계 제약시장에 유통되고 있는 제품은 (주)사노피-신데라보의 플라빅스정75밀리그람(클로피도그렐 황산염)이 유일하다. 그리고 한국 내에서는 향후 시판을 위해서 2006년 2월 현재 46개 업체가 같은 성분으로 식약청의 허가를 득한 상태이다. 현재 시중에 유통되고 있거나 향후 새로이 유통될 제품들은 모두 다 클로피도그렐 염기에 황산을 첨가해서 만든 클로피도그렐 황산염이다.
클로피도그렐 염기는 점도가 큰 액체이기 때문에 클로피도그렐 염기 그 자체로는 제약학적으로 사용하기가 어렵고, 따라서 여기에 산을 첨가하고 염의 형태로 전환하여 사용하고 있다.
3 차 아민 형태인 클로피도그렐 염기는 일반적인 3차 아민에 비해서 염기성이 약하여 그 염을 만드는데 많은 제한이 따른다. 제약학적으로 사용하기가 유리한 대부분의 카르복실산과는 반응이 어렵고, 몇 몇 카르복실산과는 염의 생성은 가능하나 용액 내에서의 고체화가 어렵다. 따라서 강한 산성을 나타내는 물질들과의 반응에 의해서 염을 만들 수밖에 없는데 여기에는 많은 제한이 있다. 독성이 기준치 이하여야 하고, 용액 내에서 고체의 생성이 용이해서 제약학적으로 사용할 수 있을 정도의 고 순도의 염의 제조가 가능해야 하고, 흡습성이 거의 없어야 하고, 빛이나 열 또는 화학적으로 안정하여 장기 보존성이 우수해야 하는 등이 그 것이다.
이와 같은 모든 내용을 종합하여 최선의 것으로 선택 된 것이 현재 상업화 되어 있는 클로피도그렐 황산염(미국 특허 4,847,265, 대한민국 특허공고 제 96- 003615)이다. 그러나, 클로피도그렐 황산염은 특허의 내용과는 달리 용액 내에서의 고체생성이 용이하지 않아서 대규모 상업적인 생산에 어려움이 있고, 염 그 자체적으로 강한 산성을 나타내는 바이설페이트기가 있으므로 인해서 안정성이 떨어지는 단점이 있다.
따라서 이와 같은 문제점들을 종합적으로 보완한 새로운 클로피도그렐 염의 개발이 요구되었지만 클로피도그렐 염기 그 자체의 특이성 때문에 대체 염의 개발이 이루어지지 못했던 것이 현실이다.
대한민국 공개특허(10-2005-0008692)에 위의 문제점들을 보완한 새로운 클로피도그렐 염들을 공개했지만, 마찬가지로 이들은 특허의 내용과는 달리 주어진 용매의 조건에서 고체의 생성이 어려울 뿐만 아니라, 특히 융점(78~95℃)이 낮아 건조나 보관에 심각한 문제가 나타날 수 있는 단점이 있다.
본 발명은 상기의 점을 감안하여 안출된 것으로서 본 발명의 목적은 일반 유기용매 내에서 결정화가 쉽고, 고체 결정의 흡습성이 적고, 열이나 수분에 특히 안정한 클로피도그렐 설포살리실레이트를 활성성분으로 포함하는, 혈소판 응집과 관련된 질환을 치료하기 위한 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 클로피도그렐 설포살리실레이트 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위해 본 발명은 일반 유기용매 내에서 결정화가 쉽 고, 열이나 수분에 특히 안정한 신규 염, 우선성 클로피도그렐 설포살리실레이트(화학식 1)를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
화학식 I
Figure 112006501677905-pat00002
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 결정성 클로피도그렐 설포살리실레이트 및 이의 제조방법을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 결정형태로 존재하는 클로피도그렐 설포살리실레이트로 명명되는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 클로피도그렐 설포살리실레이트는 일반 유기용매 내에서 결정생성이 용이하여 대규모 공장생산 시 경제성이 우수하고, 수분과 열에 대한 안정성이 탁월하다. 거기에다 고체 결정의 흡습성이 적고 유동성이 좋아서 제약학적으로 제제화 하기가 좋은 활성성분이다.
이러한 활성성분인 결정성 클로피도그렐 설포살리실레이트는 X-선 회절분석에서 2θ의 피크가 9.7, 11.2, 11.4, 11.5, 12.2, 13.6, 13.9, 14.4, 17.0, 17.6, 18.5, 20.2, 20.7, 21.4, 22.7, 23.1, 24.5, 24.9, 27.0의 특징적인 값(오차범위 ±0.2)을 갖는다.
클로피도그렐은 2 가지 광학 이성질체가 존재하는데 본 발명에서의 클로피도그렐은 모두 (S)-(+)-클로피도그렐-이성질체를 의미한다.
화학식 1의 결정성 클로피도그렐 설포살리실레이트를 제조하는 방법은 다음과 같다.
클로피도그렐 염기(하기 화학식 2)를 에틸 아세테이트로 용해한 용액에 설포살리실산을 아세톤에 용해한 용액을 첨가하여 환류 함으로써 클로피도그렐 설포살리실레이트를 제조한다.
화학식 2
Figure 112006501677905-pat00003
상기 제조 방법에서 설포살리실산의 양은, 화학식 2의 클로피도그렐 염기 1 당량에 대하여 0.5 내지 1.5 당량, 바람직하게는 0.9 내지 1.1 당량, 더욱 더 바람직하게는 0.99 내지 1.01 당량의 비로 사용할 수 있다.
상기 제조 방법에서 유기용매의 양은, 화학식 2의 클로피도그렐 7.1g에 대하여 에틸아세테이트는 10 내지 80mL, 바람직하게는 30 내지 50mL를 사용할 수 있고, 아세톤은 10 내지 60mL, 바람직하게는 20 내지 40mL를 사용할 수 있다.
상기 제조 방법에서 클로피도그렐을 에틸아세테이트로 용해한 용액에 설포살리실산을 아세톤에 용해한 용액을 첨가하는 시간은 1분 내지 60분, 바람직하게는 10분 내지 20분이 적당하다.
상기 제조 방법에서 두 가지 용액을 혼합할 때의 온도는 0℃에서 70℃, 바람직하게는 20℃에서 40℃가 적당하다.
상기 제조 발명에서 두 가지 혼합용액을 환류하는 시간은 1 시간 내지 12 시간, 바람직하게는 3 내지 5 시간이 적당하다.
상기 제조 방법에서 에틸 아세테이트 대신에 메틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 디에틸 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올을 용매로 사용할 수 있다. 이 때 이들 용매는 단독으로 또는 두 가지 이상을 혼합해서 사용할 수 있다.
그리고, 상기 제조 방법에서 아세톤 대신에 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤을 사용할 수 있다. 마찬가지로 이들 용매는 단독으로 또는 두 가지 이상을 혼합해서 사용할 수 있다.
상기 방법에 의하여 제조된 클로피도그렐 설포살리실레이트(화학식 1)는 기존의 클로피도그렐 황산염(화학식 3)과 비교하여 빛에 대한 안정성, 수용액에서의 안정성, 그리고 화학적 안정성은 큰 차이가 없으나, 열에 대한 안정성은 월등하게 우수한 것으로 나타났다.
화학식 3
Figure 112006501677905-pat00004
또한 결정성 클로피도그렐 설포살리실레이트를 제조하는 상기의 방법은 기존의 클로피도그렐 황산염을 제조하는 방법보다도 경제성이 크게 개선된 것이다.
이하 실시 예를 설명한다. 그러나 다음의 실시 예로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 , 클로피도그렐 설포살리실레이트의 제조
상온에서, 에틸 아세테이트 40mL에 클로피도그렐 7.10g을 용해한 용액에 설포살리실산 4.36g을 아세톤 30mL에 용해한 용액을 10분 동안 천천히 첨가했다. 혼합 용액을 상온에서 30분간 교반 후 3 시간 동안 환류 하였다. 상온으로 냉각해서 생성된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트 20mL로 세척하였다. 세척한 고체를 70℃의 진공 하에서 12시간 동안 건조해서 융점이 187℃인 결정성 분말형 고체 9.8g(83.8％)을 수득하였다.
1H-NMR (δ, DMSO-d6/D2O) : 3.17(2H, s), 3.54~3.71(2H, m), 3.81(3H, s), 4.34(2H, m), 5.75(1H, s), 6.86(1H, d), 7.02(1H, d), 7.43(1H, d), 7.62~7.70(4H, m), 7.81~7.84(1H, d of d), 8.15(1H, d)
13C-NMR(δ, DMSO-d6/D2O) : 22.62, 50.30, 51.20, 54.87, 66.12, 112.69, 117.82, 126.15, 126.32, 127.71, 128.11, 128.56, 129.52, 131.07, 131.67, 132.33, 133.62, 133.87, 135.39, 138.58, 162.18, 167.96, 171.97
실험예 1, 빛, 수용액, 산화 그리고 열 조건에서의 안정성 시험
본 특허의 클로피도그렐 설포살리실레이트와 기존의 클로피도그렐 황산염을 빛(자외선), 수용액, 산화 및 열 조건에서 각 각의 안정성을 비교했다.
1)빛 조건에서의 안정성 시험
실험 조건 : 본 특허의 클로피도그렐 설포살리실레이트와 기존의 클로피도그렐 황산염 일정량을 실온의 자외선(313nm 이하) 하에서 80시간 방치한 후에 고성능 액체크로마토그래피로 분석했다(표 1). 고성능액체크로마토그래피의 분석 조건은 하기와 같다.
사용기기 : Jasco LC 2000
칼럼 : Kromasil C18 5μm, 25cm * 4.6mm
이동상 : A/B = 65/35, A=메탄올, B=헥산설폰산 소디움 염(PH 2.5/인산)
유속 : 1.5mL/min
주입부피 : 10L
체류시간 : 20분
파장 : 215nm
표 1
Figure 112006501677905-pat00005
2)수용액 조건에서의 안정성 시험
실험 조건 : 본 특허의 클로피도그렐 설포살리실레이트와 기존의 클로피도그렐 황산염 일정량(0.50g)을 디메틸설폭사이드 15mL와 증류수5mL에 용해 후 상온에서 153시간 방치한 후에 고성능액체크로마토그래피로 분석했다(표 2). 고성능액체크로마토그래피의 분석 조건은 하기와 같다.
사용기기 : Jasco LC 2000
칼럼 : Sunfire C18 5m, 25cm * 4.6mm
이동상 : A/B = 65/35, A=메탄올, B=헥산설폰산 소디움 염(PH 2.5/인산)
유속 : 1.5mL/min
주입부피 : 10μL
체류시간 : 20분
파장 : 215nm
표 2
Figure 112006501677905-pat00006
3)산화 조건에서의 안정성 시험
실험 조건 : 본 특허의 클로피도그렐 설포살리실레이트와 기존의 클로피도그렐 황산염 일정량을 5％ 과산화수소 용액의 조건 하에서 24시간 방치한 후에 고성능액체크로마토그래피로 분석했다(표 3). 고성능액체크로마토그래피의 분석 조건은 상기 빛 조건에서와 같다.
표 3
Figure 112006501677905-pat00007
4)열 조건에서의 안정성 시험
실험 조건 : 본 특허의 클로피도그렐 설포살리실레이트와 기존의 클로피도그 렐 황산염 일정량을 150℃에서 24시간 방치한 후에 고성능액체크로마토그래피로 분석했다(표 4). 고성능액체크로마토그래피의 분석 조건은 상기 빛 조건에서와 같다.
표 4
Figure 112006501677905-pat00008
상기 표 1,2,3에서 알 수 있듯이 빛, 수용액 그리고 산화 조건에서의 안정성은 본 특허의 활성 성분인 클로피도그렐 설포살리실레이트가 기존의 클로피도그렐 황산염보다도 근소한 차이로 약간 더 좋은 것으로 나타났다.
반면에, 열 조건에서의 안정성(표 4)은 기존의 클로피도그렐 황산염은 비교 되지 않을 정도로 본 특허의 클로피도그렐 설포살리실레이트가 월등히 더 우수한 것으로 나타났다. 따라서 본 특허의 클로피도그렐 설포살리실레이트는 의약품의 활성성분으로서 가장 기본적으로 갖추어야할 안정성이 탁월하여, 장기 보관에 심각한 문제를 안고 있는 기존의 클로피도그렐 황산염을 대체할 수 있는 획기적인 개량신약으로 손색이 없는 것으로 판단된다.
실험예 2, 비흡습성 시험
실험 조건 : 본 특허의 클로피도그렐 설포살리실레이트와 기존의 클로피도그렐 황산염 일정량(1.0000g)을 20℃, 95％ 상대습도의 조건에서 7일간 방치한 후에 정밀한 전자저울로 그 무게 변화를 관찰했다.
표 5
Figure 112006501677905-pat00009
실험 결과(표 5), 본 특허의 활성성분인 클로피도그렐 설포살리실레이트가 기존의 클로피도그렐 황산염보다도 수분 흡수율이 현저히 낮다는 것을 알 수 있다. 이는 활성성분의 제조, 보관, 제제화 등의 전 공정에서 클로피도그렐 설포살리실레이트가 클로피도그렐 황산염보다도 제약학적으로 훨씬 더 유리하다는 것을 나타낸다.
실험예 3, 물에서의 용해도 시험
의약품 활성성분의 물에 대한 용해도와 용해속도는 생체 이용률과 밀접한 관계가 있으므로 본 특허의 클로피도그렐 설포살리실레이트와 기존의 클로피도그렐 황산염을 비교 실험했다.
실험 조건은, 일반증류수(PH 5.6)에 비교 대상의 두 가지 활성 성분을 각 각 포화 용해시킨 후, 각 각의 포화 용액을 고성능액체크로마토그래피로 분석하고 이 것을 각 각의 표준용액과 비교하여 그 결과(표 6)를 얻었다.
표 6
Figure 112006501677905-pat00010
실험 결과, 본 특허의 활성성분인 클로피도그렐 설포살리실레이트가 기존의 클로피도그렐 황산염보다도 물에 대한 용해도는 약간 떨어진다. 그러나 본 특허의 클로피도그렐 설포살리실레이트를 의약품의 활성성분으로 사용하는 데는 전혀 문제가 없는 것으로 판단된다. 왜냐하면, 일반적으로 의약품의 활성성분이 가져야 할 용해도는 붕해율 등을 고려해서 최소 3mg/mL가 되면 충분한 것으로 인식되고 있는데, 본 특허의 클로피도그렐 설포살리실레이트의 용해도는 그 기준의 4배가 넘기 때문이다.
본 특허의 클로피도그렐 설포살리실레이트가 기존의 클로피도그렐 황산염보다도 물에 대한 용해도가 약간 떨어지는 단점이 있는데 반해서, 용해속도와 용해 형태는 본 특허의 클로피도그렐 설포살리실레이트가 훨씬 더 우수한 것으로 나타났다. 기존의 클로피도그렐 황산염을 물에 넣으면 곧 바로 점도가 큰 액체 상태로 엉켜 버린다. 따라서 표면적의 감소 때문에 용해 속도가 아주 느리다. 이러한 현상은 활성성분의 생체 이용률을 크게 떨어뜨릴 수 있는 심각한 문제점으로 인식되고 있다. 반면에, 본 특허의 클로피도그렐 설포살리실레이트는 처음부터 끝까지 완전히 분산된 상태에서 용해되기 때문에 용해속도가 빠르다. 따라서, 본 특허의 클로피도그렐 설포살리실레이트는 용해속도와 용해 형태가 제약학적으로 사용하기에 기존의 클로피도그렐 황산염보다도 아주 우수한 장점을 가지고 있다고 할 수 있다.
이상 설명한 본 발명에 따르면, 클로피도그렐 설포살리실레이트는 기존의 클로피도그렐 황산염과 비교하여 열 안정성과 비흡습성이 극히 우수하고, 빛, 수용액 그리고 산화 조건에서의 안정성도 우수하며, 고체의 좋은 결정성 때문에 대량 생산이 용이하고, 수용액에서의 용해속도가 빠르므로, 이를 혈소판 응집과 관련한 질환 의 치료물질로 유용하게 사용할 수 있다.

Claims (8)

  1. 삭제
  2. 하기 화학식 1(클로피도그렐 설포살리실레이트)의 화합물을 포함하는 저장 안정성이 향상된 혈소판응집 억제 작용을 갖는 제제.
    [화학식 1]
    Figure 112007507761861-pat00011
  3. 제 2항에 있어서 상기 클로피도그렐 설포살리실레이트의 X-선 분말 스펙트럼의 2θ값(오차범위 ±0.2)이 9.7, 11.2, 11.4, 11.5, 12.2, 13.6, 13.9, 14.4, 17.0, 17.6, 18.5, 20.2, 20.7, 21.4, 22.7, 23.1, 24.5, 24.9, 27.0인 것을 특징으로 하는 제제.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
KR1020060018554A 2006-02-27 2006-02-27 결정성 클로피도그렐 설포살리실산 염을 포함하는 제제 KR100791687B1 (ko)

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제형의 원리와 기술, 2002년, 도서출판 신일상사, PP.161~163

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