NL9001712A - Mono(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propaandiol) (2r,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat met verbeterde eigenschappen van stabiliteit en verwerking. - Google Patents
Mono(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propaandiol) (2r,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat met verbeterde eigenschappen van stabiliteit en verwerking. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9001712A NL9001712A NL9001712A NL9001712A NL9001712A NL 9001712 A NL9001712 A NL 9001712A NL 9001712 A NL9001712 A NL 9001712A NL 9001712 A NL9001712 A NL 9001712A NL 9001712 A NL9001712 A NL 9001712A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- cis
- mono
- ammonium
- hydroxymethyl
- propanediol
- Prior art date
Links
- GYDBYATURBDGIF-UHFFFAOYSA-N (2-methyloxiran-2-yl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C1(C)CO1 GYDBYATURBDGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 claims description 30
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZJIMDIBFFHQDW-LMLSDSMGSA-N Fosfomycin tromethamine Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)([O-])=O.OCC([NH3+])(CO)CO QZJIMDIBFFHQDW-LMLSDSMGSA-N 0.000 description 2
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001672694 Citrus reticulata Species 0.000 description 1
- 238000002377 Fourier profilometry Methods 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 239000012087 reference standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65502—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a three-membered ring
- C07F9/65505—Phosphonic acids containing oxirane groups; esters thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Titel: Mono(2-ammonium-2-hydroxymethyl-l,3-propaandiol) (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat met verbeterdeeigenschappen van stabiliteit en verwerking.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op deverbinding mono (2-ammonium-2-hydroxymethyl-l,3-propaandiol) (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat met nieuwe fysico-chemischeeigenschappen, de werkwijze voor zijn bereiding enfarmaceutische samenstellingen, die het als actief ingrediëntbevatten.
De bovengenoemde verbinding (hierna aangegeven als FT) ishet mono-zout van trihydroxymethyl-aminomethaan (THAM) met(2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonzuur, een verbinding metantibiotische werking bekend als Fosfomicine (Merck Index,
Xe Editie, pag. 607, No 4137) .
De verbinding FT met formule 1 van het formuleblad dievoor de eerste keer in Europees octrooischrift No. 0 027 597(Zambon S.p.A.) werd beschreven, werd ontwikkeld voor demonodosis-behandeling van urineweginfecties en isgecommercialiseerd in Italië onder het handelsmerk "Monuril"welke een farmaceutische formulering in een water-oplosbaargranulaat onderscheidt.
De werkwijze voor de bereiding van FT beschreven inEuropees octrooi No. 0 027 597, bestaat uit het reageren vanbis-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-l,3-propaandiol)(2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat (d.i. het bis-zout van THAM metFosfomycine) met p-tolueensulfonzuur in ethanol.
Het bis-zout van THAM met Fosfomycine werd beschreven inBrits octrooischrift No. 2.025.975 of in Amerikaansoctrooischrift No. 4.727.065 beide ten name van Zambon S.p.A.
De verbinding FT bereid volgens Europees octrooischriftNo. 0 027 597 toont de volgende karakteristieken (zievoorbeeld 2):
Smeltpunt : 114-116°C (113-116) pH : 3,77 (3,6-3,8)
Oppervlaktegebied: 1,72 m2/g (1,0-2,9).
De bovengerapporteerde waarden zijn deze van een monstergekozen als standaard (Referentie A) en de waarden tussenhaakjes geven de minimum en maximum variaties van deparameters binnen vijf identieke bereidingen.
Spaans octrooischrift No. 511.527 (Compania Espanola dela Penecilina y Antibioticos S.A) heeft specifiek betrekkingop een werkwijze voor de bereiding van het mono-zout van THAMmet Fosfomycine (FT) evenals van het bis-zout van THAM metFosfomicine.
Genoemde werkwijze voor de bereiding van FT bestaat uithet reageren in een alcoholisch medium van het mono-zout van(+)-α-fenethylamine van Fosfomycine met THAM en een sulfonzuurin de molaire verhouding 1:1:1. Wanneer het bis-zout van THAMmet Fosfomycine gewenst wordt, dan worden de driebovengenoemde verbindingen gebruikt in de verhouding 1:2:1.
Verbinding FT bereid volgens Spaans octrooischriftNo. 511.527 toont de volgende karakteristieken (zievoorbeeld 3):
Smeltpunt : 120-122°C (118-122) pH : 3,8 (3,7-3,9)
Oppervlaktegebied: 0,88 m2/g (0,85-1,25).
De bovengerapporteerde waarden zijn deze van een monstergekozen als standaard (Referentie B) en de waarden tussenhaakjes geven de minimum en maximum variaties van deparameters met vijf identieke bereidingen aan.
Amerikaanse octrooischriften No's. 3.641.063 en 3.914.231ten name van Merck beschrijven Fosfomycine en zijn zouten,evenals de zuivering van het verkregen produkt doorfermentatiewerkwijzen.
In voorbeeld 7 van Amerikaans octrooischriftNo. 3.641.063 en in voorbeeld 11 van Amerikaans octrooischriftNo. 3.914.231, die identiek aan elkaar zijn, wordt eenwerkwijze voor de zuivering van het natriumzout vanFosfomycine, uitgevoerd door drie opeenvolgendechromatografische zuiveringen, beschreven.
In de eerste wordt het natriumzout van Fosfomycinegeëlueerd op een ionen-uitwisselingshars door middel van eenbuffer bestaande uit een waterige THAM-oplossing.
Wij hebben geverifieerd, dat het geëlueerde van dezechromatografische kolom THAM en Fosfomycine bevat in degewichtsverhouding 350:1 en door middel van massaspectroscopiehebben wij geverifieerd, dat in het mengsel geen FT aanwezigis.
Derhalve, indien het gewenst was FT te bereiden voor deonderhavige uitvinding, was het mogelijk de werkwijzebeschreven, in Europees octrooischrift No. 0 027 597 tegebruiken, welke FT geeft met de karakteristieken van debovengerapporteerde Ref. A, of de werkwijze beschreven inSpaans octrooischrift No. 511.527 te gebruiken, welke FTlevert met de karakteristieken van de bovengerapporteerdeRef. B.
Fosfomycine is een relatief klein stabiel molecuul inhoofdzaak te wijten aan de gemakkelijke opening van hetepoxide, en het is gevoelig voor zowel vochtigheid alstemperatuur.
Deze instabiliteit blijft eveneens staande voor hetmono-zout met THAM zowel bereid volgens Europeesoctrooischrift No. 0 027 597 (Ref. A) en volgens Spaansoctrooischrift No. 511.527 (Ref. B) hetgeen aldus noodzakelijkmaakt om bezwarende voorzorgsmaatregelen te gebruiken voor deopslag van de actieve ingrediënten (verzegelde vaten metdroogmiddelen), voor zijn bewerking tot afgerondefarmaceutische formuleringen (bewerkingen uitgevoerd ingecontroleerde omgevingen met een relatieve vochtigheid lagerdan 25%) evenals voor de stabiliteit van de afgerondefarmaceutische formulering.
Dit is in het bijzonder waar voor vaste farmaceutischeformuleringen zoals "Monuril", waarvan de stabiliteit alsgranulaat begrensd wordt tot twee jaar.
Wij hebben nu verrassenderwijs een nieuwe werkwijze voorde bereiding van FT gevonden, welke het produkt geeft met fysico-chemische eigenschappen die verschillen van deze van FTverkregen door eerder bekende werkwijzen en met verbeterdekarakteristieken van stabiliteit, welke een betere opslag vanhet actieve ingrediënt, een gemakkelijker bewerking van destof voor het bereiden van farmaceutische formuleringen en eenverbeterde stabiliteit van het granulaat dat daarvan bereidwordt, toelaat.
De nieuwe werkwijze, welke een van de doelen van deonderhavige uitvinding is, bestaat uit het bereiden in eenreactor bij een temperatuur genomen tussen 15 en 50°C van eenmethanolische oplossing van bis-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propaandiol)(2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat (d.i. hetbis-zout van THAM met Fosfomycine), een equimolairehoeveelheid methaansulfonzuur, een equimolaire hoeveelheidmono (+) -cc-fenethylammonium (2R, cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat (d.i. het mono-zout van fenethylamine met Fosfomycine) en eenhoeveelheid van 2-3 mol%, met betrekking tot de hoeveelheidTHAM dat in het bis-zout van THAM met Fosfomycine zit, vantrihydroxymethyl-aminomethaan (THAM), de oplossing vervolgensverdund wordt met ethanol in hoeveelheden tussen 4:1 en 10:1met betrekking tot het volume van de oplossing, en gekoeld totongeveer 0°C onder langzaam roeren, gekenmerkt door devolgende parameters: - lengte van de ankerroerder/diameter van de reactor hogerdan 0,7, - specifiek vermogen lager dan 0,25 kw/m3.
Het neerslag bestaande uit het gewenste produkt wordtverzameld.
De kristallisatie wordt bij voorkeur geënt door hettoevoegen van een kleine hoeveelheid FT.
De opbrengst is ongeveer 75% zuiver FT.
De moederlogen kunnen op zich hergebruikt worden ofhieruit kan het bis-zout van THAM met Fosfomycine gewonnenworden door het toevoegen van een equimoleculaire hoeveelheidTHAM met betrekking tot het niet neergeslagen FT.
Het aldus verkregen bis-zout wordt hergebruikt.
De bovenbeschreven werkwijze geeft FT, hetgeen een doelvan de onderhavige uitvinding is, met de volgendeeigenschappen:
Smeltpunt : 122-124°C
pH : gelegen tussen 4,0 en 5,0
Oppervlaktegebied: gelegen tussen 0,2 en 0,5 m2/g.
Hierna zullen wij het produkt verkregen door debovenbeschreven werkwijze met de bovengerapporteerdekarakteristieken aangeven als FT*, om het te onderscheiden vande algemene afkorting FT en van FT bereid met behulp van dewerkwijze beschreven in Europees octrooischrift No. 0 027 597(Ref. A) of door middel van deze volgens Spaans octrooischriftNo. 511.527 (Ref. B).
De werkwijze voor de bereiding van FT* is goedreproduceerbaar en kan gemakkelijk industrieel uitgevoerdworden, aldus FT* gevend in goede opbrengsten en hogezuiverheid en de bovengerapporteerde chemische en fysischeeigenschappen worden herverkregen en blijven altijd binnen debovengegeven waarden.
FT* met genoemde karakteristieken leidt tot een meerstabiel produkt dan FT volgens Ref. A en Ref. B (zievoorbeeld 4) zowel met betrekking tot de vochtigheid entemperatuur en kan als gevolg daarvan opgeslagen worden onderomstandigheden die niet bezwarend zijn vanuit een industrieelgezichtspunt.
Dankzij de eigenschappen van FT* is het mogelijk omfarmaceutische formuleringen in granulaatvorm onder simpeleren minder bezwarende verwerkingsomstandigheden te bereiden(zie voorbeeld 5).
De farmaceutische samenstellingen die aldus verkregenworden, welke een ander doel van de onderhavige uitvindingzijn, geven een meer stabiel (zie voorbeeld 6) produkt enstaan toe dat de vervaldatum van de farmaceutischesamenstelling verhoogd wordt tot drie jaar na zijn bereiding,terwijl een tweejarige stabiliteit het granulaat, dat FT bevat volgens Ref. A, dat momenteel gecommercialiseerd is,karakteriseert.
Aldus staat de nieuwe, bovenbeschreven werkwijze toe eenprodukt (FT*) te verkrijgen met verschillende chemische enfysische karakteristieken met een verbeterde stabiliteit,welke een simpeler en geschikter opslag van het actieveingrediënt toelaat, met verbeterde karakteristieken voor zijnverwerking, welke een simpeler en geschikter bereiding vanvaste farmaceutische formuleringen toelaat, in het bijzondergranulaten, met verbeterde stabiliteit eveneens in de vorm vanfarmaceutische samenstellingen hetgeen aldus de validiteit vandezelfde verhoogt.
Het is duidelijk voor de deskundige hoe dezekarakteristieken een relevante industriële waarde hebben.
Met het doel de onderhavige uitvinding beter teillustreren, geven wij de volgende voorbeelden.
Voorbeeld 1
Bereiding van mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-l,3-propaan-diol)(2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat (FT*) volgens deonderhavige uitvinding.
A) Aan een mengsel van het bis-zout van THAM met Fosfomycine(10,3 g; 27,07 mmol), THAM (0,2 g; 1,65 mmol) en methanol(38 ml) werd methaansulfonzuur (2,6 g; 27,08 mmol)toegevoegd gedurende 10 minuten.
Aan het eind van de toevoeging was de temperatuur van hetmengsel 42-43°C.
Het mono-fenethylaminezout van Fosfomycine (7,5 g; 27,07 mmol) werd vervolgens toegevoegd, terwijl detemperatuur op 42-43°C werd gehouden.
Na een volledige oplossing werd ethanol (162 ml)toegevoegd, terwijl de temperatuur bij 42-43°C werdgehouden. Het mengsel werd vervolgens geroerd volgens devolgende parameters: lengte van de ankerroerder:diameter van de reactor = 0,8; gebruikt vermogen 0,15 kw/m3 en een monster van FT (0,02 g) werd geënt.
Het mengsel werd langzaam gekoeld tot 0°C gedurende 3 uuren op deze temperatuur gehouden gedurende 3 uur.
Het precipitaat werd gefilterd en gewassen met ethanol(10 ml).
Het natte produkt werd gedurende 15 minuten met ethanol(25 ml) aangemengd in dezelfde reactor als tevorengebruikt werd, met dezelfde roersnelheid gebruikt voor dekristallisatie.
Het produkt werd gefilterd, gewassen met ethanol (10 ml)en onder vacuüm bij 50°C gedroogd.
Het gewenste produkt werd aldus verkregen (10,5 g; 40,54 mmol, opbrengst 75%, smeltpunt 122-124°C).
Een monster van het produkt werd onderworpen aan de testvoor het evalueren van het oppervlaktegebied met behulpvan een oppervlaktemeterapparaat van Ströhlein GmbH welkede werkwijze van stikstofabsorptie bij lage temperaturenvolgens de B.E.T. werkwijze [J. Am. Chem. Soc., ü£L, 309(1938)] gebruikt.
De test werd driemaal uitgevoerd, waarbij aldus devolgende waarden voor het oppervlaktegebied verkregenwerden 0,37; 0,36 en 0,36 m2/g.
Een monster van het produkt werd onderworpen aan de testvoor de bepaling van de pH met behulp van een digitalepH-meter Top Tronic uitgerust met glaselektrodengecombineerde Metrohm code 6.0202.000. Het apparaat werdgecalibreerd bij 20°C met oplossingen van bekende pH (pH 7en pH 3).
Een waterige 5%-ige oplossing van FT*, bewaard bij 20°C,liet pH 4,5 zien.
B) De reactie beschreven onder punt A werd negenmaal herhaald, eveneens op verschillende schaal, FT* gevendemet eigenschappen samengevat in de volgende waarden vande parameters:
smeltpunt: 122-124°C
oppervlaktegebied: gelegen tussen 0,2 en 0,5 m2/g pH: gelegen tussen 4,0 en 5,0.
Voorbeeld 2
Het huidige voorbeeld heeft betrekking op de bereidingvan FT (Ref. A) volgens de werkwijze beschreven in hetEuropese octrooischrift No. 0 027 597.
A) Een oplossing van para-tolueensulfonzuurmonohydraat(52,5 g; 275,19 mmol) in ethanol (260 ml) verhit tot75°C, werd onder roeren aan een mengsel van het bis-zoutvan THAM met Fosfomycine (100 g; 262,88 mmol) en ethanol(660 ml) gehouden op 75°C, toegevoegd.
Eerst werd een oplossing verkregen, vervolgens begon eenkristallijne vaste stof neer te slaan, en deze werdgekoeld tot 3°C onder roeren in 2 uur tijd.
Het precipitaat werd gefilterd onder vacuüm, gewassen metabsolute ethanol (140 ml) bij +10°C en gedroogd in eenoven onder vacuüm bij 40°C.
FT werd aldus verkregen (Ref. A) (53,7 g; 207,3 mmol,opbrengst 78,9%, smeltpunt 114-116°C).
Een monster werd onderworpen aan de tests voor deevaluatie van het oppervlaktegebied en pH volgens dewerkwijze beschreven in voorbeeld 1 met de volgenderesultaten: oppervlaktegebied: 1,72 m2/g (gemiddeld over drie testen), pH 3,77.
B) De reactie beschreven onder punt A werd viermaal herhaaldaldus verkrijgend FT met karakteristieken samengevat inde volgende waarden van de parameters:
smeltpunt: 113-116°C
oppervlaktegebied: gelegen tussen 1,0 en 2,9 m2/g pH: gelegen tussen 3,6 en 3,8.
Voorbeeld 3
Het huidige voorbeeld heeft betrekking op de bereidingvan FT (Ref. B) volgens de procedure beschreven in voorbeeld 2van Spaans octrooischrift No. 511.527.
A) Na een volledige oplossing van een mengsel van para-tolueensulfonzuurmonohydraat (38,4 g; 201, 87 inmol)methanol (400 ml) en THAM (23,8 g; 196, 69 inmol), werd hetmonozout van fenethylamine met Fosfomycine (55,4 g; 200 mmol) toegevoegd.
Het mengsel werd geroerd bij 30°C tot volledigeoplossing; vervolgens werd isopropanol (1000 ml)toegevoegd en het werd met rust gelaten onder roerengedurende 1,5 uur bij 20°C. Het mengsel werd gefiltreerden het neerslag werd gewassen met een l:l-mengsel vanmethanol en isopropanol (200 ml).
Het neerslag werd opgelost in methanol (200 ml) bij 55°C.Isopropanol (200 ml) werd toegevoegd onder roeren en hetmengsel werd gekoeld bij kamertemperatuur gedurende 1 uuren gefiltreerd. Het onoplosbare werd gewassen metl:l-mengsel van methanol en isopropanol (100 ml).
Het produkt werd gedroogd in een oven bij 50°C ondervacuüm gedurende 8 uur. FT (Ref. B) werd aldus verkregen(39,1 g; 149,1 mmol, opbrengst 74,6%,smeltpunt 120-122°C).
Een monster van het produkt werd onderworpen aan deanalyse voor het bepalen van het oppervlaktegebied en depH volgens de methoden beschreven in voorbeeld 1 met devolgende resultaten: oppervlaktegebied 0,88 m2/g (gemiddeld over drie tests),pH 3,8.
B) De reactie beschreven onder punt A werd viermaal herhaaldaldus verkrijgend FT met karakteristieken genomen tussende volgende waarden van de parameters:
smeltpunt: 118-122°C
oppervlaktegebied: gelegen tussen 0,85 en 1,25 m2/gpH: gelegen tussen 3,7 en 3,9.
Voorbeeld 4
Bepaling van de stabiliteit van FT ruw materiaal,vergelijk tussen FT*, Ref. A en Ref. B.
Algemene procedure
Ongeveer 11 g van elk produkt werd verdeeld in eenkristallisator (glazen kristallisatievat) met een diameter van13,5 cm zodanig dat het zijn bodem met een ca. 0,5 cm-laagbedekte.
De kristallisatoren werden op gelijke temperatuuropgeslagen in een thermo-klimatische kamer gereguleerd op 25°Cen een relatieve vochtigheid (R.H.)=50+5% of in een kamergereguleerd bij 25°C en R.H.=70+5%.
Monsters werden getrokken bij het begin van de test en naeen voorgestabiliseerd tijdsinterval (24 uur voor de monstersbewaard bij relatieve vochtigheid van 50+5% en 6 uur voor dezeopgeslagen bij een relatieve vochtigheid van 70±5%) . Demonsters werden geanalyseerd om de titer in Fosfomycinevolgens de volgende procedure te bepalen.
HPLC-analyse volgens de volgende chromatografischeomstandigheden: - apparaat Liquid Chromatograph Mod. 1081B uitgerust metbrekingsindex detector en integrator Mod. 3880 beide van hetmerk Hewlett Packard - kolom Nucleosil 10SB, 10 μπι, 25 cm x 4,6 mm in diameter merkAlltech
- temperatuur van de kolom 35°C en van de detector 30°C
- eluens: 0,3 M oplossing van KH2PO4 - stroom: 1 ml/min.
Een standaard FT oplossing werd bereid door het oplossenvan 500 mg produkt in het eluens gebracht op 20 ml volume.
Het produkt dat geanalyseerd moest worden werd opgelostin het eluens op een concentratie van 25 mg/ml.
20 μΐ standaardoplossing en de te analyseren oplossing werden geïnjecteerd, de injecties werden herhaald en deoppervlakten werden uitgemiddeld.
In de bovenbeschreven omstandigheden is de retentietijdvan Fosfomycine ca. 6 minuten.
Het percentage FT in het monster (Ts) werd bepaald metbehulp van de volgende berekening:
As Pr . _ . T(%) = Ts (%)
Ar Pswaarin
As = oppervlakte overeenkomend met de geanalyseerde oplossingAr = oppervlakte overeenkomend met de referentiestandaard-oplossing
Pr = het gewicht (in mg) van referentie FTPs = het gewicht (in mg) van het monster.
T(%) = percentage titer FT in de referentiestandaard.
De werkwijze geeft een lineair respons binnen hetconcentratie-interval van 10-50 mg/ml.
De precisie van de methode voor c=25 mg/ml wordtuitgedrukt door een variatiecoëfficiënt (VC)=+0,94%.
De resultaten staan gerapporteerd in de volgende tabel.
Tabel 1
Titer in Fosfomycine van het monster(initiële titer = 100%)
Omstandigheden Ref. A Ref. B FT* 24 h, 25°C, 50+5%RH 93,93% 96,84% 98,84% 6 h, 25°C, 70+5%RH 94,6 % 98,82% 100 % vg.c>rb.e.e.ld 5
Droogsnelheidsnelheid van een granulaat bevattend FT,vergelijk tussen FT*, Ref. A en Ref. B.
De industriële produktie van farmaceutischesamenstellingen in granulaatvorm omvat een fase waarin deactieve ingrediënt gegranuleerd wordt in de aanwezigheid vanwater en een fase waarin het granulaat gedroogd wordt onderverhitten om zijn watergehalte te verminderen.
Ingeval van actieve ingrediënten die relatief onstabielzijn met betrekking tot vochtigheid en verhitten, kan dedroogfase zeer kritisch zijn indien deze verlengd wordt intijd.
Het is derhalve belangrijk voor een goede bewerking vaneen relatief instabiele actieve ingrediënt, dat deze in eenkorte tijd een voldoende mate van droogte bereikt.
Monsters van FT*, Ref. A en Ref. B werden gegranuleerdmet water in hoeveelheden van 12 gew.%.
Aan het eind van het granulatieproces bevatte elk monsterwater in hoeveelheden van 7 gew.%.
Voor de bereiding van de afgeronde farmaceutischformulering en voor zijn stabiliteit is het noodzakelijk datde gegranuleerde FT water in hoeveelheden van niet hoger dan0,3% bevat.
De drie gegranuleerde monsters werden aldus gedroogd bij50°C en elke 30 minuten werden monsters getrokken voorevaluatie van hun watergehalten.
Na 60 minuten bereikte het granulaat bereid uit FT* hetaanvaardbare watergehalte (0,3%).
De granulaten bereid uit Ref. A en Ref. B in tegendeelbereikten het watergehalte van 0,3% na 210 minuten.
Voorbeeld 6
Stabiliteit van farmaceutische formuleringen in een water¬oplosbaar granulaat, vergelijking tussen FT*, Ref. A enRef. B.
Uitgaande van granulaten verkregen uit FT*, Referentie Aen Referentie B en gedroogd tot een watergehalte van 0,3gew.%, werden farmaceutische samenstellingen in water¬oplosbare granulaatvorm bereid volgens de volgende procedure.
Het gezeefde granulaat werd aangevuld met saccharine,sinaasappel- en mandarijnsmaakstof en met saccharose.
Na menging werden de ingrediënten verdeeld in papier-polyethyleen-aluminium-polyethyleenzakken, elk bevattend: FT 5,631 g
Saccharine 0,016 g
Smaakstof 0,140 g
Saccharose 2,213 g
Voor vergelijkingsdoeleinden, werden zakken bereid alsbovengerapporteerd, uitgaande van FT*, Ref. A en Ref. Bopgeslagen in een geconditioneerde omgeving en periodiekgeanalyseerd voor het verzekeren van hun stabiliteit. Deanalyse werd uitgevoerd door de formulering uit de zakken tetrekken, door vermalen in een mortier en door wegen van dehoeveelheid equivalent met ongeveer 500 mg FT, welke wasovergedragen in een 20 ml-volumetrische kolf en op volumegebracht door 0,3 Μ KH2PO4.
De referentieoplossing werd bereid door exact afwegen vanongeveer 500 mg van referentie FT en door oplossen in een20 ml-volumetrische kolf met de eluensoplossing.
Een HPLC-analyse werd uitgevoerd volgens de procedurebeschreven in voorbeeld 4.
De precisie van de methode resulteerde in 101,1% en wordtuitgedrukt door een variatiecoëfficiënt (VC)=+0,70%.
De opslagomstandigheden en de resultaten worden gerapporteerdin de volgende tabel 2.
Tabel 2
Titer in Fosfomycine van water-oplosbare granulaten(initiële titer = 100%)
Opslagomstandigheden Ref. A Ref. B FT* 3 maanden, 40°C, 20%RH 93,9 % 96,64% 97,27% 12 maanden, T en RH kamerwaarden 96,18% 96,57% 99,6 % 24 maanden, T en RH kamerwaarden - 95,42% 99,8 %
Claims (7)
1. Mono- (2-ammonium-2-hydroxymethyl-l, 3-propaandiol) (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat met de volgende fysico-chemische eigenschappen: smeltpunt: 122-124°C pH: gelegen tussen 4,0 en 5,0 oppervlaktegebied: gelegen tussen 0,2 en 0,5 m2/g.
2. Werkwijze voor de bereiding van mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propaandiol) (2R, cis)-1, 2-epoxypropyl-fosfonaat bestaande uit het bereiden in een reactor van eenoplossing in methanol bij de temperatuur gelegen tussen 15 en50°C, van bis-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-l,3-propaandiol) (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat, een equimolairehoeveelheid methaansulfonzuur, een equimolaire hoeveelheidmono (+)-α-fenethylammonium (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat en een hoeveelheid van trihydroxymethyl-aminomethaan (THAM)gelijk aan 2-3 mol% met betrekking tot de hoeveelheid THAMbevat door het bis-THAM zout van Fosfomycine, uit hetverdunnen van de oplossing met ethanol in hoeveelheden genomentussen 4:1 en 10:1 met betrekking tot het volume van deoplossing, uit het koelen bij ongeveer 0°C onder langzaamroeren gekenmerkt door de volgende paramaters: - lengte van de ankerroerder/diameter van de reactor, hogerdan 0,7 - specifiek vermogen lager dan 0,25 kw/m3.
3. Mono- (2-ammonium-2-hydroxymethyl-l, 3-propaandiol) (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat bereid volgens de werkwijzevan conclusie 2.
4. Vast farmaceutisch preparaat bevattend als actieveingrediënt mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-l,3-propaandiol)-(2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat met de volgendee igens chappen: smeltpunt: 122-124°C pH: gelegen tussen 4,0 en 5,0 oppervlaktegebied: gelegen tussen 0,2 en 0,5 m2/g.
5. Vast farmaceutisch preparaat volgens conclusie 4 in devorm van een water-oplosbaar granulaat.
6. Vaste farmaceutische samenstelling bevattende mono-2-ammonium-2-hydroxymethyl-l,3-propaandiol)(2R,cis)-l,2-epoxypropyl-fosfonaat bereid volgens de werkwijze vanconclusie 2.
7. Vaste farmaceutische samenstelling volgens conclusie 6 inde vorm van een water-oplosbaar granulaat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8921340A IT1231013B (it) | 1989-07-27 | 1989-07-27 | Mono (2 ammonio 2 idrossimetil 1,3 propandiolo)(2r,cis) 1,2 epossipropil fosfonato avente migliorate caratteristiche di stabilita' e lavorabilita'. |
| IT2134089 | 1989-07-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9001712A true NL9001712A (nl) | 1991-02-18 |
| NL194504B NL194504B (nl) | 2002-02-01 |
| NL194504C NL194504C (nl) | 2002-06-04 |
Family
ID=11180349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9001712A NL194504C (nl) | 1989-07-27 | 1990-07-27 | Werkwijze voor de bereiding van mono(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3- propaandiol)(2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat met verbeterde eigenschappen van stabiliteit en verwerking. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5162309A (nl) |
| JP (1) | JP2821803B2 (nl) |
| AT (1) | AT398204B (nl) |
| BE (1) | BE1002775A3 (nl) |
| CA (1) | CA2021809A1 (nl) |
| CH (1) | CH679669A5 (nl) |
| DE (1) | DE4023775C2 (nl) |
| DK (1) | DK170777B1 (nl) |
| ES (1) | ES2020790A6 (nl) |
| FI (1) | FI97232C (nl) |
| FR (1) | FR2650280B1 (nl) |
| GB (1) | GB2234245B (nl) |
| GR (1) | GR1000714B (nl) |
| IE (1) | IE63984B1 (nl) |
| IT (1) | IT1231013B (nl) |
| LU (1) | LU87774A1 (nl) |
| NL (1) | NL194504C (nl) |
| PT (1) | PT94816B (nl) |
| SE (1) | SE468769B (nl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20021725A1 (it) * | 2002-08-01 | 2002-10-31 | Zambon Spa | Composizioni farmaceutiche ad attivita' antibiotica. |
| ES2244333B1 (es) * | 2004-05-18 | 2006-08-01 | Simbec Iberica, Sl | Preparado farmaceutico oral de fosfomicina estable y apto para diabeticos. |
| EP1762573A1 (en) | 2005-09-08 | 2007-03-14 | Interquim, S.A. De C.V. | A process for the preparation of fosfomycin salts |
| ES2385158B1 (es) * | 2010-12-24 | 2013-05-28 | Arafarma Group, S.A. | Composición farmacéutica de fosfomicina |
| CN102351902A (zh) * | 2011-08-12 | 2012-02-15 | 山西仟源制药股份有限公司 | 磷霉素单氨丁三醇的制备方法 |
| CN102807586B (zh) | 2012-08-31 | 2015-05-13 | 东北制药集团股份有限公司 | 磷霉素氨盐的制备方法 |
| ITTO20130839A1 (it) * | 2013-10-16 | 2015-04-17 | C & G Farmaceutici S R L | Composizione a base di fosfomicina trometamolo |
| DE102014218913A1 (de) * | 2014-09-19 | 2016-03-24 | Heraeus Medical Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines antibiotischen Polymehtylmethacrylat-Knochenzementpulvers und ein antibiotisches Polymethtylmethacrylat-Knochenzementpulver |
| US20180360855A1 (en) | 2015-12-25 | 2018-12-20 | Yusuf Toktamis ÖGÜN | The formulation comprising phosphomycine and ascorbic acid for the treatment of bacterial urinary system infections |
| CN108997425B (zh) * | 2017-06-06 | 2020-11-13 | 湖南华纳大药厂手性药物有限公司 | 一种制备高含量磷霉素氨丁三醇的方法 |
| CN108997424B (zh) * | 2017-06-06 | 2020-11-13 | 湖南华纳大药厂手性药物有限公司 | 一种简捷制备磷霉素氨丁三醇的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3641063A (en) * | 1968-01-22 | 1972-02-08 | Merck & Co Inc | Antibiotic purification process |
| US3914231A (en) * | 1970-09-04 | 1975-10-21 | Merck & Co Inc | ({31 )(Cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonic acid and salts thereof |
| IT1112282B (it) * | 1978-07-19 | 1986-01-13 | Zambon Spa | Bis-(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo)(2r-cis)-(3-metilossiranil)fosfonato |
| IT1124610B (it) * | 1979-10-18 | 1986-05-07 | Zambo Spa | Mono(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo) (2r-cis)-(o-metilossiranil)fosfonato |
-
1989
- 1989-07-27 IT IT8921340A patent/IT1231013B/it active
-
1990
- 1990-07-18 IE IE262890A patent/IE63984B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-20 CH CH2423/90A patent/CH679669A5/it not_active IP Right Cessation
- 1990-07-24 CA CA002021809A patent/CA2021809A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-25 PT PT94816A patent/PT94816B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-07-25 GB GB9016253A patent/GB2234245B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-25 GR GR900100570A patent/GR1000714B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-07-25 US US07/557,030 patent/US5162309A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-25 LU LU87774A patent/LU87774A1/fr unknown
- 1990-07-25 FR FR909009494A patent/FR2650280B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-26 DK DK177990A patent/DK170777B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-07-26 DE DE4023775A patent/DE4023775C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-26 JP JP2201021A patent/JP2821803B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-26 ES ES9002011A patent/ES2020790A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-26 SE SE9002501A patent/SE468769B/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-07-26 BE BE9000747A patent/BE1002775A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-07-26 AT AT0156590A patent/AT398204B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 FI FI903760A patent/FI97232C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 NL NL9001712A patent/NL194504C/nl not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110636884B (zh) | 新结晶形式 | |
| NL9001712A (nl) | Mono(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propaandiol) (2r,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat met verbeterde eigenschappen van stabiliteit en verwerking. | |
| AU615509B2 (en) | Temperature stable crystalline salts of 7-(alpha-(2- aminothiazol-4-yl)-alpha-(Z)-methoxyiminoacetamidol)-3- ((1-methyl-1-pyrrolidino)methyl)-3-cephem-4-carboxylate | |
| CN111406056B (zh) | 选择性acc抑制剂的结晶2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐 | |
| CN101265267A (zh) | 盐酸头孢唑兰的制备方法、盐酸头孢唑兰粉针剂及其制备方法 | |
| CN111620908A (zh) | 一种替诺福韦艾拉酚胺的非对映异构体、制备方法及其用途 | |
| CA3112205A1 (en) | Process for making calcium alpha-ketoglutarate | |
| US5191094A (en) | Mono (2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol) (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-phosphonate with improved characteristics of stability and processing | |
| CN112250591B (zh) | 一种赖氨洛芬的制备方法 | |
| EP0587121B1 (en) | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrochloride salt and injectable compositions thereof | |
| RU2777433C2 (ru) | Способ получения безводной аморфной формы n-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида | |
| CN106543127A (zh) | 一种药物组合物共晶 | |
| KR100195375B1 (ko) | 디아데노신 사인산사나트륨염 12수화물 결정 | |
| AU4867799A (en) | Injectable sodium acetylsalicylate composition and method | |
| JPS61143345A (ja) | メナジオンコリン重亜硫酸付加物及びその製法 | |
| CZ364897A3 (cs) | Fumarátová sůl (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indolu, způsob její výroby a použití a farmaceutický prostředek | |
| EP3000811B1 (en) | Crown Ether Complexes and Methods for Poducing the Same | |
| Okeke et al. | and Harry G. Britain' | |
| CN115724854A (zh) | 头孢维星钠双侧链杂质的制备方法 | |
| KR100257663B1 (ko) | 2-아미노-9-(3-히드록시메틸-4-알콕시카르보닐옥시부트-1-일)퓨린 및 이를 함유하는 약학조성물 | |
| RU2009144C1 (ru) | Способ получения 5-арил-2-гидрокси-2- (трифенилфосфоранилиден) -метоксикарбонилметил- 2,3-дигидро-3-фуранонов | |
| Baker | 205. The mechanism of aromatic side-chain reactions with special reference to the polar effects of substituents. Part II. Kinetic studies of the interaction of benzyl bromides with (1) pyridine,(2) aqueous alcohol, and (3) silver nitrate | |
| JPH0272165A (ja) | ４‐スチリルピリミジン誘導体及びそれを有効成分とする植物生長促進剤 | |
| SE181298C1 (nl) | ||
| CN1235158A (zh) | 生物维他命烟酸b5 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20060201 |