CN106543127A - 一种药物组合物共晶 - Google Patents

一种药物组合物共晶 Download PDF

Info

Publication number
CN106543127A
CN106543127A CN201610977067.XA CN201610977067A CN106543127A CN 106543127 A CN106543127 A CN 106543127A CN 201610977067 A CN201610977067 A CN 201610977067A CN 106543127 A CN106543127 A CN 106543127A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
myricetin
eutectic
room temperature
crystal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610977067.XA
Other languages
English (en)
Inventor
高缘
胡程程
程豪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Pharmaceutical University filed Critical China Pharmaceutical University
Priority to CN201610977067.XA priority Critical patent/CN106543127A/zh
Publication of CN106543127A publication Critical patent/CN106543127A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种由杨梅素和化合物2016A0C1形成的共晶，共晶中杨梅素和化合物2016A0C1的化学计量比为1∶1。该共晶具有不同于杨梅素晶体、化合物2016A0C1晶体及杨梅素化合物2016A0C1晶体物理混合物的X射线粉末衍射图和红外光谱图，是一种完全不同于杨梅素晶体和化合物2016A0C1晶体的新型结晶形态。

Description

一种药物组合物共晶
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及杨梅素与一种新化合物2016A0C1所形成的共晶及其制备方法。
背景技术
对于药物活性成分(API)，其结晶形式不同可导致不同的理化性质，例如熔点、溶解度、溶出速率、稳定性等。研究表明，药物共晶能够利用药物分子中含有的能够形成分子间作用力的官能团，将药物活性成分和合适的共晶形成物(CCF)通过氢键或其他非共价键作用力结合形成API-CCF超分子复合物，从而有效改善药物本身的理化性质及药效，是药物固体制剂的一个新选择。由于药物共晶的形成不会破坏药物活性成分的共价键，因此是一种很好的改善药物性质的手段。
杨梅素为黄色针状晶体，溶于甲醇、乙醇和乙酸乙酯。其化学名为3，5，7-三羟基-2-(3，4，5-三羟基苯基)-4H-1-苯并呋喃-4-酮，分子式和分子量分别为C15H10O8和318，熔点为324～326℃。杨梅素属二氢黄酮类化合物，具有抗菌、抗炎、清除自由基、抗氧化、止咳祛痰、降血脂、抗癌抗肿瘤、解痉和利胆、预防和治疗肝病、抑制血小板凝结、抗粥样动脉硬化等作用，可被广泛地应用于医药、食品等领域，具有较大的开发价值。化合物2016A0C1化学名为(R)-2-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(3-氯苯基)甲酸乙酯(化学结构式如式1所示)，分子式和分子量分别为C18H18ClNO4S和380，具有抑制血小板凝结的药理作用。经过大量研究发现，杨梅素与化合物2016A0C1可形成一种共晶，这种共晶的发现将有利于在抑制血小板凝结方面的联合用药的开展。
发明内容
本发明的目的是提供一种杨梅素化合物2016A0C1共晶。
本发明制备的杨梅素化合物2016A0C1共晶具有如下特征：
1、粉末X射线衍射
仪器：D8Advance X射线衍射仪(德国Bruker)
靶：Cu-Kα辐射
波长：
管压：40kV
管流：40mA
步长：0.02°
扫描速度：4°/min
结果：杨梅素化合物2016A0C1共晶在11.922°、26.925°、27.303°处有特征峰的变化。
2、红外光谱：
仪器：Nicolet Impact 410型红外光谱仪(美国Nicolet公司)
结果：杨梅素化合物2016A0C1共晶在3409.1、3284.6、1519.6cm-1有特征红外吸收峰。
3、化学计量比：
杨梅素化合物2016A0C1共晶中杨梅素与化合物2016A0C1的摩尔比为1∶1。
本发明的另一目的是提供制备杨梅素化合物2016A0C1共晶的方法。
本发明制备杨梅素化合物2016A0C1共晶的方法有两种，分别是混悬液结晶法和溶剂挥发法。
所述的混悬液结晶法是将杨梅素和化合物2016A0C1加入到烧杯中，加入约20倍杨梅素质量的有机溶剂，室温搅拌12h，并将所得混悬液过滤，产物置真空干燥箱干燥，即得杨梅素化合物2016A0C1共晶。化合物2016A0C1的用量是杨梅素的0.5～1.5倍摩尔当量，优选化合物2016A0C1的用量为杨梅素用量的0.8-1.2倍摩尔当量。所述有机溶剂可以是丙酮、乙醇、乙酸乙酯，优选乙醇。
所述溶剂挥发法是将杨梅素和化合物2016A0C1完全溶解于适量的有机溶剂中，所得溶液于室温挥发，产物置真空干燥箱干燥，即得杨梅素化合物2016A0C1共晶。化合物2016A0C1的用量是杨梅素的0.6～1.5倍摩尔当量，优选化合物2016A0C1的用量为杨梅素用量的0.8-1.2倍摩尔当量。所述有机溶剂可以是丙酮、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、乙腈，优选丙酮和乙酸乙酯。
本发明中公开的杨梅素化合物2016A0C1共晶与杨梅素晶体、化合物2016A0C1晶体、杨梅素化合物2016A0C1晶体物理混合物的粉末X射线衍射、红外光谱特征均不同，因此所述结晶形态是一种完全不同于杨梅素晶体和化合物2016A0C1晶体的固体形态。
附图说明
图1是杨梅素的粉末X射线衍射图。
图2是化合物2016A0C1的粉末X射线衍射图。
图3是杨梅素化合物2016A0C1晶体物理混合物的粉末X射线衍射图。
图4是杨梅素化合物2016A0C1共晶的粉末X射线衍射图。
图5是杨梅素的红外光谱图。
图6是化合物2016A0C1的红外光谱图。
图7是杨梅素化合物2016A0C1晶体物理混合物的红外光谱图。
图8是杨梅素化合物2016A0C1共晶的红外光谱图。
具体实施方式
1、杨梅素化合物2016A0C1共晶中杨梅素与化合物2016A0C1化学计量比的测定
采用高效液相色谱法测定，色谱条件如下：
仪器：Shimadzu LC-2010AHT高效液相色谱仪
色谱柱：Inertsil ODS-SP色谱柱(150×4.6mm，5μm)
流动相：甲醇∶0.1％磷酸溶液＝62∶38(V/V)
流速：1.0ml/min
检测波长：210nm
杨梅素标准溶液：精密称取杨梅素对照品5.5mg，置50ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，进样测定，结果杨梅素峰面积为3802109。
化合物2016A0C1标准溶液：精密称取化合物2016A0C1对照品16.0mg，，置50ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml置10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，进样测定，结果化合物2016A0C1峰面积为141048。
另精密称取杨梅素化合物2016A0C1共晶10.0mg，置50mL容量瓶中，加入甲醇振荡溶解，定容，摇匀，进样测定，结果杨梅素的峰面积为3550991，化合物2016A0C1峰面积为523574。
杨梅素化合物2016A0C1共晶中杨梅素与化合物2016A0C1的结合摩尔比为：
杨梅素∶化合物
2016A0C1＝(5.5/3802109×3550991/318)∶(1.6/141048×523574/380)＝0.0162∶0.0156≈1∶1
实施例1
取杨梅素400.3mg，化合物2016A0C1480.6mg加入至烧杯中，加入10ml乙醇，室温搅拌12h，将所得的混悬液过滤，产物置真空干燥箱干燥，即得杨梅素化合物2016A0C1共晶726.2mg。
实施例2
取杨梅素400.2mg，化合物2016A0C1480.5mg加入至烧杯中，加入30ml丙酮，室温搅拌溶解，室温挥发，产物置真空干燥箱干燥，即得杨梅素化合物2016A0C1共晶754.7mg。
实施例3
取杨梅素400.7mg，化合物2016A0C1480.9mg加入至烧杯中，加入20ml乙酸乙酯，室温搅拌溶解，室温挥发，产物置真空干燥箱干燥，即得杨梅素化合物2016A0C1共晶726.2mg。

Claims (3)

1.一种杨梅素与化合物2016A0C1所形成的共晶，其特征在于，是由杨梅素与化合物2016A0C1按摩尔比1∶1结合形成，在11.922°、26.925°、27.303°处有X射线粉末衍射特征峰的变化，在3409.1、3284.6、1519.6cm-1处有特征红外吸收峰。
2.如权利要求1所述的杨梅素与化合物2016A0C1所形成的共晶的制备方法，是将杨梅素与0.8-1.2倍摩尔的化合物2016A0C1室温搅拌溶解于丙酮，室温挥发，产物置真空干燥箱干燥。
3.如权利要求1所述的杨梅素与化合物2016A0C1所形成的共晶的制备方法，是将杨梅素和摩尔比0.8-1.2倍的化合物2016A0C1加入约20倍杨梅素质量的乙醇中，室温搅拌12h，并将所得混悬液过滤，产物置真空干燥箱干燥。
CN201610977067.XA 2016-11-04 2016-11-04 一种药物组合物共晶 Pending CN106543127A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610977067.XA CN106543127A (zh) 2016-11-04 2016-11-04 一种药物组合物共晶

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610977067.XA CN106543127A (zh) 2016-11-04 2016-11-04 一种药物组合物共晶

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106543127A true CN106543127A (zh) 2017-03-29

Family

ID=58395188

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610977067.XA Pending CN106543127A (zh) 2016-11-04 2016-11-04 一种药物组合物共晶

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106543127A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109678833A (zh) * 2019-02-01 2019-04-26 中国药科大学 一种杨梅素左旋肉碱共晶及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102617594A (zh) * 2012-03-13 2012-08-01 中国科学院上海药物研究所 普拉格雷共晶及其制备方法、药物组合物和用途
CN102775421A (zh) * 2011-05-10 2012-11-14 江苏威凯尔医药科技有限公司 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物盐酸盐、其制备方法及医药用途
CN102827184A (zh) * 2011-06-13 2012-12-19 江苏威凯尔医药科技有限公司 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物的多晶型物和药物组合物
KR101336143B1 (ko) * 2011-09-26 2013-12-05 한밭대학교 산학협력단 클로피도그렐의 공결정

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102775421A (zh) * 2011-05-10 2012-11-14 江苏威凯尔医药科技有限公司 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物盐酸盐、其制备方法及医药用途
CN102827184A (zh) * 2011-06-13 2012-12-19 江苏威凯尔医药科技有限公司 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物的多晶型物和药物组合物
KR101336143B1 (ko) * 2011-09-26 2013-12-05 한밭대학교 산학협력단 클로피도그렐의 공결정
CN102617594A (zh) * 2012-03-13 2012-08-01 中国科学院上海药物研究所 普拉格雷共晶及其制备方法、药物组合物和用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JIAQI SHAN等: "Overcoming Clopidogrel Resistance: Discovery of Vicagrel as a Highly Potent and Orally Bioavailable Antiplatelet Agent", 《J. MED. CHEM》 *
周新波等: "中药难溶性有效成分共晶的研究进展", 《中草药》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109678833A (zh) * 2019-02-01 2019-04-26 中国药科大学 一种杨梅素左旋肉碱共晶及其制备方法
CN109678833B (zh) * 2019-02-01 2022-03-11 中国药科大学 一种杨梅素左旋肉碱共晶及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Park et al. Emodin-nicotinamide (1: 2) cocrystal identified by thermal screening to improve emodin solubility
CN104817526A (zh) 柚皮素异烟酰胺共晶
CN107827724B (zh) 姜黄素-2,5-二羟基苯甲酸共晶及其制备方法
CN101265267A (zh) 盐酸头孢唑兰的制备方法、盐酸头孢唑兰粉针剂及其制备方法
CN110128356A (zh) 一种吉非替尼与3-羟基苯甲酸共晶体
CN110156700A (zh) 吉非替尼与水杨酸共晶体
CN102020609A (zh) 托伐普坦晶体或无定形物及其制备方法
CN109400598B (zh) 盐酸小檗碱与乳酸共晶、其制备方法和应用
CN110283166B (zh) 乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其制备方法和应用
CN106543127A (zh) 一种药物组合物共晶
CN107814802A (zh) 一种制备枸橼酸托法替尼药用晶型的新方法
RU2485121C1 (ru) Новые кристаллические формы адефовира дипивоксила и способы его получения
US20170051002A1 (en) Rebaudioside A Crystal And Its Preparation Method And Use
CN107935958B (zh) 一种缬沙坦葛根素钠盐复合物及其制备方法
CN111303027A (zh) 一种氟罗沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用
CN114432249B (zh) 一种青蒿素/青蒿素衍生物固体分散体及其制备方法和应用
CN102617594A (zh) 普拉格雷共晶及其制备方法、药物组合物和用途
CN112538070B (zh) 吡蚜酮-对羟基苯甲酸共晶及其制备方法
CN109776543A (zh) 依鲁替尼盐、其晶体、制备方法、药物组合物及应用
CN110028455B (zh) 席夫碱硝基咪唑类化合物及其制备方法和应用
JP2023510684A (ja) レンバチニブメシル酸塩結晶形ｘｉ及びその調製方法
CN110396090A (zh) 咪唑醇类四氢黄连肟缀合物及其制备方法和应用
CN111320578A (zh) 一种脱n-甲基氟罗沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用
CN112824396A (zh) 一种n-乙酰基洛美沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用
CN108727417B (zh) 多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20170329

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication