CN102827184A - 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物的多晶型物和药物组合物 - Google Patents

2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物的多晶型物和药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的多晶型物及其制备方法和医药用途，含有本发明化合物的药物组合物可用于制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物。

Description

2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物的多晶型物和药物组合物
技术领域
本发明涉及药物化合物的晶型，具体涉及一种(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的晶型物，另外，本发明还公开了该晶型物的制备方法及其药物组合物。 
背景技术
心脑血管血栓性疾病是一种常见的疾病，近年来以冠状血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势，严重危害人类的健康，因此，对这类疾病的防治研究十分重要。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，但血小板的黏附、聚集也是血栓形成的起始环节。因此，抑制血小板聚集药物在治疗血栓病中发挥着重要作用，而抗血小板凝集药一直是人们研究的热点。 
本发明人在中国专利申请201010104091.5和201010624329.7中描述了包括(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯在内的一类具有抗血小板凝集作用的新型2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法，但上述专利申请未对标题化合物游离碱的多晶型物的制备和表征进行描述。 
物质的晶型是物质存在状态的形式，药物作为治疗疾病的物质，必然会存在不同的晶型。药物的晶型可以影响物质的理化性质，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，药物晶型必然是药物研究、检测和监管的重要内容，也是药物质量控制的重要内容。 
发明内容
本发明提供了(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(如式I化合物所示)的一种多晶型物。 
Figure BSA00000515747800011
本发明的另一个目的是提供一种式I化合物晶型物的制备方法。 
本发明的第三个目的是提供含有上述式I化合物多晶型物的药用组合物。 
具体地说，本发明提供了一种基本上不含其他溶剂的式I化合物的多晶型物A。 
本发明所提供的式I化合物的多晶型物A，使用Cu-Ka辐射，其典型的X-射线衍射图， 以度表示的2θ在15.2±0.2和15.7±0.2有衍射峰，特别是，在8.6±0.2、13.1±0.2、14.8±0.2、17.1±0.2、17.5±0.2、18.8±0.2、19.7±0.2、20.1±0.2、21.1±0.2、21.9±0.2、23.0±0.2、23.3±0.2、24.2±0.2、24.6±0.2、24.8±0.2、25.3±0.2、26.1±0.2、27.3±0.2、27.8±0.2、28.7±0.2、30.8±0.2、31.7±0.2、32.1±0.2、33.4±0.2有一个或多个(以任意组合，包括两个以上，或者全部)衍射峰；尤其是，在8.6±0.2、13.1±0.2、14.8±0.2、15.2±0.2、15.7±0.2、17.1±0.2、17.5±0.2、18.8±0.2、19.7±0.2、20.1±0.2、21.1±0.2、21.9±0.2、23.0±0.2、23.3±0.2、24.2±0.2、24.6±0.2、24.8±0.2、25.3±0.2、26.1±0.2、27.3±0.2、27.8±0.2、28.7±0.2、30.8±0.2、31.7±0.2、32.1±0.2、33.4±0.2处有衍射峰。 
式I化合物的多晶型物A： 
此外，本发明的式I化合物的多晶型物A用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3451.3cm-1、2923.4cm-1、2845.5cm-1、1736.7cm-1、1505.9cm-1、1437.1cm-1、1370.6cm-1、 1205.3cm-1、1026.1cm-1、1046.3cm-1、1026.1cm-1、897.9cm-1、812.6cm-1、757.0cm-1、714.9cm-1、509.0cm-1处有吸收峰。 
本发明所提供的式I化合物的多晶型物A，其DSC扫描的最大吸热转变约在70℃至90℃，优选地，约在74℃或76℃。 
在本发明的实施方案中，本发明提供了式I化合物的多晶型物A的制备方法，包括如下步骤： 
(1)将(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯溶于一种可溶性有机溶媒，再将溶剂减压蒸干后得油状物； 
(2)向步骤(1)中得到的油状物中加入另一种有机溶媒，在搅拌或超声处理后析出固体； 
(3)回收固体，减压干燥。 
在上述步骤(1)中，所采用的有机溶媒选自丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸正丁酯、乙腈、甲苯或四氢呋喃中的一种溶剂或两种以上的混合溶剂。 
在上述步骤(2)中，所采用的有机溶媒选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、仲丁醇、乙二醇、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷、正戊烷或环己烷中的一种溶剂或两种以上的混合溶剂。 
本发明还提供了一种预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的多晶型物A作为活性成份和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。 
附图说明
图1是(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的多晶型物A的典型X射线衍射图谱； 
图2是(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的多晶型物A的IR红外吸收光谱图； 
图3是(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的多晶型物A的DSC扫描图； 
图4是(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的多晶型物A的TGA扫描图。 
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。 
实施例1 
将(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(1.00g)溶于丙酮中，再减压蒸除丙酮得无色油状物。在室温下，向此油状物中加入5mL乙醇，在充分搅拌下有固体析出，继续在3℃下静止析晶。24小时后滤除溶剂得滤饼。滤饼于室温下减压干燥得白色结晶性固体0.80g，收率：80.0％。熔点：73～75℃。得到的该固体经X射线粉末衍射、红外扫描、DSC扫描、TGA扫描确证为(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的多晶型物A。 
实施例2 
将(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(1.00g)溶于丙酮中，再蒸除丙酮得无色油状物。在室温下，向此油状物中加入3mL甲基叔丁基醚，室温下充分搅拌后静置于3℃环境中，有固体析出。48小时后滤除溶剂得滤饼。滤饼于室温下减压干燥得白色结晶性固体0.72g，收率：72.0％。熔点：73～75℃。得到的该固体经X射线粉末衍射确证为(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的多晶型物A。 
实施例3 
将(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(1.01g)溶于丙酮中，再蒸除丙酮得无色油状物。在室温下，向此油状物中加入3mL乙醚，室温下超声处理后静置于3℃环境中，有固体析出。36小时后滤除溶剂得滤饼。滤饼于室温下减压干燥得白色结晶性固体0.74g，收率：73.2％。熔点：73～75℃。得到的该固体经X射线粉末衍射确证为(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的多晶型物A。 
实施例4 
将(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(1.02g)溶于丙酮中，再蒸除丙酮得无色油状物。在室温下，向此油状物中加入5ml异丙醚，室温下超声处理后静置于室温环境中，逐渐析出白色固体。20小时后滤除溶剂得白色颗粒状固体。固体于室温下减压干燥得白色颗粒状固体0.72g，收率：70.9％。熔点：73～75℃。得到的该固体经X射线粉末衍射确证为(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的多晶型物A。 
实施例5 
将(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(1.03g)溶于丙酮中，再蒸除丙酮得无色油状物。在室温下，向此油状物中加入10ml叔丁醇，室温下充分搅拌后静置于室温环境中，即刻析出白色固体。24小时后滤除溶剂得白色粉末状固体。固体于室温下减压干燥得白色粉末状固体0.66g，收率：64.1％。熔点：73～75℃。得到的该固体经X射线粉末衍射确证为(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的多晶型物A。 
实施例6 
将(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(1.0g)溶于丙酮中，再蒸除丙酮得无色油状物。在室温下，向此油状物中加入5ml正丁醇，室温下充分搅拌后静置于室温环境中，即刻析出固体。24小时后滤除溶剂得白色固体。固体于室温下减压干燥得白色粉末状固体0.70g，收率：70.0％。熔点：73～75℃。得到的该固体经X射线粉末衍射确证为(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的多晶型物A。 
实施例7 
将(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(1.02g)溶于丙酮中，再蒸除丙酮得无色油状物。在室温下，向此油状物中加入10ml异丙醇，室温下充分搅拌后静置于室温环境中，即刻析出白色固体。24小时后滤除溶剂得白色粉末状固体。固体于室温下减压干燥得白色粉末状固体0.66g，收率：64.7％。熔点：73～75℃。得到的该固体经X射线粉末衍射确证为(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的多晶型物A。 
实施例8 
将(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(1.04g)溶于丙酮中，再蒸除丙酮得无色油状物。在室温下，向此油状物中加入10ml正丙醇，室温下充分搅拌后静置于室温环境中，即刻析出白色固体。24小时后滤除溶剂得无色固体。固体于室温下减压干燥得无色粉末状固体0.42g，收率：40.4％。熔点：73～75℃。得到的该固体经X射线粉末衍射确证为(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的多晶型物A。 
实施例9 
片剂 
将实施例1中制得的(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的多晶型物A(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。 

Claims (8)

1.(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的多晶型物A，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在15.2±0.2和15.7±0.2有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的多晶型物A，其X-射线衍射图，以度表示的2θ还在8.6±0.2、13.1±0.2、14.8±0.2、17.1±0.2、17.5±0.2、18.8±0.2、19.7±0.2、20.1±0.2、21.1±0.2、21.9±0.2、23.0±0.2、23.3±0.2、24.2±0.2、24.6±0.2、24.8±0.2、25.3±0.2、26.1±0.2、27.3±0.2、27.8±0.2、28.7±0.2、30.8±0.2、31.7±0.2、32.1±0.2、33.4±0.2有一个或多个衍射峰。
3.根据权利要求1或2所述的(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的多晶型物A，其DSC扫描的最大吸热转变约在70℃至90℃，优选地，约在74℃或76℃。
4.根据权利要求1～3所述的(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的多晶型物A，用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3451.3cm-1、2923.4cm-1、2845.5cm-1、1736.7cm-1、1505.9cm-1、1437.1cm-1、1370.6cm-1、1205.3cm-1、1026.1cm-1、1046.3cm-1、1026.1cm-1、897.9cm-1、812.6cm-1、757.0cm-1、714.9cm-1、509.0cm-1处有吸收峰。
5.权利要求1～4所述的(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的多晶型物A的制备方法，包括如下步骤：
(1)将(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯溶于一种可溶性有机溶媒，再将溶剂减压蒸干后得油状物；
(2)向步骤(1)中得到的油状物中加入另一种有机溶媒，在搅拌或超声处理后析出固体；
(3)回收固体，减压干燥。
6.权利要求5的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中所采用的有机溶媒选自丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸正丁酯、乙腈、甲苯或四氢呋喃中的一种溶剂或两种以上的混合溶剂；在步骤(2)中所采用的有机溶媒选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、仲丁醇、乙二醇、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷、正戊烷或环己烷中的一种溶剂或两种以上的混合溶剂。
7.一种预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有权利要求1～4中所述(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的多晶型物A和药学上可接受的载体。
8.如权利要求7的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、缓释片剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。
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