KR20090069703A - 클로피도그렐 1,5-나프탈렌 다이술폰산 염 또는 이의수화물의 약학 조성물 및 제제 - Google Patents

클로피도그렐 1,5-나프탈렌 다이술폰산 염 또는 이의수화물의 약학 조성물 및 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 150 ㎛ 미만의 50% 평균 입경을 갖는 클로피도그렐 1,5-나프탈렌 다이술폰산 염 또는 이의 수화물 또는 이를 포함하는 고체 분산체 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물 및 제제에 관한 것으로, 본 발명에 따른 약학 제제는 종래의 클로피도그렐 함유 제제에 비해 탁월한 안정성 및 높은 pH에서도 향상된 용출율을 나타낸다.

Description

클로피도그렐 1,5-나프탈렌 다이술폰산 염 또는 이의 수화물의 약학 조성물 및 제제{PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND FORMULATION COMPRISING CLOPIDOGREL 1,5-NAPHTHALENE DISULFONATE OR HYDRATE THEREOF}
본 발명은 종래의 클로피도그렐 함유 제제에 비해 탁월한 안정성 및 높은 pH에서도 향상된 용출율을 나타내는, 클로피도그렐 1,5-나프탈렌 다이술폰산 염 또는 이의 수화물을 함유하는 약학 조성물 및 제제에 관한 것이다.
화학명이 메틸(+)-(S)-α-(o-클로로페닐)-6,7-다이하이드로티에노[3,2-a] 피리딘-5(4H)-아세테이트인 클로피도그렐은 뇌졸중, 뇌동맥경화증, 심근경색, 협심증, 부정맥, 말초동맥 폐쇄증 및 버거씨병(Buerger's Disease)과 같은 각종 혈소판 관련 혈관 질환의 치료 및 예방에 유용한 치료제로 알려져 있다 (유럽 특허 제0281459B1호 및 미국 특허 제4,847,265호).
그러나 자유 염기 상태의 클로피도그렐은 정제하기가 어려운 오일성 물질로 충분히 안정하지 않을 뿐 아니라 광학 활성 물질이기 때문에, 클로피도그렐을 포함 하는 약학 조성물의 제조시 약학 활성을 나타내기 위해 요구되는 순도 및 충분한 광학적 순도를 유지하기가 어렵다는 문제점이 있다. 따라서, 클로피도그렐을 포함하는 약학 조성물을 제조하기 위해서 이를 약학적으로 허용되는 무독성의 무기산 또는 유기산과 반응시켜 산 부가염을 형성함으로써 정제가 용이하면서 안정한 결정성 물질로 전환시키는 방법이 흔히 사용되어 왔다. 이러한 산 부가염의 한 예로서 클로피도그렐 황산수소 염(clopidogrel hydrogen sulfate)을 포함하는 정제(tablet)가 플라빅스®(PLAVIX, 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis) 제품)라는 상표명으로 시판되고 있다 (유럽 특허 제0281459B1호, 미국 특허 제4,847,265호 및 미국 특허 제6,429,210호 참조).
그러나, 클로피도그렐 황산수소 염 역시 안정성과 비흡습성이 충분히 만족스럽지 않은 것으로 보고되고 있다 (H.Agrawal 등, Talanta, 61 : 581-589, 2003 참조). 특히, 최근에 연구된 바에 따르면, 클로피도그렐 황산수소 염이 적절한 부형제와 함께 제형화된 플라빅스®(PLAVIX) 조차도 통상의 가속 시험 조건(40℃ 및 75% 상대습도에서 3개월) 하에서 저장하였을 때, 시험 초기에 비해 가수 분해 산물이 약 8배, 좌선성 이성체가 약 1.5배, 총 불순물이 약 3배 증가한 것으로 보고되어 충분히 안정하지 않은 염 형태인 것으로 판명되었다 (Y.Gomez 등, J.Pharm.Biomed.Anal. 34: 341-348, 2004 참조). 더욱이 클로피도그렐 황산수소 염은 물리화학적 성질이 서로 다른 두 개의 결정다형(polymorphism)으로 존재하기 때문에 제조 회분(batch)에 따라서 서로 다른 비율을 갖는 두 개의 결정형이 혼합 되어 생성될 수 있다. 이는 약학 조성물에 사용되는 활성 성분이 균일성을 유지해야 한다는 조건을 충족하지 못하므로 유리하지 못한 것이다.
이의 대안으로 광학적으로 순수하고, 열에 안정하며, 비흡습성인 것으로 밝혀진 클로피도그렐 1,5-나프탈렌 다이술폰산염 및 이의 수화물(이하 "클로피도그렐 나파디실레이트"라 함)이 제안되었다(한국 특허 제563,455호). 그러나, 본 발명자들이 확인한 결과(도 1 및 도 2 참고), 상기 열거된 장점에도 불구하고, 클로피도그렐 나파디실레이트는 황산수소 염에 비해 용해도가 낮으며, 특히 매질의 pH가 상승함에 따라 용해도가 급격히 낮아져서 정제수 및 pH 4.0 완충액 등에서 매우 낮은 용해도를 나타내므로, 이의 생체 내에서의 흡수율(생체이용률)은 높지 않을 것으로 예상된다.
일반적으로 정상 성인의 위내 pH 범위가 약 1 내지 3.5이고, 성인의 약 16%가 pH 3 이상의 위내 pH를 갖고 있다는 연구 결과(The design and evaluation of controlled release systems for gastro-intestinal tract, In advances in drug delivery systems, Amsterdam, 27-38, 1986 참조)를 고려할 때, 개인내 또는 개인간 약물의 흡수 편차를 최소화하여 약물의 흡수 및 작용 효과가 최대화되도록 용해도가 위내 pH 변화에 크게 영향을 받지 않는 클로피도그렐 나파디실레이트 제제가 요구된다.
본 발명의 목적은 위내 pH의 변화에 따른 용출율의 변화가 없어 약물의 흡수 및 작용 효과가 최대화되며 안정성이 향상되고 제조가 용이한 클로피도그렐 나파디실레이트 함유 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 150㎛ 미만의 50% 평균 입경을 갖는 클로피도그렐 1,5-나프탈렌 다이술폰산 염 또는 이의 수화물 또는 이를 포함하는 고체 분산체 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명에서는 상기 약학 조성물로부터 제조된 약학 제제를 제공한다.
본 발명의 클로피도그렐 약학 조성물 및 제제는 매우 안정할 뿐 아니라, 위내 pH의 변화에 따른 용출율의 변화가 없어 생체 이용율 측면에서 매우 바람직하며, 대량 생산이 용이하다.
이하에서, 본 발명을 자세히 설명하나, 본 발명이 이로써 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서, "클로피도그렐 나파디실레이트"라는 용어는 클로피도그렐 1,5-나프탈렌 다이술폰산 염의 무수물 또는 수화물을 나타낸다. 이때 수화물이란 일정 한 양의 물 분자가 클로피도그렐 1,5-나프탈렌 다이술폰산 염이 결정을 형성할 때 결정수로서 참여한 경우를 나타내며 상기 수화물은 바람직하게는 일수화물이다.
먼저, 하기 도 1 및 도 2에 도시된 바와 같이, 정제수 및 pH 4.0 완충액에서 클로피도그렐 나파디실레이트는 클로피도그렐 황산수소 염에 비해 매우 낮은 용해도를 나타낸다. 이로부터, 매우 안정한 형태의 염인 클로피도그렐 나파디실레이트가 황산수소 염에 비해 수분과 열에 따른 경시 변화에 대해서는 안정한 이점을 갖지만, 용해도가 충분하지 않아 높은 생체이용률을 나타내기 어려운 문제점이 있음을 알 수 있다.
본 발명에서는 입경이 작고 그에 따라 표면적이 증가된, 즉, 150 ㎛ 미만, 바람직하게는 100 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 40 ㎛ 미만의 50% 평균 입경을 갖는, 클로피도그렐 나파디실레이트 또는 이를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 약학 조성물을 제공함으로써 상기 문제점을 해결하였다.
상기 개시된 50% 평균 입경을 갖는 미분화된 클로피도그렐 나파디실레이트는 당 업계에서 공지된 통상의 미분화 기법, 예를 들면 볼 밀, 핀 밀, 초음파 수단, 유체 에너지 마찰 밀 또는 제트 밀을 이용한 분쇄에 의해 수득될 수 있다.
클로피도그렐 나파디실레이트의 고체 분산체의 경우, 상기 활성 성분과 약학적으로 허용가능한 첨가제를 유기 용매에 용해시켜 혼합 용액을 형성한 후, 상기 혼합 용액으로부터 유기 용매를 통상의 방법, 바람직하게는 분무건조(Spray drying) 또는 감압 증발에 의해 제거하여 수득될 수 있다. 이렇게 얻어진 고체 분산체는 미분화된 클로피도그렐 나파디실레이트 입자와 마찬가지로 매우 작은 입자 크기를 가지며 향상된 용해도를 나타내기 때문에 이를 함유하는 약학 조성물의 용해도를 개선시킨다.
본 발명의 고체 분산체의 형성에 사용되는 약학적으로 허용가능한 첨가제로는 수용성 고분자 물질, 수불용성 무기 담체, 계면활성제 및 항산화제 등을 예시할 수 있다.
상기 수용성 고분자 물질은 클로피도그렐 나파디실레이트가 고체 분산체를 이루는데 중요한 역할을 한다. 즉, 상기 수용성 고분자 물질은 수용성 담체로서 클로피도그렐 나파디실레이트와 균일한 분포를 이루면서 클로피도그렐에 친수성을 부여함으로서 용해도를 향상시키고, 또한, 외부의 온도 및 수분에 의한 클로피도그렐 나파디실레이트의 변형을 최소화시킴으로써 안정성을 확보해준다. 상기 수용성 고분자 물질은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세탈 다이에틸아미노아세테이트, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
수용성 고분자 물질 이외의 약학적으로 허용가능한 첨가제가 본 발명의 고체 분산체에 선택적으로 포함될 수 있다. 이들 약학적으로 허용가능한 첨가제는 고체 분산체의 부착성을 감소시키고, 흐름성 및 수율 등을 향상시키며, 취급을 용이하게 하며, 안정성을 증가시킨다.
본 발명의 고체 분산체에 사용되는 수불용성 무기성 담체는 이산화규소, 하이드로탈사이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 수산화 알루미늄, 이산화 티탄, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미늄 메타실리케이트, 벤토나이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 특히, 이산화규소가 가장 바람직하다.
본 발명의 고체 분산체에 사용되는 계면활성제는 모노 또는 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 또는 올레일의 에스테르(예를 들면, 상표명 : 트윈(Tween), ICH) 등과 같은 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류; 소르비탄 모노라우릴, 소르비탄 모노 팔미틸 또는 소르비탄 모노스테아릴 등과 같은 소르비탄 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(예를 들면, 바스프(BASF)의 루트롤(Lutrol: 상표명); 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화된 피마자유(예를 들면 바스프의 크레모포(Cremophor: 상표명) 등과 같은 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌 글리콜과의 반응 생성물; 폴리옥시에틸렌 스테아린산 에스테르(예를 들면 유니퀘마(UNIQUEMA)의 미르즈(Myrj: 상표명) 등과 같은 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류; 소듐 다이옥틸설포숙시네이트 또는 소듐 라우릴 설페이트; 인지질류; 프로필렌 글리콜 다이카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 다이라우레이트, 프로필렌 글리콜 아이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 리시노레이트 또는 프로필렌 글리콜 카프릴릭-카프릭산 다이에스테르등과 같은 프로필렌 글리콜 모노-지방산 에스테르 또는 프로필렌 글리콜 다이-지방산 에스테르류; 천연 식물성 오일 트라이글리세리드와 폴리 알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응산물; 및 모노-, 다이 또는 모노/다이-글리세리드 등으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 특히, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소듐 다이옥틸설포숙시네이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 소르비탄 지방산 에스테르가 바람직하며, 폴리옥시에틸렌-소르비 탄-지방산 에스테르류가 가장 바람직하다.
한편, 항산화제는 상기 고체 분산체의 건조 공정 또는 건조된 고체 분산체의 다른 약학적으로 허용가능한 부형제들과의 혼합 성형 공정에서 활성 성분의 안정성을 증가시켜 제품의 안정성을 증가시킬 뿐 아니라, 온도 및 수분에 의한 활성 성분의 변형을 감소시켜 경시적 변화에 대한 안정성을 향상시킨다.
본 발명에 사용되는 항산화제는 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔(BHT), 부틸레이트 하이드록시 아니솔(BHA), 아스코르빈산, 아스코르빌 팔미틴산, 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA) 및 소듐 파이로설파이트로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 특히, 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔이 가장 바람직하다.
고체 분산체의 제조시 사용할 수 있는 유기 용매로는 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 아세톤, 이소프로필알콜 및 이들의 혼합물 등을 예시할 수 있고, 에탄올과 메틸렌 클로라이드의 혼합물이 바람직하다.
한편, 본 발명의 약학 조성물은 자당 지방산 에스테르, 활석, 수소첨가된 식물성 오일, 고융점의 왁스, 글리세릴 지방산 에스테르류 및 글리세릴 베헤네이트로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 활택제를 포함한다.
본 발명자들은 제약 분야에서 일반적으로 사용되는 활택제인 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 스테아린산 아연, 스테아린산, 소듐 스테아릴 퓨마레이트(예를 들면 제이알에스 파마(JRS PHARMA)의 프루브(Pruv: 상표명)) 등이 순수한 활성 (S)-이성질체인 클로피도그렐 나파디실레이트를 약학적으로 불활성 형태인 클로피도그렐의 (R)-이성질체로의 전환을 증가시킨다는 전혀 예상치못한 결과를 발견 하였다 (하기 시험예 4의 표 1 및 2 참조).
이와 관련하여, 클로피도그렐은 광학 활성 물질이기 때문에 충분한 광학적 순도를 유지하는 것이 매우 중요한데, 본원 발명의 하기 시험예 4에서 확인된 바와 같이, 일반적으로 사용되는 상기의 활택제들은 약학적으로 활성이며 순수한 (S)-이성질체 형태인 클로피도그렐 나파디실레이트를 열 가혹적인 조건에서 (R)-이성질체로 변화시킬 수 있다. 반면, 상기 활택제들 대신 자당 지방산 에스테르, 활석, 수소첨가된 식물성 오일, 고융점의 왁스, 글리세릴 지방산 에스테르류 및 글리세릴 베헤네이트로 구성된 군에서 선택된 활택제를 사용한 본원 발명의 약학 조성물은 클로피도그렐의 불활성 형태인 (R)-이성질체가 거의 생성되지 않아 안정성이 탁월한 효과를 갖는다.
또한, 본 발명의 약학 조성물에 산을 추가로 포함시킴으로써 클로피도그렐 나파디실레이트의 용해도를 더욱 증가시킬 수 있다 (도 3 참조). 클로피도그렐 나파디실레이트는 매질의 pH가 상승할수록 용해도가 급격히 떨어지는데, 본 발명의 조성물 내에 존재하는 산이 클로피도그렐 나파디실레이트 주변 환경을 산성으로 만들어 pH가 상대적으로 높은 용액에서도 클로피도그렐 나파디실레이트의 용출률을 높게 유지시킨다.
본 발명의 조성물에 함유되는 산은 푸마르산, 구연산, 주석산, 호박산, 젖산, 사과산, 토실산, 옥살산, 호박산, 아스코르빈산, 글루타민산, 알긴산, 말레산, 아디프산 등의 유기 산; 및 염산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 붕산 등의 무기 산으로 구성된 군에서 선택될 수 있으나 이로 한정되는 것은 아니다.
다만, 제조 공정 상의 안정성 및 용이성, 활성 성분 함유 조성물의 용출률 개선 정도 및 안정성을 고려하면, 푸마르산, 구연산, 주석산, 호박산, 사과산, 토실산, 옥살산, 인산 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 푸마르산과 구연산, 주석산, 인산 또는 이들의 혼합물이 더욱 바람직하다.
본 발명에서 상기 산의 함량은 클로피도그렐 나파디실레이트 1 중량부에 대해 0.05 내지 1.5 중량부가 바람직하며, 0.1 내지 0.5 중량부가 더욱 바람직하다. 산의 함량이 클로피도그렐 나파디실레이트 1 중량부에 대해 0.05 중량부 보다 낮으면 원하는 만큼의 용해도 개선을 기대하기가 힘들며, 1.5 중량부를 초과할 경우 1회에 섭취해야 할 조성물의 용량이 너무 커져서 복용하기 어려울 수 있다.
붕해제는 경구 투여용 제제의 조성물이 빠른 시간 내에 붕해되어 흡수될 수 있도록 하는 역할을 하는데, 붕해제가 충분히 포함되지 않거나 붕해력이 약한 붕해제를 사용하였을 경우 경구 투여시 약물이 흡수되지 않고 체외로 배출되므로 약물의 충분한 흡수를 기대할 수 없다.
본 발명의 미분화된 활성 성분 또는 활성 성분이 함유된 고체 분산체의 경우 입자의 크기가 매우 작을 뿐만 아니라 물에 녹였을 경우 점성이 높은 특징을 가지고 있기 때문에 경구 투여 제형을 개발하였을 경우 붕해가 잘 되지 않는 특징이 있다. 이에 본 발명의 조성물은 크로스포비돈, 전분 글리콘산 소듐, 크로스카멜로오스 소듐, 하이드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산 또는 그의 소듐 염 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 안정적인 붕해를 나타내는 붕해제를 포함하는 것을 특징으로 한다. 이들 붕해제는 바람직하게는 크로스포비돈, 전분 글리콘산 소듐, 크로스 카멜로오스 소듐, 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 이들의 혼합물이며, 더욱 바람직하게는 크로스포비돈이다.
본 발명의 조성물은 상기 첨가제 이외에도 제조하고자 하는 제제의 종류에 따라 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 예를 들어 결합제, 희석제, 안정화제, 흡수제, 착색제, 향미제 또는 감미제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여에 적합하며, 더욱 바람직하게는 정제의 형태로 제제화하는 것이 좋다. 정제 제조 방법으로는 습식 과립법, 건식 과립법 또는 직접 압착법 등이 이용될 수 있다. 활성 성분인 클로피도그렐 나파디실레이트의 단위 정제 당 함량은 정제의 총 중량의 20 내지 50 중량%로, 정제 혼합시 혼합도를 크게 고려할 필요는 없다.
따라서 본 발명의 약학 조성물은 습식 과립이나 건식 과립을 통해 과립을 제조한 다음 간단한 혼합 공정을 거쳐 타정하거나, 더욱 바람직하게는 간단한 혼합 공정만을 거친 후 타정함으로써 쉽게 정제로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물을 이용하여 제조된 정제 상에 필름 코팅층을 형성시키는 것이 바람직하다. 상기 코팅층 형성에는 필름 코팅을 형성할 수 있는 통상의 고분자가 사용될 수 있으며, 사용되는 고분자의 양은 최적의 제제 크기를 제공하면서 효과적으로 제조될 수 있도록 최소한으로 유지되는 것이 바람직하며, 제제의 총 중량에 대하여 약 1 내지 10 중량%, 바람직하게는 약 3 내지 5 중량%가 바람직하다. 상기 코팅은 통상의 코팅 방법에 따라 수행될 수 있으나, 수계 코팅이 바람직하다. 바람직한 코팅 기제의 예로는 오파드라이 에이엠비(OPADRY AMB: 컬러콘(Colorcon) 사 제품)와 콜리코트 아이알(Kollicoat IR: 바스프 사 제품), 콜리코트 프로텍트(Kollicoat Protect: BASF 사 제품)를 들 수 있다. 코팅 기제를 물에 현탁시킨 다음, 팬 코팅기에 충진시키고, 온도를 35 내지 50℃로 유지시키는 통상의 제조 방법에 따라 필름 코팅층을 형성시킬 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 다음의 실시예들에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니며, 아래의 실시예들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위하여 예시적으로 제공되는 것이다.
실시예 1: 미분화된 클로피도그렐 나파디실레이트의 제조
1000 g의 순수한 클로피도그렐 나파디실레이트 일수화물(한미정밀화학)을 75 ㎛의 망을 사용한 핀 밀에 3 rpm의 스크류 공급기를 이용하여 주입한 후 분쇄하여 미분화된 클로피도그렐 나파디실레이트 일수화물을 수득하였다. 수득된 클로피도그렐 나파디실레이트 일수화물을 심파텍(Sympatec) 사의 HELOS 시스템에서 100 mm 렌즈를 사용, 2.0 bar의 공기압으로 주입하여 측정한 결과 50% 평균 입경이 16.05 ㎛인 것을 확인하였다.
실시예 2: 클로피도그렐 나파디실레이트 고체 분산체의 제조
110 mg의 클로피도그렐 나파디실레이트 일수화물(클로피도그렐로서 75 mg), 30 mg의 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 및 30 mg의 이산화규소를 500 ml의 에탄올 및 1500 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 이를 분무건조기(Buchi, Mini Spray Dryer, B-191)를 사용하여 분무건조시켜 미분의 고체 분산체를 수득하였다. 이 때 분무건조 조건은 입구 온도 65℃, 출구온도 45 내지 50℃ 였으며, 이 후 잔류 유기 용매를 제거하기 위해 60℃에서 약 2시간동안 건조하였다. 생성된 고체 분산체의 평균 입경을 실시예 1과 동일한 방법으로 측정한 결과 50% 평균 입경이 26.39 ㎛인 것으로 확인되었다.
실시예 3: 클로피도그렐 나파디실레이트 고체 분산체의 제조
110 mg의 클로피도그렐 나파디실레이트 일수화물(클로피도그렐로서 75 mg), 30 mg의 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910, 30 mg의 이산화규소 및 30 mg의 푸마르산을 500 ml의 에탄올 및 1500 ml의 메틸렌클로라이드에 용해시켰다. 이를 실시예 2와 동일한 조건에서 분무 건조하여 고체 분산체를 수득하였다. 이의 평균 입경을 실시예 1의 분석방법에 따라 분석한 결과 평균 입경이 15.65 ㎛인 것으로 확인되었다.
실시예 4: 클로피도그렐 나파디실레이트 고체 분산체의 제조
110 mg의 클로피도그렐 나파디실레이트 일수화물(클로피도그렐로서 75 mg), 30 mg의 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910, 30 mg의 이산화규소, 30 mg의 푸마르산 및 0.5 mg의 부틸레이티드 하이드록시톨루엔을 500 ml의 에탄올 및 1500 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 이를 실시예 2와 동일한 조건으로 분무 건조하여 고체 분산체를 수득하였다. 이의 평균 입경을 실시예 1의 분석방법에 따라 분석한 결과 평균 입경이 20.93 ㎛인 것으로 확인되었다.
실시예 5 : 정제의 제조 I
Figure 112007093208227-PAT00001
상기 표에 기재된 양의 실시예 1의 클로피도그렐 나파디실레이트 일수화물, 만니톨 및 크로스포비돈을 혼합한 다음, 폴리비닐피롤리돈 K30을 에탄올 40 mg에 용해시킨 용액을 사용하여 습식 과립화한 후, 750 ㎛ 망으로 정립시키고, 건조시켰다. 건조된 과립부에 375 ㎛ 망에 통과시킨 자당 지방산 에스테르 분말을 첨가하였다. 이들을 5분간 혼합하여 적절한 용기로 옮겼다. 수득된 혼합물을 통상의 압력을 이용하여 타정기 상에서 타정하였다.
실시예 6 : 정제의 제조 II
Figure 112007093208227-PAT00002
상기 표에 기재된 양의 실시예 4의 고체 분산체, 만니톨, 크로스포비돈 및 코포비돈을 사용하여 건식 과립화한 후 750 ㎛ 망으로 정립하였다. 생성된 과립부에 375 ㎛ 망에 통과시킨 자당 지방산 에스테르 분말을 첨가하였다. 이들을 5분간 혼합하여 적절한 용기로 옮겼다. 수득된 혼합물을 통상의 압력을 이용하여 타정기 상에서 타정하였다.
실시예 7 : 정제의 제조 III
자당 지방산 에스테르 대신 활석을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 동일하게 제조하였다.
실시예 8 : 정제의 제조 IV
자당 지방산 에스테르 대신 수소첨가된 식물성 오일인 루브리탭(Lubritab: 제이알에스 파마 제품)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 동일하게 제조하였다.
실시예 9 : 정제의 제조 V
자당 지방산 에스테르 대신 글리세릴 베헤네이트인 콤프리톨 888 에이티오(Compritol 888 ATO: 가테포세(GATTEFOSSE) 제품)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 동일하게 제조하였다.
비교예 1 : 정제의 제조 VI
Figure 112007093208227-PAT00003
상기 표에 기재된 양의 클로피도그렐 나파디실레이트 일수화물, 만니톨 및 크로스포비돈을 혼합한 다음, 폴리비닐피롤리돈 K30을 40 mg의 에탄올에 용해시킨 용액을 사용하여 습식 과립화한 후 750 ㎛ 망으로 정립하여 건조시켰다. 건조된 과립부에 375 ㎛ 망에 통과시킨 자당 지방산 에스테르 분말을 첨가하였다. 이들을 5분간 혼합하여 적절한 용기로 옮겼다. 수득된 혼합물을 통상의 압력을 이용하여 타정기 상에서 타정하였다.
비교예 2 : 정제의 제조 VII
Figure 112007093208227-PAT00004
상기 표에 기재된 양의 클로피도그렐 나파디실레이트 일수화물, 만니톨, 크로스포비돈, 코포비돈을 혼합기에서 건식 과립화한 후 750 ㎛ 망으로 정립하였다. 생성된 과립부에 375 ㎛ 망에 통과시킨 자당 지방산 에스테르 분말을 첨가하였다. 이들을 5분간 혼합하여 적절한 용기로 옮겼다. 수득된 혼합물을 통상의 압력을 이용하여 타정기 상에서 타정하였다.
비교예 3 : 정제의 제조 VIII
Figure 112007093208227-PAT00005
상기 표에 기재된 양의 실시예 4의 고체 분산체, 만니톨, 크로스포비돈, 코포비돈을 사용하여 건식 과립화한 후 750 ㎛ 망으로 정립하였다. 생성된 과립부에 375 ㎛ 망에 통과시킨 스테아린산 마그네슘 분말을 첨가하였다. 이들을 5분간 혼 합하여 적절한 용기로 옮겼다. 수득된 혼합물을 통상의 압력을 이용하여 타정기 상에서 타정하였다.
비교예 4 : 정제의 제조 IX
Figure 112007093208227-PAT00006
상기 표에 기재된 양의 실시예 4의 고체 분산체, 만니톨, 크로스포비돈, 코포비돈을 사용하여 건식 과립화한 후 750 ㎛ 망으로 정립하였다. 생성된 과립부에 375 ㎛ 망에 통과시킨 소듐 스테아릴 퓨마레이트 분말을 첨가하였다. 이들을 5분간 혼합하여 적절한 용기로 옮겼다. 수득된 혼합물을 통상의 압력을 이용하여 타정기 상에서 타정하였다.
시험예 1: 클로피도그렐 황산수소 염과 클로피도그렐 나파디실레이트 일수화물의 물 및 pH 4.0 초산 완충액 중에서의 용해도
각각 클로피도그렐로서 225 mg에 상응하는 양의 클로피도그렐 황산수소 염과 클로피도그렐 나파디실레이트 일수화물을 아래의 조건에서 용출시켜 그 용해도를 비교하였다.
- 용출 시험 조건-
시험액 : 정제수, pH 4.0 초산 완충액
장치 : 회전검체통, 100rpm
온도 : 37℃
- 분석 조건 -
컬럼 : 내경이 약 4.6 mm이고 길이가 15 cm인 스테인레스 관에 입경 5 ㎛의 액체 크로마토그래프용 옥타데실실릴화된 실리카 겔이 충전된 컬럼(이너트실 오디에스(Inertsil ODS))
이동상 : 인산염 완충액 : 테트라하이드로퓨란 : 아세토니트릴 (50 : 30 : 20, v/v/v)
검출기 : 자외부흡광 광도계(측정파장 220 nm)
유속 : 1.2 mL/분
주입량 : 20 ㎕
도 1에 도시된 바와 같이, 클로피도그렐 나파디실레이트 일수화물은 클로피도그렐 황산수소 염에 비해 물에서의 용해도가 낮은 것으로 확인되었다. 또한, 도 2에 나타난 바와 같이, pH 4.0의 초산 완충액에서는 클로피도그렐 나파디실레이트 일수화물이 클로피도그렐 황산수소 염에 비해 절반 이하의 낮은 용해도를 가지므로 약제의 생체이용률 측면에서 용해도의 개선이 필요한 것으로 확인되었다.
시험예 2 : 실시예 1의 미분화된 클로피도그렐 나파디실레이트 및 실시예 2 내지 4 의 클로피도그렐 나파디실레이트 고체 분산체의 pH 4.0 초산 완충액 중에서의 용해도
시험예 1과 동일한 용출 시험 조건과 분석 조건을 사용하며, pH 4.0 초산 완충액 중에서 용해도를 시험하였다.
도 3에 도시된 바와 같이, 평균 입경이 40 ㎛ 미만인 실시예 1의 미분화된 클로피도그렐 나파디실레이트 일수화물과 실시예 2의 고체 분산체는 평균 입경이 195.80 ㎛인 대조용 클로피도그렐 나파디실레이트 일수화물에 비해 향상된 용해도를 나타내었다. 더욱이, 산이 첨가된 실시예 3과 4의 고체 분산체는 클로피도그렐 황산수소 염보다도 더 높은 용해도를 나타내었다
시험예 3 : 40㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 클로피도그렐 나파디실레이트를 포함하는 실시예 5 및 6의 정제와 비교예 1 및 2의 클로피도그렐 정제의 pH 2.0 및 4.0의 초산 완충액 중에서의 용출 시험
pH 2.0 및 4.0의 초산 완충액 중에서 실시예 5 및 6의 정제의 용출성을 비교예 1 및 2의 정제, 및 시판되고 있는 플라빅스　(PLAVIX®, 사노피-아벤티스 제품)의 용출성과 비교하였다. 아래의 용출 시험 조건으로 시험한 다음 시험예 1과 동일한 분석 조건에서 분석하였다.
- 용출 조건 -
용출액 : pH 2.0 또는 pH 4.0의 초산 완충액, 각각 900 ㎖
장치 : 패들 장치, 50 rpm
온도 : 37 ℃
pH 2.0 완충액에서는 실시예 5 및 6의 정제와 비교예 1 및 2의 정제 및 플라빅스 모두 30분 이내에 대부분이 용출되었다(도 4 참조). 그러나, pH 4.0 완충액에서의 용출률을 살펴보면, 도 5에 도시된 바와 같이, 비교예 1 및 2의 정제들은 60분에 50% 이내의 낮은 용출률을 나타내었지만, 실시예 5 및 6의 본 발명의 정제의 경우 60분에 80% 이상의 높은 용출률을 나타내었다.
시험예 4: 안정성 시험
실시예 5와 6의 정제와 비교예 3과 4의 정제를 하기의 보관 조건 하에서 보관하면서 시간 경과에 따른 클로피도그렐 나파디실레이트의 활성 (S)-이성질체와 유연 물질의 함량을 하기 분석 조건에 따라 측정하여 이의 안정성을 측정하였다.
보관 조건 : 40℃ 및 75% 상대 습도 하에서 HDPE 병 포장 상태
측정 시점 : 초기, 3개월, 6개월
- 분석 조건 -
컬럼 : 울트론 이에스-오브이엠(Ultron ES-OVM) 키랄 컬럼(아질런트(Agilent) 사 제품)
이동상 : 인산염 완충액:아세토니트릴 (75:25, v/v)
검출기 : 자외선 흡광 광도계 (측정 파장: 220 nm)
유속 : 1.0 mL/분
주입량 : 10 ㎕
그 결과를 하기 표 1과 2에 나타내었다. 표 1은 저장 초기, 3개월 및 6개월 경과 후의 클로피도그렐 나파디실레이트 (S)-이성질체의 함량(중량%)의 변화를 나타낸다. 표 2는 저장 기간 경과에 따른 유연 물질의 함량(중량%) 변화를 나타낸다. 유연 물질은 대부분 가수분해산물(불순물 A)과 (R)-이성질체(불순물 C)로 구성되는 것으로 발견되었다. 이에 관해, USP(United States Pharmacopoeia)의 클로피도그렐 정제에 관한 기준에 따르면 불순물 A는 1.2 중량% 이내, 불순물 C는 1.5 중량% 이내, 총 유연물질은 2.5 중량% 이내이어야 한다.
Figure 112007093208227-PAT00007
Figure 112007093208227-PAT00008
상기 표에서 명확하게 보여지는 바와 같이, 활택제로서 자당 지방산 에스테르를 이용한 실시예 5 및 6의 정제가 활택제로서 통상 사용되는 스테아린산 마그네슘(비교예 3)이나 소듐 스테아릴 퓨마레이트(비교예 4)를 사용한 비교예 3 및 4의 정제에 비해 탁월한 클로피도그렐 안정성을 갖는다. 실시예 5와 6의 정제는 6개월 동안 저장한 후에도 활성 클로피도그렐 함량이 거의 변하지 않으며 또한 유연 물질의 함량이 거의 증가하지 않아 본원 발명의 약학 조성물의 매우 우수한 안정성이 입증되었다.
시험예 5: 안정성 시험
실시예 5, 6, 7, 8, 9의 정제와 비교예 3과 4의 정제를 하기의 보관 조건 하에서 보관하면서 시간 경과에 따른 클로피도그렐 나파디실레이트의 활성 (S)-이성질체와 유연 물질의 함량을 하기 분석 조건에 따라 측정하여 이의 안정성을 측정하였다.
보관 조건 : 60℃ 건조기에서 HDPE 병 포장 상태
측정 시점 : 초기, 1주, 2주
- 분석 조건 -
컬럼 : 울트론 이에스-오브이엠 키랄 컬럼
이동상 : 인산염 완충액:아세토니트릴 (75:25, v/v)
검출기 : 자외선 흡광 광도계 (측정 파장: 220 nm)
유속 : 1.0 mL/분
주입량 : 10 ㎕
그 결과를 하기 표 3과 4에 나타내었다. 표 3은 저장 초기, 1주일 및 2주일 경과 후의 클로피도그렐 나파디실레이트 (S)-이성질체의 함량(중량%)의 변화를 나타낸다. 표 4는 저장 기간 경과에 따른 유연 물질의 함량(중량%) 변화를 나타낸다.
Figure 112007093208227-PAT00009
Figure 112007093208227-PAT00010
상기 표에서 명확하게 보여지는 바와 같이, 활택제로서 자당 지방산 에스테르를 이용한 실시예 5 및 6의 정제, 활석을 사용한 실시예 7의 정제, 루브리탭을 사용한 실시예 8의 정제, 글리세릴 베헤네이트를 사용한 실시예 9의 정제는 활택제로서 통상 사용되는 스테아린산 마그네슘(비교예 3)이나 소듐 스테아릴 퓨마레이트(비교예 4)를 사용한 비교예 3 및 4의 정제에 비해 탁월한 클로피도그렐 안정성을 갖는다.
도 1은 클로피도그렐 나파디실레이트 일수화물과 클로피도그렐 황산수소 염의 물 중에서의 용해도를 나타내는 그래프이다.
도 2는 클로피도그렐 나파디실레이트 일수화물과 클로피도그렐 황산수소 염의 pH 4.0 초산 완충액 중에서의 용해도를 나타내는 그래프이다.
도 3은 본원 발명의 실시예 1 내지 4의 미분화되거나 고체 분산체 형태의 클로피도그렐 나파디실레이트 일수화물과 종래의 클로피도그렐 황산수소 염의 pH 4.0 초산 완충액 중에서의 용해도를 나타내는 그래프이다.
도 4는 본원 발명의 실시예 1의 미분화된 클로피도그렐 나파디실레이트 일수화물을 포함하는 실시예 5의 정제, 실시예 4의 고체 분산체 형태의 클로피도그렐 나파디실레이트 일수화물을 포함하는 실시예 6의 정제, 미분화되지 않은 클로피도그렐 나파디실레이트 일수화물을 포함하는 비교예 1 및 2의 정제, 및 클로피도그렐 황산수소 염을 함유하는 플라빅스® 정제의 pH 2.0 초산 완충액 중에서의 클로피도그렐 용출률을 나타내는 그래프이다.
도 5는 본원 발명의 실시예 1의 미분화된 클로피도그렐 나파디실레이트 일수화물을 포함하는 실시예 5의 정제, 실시예 4의 고체 분산체 형태의 클로피도그렐 나파디실레이트 일수화물을 포함하는 실시예 6의 정제, 미분화되지 않은 클로피도그렐 나파디실레이트 일수화물을 포함하는 비교예 1 및 2의 정제, 및 클로피도그렐 황산수소 염을 함유하는 플라빅스® 정제의 pH 4.0 초산 완충액 중에서의 클로피도 그렐 용출률을 나타내는 그래프이다.

Claims (18)

150 ㎛ 미만의 50% 평균 입경을 갖는 클로피도그렐 1,5-나프탈렌 다이술폰산 염 또는 이의 수화물 또는 이를 포함하는 고체 분산체 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,
산을 추가로 포함하는 약학 조성물.
제 2 항에 있어서,
상기 산이 푸마르산, 구연산, 주석산, 호박산, 젖산, 사과산, 토실산, 옥살산, 호박산, 아스코르빈산, 글루타민산, 알긴산, 말레산, 아디프산, 염산, 황산, 질산, 인산, 아세트산 및 붕산으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
50% 평균 입경이 100 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 4 항에 있어서,
50% 평균 입경이 40 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 2 항에 있어서,
산의 양이 클로피도그렐 1,5-나프탈렌 다이술폰산 염 또는 이의 수화물 1 중량부에 대해 0.05 내지 1.5 중량부인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
약학적으로 허용가능한 첨가제가 활택제 또는 붕해제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 7 항에 있어서,
상기 활택제가 자당 지방산 에스테르, 활석, 수소첨가된 식물성 오일, 고융점의 왁스, 글리세릴 지방산 에스테르류, 글리세릴 베헤네이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 7 항에 있어서,
상기 붕해제가 크로스포비돈, 전분 글리콘산 소듐, 크로스카멜로오스 소듐, 하이드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산 또는 그의 소듐 염 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
미분화된 클로피도그렐 나파디실레이트가 볼 밀, 핀 밀, 초음파 수단, 유체 에너지 마찰 밀 또는 제트 밀을 사용하여 분쇄됨으로 수득된 약학 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
고체 분산체가 수용성 고분자 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 11 항에 있어서,
수용성 고분자 물질이 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세탈 다이에틸아미노아세테이트, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 11 항에 있어서,
고체 분산제가 수불용성 무기 담체, 계면활성제 또는 항산화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 13 항에 있어서,
수불용성 무기 담체가 이산화규소, 하이드로탈사이트, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 수산화 알루미늄, 이산화 티탄, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미늄 메타실리케이트, 벤토나이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 13 항에 있어서,
계면활성제가 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌 글리콜과의 반응 생성물, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류; 소듐 다이옥틸설포숙시네이트, 소듐 라우릴 설페이트, 인지질류, 프로필렌 글리콜 모노-지방산 에스테르류, 프로필렌 글리콜 다이-지방산 에스테르류, 천연 식물성 오일 트라이글리세리드와 폴리 알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응산물 및 모노-, 다이 또는 모노/다이-글리세리드로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 13 항에 있어서,
항산화제가 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔(BHT), 부틸레이트 하이드록시 아니솔(BHA), 아스코르빈산, 아스코르빌 팔미틴산, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 소듐 파이로설파이트로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항의 약학 조성물로부터 제조된 약학적 제제.
제 17 항에 있어서,
과립, 정제 또는 캡슐 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
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