KR100684099B1 - 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 클로피도그렐 유리염기를 함유하는 조성물에 관한 것으로서, 본 발명은 클로피도그렐 유리염기, 산 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 pH가 높은 매질에서도 용출률이 좋을 뿐만 아니라 안정성이 뛰어나다.
클로피도그렐 유리염기, 산, 항산화제, 고체분산체

Description

클로피도그렐 유리염기 함유 조성물{Composition containing clopidogrel free base}
본 발명은 클로피도그렐 유리염기(free base)를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
클로피도그렐은 메틸 (+)-(S)-(2-클로로페닐)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트의 일반명칭으로 뇌졸중, 심근경색 또는 말초동맥성질환이 있는 환자에서 동맥경화성 증상의 개선을 위해 사용된다. 이러한 클로피도그렐의 유리염기는 매질의 pH가 상승함에 따라 용해도가 급격히 떨어져 정제수 및 pH 4.0 완충액에서는 거의 녹지 않아 흡수(생체이용률)에 문제가 있고, 경우에 따라 클로피도그렐 유리염기는 오일상(oil phase)으로 얻어지기 때문에 취급 및 제제화가 용이하지 않다는 문제점이 있다.
통상적으로 정상 성인의 위내 pH 범위가 약 1 내지 3.5이고 성인의 약 16%가 pH 3 이상의 위내 pH를 갖고 있다는 연구 결과를 고려할 때, 정상적인 위내 pH 변동에서도 클로피도그렐의 용해도가 크게 변하지 않도록 제제를 설계해야만 약물의 흡수를 최대화할 수 있으며 개인내 및 개인간 약물의 흡수편차를 최소화할 수 있음 을 알 수 있다(The design and evaluation of controlled release systems for the gastro-intestinal tract, In advances in drug delivery systems, Amsterdam, 1986, pp.27-38 참조). 즉 클로피도그렐의 생체이용률을 개선하기 위해서는 약물 자체의 용해도 증가와 함께 정상적인 위내 pH 변동에서도 용해도가 떨어지지 않는 조성물을 설계해야 한다.
현재 이러한 문제점이 어느 정도 극복된 클로피도그렐의 약학적으로 허용가능한 산부가염인 클로피도그렐 황산수소염이 플라빅스®((주)사노피-신데라보, 한국)라는 상품명으로 시판되고 있다. 그러나 약물을 복용하는 경우 잠재적인 부작용을 최소화하는 것이 중요하며 이러한 관점에서 클로피도그렐의 복용시 클로피도그렐과 염을 형성하는 황산수소를 함께 복용하는 것은 바람직하지 못하다. 또한 클로피도그렐 황산수소염은 통상적으로 클로피도그렐 유리염기에 추가 반응을 거쳐 제조되는 것으로 제조단가를 상승시키는 문제점을 내포하는 염의 형성을 요한다는 단점을 가지며, 이때 상기 염은 함유하는 완성 제제의 분석평가를 위해 단리해야 하는 번거러움이 있다.
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 클로피도그렐 유리염기를 사용하여 용출률이 높고, 대량 생산이 용이하며, 안정성이 확보된 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 클로피도그렐(clopidogrel) 유리염기(free base), 산 및 약학적으로 허용가능한 부형제(diluent)를 함유하는 것을 특징으로 하는 클로피드그렐 유리염기 함유 조성물을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 조성물이 항산화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 항산화제가 BHT(부틸레이티드 하이드록시 톨루엔), BHA(부틸레이티드 하이드록시 아니솔), 아스코르빈산, EDTA 및 소디움 파이로설파이트(pyrosulfite)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 클로피도그렐 유리염기 및 산이 함께 용해된 후 건조되어 고체분산체(solid dispersion)를 형성하는 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 산이 푸마르산, 구연산, 사과산, 옥살산, 호박산 및 아디프산으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 산이 구연산, 호박산 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 부형제가 클로피도그렐 유리염기를 흡착하기 위한 콜로이달 실리카(colloidal silica)인 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명의 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물에 대해 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명은 클로피도그렐 유리염기, 산 및 약학적으로 허용가능한 부형제(diluent)를 함유하는 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물을 제공한다. 클로피도그렐 유리염기는 매질의 pH가 상승할수록 용해도가 급격히 떨어지는데 본 발명의 조성물 내에 존재하는 산이 클로피도그렐 유리염기 주변환경을 산성으로 만들어 pH가 상대적으로 높은 용액에서도 높은 용출률을 유지할 수 있다.
본 발명의 조성물에 함유되는 산으로는 푸마르산, 구연산, 사과산, 옥살산, 호박산, 아디프산, 주석산, 젖산, 아스코르빈산, 말레산, 아스파르트산, 글루타민산, 팔미트산, 키토산, 알긴산, 마뇨산 등의 유기산 및 염산, 인산, 아세트산 등의 무기산이 1종 이상 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
다만 산의 냄새(예를 들어, 염산), 용해도(예를 들어, 마뇨산), 점성(예를 들어, 키토산 및 알긴산) 등을 고려한 제조의 난이성 측면; 안전성(예를 들어, 프로피온산, 황산 및 살리실산) 등을 고려한 안전성 측면; 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물의 용출률 개선 정도 (예를 들어, 붕산); 및 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물의 안정성(예를 들어, 주석산)을 고려하면 푸마르산, 구연산, 사과산, 호박산, 아디프산 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 또한 제조시 용매선정의 문제(예를 들어, 푸마르산, 아디프산 등), 조성물의 성상(예를 들어, 사과산) 등을 종합적으로 고려하면 구연산, 호박산 또는 이들의 혼합물이 더욱 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 부형제는 클로피도그렐 유리염기를 흡착하거나 또는 클로피도그렐 유리염기와 혼합되어 취급이 용이하도록 하는 역할을 할 뿐만 아니라 정제, 캅셀제 등을 제조하기 위하여 희석 또는 증량의 목적으로 사용된다. 약학적으로 허용가능한 부형제로는 전분, 미결정셀룰로오스, 소르비톨, 만니톨, 수크로스, 이산화규소, 분무건조 락토스, 무수 락토스, 이수소화인산칼슘, 무수이염기성인산칼슘 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 부형제로 흡착성이 강한 이산화규소, 특히 콜로이달 실리카(colloidal silica)가 바람직하다.
흡착용 부형제를 제외하고는 동일한 성분 및 함량을 가진 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물의 안정성을 확인한 결과 콜로이달 실리카만을 이용하여 클로피도그렐 유리염기를 흡착시킨 조성물이 미결정셀룰로오스 및/또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 동시에 이용하여 흡착시킨 조성물보다 안정성이 뛰어났다. 제조된 조성물을 40℃, 75%RH에서 6주 동안 보관시 콜로이달 실리카만을 이용하여 흡착시킨 조성물은 함량이 전혀 감소하지 않은 반면, 미결정셀룰로오스를 추가로 이용하여 흡착시킨 조성물은 6주 후에 초기 대비 6.4%의 함량이, 미결정셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 추가로 이용하여 흡착시킨 조성물은 6주 후에 초기 대비 10.3%의 함량이 감소하였다. 이러한 결과는 미결정셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 클로피도그렐 유리염기의 함량에 나쁜 영향을 미칠 수 있음을 나타내며, 반대로 콜로이달 실리카가 본 발명의 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물의 안정성 유지에 일정한 역할을 한다는 것을 의미한다.
본 발명의 클로피도그렐 유리염기 및 산은 고체분산체(solid dispersion)의 형태로 본 발명의 조성물에 함유되는 것이 바람직하다. 즉, 본 발명은 클로피도그렐 유리염기 및 산이 균일하게 분산 함유된 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 유리염기 함유 고체분산체를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 고체분산체 내에서 산이 클로피도그렐 유리염기 주변에 균일하게 분포되어 미세환경을 산성으로 유지시키고, 그 미세환경을 용출 매질 중에서도 유지시킴으로써 pH가 높은 용액에서도 높은 용출률을 유지할 수 있다. 이러한 이유 때문에 고체분산체의 형태로 클로피도그렐 유리염기 및 산을 함유하는 본 발명의 조성물은 단순 물리적 혼합물보다 용출속도가 빠르며, 일정 시간에서의 용출률도 높다.
본 발명의 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물은 상기 고체분산체의 형태를 장기간 유지하는데 도움이 되는 고분자를 추가로 포함할 수 있으며, 본 발명의 고체분산체에 사용될 수 있는 고분자로는 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올-폴리에칠렌글리콜 공중합체, 메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 히드록시메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시에칠메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 폴리알켄옥사이드, 폴리알켄글리콜, 폴리옥시에칠렌-폴리옥시프로필렌 중합체(폴록사머™), 제인, 쉘락, 디에틸아미노아세테이트(AEA™), 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머(유드라짓 E™), 알긴산나트륨, 키토산, 젤라틴, 검(Gum), 폴리-L-라이신 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 고분자의 용해도 및 고체분산체 형성용이성을 고려하면 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비 닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올-폴리에칠렌글리콜 공중합체 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
보다 바람직하게, 본 발명은 클로피도그렐 유리염기, 산, 항산화제 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물을 제공한다.
구체적으로 본 발명은 본 발명의 조성물에 함유된 클로피도그렐 유리염기가 열, 수분 등과 같은 일정 조건하에서 불안정하다는 사실과 이러한 불안정성은 항산화제를 첨가하여 개선될 수 있다는 놀라운 사실을 제공한다. 특히 클로피도그렐 함유 조성물은 저장 중의 함량 저하뿐만 아니라 일정 수준 이상의 열과 수분이 가해질 경우 용출률이 저하되는 문제점이 있는데 이러한 용출률 저하가 항산화제를 첨가함으로써 상당부분 제거될 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 항산화제로는 BHT(부틸레이티드 하이드록시 톨루엔), BHA(부틸레이티드 하이드록시 아니솔), 아스코르빈산, EDTA, 소디움 파이로설파이트(pyrosulfite) 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물은 전술한 성분들 이외에도 경구투여용 제형(예를 들어, 정제, 과립제, 캅셀제, 펠렛(pellet))으로 제조하기 위한 통상적인 붕해제, 부형제, 착향제, 착색제, 활택제, 충진제 등의 부형제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물에 있어 클로피도그렐 유리염 기 및 산이 고체분산체의 형태로 포함되는 경우 고체분산체는 클로피도그렐 유리염기 및 산이 용해된 용액을 제조하는 단계; 및 상기 제조된 용액을 건조하는 단계;를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 용액을 제조하기 위한 용매로는 물, 에탄올, 메탄올, 이소프로필알코올, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 건조는 열풍을 이용한 통상적인 건조 방법이 사용될 수 있으며, 대량 생산의 측면에서 분무건조 방식이 바람직하다. 분무건조(spray drying)는 유동층 조립기, 분무건조기, C/F과립기 등을 이용하여 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 (S1) 클로피도그렐 유리염기 및 산이 용해된 용액을 준비하는 단계; (S2) 상기 용액을 콜로이달 실리카에 흡착시켜 혼합물을 제조하는 단계; (S3) 상기 혼합물을 건조하는 단계; 및 (S4) 상기 건조된 혼합물을 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 제제화하는 단계를 포함하는 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물의 제조방법을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 (S1) 단계의 용액에 항산화제가 더 용해된 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 함유 조성물의 제조방법을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 (S1) 단계와 (S2) 단계 사이에 클로피도그렐 유리염기 및 산이 용해된 용액을 감압농축하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물의 제조방법을 제공한다.
이하, 실시예 등을 이용하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 다음의 실시예들에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니며, 아래의 실시예들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위하여 예시적으로 제공되는 것이다.
<비교예 1의 제조>
산이 함유되지 않은 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물을 제조하였다. 에탄올 20㎖에 클로피도그렐 10g과 콜로이달 실리카 1.5g을 혼합한 후에, 여기에 미결정셀룰로오스 15g을 추가로 혼합하였다. 그 후, 이 혼합물을 40℃에서 건조수분함량(Loss on drying)이 약 2%가 될 때까지 건조하였다. 건조 후 30메쉬(mesh) 체로 정립하고, 여기에 3g의 전분글리콜산나트륨과 0.2g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 고르게 혼합한 후 아래의 방법으로 함량평가를 하여 1정당 클로피도그렐 유리염기가 75㎎이 함유되고, 경도가 약 10Kp가 되도록 타정기(KI-1300, 기산기계, 한국)로 타정하였다.
함량시험시 표준액으로 황산수소클로피도그렐 표준품 약 27.2㎎을 정확히 취하여 메탄올에 녹인 다음 총량이 50㎖가 되게 조절한 용액을 사용하였으며, 최종적으로 이 액 10㎖를 취하여 메탄올을 가해 50㎖가 되도록 희석한 용액을 사용하였다. 시료 중에 포함된 클로피도그렐 유리염기의 함량은 액체크로마토그래피법(HPLC)을 사용하여 표준액 대비로 측정 및 계산하였다. 검액은 정제 20정을 취하여 가루로 한 후 약 320㎎을 정확히 취하여 메탄올에 녹인 다음 총량이 200㎖가 되도록 하여 제조하였으며, 최종적으로 이 액 10㎖를 취하여 메탄올을 가해 50㎖가 되도록 하였다. 이하, 모든 함량평가는 유사한 방법으로 동일한 함량시험 표준액을 사용하여 수행되었다.
<시판제제 및 비교예 1의 평가>
클로피도그렐 황산수소염을 함유하는 시판제제인 플라빅스®((주)사노피-신데라보, 한국) 및 비교예 1의 용출률을 다음의 방법으로 평가하였다. 용출매질로는 물, pH 2.0 완충액[KCl 6.57g에 0.1M HCl 119㎖를 넣고 물을 넣어 1,000㎖로 함] 및 pH 4.0 완충액[KH2PO4 6.8g에 물 700㎖를 넣어 녹인 후 인산으로 pH 4.0으로 조절한 다음 물을 넣어 1,000㎖로 함]을 사용하였고, 대한약전 용출시험법에 따라 패들(50rpm), 용출매질량 900㎖의 조건으로 시험하였다.
함량을 측정한 후에, 초기 함량을 100으로 하여 초기 함량 대비 각 시간에 용출되어 나온 클로피도그렐 유리염기의 양을 %로 하기 표 1에 기재하였다.
(단위: %) 시판제제 비교예 1
pH 2.0 pH 4.0 물 pH 2.0 pH 4.0 물
30분 94.1 64.8 71.0 101.0 15.9 6.2
120분 - 74.2 81.4 - 40.7 13.5
240분 - 76.8 83.0 - 54.8 15.6
상기 표 1에 나타나는 바와 같이, 클로피도그렐 황산수소염을 함유하는 시판제제는 pH 2.0 완충액, pH 4.0 완충액 및 물을 매질로 사용한 용출시험에서 모두 양호한 용출률을 나타낸 반면, 비교예 1의 조성물은 pH 2.0 완충액에서의 높은 용출률과는 달리 pH 4.0 완충액 및 물에서는 용출률이 낮았다.
<실시예 1-3의 제조>
하기 표 2에 기재된 성분 및 함량으로 실시예 1 내지 3을 제조하였다. 구체적으로 에탄올 약 40㎖에 1번 원료 및 2번 원료를 첨가하여 잘 혼합한 후, 총부피가 약 50% 감소할 때까지 40℃의 온도로 감압농축하였다. 여기에 3번 원료 및 4번 원료를 첨가하여 고르게 혼합한 후, 이 혼합물을 40℃에서 건조수분함량(Loss on drying)이 약 2%가 될 때까지 건조하였다. 건조 후 30메쉬(mesh) 체로 정립한 후 5번 원료 및 6번 원료를 혼합하여 잘 섞은 후 1정당 클로피도그렐 유리염기가 75㎎이 되도록 비교예 1과 같이 타정하였다. 산에서 (당량)은 주성분인 클로피도그렐 유리염기 함유량 대비 포함된 산의 당량을 의미한다.
(단위: g) 실시예 1 실시예 2 실시예 3
1 클로피도그렐 10 10 10
2 푸마르산(Fumaric acid) 7.2 (2당량) - -
주석산(Tartaric acid) - 9.3 (2당량) -
구연산(Citric acid) - - 6.0 (1당량)
3 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 15 - -
미결정셀룰로오스 - 15 15
4 콜로이달 실리카 1.5 1.5 1.5
5 전분글리콘산나트륨 3 3 3
6 마그네슘 스테아레이트 0.2 0.2 0.2
<실시예 1-3의 용출 평가>
실시예 1-3에서 제조한 클로피도그렐 유리염기 함유 정제를 비교예 1의 용출실험 방법과 동일하게 용출실험을 실시하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.
(단위:%) 실시예 1 실시예 2 실시예 3
pH 2.0 pH 4.0 물 pH 2.0 pH 4.0 물 pH 2.0 pH 4.0 물
30분 98.1 42.9 48.2 96.9 68.1 68.5 102.4 67.4 62.2
120분 - 66.9 74.5 - 81.3 80.8 - 81.9 74.1
240분 - 74.6 83.9 - 83.1 84.2 - 82.5 76.0
상기 표 3에 나타나는 바와 같이, 본 발명의 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물은 산을 함유하지 않은 비교예 1 보다도 월등히 뛰어난 용출률을 나타내었으며 특히 물을 용출매질로 사용한 경우 용출률 개선효과가 탁월하였다.
<실시예 4-10의 제조>
하기 표 4에 기재된 성분 및 함량으로 실시예 4-10을 제조하였다. 구체적으로 에탄올 40㎖에 1번 원료, 2번 원료(클로피도그렐 유리염기에 대하여 2당량) 및 3번 원료를 첨가하여 고르게 혼합한 후 총 부피가 약 50% 감소할 때까지 40℃의 온도로 감압농축하였다. 여기에 4번 원료 및 5번 원료를 첨가하여 고르게 혼합하고, 이 혼합물을 40℃에서 건조수분함량(Loss on drying)이 약 2%가 될 때까지 건조하였다. 건조 후 30메쉬(mesh) 체로 정립한 후 6번 원료 및 7번 원료를 혼합하여 잘 섞은 후 1정당 클로피도그렐 유리염기가 75㎎이 되도록 비교예 1과 같이 타정하였다.
(단위: g) 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8 실시예9 실시예10
1 클로피도그렐 10 10 10 10 10 10 10
2 주석산 9.3 - - - - - -
구연산 - 12.0 - - - - -
사과산 - - 8.34 - - - -
옥살산 - - - 7.8 - - -
호박산 - - - - 7.3 - -
아디프산 - - - - - 9.1 -
인산 - - - - - - 7.2
3 BHT 0.5 0.5 - 0.5 0.5 0.5 0.5
아스코르빈산 - - 0.5 - - - -
4 HPMC 15 - - - - - -
MCC - 15 5 5 5 5 5
5 SiO2 1.5 1.5 10 10 10 10 10
6 붕해제 3 3 3 3 3 3 3
7 ㎎-stearate 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
BHT: 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔(항산화제) HPMC: 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(부형제) MCC: 미결정셀룰로오스(부형제) SiO2: 콜로이달 실리카 붕해제: 전분글리콘산나트륨 ㎎-stearate: 마그네슘 스테아레이트
<실시예 4-10의 용출 평가>
실시예 4-10에서 제조한 클로피도그렐 유리염기 함유 정제를 비교예 1의 용출실험 방법과 동일하게 용출실험을 실시하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.
단위:% 실시예 4 실시예 5 실시예 6
pH 2.0 pH 4.0 물 pH 2.0 pH 4.0 물 pH 2.0 pH 4.0 물
30분 97.6 66.7 68.7 101.9 70.1 73.2 103.9 - 69.2
120분 - 81.4 80.8 - 81.0 83.2 - - 80.8
240분 - 82.5 82.6 - 84.4 83.3 - - 81.9
실시예 7 실시예 8 실시예 9
pH 2.0 pH 4.0 물 pH 2.0 pH 4.0 물 pH 2.0 pH 4.0 물
30분 99.1 - 75.7 105.3 - 54.4 102.0 - 37.7
120분 - - 84.1 - - 67.1 - - 51.1
240분 - - 84.6 - - 68.5 - - 53.2
실시예 10
pH 2.0 pH 4.0 물
30분 102.7 - 72.0
120분 - - 79.7
240분 - - 86.2
상기 표 5에 나타나는 바와 같이, 다양한 종류의 산을 사용한 본 발명의 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물은 비교예 1에 비하여 탁월한 용출률을 나타내었다. 다만 첨가되는 산의 종류에 따라 용출률 개선효과는 차이가 있었는데, 아디프산을 이용한 경우 용출률 개선효과가 가장 적었다.
또한 상기 표 3의 실시예 2의 용출실험 결과와 실시예 4의 용출실험 결과를 비교하면 항산화제의 첨가가 용출률에 미치는 영향이 거의 없음을 알 수 있다.
<실시예 11-16의 제조>
클로피도그렐 유리염기 대비 함유되는 산의 함량에 따른 용출률 개선정도를 평가하기 위하여 하기 표 6에 기재된 성분 및 함량으로 실시예 11-16을 제조하였다. 구체적으로 에탄올 40㎖에 1번 원료 및 2번 원료를 첨가하여 고르게 혼합한 후 총 부피가 약 50% 감소할 때까지 40℃의 온도로 감압농축하였다. 여기에 3번 원료 및 4번 원료를 첨가하여 고르게 혼합한 후, 이 혼합물을 40℃에서 건조수분함량(Loss on drying)이 약 2%가 될 때까지 건조하였다. 건조 후 30메쉬(mesh) 체로 정립한 후 5번 원료 및 6번 원료를 혼합하여 잘 섞은 후 1정당 클로피도그렐 유리염기가 75㎎이 되도록 비교예 1과 같이 타정하였다.
(단위: g) 실시예11 실시예12 실시예13 실시예14 실시예15 실시예16
1 클로피도그렐 10 10 10 10 10 10
2 구연산 12 6 3 1.8 1.2 0.6
3 MCC 5 5 5 5 5 -
4 SiO2 10 10 10 10 10 10
5 붕해제 3 3 3 3 3 3
6 ㎎-streate 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
MCC: 미결정셀룰로오스(부형제) SiO2: 콜로이달 실리카 붕해제: 전분글리콘산나트륨 ㎎-stearate: 마그네슘 스테아레이트
<실시예 11-16의 용출 평가>
실시예 11-16에서 제조한 클로피도그렐 유리염기 함유 정제를 비교예 1의 용출실험 방법과 동일하게 용출실험을 실시하였다. 그 결과를 표 7 및 표 8에 나타내었다.
<pH 2.0> 실시예11 실시예12 실시예13 실시예14 실시예15 실시예16
30분 103.5 102.2 106.2 99.3 101.6 100.3
<물> 실시예11 실시예12 실시예13 실시예14 실시예15 실시예16
30분 79.3 61.6 47.2 35.8 29.7 24.1
120분 90.3 73.6 51.3 37.5 32.7 24.4
240분 91.5 76.2 51.2 37.0 32.1 24.3
상기 표 8에 나타나는 바와 같이, 함유되는 구연산의 함량이 줄어들수록 물에서의 용출률도 감소하는 경향을 나타내었다.
<실시예 17-18의 제조>
클로피도그렐 유리염기 대비 함유되는 산의 함량에 따른 용출률 개선정도를 평가하기 위하여 하기 표 9에 기재된 성분 및 함량으로 실시예 17-18을 제조하였다. 실시예 17-18은 실시예 4에서 이용한 제조방법과 동일한 방법으로 제조하였다.
(단위: g) 실시예 10 실시예 17 실시예 18
1 클로피도그렐 10 10 10
2 인산 22.4 11.2 5.6
3 BHT 0.5 0.5 0.5
4 MCC 5 5 5
5 SiO2 10 10 10
6 붕해제 3 3 3
7 ㎎-stearate 0.2 0.2 0.2
BHT: 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔(항산화제) MCC: 미결정셀룰로오스(부형제) SiO2: 콜로이달 실리카 붕해제: 전분글리콘산나트륨 ㎎-stearate: 마그네슘 스테아레이트
<실시예 10, 17 및 18의 용출 평가>
실시예 10, 17 및 18에서 제조한 클로피도그렐 유리염기 함유 정제를 비교예 1의 용출실험 방법과 동일하게 용출실험을 실시하였다. 그 결과를 표 10 및 표 11에 나타내었다.
<pH 2.0> 실시예 10 실시예 17 실시예 18
30분 102.7 104.8 104.9
<물> 실시예 10 실시예 17 실시예 18
30분 72.0 53.3 35.9
120분 84.9 62.8 40.2
240분 86.2 64.5 41.7
상기 표 11에 나타나는 바와 같이, 함유되는 인산의 함량이 줄어들수록 물에서의 용출률도 감소하는 경향을 나타내었다.
<실시예 19-23의 제조>
항산화제에 따른 영향 및 제조방법에 따른 영향을 평가하기 위하여 실시예 19-23을 제조하였다. 실시예 19-21은 실시예 4에서 이용한 제조방법과 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 22 및 23은 다음과 같이 제조하였다. 1번 원료를 4번 원료 및 5번 원료와 고르게 혼합한 후, 이 혼합물을 40℃에서 건조수분함량(Loss on drying)이 약 2.0%가 될 때까지 건조하였다. 건조 후 30메쉬(mesh) 체로 정립한 후 2번 원료, 6번 원료 및 7번 원료를 첨가하여 혼합하여 잘 섞은 후 1정당 클로피도그렐 유리염기가 75㎎이 되도록 비교예 1과 같이 타정하였다.
(단위: g) 실시예6 실시예19 실시예20 실시예21 실시예22 실시예23
1 클로피도그렐 10 10 10 10 10 10
2 사과산 8.34 8.34 8.34 - - 8.34
구연산 - - - 9.0 9.0 -
3 BHA - - 0.3 - - -
Na2S2O5 - 0.3 - - - -
아스코르빈산 0.5 - - 0.5 - -
4 MCC 15 15 5 5 5 5
5 SiO2 3 3 10 10 10 10
6 붕해제 3 3 3 3 3 3
7 ㎎-stearate 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
BHA: 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔(항산화제) Na2S2O5: 소디움 파이로설파이트(항산화제) MCC: 미결정셀룰로오스(부형제) SiO2: 콜로이달 실리카 붕해제: 전분글리콘산나트륨 ㎎-stearate: 마그네슘 스테아레이트
<실시예 6 및 19-23의 용출 평가>
실시예 6 및 19-23에서 제조한 클로피도그렐 유리염기 함유 정제를 비교예 1의 용출실험 방법과 동일하게 용출매질로 물을 사용하여 용출실험을 실시하였다. 그 결과를 표 13에 나타내었다.
<물> 실시예6 실시예19 실시예20 실시예21 실시예22 실시예23
30분 69.2 67.8 72.9 61.8 41.4 41.8
120분 80.8 79.4 84.6 74.7 62.4 62.0
240분 81.9 80.2 84.9 76.6 70.8 70.1
상기 표 13에 나타나는 바와 같이, 실시예 6, 19 및 20을 비교시 항산화제의 종류에 따른 용출률의 차이는 거의 없는 것으로 나타났다. 다만, 실시예 21과 실시예 22, 또는 실시예 6과 실시예 23의 비교로 알 수 있는 바와 같이, 클로피도그렐 유리염기와 산을 함께 용해시킨 후 이를 건조하여 고체분산체를 제조할 경우 용출률이 더 좋음을 알 수 있다. 이는 산이 용해, 건조과정 중에 클로피도그렐 유리염기 주변에 미세하게 분포되는 고체분산체(solid dispersion)를 형성하고 이로 인하여 유사한 성분을 가진 조성물의 경우에도 더 양호한 용출률을 나타내는 것으로 판단된다.
<실시예 24-31의 제조>
항산화제가 본 발명에 따른 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물의 안정성에 미치는 영향을 평가하기 위하여 하기 표 14에 기재된 성분 및 함량에 따라 실시예 24-31의 조성물을 제조하였다. 구체적으로 에탄올 40㎖에 1번 원료, 2번 원료 및 3번 원료를 첨가하여 고르게 혼합한 후 총 부피가 약 50% 감소할 때까지 40℃의 온도로 감압농축하였다. 여기에 4번 원료를 첨가하여 고르게 혼합하고, 이 혼합물을 40℃에서 건조수분함량(Loss on drying)이 약 2%가 될 때까지 건조하였다. 건조 후 30메쉬(mesh) 체로 정립한 후 5번 원료 및 6번 원료를 혼합하고 1정당 클로피도그렐 유리염기가 75㎎이 되도록 비교예 1과 같이 타정하였다.
(단위: g) 실시예24 실시예25 실시예26 실시예27 실시예28 실시예29 실시예30 실시예31
1 클로피도그렐 10 10 10 10 10 10 10 10
2 구연산 9 9 9 9 - - - -
호박산 - - - - 7.3 7.3 7.3 7.3
3 BHT 0.5 0.1 0.5 0.2 0.5 0.1 0.5 0.2
4 SiO2 11 11 11 11 11 11 11 11
5 붕해제 3 3 3 3 3 3 3 3
6 활택제 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
BHT: 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔(항산화제) MCC: 미결정셀룰로오스(부형제) SiO2: 콜로이달 실리카 붕해제: 전분글리콘산나트륨 활택제: 마그네슘 스테아레이트
<실시예 24-31의 안정성 평가>
상기 실시예 24-31에서 제조한 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물을 가지고 가혹조건(60℃, 75% 상대습도)에서 안정성 실험을 실시하였다. 그 결과를 하기 표 15에 나타내었다. 각 시점에 남아있는 클로피도그렐 유리염기의 함량을 초기 함량 대비하여 %로 나타내었다.
실시예24 실시예25 실시예26 실시예27 실시예28 실시예29 실시예30 실시예31
3일 95.2 84.8 84.8 84.7 - 97.3 92.9 86.3
9일 90.8 63.0 61.5 62.1 97.6 95.4 90.5 82.6
14일 72.6 51.2 50.5 51.6 95.6 92.3 85.3 80.2
상기 표 14에 나타나는 바와 같이, 항산화제의 함량이 증가할수록 가혹조건에서의 안정성도 증가하였다.
또한 상기 표 14의 결과로부터 산의 종류에 따라 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물의 안정성이 다르다는 것을 알 수 있으며, 호박산을 이용한 조성물의 안정성이 구연산을 이용한 조성물의 안정성보다 좋았다.
<실시예 32-34의 제조>
항산화제가 클로피도그렐 함유 조성물의 용출률 안정성에 미치는 영향을 평가하였다. 하기 표 16에 기재된 성분과 함량으로 실시예 24와 동일한 제조방법을 사용하여 실시예 32-34를 제조하였다.
(단위: g) 실시예 32 실시예 33 실시예 34
1 클로피도그렐 10 10 10
2 구연산 9 - -
사과산 - 8.3 -
호박산 - - 7.3
3 BHT 0.5 0.5 0.5
4 SiO2 11 11 11
5 붕해제 3 3 3
6 활택제 0.2 0.2 0.2
BHT: 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔(항산화제) SiO2: 콜로이달 실리카 붕해제: 전분글리콘산나트륨 활택제: 마그네슘 스테아레이트
<실시예 32-34 및 플라빅스®의 용출 평가>
실시예 32-34에서 제조한 본 발명의 조성물 및 플라빅스®를 60℃, 75% 상대습도에서 4주 동안 보관한 후에 비교예 1의 방법과 동일하게 용출실험을 실시하였다. 그 결과를 표 17 및 표 18에 나타내었다.
<pH 2.0> 실시예 32 실시예 33 실시예 34 플라빅스
30분 55.6 24.9 84.7 22.7
<물> 실시예 32 실시예 33 실시예 34 플라빅스
30분 31.9 17.6 33.5 17.6
120분 41.6 20.6 48.5 34.0
240분 45.7 21.7 54.6 35.8
상기 표 16 및 17의 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 조성물들은 가혹조건에서 4주간 보관한 후에도 시판제제인 플라빅스®보다 양호한 용출률을 나타내었다. 유사한 처방을 가진 실시예 5(구연산 이용), 실시예 6(사과산 이용) 및 실시예 8(호박산 이용)의 용출률을 비교판단할 때 호박산을 이용한 본 발명의 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물의 용출률 안정성이 탁월하였다.
<실시예 35-40의 제조>
항산화제의 종류가 본 발명에 따른 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물의 안정성에 미치는 영향을 평가하기 위하여 하기 표 19에 기재된 성분 및 함량으로 실시예 24와 동일한 제조방법을 사용하여 실시예 35-40의 조성물을 제조하였다.
(단위: g) 실시예35 실시예36 실시예37 실시예38 실시예39 실시예40
1 클로피도그렐 10 10 10 10 10 10
2 사과산 8.3 8.3 8.3 8.3 8.3 8.3
3 BHT 0.3 - - - - -
BHA - 0.3 - - - -
아스코르빈산 - - 0.3 - - -
EDTA - - - 0.3 - -
SP - - - - 0.3 -
4 SiO2 11 11 11 11 11 11
5 붕해제 3 3 3 3 3 3
6 활택제 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
BHT: 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔(항산화제) BHA: 부틸레이티드 하이드록시 아니솔(항산화제) SP: 소디움 파이로설파이트(항산화제) MCC: 미결정셀룰로오스(부형제) SiO2: 콜로이달 실리카 붕해제: 전분글리콘산나트륨 활택제: 마그네슘 스테아레이트
<실시예 35-40의 안정성 평가>
상기 실시예 35-40에서 제조한 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물을 가지고 가속조건(40℃, 75% RH)에서 안정성 실험을 실시하였다. 그 결과를 하기 표 20에 나타내었다. 각 시점에 남아있는 클로피도그렐 유리염기의 함량을 초기 함량 대비하여 %로 나타내었다.
실시예35 실시예36 실시예37 실시예38 실시예39 실시예40
시작 100 100 100 100 100 100
1주 96.6 96.8 97.1 96.9 96.5 90.1
2주 95.6 94.2 96.5 95.8 95.2 83.1
상기 표 20에 나타나는 바와 같이, 항산화제가 첨가되지 않은 실시예 40에 비하여 항산화제가 첨가된 실시예 35-40의 조성물이 훨씬 안정하다는 것을 알 수 있다. 이러한 결과로부터, 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물은 항산화제가 첨가됨으로써 안정성이 향상된다는 사실을 알 수 있다.
본 발명은 클로피도그렐 유리염기, 산 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물을 제공하며, 보다 바람직하게는 클로피도그렐 유리염기, 산, 항산화제 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물을 제공한다. 본 발명의 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물은 pH가 높은 매질에서 용출률이 좋을 뿐만 아니라 안정성이 뛰어나다.

Claims (7)

  1. 클로피도그렐 유리염기; 푸마르산, 구연산, 사과산, 옥살산, 호박산, 아디프산, 주석산, 젖산, 아스코르빈산, 말레산, 아스파르트산, 글루타민산, 팔미트산, 키토산, 알긴산, 마뇨산, 염산, 인산 및 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 산; 및 약학적으로 허용가능한 부형제(diluent)를 함유하는 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 유리염기(free base) 함유 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 항산화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 항산화제는 BHT(부틸레이티드 하이드록시 톨루엔), BHA(부틸레이티드 하이드록시 아니솔), 아스코르빈산, EDTA 및 소디움 파이로설파이트(pyrosulfite)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 클로피도그렐 유리염기 및 산은 함께 용해된 후 건조되어 고체분산체(solid dispersion)의 형태로 함유되는 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 산은 푸마르산, 구연산, 사과산, 옥살산, 호박산 및 아디프산으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 산은 구연산, 호박산 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 부형제는 클로피도그렐 유리염기를 흡착하기 위한 콜로이달 실리카(colloidal silica)인 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 유리염기 함유 조성물.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100783286B1 (ko) * 2005-09-26 2007-12-06 주식회사종근당 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 유리염기를 함유하는고형의 약제학적 조성물
KR100805675B1 (ko) * 2007-03-07 2008-02-21 한림제약(주) 클로피도그렐 베실레이트를 포함하는 약학 조성물 및 그의제조방법
KR101381999B1 (ko) * 2007-07-06 2014-04-14 동아에스티 주식회사 위염 치료제의 효력을 극대화시키기 위한 가용화 위체류시스템 매트릭스 제제

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100988233B1 (ko) 2007-12-26 2010-10-18 한미홀딩스 주식회사 클로피도그렐 1,5-나프탈렌 다이술폰산 염 또는 이의수화물의 약학 조성물 및 제제

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