KR100704008B1 - 실니디핀을 함유하는 경구용 제제 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 실니디핀을 함유하는 경구용 제제 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 물에 난용성인 항고혈압제 실니디핀을 생체이용률을 높이기 위해 α-하이드로-ω-하이드록시폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필렌)폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체[α-Hydro-ω-hydroxypoly(oxyethylene)poly(oxypropylene)poly(oxyethylene) block copolymer, Poloxamer]를 가용화제 및 결합제로 사용하고, 가용화된 고체 분산체에 안정화제를 사용하여 분말화시키고, 붕해제와 혼합하여 종래의 기술에 비해 용매 사용이 불필요하여 간단하고, 높은 생산성으로 제형화가 가능한 경구용 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
실니디핀, 가용화제, 고분자 기제, 안정화제, 붕해제

Description

실니디핀을 함유하는 경구용 제제 및 그의 제조방법{Oral drug comprising cilnidipine and manufacturing method}
도 1은 본 발명에 따른 실니디핀을 함유하는 경구용 제제의 고분자 기제 양에 따른 용출 양상을 나타내는 그래프이다.
도 2a 내지 도 2d는 본 발명에 따른 실니디핀 분산체(solid dispersion)가 무정형(amorphous form)인지, 결정형(crystal form)인지 시차주사열량계(DSC: Differential Scanning Calorimeter)로 측정한 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 제제와 시판정제와의 0.5% 폴리소르베이트 80ㆍpH 6.5 인산염 완충액 조성에서의 비교 용출 그래프를 나타낸 것이다.
본 발명은 실니디핀을 함유하는 경구용 제제 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 물에 난용성인 항고혈압제 실니디핀을 생체이용률을 높이기 위해 α-하이드로-ω-하이드록시폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필렌)폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체[α-Hydro-ω-hydroxypoly(oxyethylene)poly(oxypropylene)poly(oxyethylene) block copolymer, Poloxamer]를 가용화제 및 결합제로 사용하고, 가용화된 고체 분산체에 안정화제를 사용하여 분말화시키고, 붕해제와 혼합하여 종래의 기술에 비해 용매 사용이 불필요하여 간단하고, 높은 생산성으로 제형화가 가능한 경구용 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
실니디핀(C27H28N2O7:492.53)은 평활근 세포막에 있는 DHP(1,4-dihydropyridine) 리셉터와 결합하여 전위의존성 칼슘이온 유입을 억제함으로써 혈관 평활근을 이완, 확장하여 혈압을 강하시키는 항고혈압 약물이다. 혈압 강하 작용은 완만하며, 각종 고혈압 합병증을 예방하며 투여 후 심박수의 증가를 가져오지 않으며, 신기능 저하를 개선하며, 아침 기상 후 갑작스런 혈압 상승을 예방하는데 유용한 약물이다. 개에서 경구로 투여할 때 2시간 후에 최대혈중농도에 도달하고, 반감기는 7.5시간이고, 주로 대변, 뇨중으로 배설된다. 생체이용률은 18%이고, 흡수부위는 주로 소장 상부이다. 일반적으로 성인 1일 1회 5 ~ 10 mg을 아침식사 후 경구 투여한다.
이러한 약물의 특징으로 인해 생체이용률을 증대시키기 위해 고분자 기제를 사용하여 고체분산체를 만들어 가용화하고, 붕해제를 사용하여 용출을 조절하는 연구가 활발히 진행되고 있다.
대부분 물에 거의 녹지 않는 난용성 약물은 위장관내에서 흡수되지 않아 생체이용률이 낮기 때문에 물에 잘 녹도록 가용화시켜야만 한다.
이러한 제제의 일례로서, 일본 특허공개공보 소54-2316호에는 니페디핀 약물과 폴리비닐피롤리돈 고분자를 혼합하여 유기용매에 용해시킨 다음 증발에 의해 용 매를 제거함으로써 고체분산체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
일본 특허공개공보 소48-28621호에는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해된 니페디핀이 충전된 연질캡슐를 제조하는 방법에 관한 것이다.
일본 특허공개 소58-46019호에는 니페디핀이 항고혈압제로 사용되는 경우, 신속한 작용보다는 그 효과의 지속이 더욱 필요하기 때문에 이러한 제제일 때, 니페디핀 함유 과립에 장의 고분자 물질로 구성된 코팅을 형성하는 것에 의해 얻은 과립의 혼합과립을 포함하는 것에 관한 발명이다.
대한민국 특허등록 제209201호에는 1,4-디히드로피리딘 유도체를 함유하는 제제에 있어서 전통적인 비지속 방출제제인 것을 특징으로 하고, 동시에 체내에서 흡수율을 향상시키는 약물의 고유 체내 흡수를 유지시키는 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것을 특징으로 한다.
그러나, 상기 선행 기술들은 일반적으로 생체이용률을 증가시키기 위해 주성분에 고분자 기제를 사용하여 고체분산체를 형성하였을 때, 고체분산체는 열역학적으로 불완전하므로 보관 중 경시 변화되어 무정형(amorphous form)에서 결정형(crystal form)으로 변환하려는 성질로 인하여 분해산물(related substance)이 생성되기 쉬운데, 이러한 제제들이 상품화되어 유통될 때 사용기간 중에 안정성이 문제가 되므로 이러한 분해 산물의 생성을 막고, 무정형 상태를 유지시킬 수 있는 제제를 개발할 필요가 있다.
이에, 본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 연구 노력한 결과, 기존에 사용한 용매(물 또는 유기용매)를 사용하지 않고도 물에 난용성인 항고혈압제 실니디핀을 생체이용률을 높이기 위해 α-하이드로-ω-하이드록시폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필렌)폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체[α-Hydro-ω-hydroxypoly(oxyethylene)poly(oxypropylene)poly(oxyethylene) block copolymer, Poloxamer]를 가용화제 및 결합제로 사용하고, 가용화된 고체분산체에 안정화제를 사용하여 고체 분산체를 분말화시키고, 붕해제와 혼합하여 약물의 방출을 제어하는 경구용 제제 및 이의 제조방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 실니디핀을 함유하는 제어방출성의 경구용 제제 및 이의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명은 유효성분으로서 실니디핀 100 중량부에 대하여 α-하이드로-ω-하이드록시폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필렌)폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체[α-Hydro-ω-hydroxypoly(oxyethylene)poly(oxypropylene)poly(oxyethylene) block copolymer, Poloxamer] 250 ~ 1000 중량부, 안정화제 300 ~ 1200 중량부 및 붕해제 100 ~ 600 중량부를 함유하는 제어방출성의 경구용 제제를 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 제어 방출성 경구용 제제는, 유효약리성분으로 실니디핀을 함유하고, 생체이용률을 증가시키기 위해 α-하이드로-ω-하이드록시폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필렌)폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체[Poloxamer]와 혼합하여 유기용매에 녹이고, 무정형(amorphous form) 첨가제를 사용하여 과립화하여 무정형 고체 분산체(amorphous form solid dispersion)를 제조하고, 상기 처방과립에 붕해제를 혼합하고, 성형하여서 이루어진다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 물에 난용성인 항고혈압제 실니디핀을 생체이용률을 높이기 위해 α-하이드로-ω-하이드록시폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필렌)폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체[Poloxamer]를 가용화제 및 결합제로 사용하고, 가용화된 고체 분산체에 안정화제를 사용하여 분말화시키고, 붕해제와 혼합하여 종래의 기술에 비해 간단하고, 높은 생산성으로 제형화가 가능한 제어 방출성의 경구용 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
즉, 본 발명은 생체이용률을 높이기 위해 난용성 유효성분으로서 실리디핀을 무정형 고체분산체(amorphous form solid dispersion)로 만들었을 때, 무정형 고체 분산체(amorphous form solid dispersion)는 열역학적으로 불완전하므로 보관 중 경시 변화되어 무정형(amorphous form)에서 결정형(crystal form)으로 변환하려는 성질을 가지고 있다. 이때 분해산물(related substance)이 생성되기 쉬운데, 이러한 제제들이 상품화되어 유통될 때 사용기간 중에 안정성이 문제가 되므로 이러한 분해 산물의 생성을 막고, 무정형 상태를 유지시킬 수 있는 제제의 조성 및 제조방법을 제공하는 데 있다.
특히, 본 발명에 따르면 앞서 설명한 선행기술들과는 달리 α-하이드로-ω-하이드록시폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필렌)폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체[Poloxamer]를 사용하여 고체 분산체 제조과정에서 유기용매를 사용하지 않고, 유기용매에 의한 건조과정이 없기 때문에 하나의 단일 혼합물을 단순한 타정에 의해 정제 등으로 성형할 수 있어, 기존의 혼합기, 분쇄기, 타정기 등의 설비를 사용하여 간단하고, 용이하게 제형화할 수 있기 때문에 추가적인 설비비용이 요구되지 않고, 높은 생산성으로 간단하게 제제로 제형화할 수 있다는 장점을 가지게 된다. 이는 종래의 기술에서 유효약리성분으로서 실니디핀을 가용화시켜 생체 이용률을 증가시키기 위해 고체 분산체(solid dispersion)를 만들 때 보조기제로 유기용매를 사용하기 때문에 유기용매의 추가비용 및 건조에 따른 위험성 및 시간 소요의 문제점을 가지고 있다. 본 발명은 종래의 기술에 비해서 간단하고, 그에 따라 높은 생산성으로 제형화가 가능하다는 장점을 갖는다. 상기 α-하이드로-ω-하이드록시폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필렌)폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체[Poloxamer]는 분자량에 따라 약제학적으로 사용목적이 매우 다양한 것으로 공지되어 있다[Handbook of Pharmaceutical Excipients, Edited by Arthur H. kibbe, 2003년, fourth edition, APhA].
상기에서 안정화제는 실니디핀과 고분자류를 혼합하여 유기용매에 녹이고, 건조하여 무정형 고체 분산체(amorphous form solid dispersion)를 제조할 때 결정형 고체 분산체(crystal form solid dispersion)로 변화되며, 분해산물(related substance)이 생성되기는 것을 방지하기 위해서 사용되는데, 본 발명에의 제제에 사용될 수 있는 안정화제의 예들로는 경질무수규산, 메타규산알루민산마그네슘, 규산마그네슘, 규산알루미늄, 및 규산칼슘 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 안정화제가 될 수 있으나, 본 발명이 이들에 국한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 안정화제로는 경질무수규산, 메타규산알루민산마그네슘이 사용될 수 있다. 가장 바람직하게는 상기 안정화제로는 경질무수규산을 사용할 때 가장 효과적이다.
이때, 실니디핀 100 중량부에 대하여 안정화제는 300 ~ 1200 중량부를 사용하는 것이 바람직한데, 만일 300 중량부 미만으로 사용할 경우에는 주성분이 불안정화되어 유연물질(related substance)이 발생할 수 있는 문제가 있고, 1200 중량부를 초과하면 정제로서 제제화시 타정의 문제가 있다.
상기에서 붕해제는 수분을 흡수하여 제제의 초기 붕해를 촉진하고, 실리디핀의 용출을 촉진하기 위하여 사용되며, 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 붕해제의 예들로는 크로스카멜로오스 소듐(Croscamellose sodium), 소듐 스타치 글리콜레이트(Sodium starch glycolate), 프리젤라틴화스타치(Pregelatinized starch, 상품명 Starch 1500 또는 Primojel), 미결정셀룰로오스(Microcrystalline cellulose), 크로스포비돈(Crospovidone, cross-linked povidone), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP, 상품명 포비돈), 저치환히드록시프로필셀룰로오즈(Hydroxypropylcellulose, Low substituted), 알긴산(alginic acid), 카르복시메틸셀룰로오즈(Carboxymethylcellulose), 칼슘염, 나트륨염, 콜로이드성 이산화규소(fumed silica, colloidal silica), 구아 검(guar gum), 마그네슘 알루미늄실리케이트(magnesium aluminum silicate), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 분말 셀룰로오스, 전분(starch), 및 알긴산나트륨(Sodium alginate) 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 부형제가 될 수 있으나, 본 발명에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 붕해제로는 크로스카멜로오스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 프리젤라틴화 스타치, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈 및 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈이 사용될 수 있다. 가장 바람직하게는 상기 붕해제로는 크로스포비돈을 사용할 때 가장 효과적이다.
본 발명에 따른 제어 방출성의 경구용 제제는 유효성분으로서 실니디핀을 함유하되, 실니디핀 100 중량부에 대하여 가용화제 및 결합제로서 α-하이드로-ω-하이드록시폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필렌)폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체[Poloxamer] 250 ~ 1000 중량부와 혼합하고, 이 혼합물을 40 ~ 50 ℃로 가온하여 혼합물을 용해하고, 안정화제 300 ~ 1200 중량부에 흡착시켜 무정형 고체 분산체(amorphous form solid dispersion)를 제조하고, 상기 과립에 용출을 촉진시키기 위해 붕해제 100 ~ 600 중량부를 혼합하고, 성형하여서 이루어짐을 특징으로 한다.
상기 가용화제 및 결합제로서 α-하이드로-ω-하이드록시폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필렌)폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체[Poloxamer]가 250 중량부 미만으로 사용되는 경우, 가용화제로서의 기능이 충분하지 못하며, 정제 타정시에도 캡핑(Capping), 라미네이팅(Laminating) 및 타정 후 정제가 쉽게 깨지는 문제점이 있을 수 있고, 반대로 1000 중량부를 초과하는 경우 타정시 스티킹(Sticking), 유동성 등의 문제점이 있을 수 있다. 또한, 상기 붕해제가 100 중량부 미만으로 사용되는 경우, 실니디핀의 방출에 문제점이 있고, 반대로 600 중량부를 초과하는 경우, 염산 세티리진의 방출을 너무 빠르게 할 뿐만 아니라 실니디핀의 제어방출까지도 문제점을 일으킬 수 있다. 상기 붕해제는 바람직하게 250 ~ 550 중량부의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 제어 방출성의 경구용 제제의 수가용성 첨가제로는 유당, 인산이수소나트륨(NaH2PO4), 인산이수소칼륨(KH2PO4); 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 폴리에틸렌글라이콜(Polyethylene glycol), 젤라틴(Gelatin), 검(gum)류, 탄화수소(Carbohydrate)류, 셀룰로오스와 이의 유도체, 폴리에틸렌 옥사이드와 이의 유도체, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산와 이의 유도체(대표적으로 카보머), α-하이드로-ω-하이드록시폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필렌)폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체[Poloxamer], 폴리메틸아크릴레이트 또는 무기질을 추가로 포함할 수 있다. 상기 수가용성 첨가제들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 수가용성 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 수가용성 첨가제는 경구용 제제의 제조시에 부가적으로 수분 흡수성을 향상시켜 약물의 초기 방출율을 높이는 기능을 한다. 상기 수가용성 첨가제는 상기 실니디핀 100 중량부에 대하여 150 ~ 400 중량부의 양으로 포함될 수 있다. 상기 수가용성 첨가제가 150 중량부 미만으로 사용되는 경우, 타정시 캡핑 또는 라미네이팅 등의 문제점이 있을 수 있고, 반대로 400 중량부를 초과하는 경우, 타정 후 마손도나 경도에 문제가 있을 수 있다.
또한, 본 발명의 경구용 제제에 사용되는 활택제는 경구용 제제의 성형성을 향상시켜 주기 위하여 사용되는 것으로, 그 예들로는 스테아린산 마그네슘(Magnesium stearate), 산화실리카(SiO2), 콜로이드성 이산화규소(Colloidal silica, 상품명 Cab-O-Sil), 및 탈크(Talc) 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 활택제가 사용될 수 있으나, 본 발명이 이들에 제한되는 것은 아니다. 상기 활택제는 실니디핀 100 중량부에 대하여 10 ~ 50 중량부의 양으로 포함될 수 있다. 상기 활택제가 10 중량부 미만으로 사용되는 경우, 타정시 유동성에 문제점이 있을 수 있고, 반대로 50 중량부를 초과하는 경우, 타정시 경도 저하의 문제점이 있다. 특히, 상기 활택제로는 바람직하게는 스테아린산 마그네슘과 탈크가 사용될 수 있으며, 이는 상기 제어 방출성의 경구용 제제 전체 조성을 기준으로 20 ~ 40 중량부의 양으로 포함될 수 있다.
상기한 바의 본 발명에 따른 제어 방출성의 경구용 제제는 정제, 압축괴, 과립 또는 상기과립을 함유하는 캡슐의 형태로 제형화될 수 있다. 상기한 경구용 제제의 정제로의 제형화는 통상적으로 구입하여 사용할 수 있을 정도로 상용화된 타정기 등을 사용하여 제형화될 수 있으며, 압축괴 역시 통상의 프레스 설비에 의해 제형화될 수 있고, 과립 역시 통상의 과립기에 의해 제형화될 수 있으며, 이러한 과립을 포함하는 캡슐 역시 상용화된 공캡슐 등을 사용하여 그 내부에 충진시키는 것으로 제형화될 수 있으며, 이러한 제형화들은 모두 당업자에게는 용이하게 실시할 수 있을 정도로 공지된 것으로 이해될 수 있는 것임은 자명한 것이다.
또한, 본 발명에 따른 제어 방출성의 경구용 정제의 제조방법은, 경구용 제제의 제조에 있어서, (1) 유효성분으로서 실니디핀을 생체이용률을 증가시키기 위해 40 ~ 50 ℃에서 실니디핀을 α-하이드로-ω-하이드록시폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필렌)폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체[Poloxamer]에 녹이고, 안정화제에 흡착시켜 무정형 고체 분산체를 제조하는 과립화 단계; (2) 상기 무정형 고체 분산체를 분쇄하는 밀링단계; (3) 상기 밀링단계에서 수득하는 무정형 고체 분산체의 과립에 수가용성 첨가제, 붕해제 및 활택제를 혼합하고, 성형하는 단계;를 포함하여 이루어짐을 특징으로 한다. 상기 (1) 단계는 우선 가용화되어 생체이용률 증가를 기대하는 실니디핀을 가용화제 및 결합제로서의 α-하이드로-ω-하이드록시폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필렌)폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체[Poloxamer]와 함께 혼합하는 것으로 이루어지며, 안정화제를 사용하여 과립으로 만듦과 동시에 유효성분인 실니디핀의 안정하게 하도록 한다. 상기 (2)의 밀링단계는 상기 (1)의 단계에서 수득되는 과립을 분쇄하는 단계로서 이는 후속의 성형단계에서 방출을 조절하는 붕해제의 균질한 혼합을 가능하게 하도록 한다. 이후, (3)의 성형단계에서는 상기 밀링단계에서 수득되는 무정형 고체 분산체(amorphous form solid dispersion)과립에 붕해제 및 활택제를 혼합하고, 이를 정제, 압축괴 등으로 성형하거나 또는 과립화하거나 또는 과립화한 것을 통상의 공캡슐에 충진시켜 캡슐제형 등으로 제형화할 수 있다.
또한, 상기 (1), (2) 및 (3)의 공정이 일반 제조업소의 일반적인 과립물 제조장치, 밀링기, 타정기를 이용하여 정제로 성형할 수 있다. 특히, 본 발명에 따르면 앞서 설명한 선행기술들과는 달리 유기용매를 사용하지 않고, 유기용매에 의한 건조과정이 없기 때문에 하나의 단일 혼합물을 단순한 타정에 의해 정제 등으로 성형할 수 있어, 기존의 혼합기, 분쇄기, 타정기 등의 설비를 사용하여 간단하고, 용이하게 제형화할 수 있기 때문에 추가적인 설비비용이 요구되지 않고, 높은 생산성으로 간단하게 제제로 제형화할 수 있다는 장점을 가지게 된다. 이는 종래의 기술에서 유효약리성분으로서 실니디핀을 가용화시켜 생체 이용률을 증가시키기 위해 고체 분산체(solid dispersion)를 만들 때 보조기제로 유기용매를 사용하기 때문에 유기용매의 추가비용 및 건조에 따른 위험성 및 시간 소요의 문제점을 가지고 있다. 본 발명은 종래의 기술에 비해서 간단하고, 그에 따라 높은 생산성으로 제형화가 가능하다는 장점을 갖는다.
또한, 본 발명에 따른 제어 방출성의 경구용 제제에 관하여 0.5% 폴리소르베이트 80ㆍpH 6.5 인산염완충액 조성에서 종래 시판제와 약물의 용출 비교 실험을 수행했을 때, 종래 시판제와 동등한 약물의 용출양상을 나타내며, 정제 중 실니디핀은 60분 후에 표시량에 대하여 70% 이상의 용출을 나타낸다.
본 발명에 따른 제어방출성의 경구용 제제는 시판정제와 같은 고체 분산체(solid dispersion) 제조시 용매(물이나 유기용매)를 사용하지 않으며, 또한 추가로 안정화제로 첨가제를 사용함으로서 보다 유효성분이 안정한 과립물을 제조할 수 있다. 이러한 특징에 의해 간단하게 그리고 높은 생산성으로 제형화할 수 있게 되는 장점을 갖게 된다. 즉, 본 발명의 제제는 보다 유효성분이 안정하고, 제조시 유기용매를 사용하지 않고 제조가 가능하므로 기존설비를 그대로 사용하여 단가를 낮출 수 있을 뿐만 아니라, 공정 자체가 간단하여 대량 생산에 유리함으로써 매우 경제적이다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 상세히 기술할 것이나 본 발명의 범위를 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
비교예 1
약물인 실니디핀 10 ㎎을 미결정셀룰로오스 28 ㎎, 유당 22 ㎎과 혼합하여 제조하였다. 고르게 밀링하고 후혼합으로 제제의 성형을 위해 활택제인 스테아린산마그네슘 2 ㎎, 탈크 2 ㎎을 추가로 혼합하여 일반적인 타정기를 사용하여 실니디핀을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
비교예 2
고분자 기제로서 폴록사머(Poloxamer) 10 ㎎를 추가로 사용하여 실니디핀 10 ㎎과 함께 45 ℃로 가온하여 완전히 용해시켜 분산시킨 후, 상기 비교예 1과 동일한 조성과 제조 방법으로 실니디핀을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
비교예 3
고분자 기제로서 폴록사머(Poloxamer) 20 ㎎를 추가로 사용하여 실니디핀 10 ㎎과 함께 45 ℃로 가온하여 완전히 용해시켜 분산시킨 후, 상기 비교예 1과 동일한 조성과 방법으로 실니디핀을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
실시예 1
고분자 기제로서 폴록사머(Poloxamer) 50 ㎎를 추가로 사용하여 실니디핀 10 ㎎과 함께 45 ℃로 가온하여 완전히 용해시켜 분산시킨 후, 상기 비교예 1과 동일한 조성과 방법으로 실니디핀을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
실시예 2
고분자 기제로서 폴록사머(Poloxamer) 70 ㎎를 추가로 사용하여 실니디핀 10 ㎎과 함께 45 ℃로 가온하여 완전히 용해시켜 분산시킨 후, 상기 비교예 1과 동일한 조성과 방법으로 실니디핀을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
실시예 3
실시예 고분자 기제로서 폴록사머(Poloxamer) 100 ㎎를 추가로 사용하여 실니디핀 10 ㎎과 함께 45 ℃로 가온하여 완전히 용해시켜 분산시킨 후, 상기 비교예 1과 동일한 조성과 방법으로 실니디핀을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
실시예 4
실시예 1의 조성에서 안정화제로서 메타규산알루민산마그네슘을 50 ㎎를 추가로 사용하여 완전히 용해된 액과 혼합하여 상기 비교예 1과 동일한 방법으로 실니디핀을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
실시예 5
실시예 1의 조성에서 안정화제로서 메타규산알루민산마그네슘을 80 ㎎를 추가로 사용하여 완전히 용해된 액과 혼합하여 상기 비교예 1과 동일한 방법으로 실니디핀을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다
실시예 6
실시예 1의 조성에서 안정화제로서 메타규산알루민산마그네슘을 110 ㎎를 추가로 사용하여 완전히 용해된 액과 혼합하여 상기 비교예 1과 동일한 방법으로 실니디핀을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
실시예 7
실시예 1의 조성에서 안정화제로서 경질무수규산을 50 ㎎를 추가로 사용하여 완전히 용해된 액과 혼합하여 상기 비교예 1과 동일한 방법으로 실니디핀을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
실시예 8
실시예 1의 조성에서 안정화제로서 경질무수규산을 80 ㎎를 추가로 사용하여 완전히 용해된 액과 혼합하여 상기 비교예 1과 동일한 방법으로 실니디핀을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
실시예 9
실시예 1의 조성에서 안정화제로서 경질무수규산을 110 ㎎를 추가로 사용하여 완전히 용해된 액과 혼합하여 상기 비교예 1과 동일한 방법으로 실니디핀을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
실시예 10
실시예 9의 조성에서 붕해제로서 크로스카멜로오스소디움을 10 ㎎를 추가로 사용하여 과립과 혼합하여 상기 비교예 1과 동일한 방법으로 실니디핀을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
실시예 11
실시예 9의 조성에서 붕해제로서 크로스카멜로오스소디움을 15 ㎎를 추가로 사용하여 과립과 혼합하여 상기 비교예 1과 동일한 방법으로 실니디핀을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
실시예 12
실시예 9의 조성에서 붕해제로서 크로스카멜로오스소디움을 25 ㎎를 추가로 사용하여 과립과 혼합하여 상기 비교예 1과 동일한 방법으로 실니디핀을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
상기 비교예 1 ~ 3 및 실시예 1 ~ 12에 따른 실니디핀을 함유하는 경구용 제제에 대한 조성을 다음 표 1에 정리하였다.
구분(㎎) CL MC LA PO TA ST SI ME CR
비교예 1 10 28 22 - 2 2 - - -
비교예 2 10 28 22 10 2 2 - - -
비교예 3 10 28 22 20 2 2 - - -
실시예 1 10 28 22 50 2 2 - - -
실시예 2 10 28 22 70 2 2 - - -
실시예 3 10 28 22 100 2 2 - - -
실시예 4 10 28 22 50 2 2 - 50 -
실시예 5 10 28 22 50 2 2 - 80 -
실시예 6 10 28 22 50 2 2 - 110 -
실시예 7 10 28 22 50 2 2 50 - -
실시예 8 10 28 22 50 2 2 80 - -
실시예 9 10 28 22 50 2 2 110 - -
실시예 10 10 28 22 50 2 2 110 - 10
실시예 11 10 28 22 50 2 2 110 - 15
실시예 12 10 28 22 50 2 2 110 - 25
CL: 실니디핀, MC: 미결정셀룰로오스, LA: 유당, PO: 폴록사머, TA: 탈크, ST: 스테아린산마그네슘, CR: 크로스카멜로오스소디움, SI: 경질무수규산, ME: 메타규산알민산마그네슘
시험예 1
종래의 시판정제와 본 발명의 실시예에서 제조된 실니디핀을 함유하는 경구용 정제에 대하여 경도측정기를 사용하여 경도를 측정하였으며, 그 결과를 다음 표 2에 기재하였다.
또한, 종래 시판정제 및 본 발명의 실시예에서 제조된 정제를 각각 취하여 유봉 및 유발에서 분말로 제조하였다. 상기 제조한 분말을 실니디핀으로서 100 ㎎ 해당하는 양을 달아 200 ㎖ 차광된 용량플라스크에 넣고 이동상 150 ㎖를 넣은 다음 잘 흔들어 섞은 후 이동상으로 표선까지 채웠다. 이 액을 0.45 ㎛ 멤브레인필터로 여과하여 여액 10 ㎖를 정확히 취하여 내부표준액 5 ㎖를 정확히 넣고 이동상을 넣어 정확히 50 ㎖가 되게 하여 고속액체크로마토그래피법을 이용하여 파장240 ㎚ 영역에서 실니디핀의 함량을 측정하였다.
종래의 시판정제 및 본 발명의 실시예들에서 제조된 정제에 함유된 약물의 함량 비율을 다음 표 2에 나타내었다.
구분 실니디핀의 함량(%) 경도(N)
비교예 1 99.5 105
비교예 2 99.6 110
비교예 3 100.2 120
실시예 1 100.1 135
실시예 2 99.8 140
실시예 3 100.1 160
실시예 4 99.5 121
실시예 5 100.2 126
실시예 6 100.3 129
실시예 7 99.6 130
실시예 8 99.4 135
실시예 9 100.3 132
실시예 10 99.6 135
실시예 11 99.4 137
실시예 12 100.2 140
시판정제 99.6 130
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예들에서 제조된 정제는 고분자인 폴록사머(Poloxamer)의 함량이 높을수록 종래의 시판 정제 보다 경도가 유사하거나 높게 나타나는 경향이 있음을 확인할 수 있었다. 또한, 상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예들에서 제조한 경구용 정제는 실니디핀을 평균 90% 이상을 함유하고 있으며 종래의 시판제제와 유의적인 결과를 나타내었다.
시험예 2
본 발명의 실시예들에서 제조된 정제, 종래의 시판정제에 대하여 0.5(w/v)% 폴리소르베이트 80ㆍpH 6.5 인산염완충액 용출액의 조건 하에서 다음과 같은 방법으로 용출율을 실험하였다. 일정 함량의 실니디핀을 함유하는 정제를 대한약전 8개정 용출시험법 제2법에 따라 용출시험을 수행하였다. 구체적으로 본 발명의 실시예들에서 제조된 정제, 종래의 시판 정제를 정확히 무게를 잰 후 0.5(w/v)% 폴리소르베이트 80ㆍpH 6.5 인산염완충액에서 패들법(paddle method)(100 rpm)을 이용하였고, 용출온도 37 ± 1 ℃에서 1시간 동안 용출시험을 진행하였다. 용출시험을 시작하고 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분 경과 후 각각의 용출액 5 ㎖씩을 취한 후 채취한 용출액은 0.45 ㎛ 멤브레인필터로 여과한 후, 검액으로 하여 다음과 같은 조건으로 고속액체크로마토그래프법을 이용하여 용출양을 측정하였다.
<조 건>
- 검 출 기 : 자외부 흡광광도계(측정파장 240 ㎚)
- 컬 럼 : Kromasil KR100-5C18 (4.6×250 ㎜) 또는 이와 유사한 컬럼
- 컬럼온도 : 40 ℃ 부근의 일정한 온도
- 이 동 상 : pH 6.0 인산염 완충액 : 아세토니트릴(400:600) 용액
* pH 6.0 인산염 완충액 : 인산일수소나트륨 3.58 g을 물 1,000 ㎖에 녹이고 이 액에 인산을 가해 pH 6.0으로 조정한다.
표준 검량선으로부터 약물의 농도를 먼저 계산하고, 용출율(%)로 환산하였다. 우선 가장 적절한 실시예 처방을 선정하였고, 선정한 처방에 따라 0.5(w/v)% 폴리솔베이트 80ㆍpH 6.5 인산염완충액 조성에서 본 발명의 실시예에서 제조된 정제, 종래의 시판정제에 대하여 용출시험을 수행하였다.
상기 얻은 실니디핀의 용출율을 다음 표 3에 나타내었다.
구분 1시간 후의 용출율
비교예 1 30%
비교예 2 50%
비교예 3 56%
실시예 1 85%
실시예 2 70%
실시예 3 60%
실시예 6 86%
실시예 9 87%
실시예 10 88%
실시예 11 88%
실시예 12 89%
시판정제 86%
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 12에서 제조된 실니디핀을 함유하는 경구용 정제는 0.5(w/v)% 폴리솔베이트 80ㆍpH 6.5 인산염완충액 조성에서 종래의 시판정제와 비교하여 볼 때 같거나 더 높은 약물용출을 나타냄을 확인할 수 있었다. 그리고 다른 예의 시험 결과도 시판 정제와 비교하여 볼 때 약물의 용출이 동등하거나 더 높은 결과를 보임을 확인할 수 있었다. 따라서, 실시예 12에서 제조한 경구용 제제는 종래의 시판 정제와 동등한 방출 양상을 가지면서, 간단한 공정으로 생산할 수 있는 경제적이 경구용 제제로서 종래의 시판 정제를 대체할 수 있는 매우 효과적인 제제라 할 수 있다.
시험예 3
본 발명의 실시예들에서 제조된 정제를 아래와 같은 방법으로 가속 시험하여 안정성을 알아보고 그 결과를 다음 표 4에 나타내었다.
가속시험이라 함은 장기보존시험의 저장조건을 벗어난 단기간의 가속조건이 의약품등의 안정성에 미치는 영향을 평가하기 위한 시험을 말한다.
1) 검체수 : 시판할 제품과 동일한 처방, 제형 및 포장용기를 사용하여 3개 로투 이상으로 한다.
2) 보존조건 : 40 ± 2 ℃/ 상대습도 75± 5%로 한다. 또는 장기보존시험 지정 저장온도 +5 ℃ 이상(온도에 따른 적절한 상대습도를 고려)으로 한다.
3) 시험기간 : 6개월 이상을 원칙으로 한다.
4) 측정시기 : 시험개시 때를 포함하여 일정한 간격의 4개 시점 이상으로 한다.
5) 시험항목 : 기준 및 시험방법에 설정한 전 항목을 원칙으로 한다. 다만, 시험항목을 생략할 경우에는 그 사유를 명확히 기재 하여야 한다.
6) 시험회수 : 각 시험항목 별로 3회 이상 실시하여 그 평균치를 기재한다.
7) 추가시험 : 가속시험에서 유의성 있는 변화가 발생하면 중간조건(예를 들면 30± 2 ℃/상대습도 60± 5%)에서 1년간의 추가가속시험이 이루어져야 한다.
가속시험에서 유의성있는 변화란 다음과 같다.
가) 한 로트에서 품목별 시험기준 보다 5% 이상의 함량 변화가 있는 경우
나) 규격치를 초과하는 변성물질이 검출되는 경우
다) pH 범위를 초과하는 경우
8) 상기 보존조건 및 시험기간 등이 가속시험 목적에 부장하거나 경시변화가 일어나기 쉽다고 판단되는 경우에는 장기보존시험기준에 따른다.
[일본약학회 Pharmacy 16, 767(1980)]
* 섭씨 50도 70% RH에서는 안정치 못하나 섭씨 40도 70% RH에서 6개월간 안정하면 3년간의 사용기간 및 유효기간을 설정할 수 있다.
시험구분 가 속 시 험(% , 함량)
시험항목 제조 직후 2개월 후 4개월 후 6개월 후
비교예 1 99.5 95.2 92.1 90.1
실시예 1 100.1 98.5 94.2 90.1
실시예 6 100.3 98.5 96.5 95.2
실시예 9 100.3 99.8 99.6 99.5
실시예 12 100.2 99.5 99.6 99.2
보존조건 : 40℃(±1℃), 75%RH(±5%)
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 9 및 실시예 12에서 제조된 실니디핀을 함유하는 정제가 가속시험 조간 하에서 가장 안정하게 나타내었다. 상기 기술된 안정성(일본약학회 Pharmacy 16, 767(1980)) 결과에 따라 실시예 9 및 실시예 12의 제제는 사용기간 3년 동안 함량기준(95.0% ~ 105.0%)에 적합함을 알 수 있었다.
시험예 4
본 발명에 따른 a) 폴록사머(Poloxamer), b) 실니디핀, c) 실니디핀과 폴록사머 물리적 혼합(physical mixture), d) 실니디핀과 폴록사머의 고체분산체를 시차주사열량계(DSC: Differential Scanning Calorimeter)로 측정하여 도 2로 나타내었다.
결론적으로, 본 발명에 따르면 앞에서 서술했던 기존의 기술로서 제조하는 방법보다 간편한 제조방법(공정 자체가 간단하고 기존의 설비를 사용하여 대량 생산)으로 같은 효과를 나타낼 수 있으며, 제조 시간의 단축과 공정의 단축(매우 경제적)을 가져오는 효과가 있다. 또한, 종래의 고체분산체(solid dispersion) 제조 방법과는 달리 안정화의 기능을 가진 첨가제를 사용하여 본 발명의 제제를 상품화 하였을 때 사용기간에 안정성을 유지할 수 있도록 하였다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명은 약물인 실니디핀과 고분자 기제, 첨가제, 붕해제, 활택제로 구성된 경구용 제제를 제조하였으며, 본 발명의 경구용 제제를 투여시, 종래의 시판제제와의 0.5(w/v)% 폴리솔베이트80ㆍpH 6.5 인산염완충액 조성에서 용출시험시 동등성을 보이고, 기존 시판제제와 특별한 추가 설비 없이 기존의 설비를 이용하여 제조할 수 있으며, 제조공정 자체가 기존의 시판제제와 달리 간단하여 대량 생산할 수 있는 경제적인 경구용 제제로서 종래의 고체분산체(solid dispersion)제조 방법과는 달리 안정화의 기능을 가진 첨가제를 사용하여 종래의 시판제제를 대체할 수 있다는 장점을 갖는다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 항고혈압작용의 생체이용률을 높이기 위해 물에 난용성인 실니디핀을 고분자 기제를 이용해 무정형 고체 분산체(amorphous form solid dispersion)를 제조하여 과립화하고 붕해제 및 활택제와 혼합하여 약물의 방출을 제어하는 경구용 제제의 조성 및 제조방법을 개발함으로써 선행기술의 1) 무정형 고체 분산체(amorphous form solid dispersion)를 제조시 용매(물이나 유기용매)를 사용하는 문제점, 2) 열역학적으로 고에너지를 가지고 있는 무정형 고체 분산체를 제조 시 사용기간 내에 경시변화를 일으켜 저에너지를 가지고 있는 결정형 고체 분산체로 변환되어 분해산물(related substance)이 생기는 문제점, 및 3) 제조시 특수한 장비가 필요하고 제조시간(건조시간)의 문제점을 해결하는 방법을 제공하는 효과가 있다.

Claims (9)

  1. 유효성분으로서 실니디핀 100 중량부에 대하여
    α-하이드로-ω-하이드록시폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필렌)폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체[α-Hydro-ω-hydroxypoly(oxyethylene)poly(oxypropylene)poly(oxyethylene) block copolymer, Poloxamer] 250 ~ 1000 중량부;
    경질무수규산 및 메타규산알루민산마그네슘 중에서 선택된 1종 이상의 안정화제 300 ~ 1200 중량부; 및
    크로스카멜로오스 소디움 및 미결정셀룰로오스 중에서 선택된 1종 이상의 붕해제 100 ~ 600 중량부
    를 함유하는 것을 특징으로 하는 제어방출성의 정제.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서, 실니디핀 100 중량부에 대하여 수가용성 첨가제인 유당을 150 ~ 400 중량부 더 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 정제.
  7. 제 1 항에 있어서, 실니디핀 100 중량부에 대하여, 스테아린산 마그네슘(Magnesium stearate) 및 탈크(Talc) 중에서 선택된 1종 이상의 활택제 10 ~ 50 중량부를 더 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 정제.
  8. 삭제
  9. (1) 유효성분으로서 실니디핀을 생체이용률을 증가시키기 위해 40 ~ 50 ℃에서 실니디핀을 α-하이드로-ω-하이드록시폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필렌)폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체[α-Hydro-ω-hydroxypoly(oxyethylene)poly(oxypropylene)poly(oxyethylene) block copolymer, Poloxamer]에 녹이고, 안정화제에 흡착시켜 무정형 고체분산체를 제조하는 과립화 단계;
    (2) 상기 무정형 고체분산체를 분쇄하는 밀링단계; 및
    (3) 상기 밀링단계에서 수득하는 무정형 고체분산체의 과립에 수가용성 첨가제, 붕해제 및 활택제를 혼합하고, 성형하는 단계
    를 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 제어 방출성의 경구용 제제의 제조방법.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20040006887A (ko) * 2002-07-16 2004-01-24 주식회사 서울제약 아세트아미노펜을 함유하는 제어방출성의 경구용 제제
KR20050071888A (ko) * 2004-01-05 2005-07-08 신일제약주식회사 용해도 및 안정성이 향상된 경구투여용 멜록시캄 고형제조성물

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