KR100805675B1 - 클로피도그렐 베실레이트를 포함하는 약학 조성물 및 그의제조방법 - Google Patents

클로피도그렐 베실레이트를 포함하는 약학 조성물 및 그의제조방법 Download PDF

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류종현
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Abstract

본 발명은 클로피도그렐 베실레이트, 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체, 폴리에칠렌글리콜, 및 크로스포비돈이 만니톨 상에 분산된 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 클로피도그렐 베실레이트를 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체, 폴리에칠렌글리콜, 및 크로스포비돈을 사용하여 고체분산체로 제조함으로써, 우수한 용출율 및 안정성을 갖는다.
클로피도그렐 베실레이트, 고체분산체

Description

클로피도그렐 베실레이트를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조방법{Pharmaceutical compositions comprising clopidogrel besylate and methods for preparing the same}
도 1 내지 도 3은 pH 2.0 완충액에서 수행한 용출시험 결과이다.
도 4 내지 도 6은 pH 4.0 완충액에서 수행한 용출시험 결과이다.
본 발명은 클로피도그렐 베실레이트를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
클로피도그렐은 그 화학명이 메틸 (+)-(S)-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트로서, 혈소판 응집 억제 효과에 근거하여 협심증 치료제 및 항 혈소판제 등으로서 알려져 있다. 뇌졸중, 심근경색 또는 말초동맥성 질환이 있는 환자에서 죽상동맥경화성 증상을 개선하고자하는 환자에게 통상 1일 1회 1정(클로피도그렐로서 75 mg)이 투여되고, 급성관상동맥증후군 환자에게는 통상 300 mg을 초회 투여하고, 이후에 1일 1회 1정(7 5mg)을 음식물의 섭취와 상관없이 유지 용량으로 투여된다.
한편, 클로피도그렐은 매질의 pH가 상승함에 따라 용해도가 급격히 떨어져 정제수 및 pH 4.0 완충액에서는 거의 녹지 않아 흡수(생체이용률)에 문제가 있고, 경우에 따라 클로피도그렐 유리염기는 오일상(oil phase)으로 얻어지기 때문에 취급 및 제제화가 용이하지 않다는 문제점이 있다.
상기와 같은 문제점을 극복하기 위하여 다양한 형태의 클로피도그렐 염이 개발된 바 있으며, 대표적으로는 클로피도그렐의 황산수소염 형태가 플라빅스TM((주)사노피-신데라보, 한국)라는 상품명으로 시판되고 있다.
또한, 국제특허공개 제WO 2004/072084호(대한민국 특허공개 제10-2004-0101503호) 및 국제특허공개 제WO 2004/072085호(대한민국 특허공개 제10-2005-0008692호) 등은 결정형의 클로피도글렐의 벤젠술폰산염 즉, 클로피도그렐 베실레이트를 비롯한 다양한 술폰산(예를 들어, 메탄 술폰산, 에탄 술폰산, 벤젠 술폰산, 톨루엔 술폰산, 나프탈렌 술폰산 등)과의 염 형태를 개시한 바 있다. 상기 문헌은 또한, 톨루엔, 디옥산 등과의 용매화물 형태도 개시한 바 있다.
또한, 국제특허공개 제WO2004/106344호는 클로피도그렐 베실레이트의 무정형 및 결정형을 개시하고 있으며, 상기 문헌에 따르면 무정형 클로피도그렐 베실레이트의 융점은 85 ∼ 95 ℃이고, 결정형 클로피도그렐 베실레이트의 융점은 124 ∼ 132 ℃로서 물성의 차이를 나타낸다.
최근, 대한민국 특허공개 제10-2007-0002702호는 유리 염기 형태(free base)의 클로피도그렐 함유 조성물로서, 클로피도그렐 유리 염기, 산(acid) 및 약학적으 로 허용가능한 부형제(diluent)를 함유하는 클로피도그렐 유리 염기 함유 조성물을 개시한 바 있다. 상기 조성물은 클로피도그렐 유리 염기를 사용하면서, 구연산, 호박산 등의 산을 별도로 가하여 고체분산체로 제조함으로써, 클로피도그렐 유리 염기 주변 환경을 산성으로 만들어 높은 용출률을 유지할 수 있도록 설계된 것이다. 또한, 상기 문헌은 BHT(부틸레이티드 하이드록시 톨루엔), BHA(부틸레이티드 하이드록시 아니솔), 아스코르빈산, EDTA, 소디움 파이로설파이트(pyrosulfite) 등의 항산화제를 추가적으로 함유함으로써, 열, 수분 등에 불안정한 클로피도그렐 유리 염기를 안정화시킴과 동시에 일정 수준 이상의 열과 수분이 가해질 경우에 있어서 용출률이 저하되는 문제점을 개선할 수 있음을 개시하고 있다.
한편, 대한민국 특허공개 제10-2007-0002702호를 응용하여, 클로피도그렐 베실레이트를 고체분산체 형태로 제제화할 경우, 즉, 클로피도그렐 유리 염기 및 산 대신, 클로피도그렐 베실레이트를 사용하여 폴록사머TM(PoloxamerTM) 등의 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체와 함께 고체분산체로 제조할 경우, 그 용출율이 클로피도그렐 황산수소염(플라빅스TM, (주)사노피-신데라보, 한국)과 유의성 있는 차이를 나타내지 않았음에도 불구하고, 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체 제제의 경우에는 생체 내에서(in vivo) 더욱 낮은 생체이용율을 나타내는 문제가 발견되었다. 또한, 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체 제제는 장기 보관시 만족스러운 안정성을 나타내지 못하는 문제점이 있다.
이에 본 발명자들은 클로피도그렐 황산수소염과 생체 내에서 동등 이상의 우수한 생체이용율을 나타낼 수 있는, 즉 시험관 내에서(in vitro) 높은 용출율을 나타낼 수 있는 클로피도그렐 베실레이트를 함유하는 약학 조성물로서, 항산화제 등의 별도의 첨가제를 가하지 않고도 우수한 안정성을 갖는, 클로피도그렐 베실레이트 함유 제제를 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체 및 폴리에칠렌글리콜을 함유하고, 붕해제로서 크로스포비돈을 함유시켜 고체분산체로 제조할 경우, 클로피도그렐 베실레이트의 용출율을 크게 높일 수 있을 뿐만 아니라, 얻어지는 제제가 매우 우수한 안정성을 가짐을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 약학 조성물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 클로피도그렐 베실레이트, 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체, 폴리에칠렌글리콜, 및 크로스포비돈이 만니톨 상에 분산된 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (a) 클로피도그렐 베실레이트, 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체, 폴리에칠렌글리콜, 및 크로스포비돈을 50 ∼ 100%의 에탄올 또는 에탄올 수용액 중에 용해시키는 단계; (b) 단계(a)에서 얻어진 용액을 만니톨에 분산시키고 건조하거나 또는 과립기 내에서 만니톨을 유동시키면서 단계(a)에서 얻어진 용액을 분사하여 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체를 얻는 단계; 및 (c) 단계(b)에서 얻어진 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 클로피도그렐 베실레이트를 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체, 폴리에칠렌글리콜, 및 크로스포비돈을 사용하여 고체분산체로 제조함으로써, 우수한 용출율 및 안정성을 갖는다. 특히, 붕해제로 사용되는 크로스포비돈을 고체분산체에 함유시킴으로써, 고체분산체로부터의 활성성분(즉, 클로피도그렐 베실레이트)의 용출을 더욱 증가시킬 수 있다. 따라서, 시판되고 있는 클로피도그렐 황산수소염 함유 제제와 생체 내에서(in vivo) 동등 이상의 우수한 생체이용율을 나타낼 수 있을 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 우수한 안정성을 가짐으로써, 항산화제 등의 안정화제를 별도로 가할 필요가 없다.
본 발명의 약학 조성물은 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 상기 고체분산체는 클로피도그렐 베실레이트, 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체, 폴리에칠렌글리콜, 및 크로스포비돈이 만니톨 상에 분산되어 이루어진다.
본 발명의 약학 조성물에 활성성분으로서 사용되는 모든 공지된 형태의 클로피도그렐 베실레이트, 예를 들어 결정형(다양한 결정다형을 포함), 무정형, 용매화물 등의 형태일 수 있다 (국제특허공개 제WO 2004/072084호, 제WO 2004/072085호, 및 제WO2004/106344호). 또한 상기 클로피도그렐 베실레이트는 상기 형태 중 어느 한 형태이거나 상기 형태들의 혼합물 형태일 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 약학 조성물에 사용되는 클로피도그렐 베실레이트는 결정형의 형태를 갖는다.
상기 고체분산체에 함유되는 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체의 중량평균분자량은 크게 제한되지 않으나, 바람직하게는 약 2,000 내지 18,000, 더욱 바람직하게는 약 7,000 내지 15,000의 범위의 공중합체를 사용할 수 있다. 또한, 상업적으로 유용한 폴록사머TM(PoloxamerTM, BASF사) 계열, 루테롤TM(LutrolTM, BASF 사) 계열, 또는 플루로닉TM(PluronicTM, BASF사) 계열의 공중합체를 사용할 수 있으며, 구체적인 예로는 폴록사머 마이크로TM(Poloxamer microTM) F68, 108, F127, 루테롤TM(LutrolTM) F68, F127, 플루로닉TM(PluronicTM) F108 등을 열거할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 고체분산체에 함유되는 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체의 함량은 클로피도그렐 베실레이트 100 중량부에 대하여 3 내지 30 중량부, 바람직하게는 3 내지 15 중량부일 수 있다.
상기 고체분산체에 함유되는 폴리에칠렌글리콜의 중량평균분자량은 크게 제한되지 않으나, 바람직하게는 약 2,000 내지 8,000, 더욱 바람직하게는 약 4,000 내지 6,000 의 범위일 수 있으며, 또한 그 함량은 클로피도그렐 베실레이트 100 중량부에 대하여 10 내지 80 중량부, 바람직하게는 30 내지 60 중량부일 수 있다.
상기 고체분산체에 함유되는 크로스포비돈의 함량은 클로피도그렐 베실레이트 100 중량부에 대하여 5 내지 30 중량부, 바람직하게는 5 내지 20 중량부일 수 있다.
상기 고체분산체에 있어서, 지지체의 역할을 하는 상기 만니톨의 함량은 클로피도그렐 베실레이트 100 중량부에 대하여 50 내지 100 중량부, 바람직하게는 55 내지 70 중량부일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체는 100 중량부의 클로피도그렐 베실레이트, 3 내지 15 중량부의 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체, 30 내지 60 중량부의 폴리에칠렌글리콜, 및 5 내지 20 중량부의 크로스포비돈이 55 내지 70 중량부의 만니톨 상에 분산되어 이루어진다.
본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체(또는 첨가제)를 포함하며, 상기 담체로는 미결정 셀룰로오즈, 저-치환도 히드록시프로필셀룰로오즈 등의 부형제; 카르복시메칠셀룰로오즈 칼슘 등의 붕해제; 탈크, 스테아린산 마그네슘, 수소화 피마자유(Hydrogenated castor oil) 등의 활택제를 사용할 수 있다.
특히, 상기 고체분산체에 함유되는 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체에 추가하여, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체로서 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체를 사용할 경우, 약학 조성물 및 이에 포함된 고체 분산체의 용출속도를 높일 수 있어, 얻어지는 제제의 용출을 더욱 증진시킬 수 있다.
또한, 상기 고체분산체에 함유되는 크로스포비돈에 추가하여, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체로서 크로스포비돈을 붕해제로서 사용할 경우, 약학 조성물 및 이에 포함된 고체분산체의 붕해속도를 높일 수 있어, 얻어지는 제제의 붕해 및/또는 용출을 더욱 증진시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학조성물에 함유되는 약제학적으로 허용가능한 담체는 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체, 크로스포비돈, 및 이들의 혼합물을 포함하는 것이 바람직하다.
상기 약제학적으로 허용가능한 담체로서 함유되는 상기 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체의 중량평균분자량은 바람직하게는 약 2,000 내지 18,000, 더욱 바람직하게는 약 7,000 내지 15,000의 범위의 공중합체를 사용할 수 있다. 또한, 상업적으로 유용한 폴록사머TM(PoloxamerTM, BASF사) 계열, 루테롤TM(LutrolTM, BASF사) 계열, 또는 플루로닉TM(PluronicTM, BASF사) 계열의 공중합체를 사용할 수 있으며, 구체적인 예로는 폴록사머 마이크로TM(Poloxamer microTM) F68, 108, F127, 루테롤TM(LutrolTM) F68, F127, 플루로닉TM(PluronicTM) F108 등을 열거할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 약제학적으로 허용가능한 담체로서 함유되는 상기 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체의 함량은 클 로피도그렐 베실레이트 100 중량부에 대하여 3 내지 30 중량부, 바람직하게는 3 내지 15 중량부일 수 있다.
또한, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체로서 함유되는 크로스포비돈의 함량은 클로피도그렐 베실레이트 100 중량부에 대하여 5 내지 30 중량부, 바람직하게는 5 내지 20 중량부일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따라, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 클로피도그렐 베실레이트 100 중량부에 대하여 3 내지 15 중량부의 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체 및 5 내지 20 중량부의 크로스포비돈을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 제형은 정제, 캡슐제 등의 고형의 제형일 수 있으며, 바람직하게는 정제의 형태일 일 수 있다.
본 발명의 상기한 약학 조성물의 제조방법을 포함한다. 즉, 본 발명은 (a) 클로피도그렐 베실레이트, 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체, 폴리에칠렌글리콜, 및 크로스포비돈을 50 ∼ 100%의 에탄올 또는 에탄올 수용액 중에 용해시키는 단계; (b) 단계(a)에서 얻어진 용액을 만니톨에 분산시키고 건조하거나 또는 과립기 내에서 만니톨을 유동시키면서 단계(a)에서 얻어진 용액을 분사하여 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체를 얻는 단계; 및 (c) 단계(b)에서 얻어진 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체, 폴리에칠렌글리콜, 크로스포비돈, 및 만니톨의 종류, 중량평균분자량, 함량은 상기한 바와 동일하며, 또한, 약제학적으로 허용가능한 담체도 상기한 바와 동일하다.
상기 단계(a)의 용해는 실온 또는 가온 조건(예를 들어 약 60℃)에서 통상의 방법으로 수행할 수 있으며, 상기 에탄올 또는 에탄올 수용액의 사용량은 클로피도그렐 베실레이트, 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체, 폴리에칠렌글리콜, 및 크로스포비돈을 용해시키기에 충분한 양을 사용할 수 있으며, 예를 들어, 클로피도그렐 베실레이트 100 중량부에 대하여 0.2 내지 0.4 중량부를 사용할 수 있다. 상기 에탄올 수용액에서 물의 사용량이 50%를 초과할 경우, 건조과정이 불필요하게 길어질 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 고체분산체를 제조하는 단계는 단계(a)에서 용액을 만니톨에 분산시키고 건조하거나 또는 과립기 내에서 만니톨을 유동시키면서 단계(a)에서 제조된 용액을 분사함으로써 수행할 수 있다.
상기 건조는 통상의 방법에 따라 수행할 수 있으며, 예를 들어, 감압건조기 내에서 약 40℃ ∼ 50℃에서 약 24 시간 동안 건조함으로써 수행할 수 있다. 또한, 필요할 경우, 상기 건조는 약 40℃ ∼ 50℃에서 약 1 시간 동안 1차 건조시켜 용매(에탄올 또는 에탄올 수용액)를 부분 제거하고, 얻어진 건조물을 건조기 내부에 얇게 펼친 다음, 다시 약 40℃ ∼ 50℃에서 약 24 시간 동안 건조함으로써 수행할 수 있다.
또한, 상기 분사는 분무건조기, 유동층 과립기, CF 과립기 등의 통상의 과립 기를 사용하여 수행할 수 있다.
단계(c)의 혼합 과정은 단계(b)에서 얻어진 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 통상의 혼합기, 예를 들어 V-믹서, 더블-콘 믹서(double-cone mixer) 등을 사용하여 혼합함으로써 수행할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 상기 혼합 과정을 수행한 후, 얻어진 혼합물을 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하거나, 얻어진 혼합물을 타정하여 정제를 제조하는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 바람직하게는 상기 혼합 과정을 수행한 후, 얻어진 혼합물을 타정하여 정제를 제조하는 단계를 더욱 포함한다.
또한, 필요할 경우, 적절한 코팅 기제로 코팅하는 단계를 더 포함할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1.
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라, 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체 및 이를 함유한 정제를 제조하였다.
100% 에탄올에 폴리에칠렌글리콜 4000, 폴록사머 마이크로TM(poloxamer microTM, BASF사) F68을 가하여 60 ℃에서 가온 용해시킨 다음, 클로피도그렐 베실 레이트를 가하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 교반하면서 크로스포비돈 INF-10(ISP Technologies Inc)을 가하여 용해시킨 다음, 만니톨을 가하여 약 40℃에서 약 1 시간 동안 에탄올을 휘발시켰다. 얻어진 부분 건조물을 건조기 내에 얇게 펼친 다음, 약 40℃에서 약 24시간 건조시켜 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체를 과립형태로 얻었다.
얻어진 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체를 ___ mesh 체로 체질(sieving)하여 정립한 후, 미결정 셀룰로오즈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈를 혼합한 다음, 폴록사머 마이크로TM(poloxamer microTM, BASF사) F68, 크로스포비돈 CL(BASF사), 수소화 피마자유, 및 탈크를 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 타정하여 정제를 제조하였다.
성분 Mg/Tab
클로피도그렐 베실레이트 111.86
만니톨 67.12
폴리에칠렌글리콜 4000 44.74
크로스포비돈 INF-10 20.00
미결정셀룰로오스 30.00
L-HPC 7.90
수소화 피마자유 4.00
폴록사머 (고체분산체) 8.27
폴록사머 (담체) 5.51
크로스포비돈 CL 20.00
탈크 2.00
정제 총중량 321.40
(에탄올 사용량/정제) 0.333 mL
실시예 2 및 3.
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라, 실시예 1과 동일한 방법으로 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체 및 이를 함유한 정제를 제조하였다.
성분 실시예 2 (Mg/Tab) 실시예 3 (Mg/Tab)
베실산클로피도그렐 111.86 111.86
만니톨 67.12 67.12
폴리에칠렌글리콜 4000 44.74 44.74
크로스포비돈 INF-10 20.00 20.00
미결정셀룰로오스 30.00 30.00
L-HPC 7.90 7.90
수소화피마자유 4.00 4.00
폴록사머 (고체분산체) 8.27 8.27
폴록사머 (담체) 5.51 5.51
크로스포비돈 CL 10.00 15.00
탈크 2.00 2.00
정제 총중량 311.40 316.40
(에탄올 사용량/정제) 0.333 mL 0.333 mL
실시예 4.
하기 표 3의 성분 및 함량에 따라, 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체 및 이를 함유한 정제를 제조하였다.
81% 에탄올에 폴리에칠렌글리콜 6000, 폴록사머 마이크로TM(poloxamer microTM, BASF사) F68을 가하여 실온에서 용해시킨 다음, 클로피도그렐 베실레이트을 가하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 교반하면서 크로스포비돈 INF-10(ISP Technologies Inc)을 가하여 용해시켰다. 유동층 과립기 내에서 D-만니톨을 유동시키면서, 상기에서 얻어진 용액을 분무하면서 건조시켜 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체를 과립형태로 얻었다.
상기 유동층 과립기의 조건은 다음과 같다.
- 설정 온도: 약 50℃
- 흡기 온도(Inlet Temp.): 약 50℃
- 내부 온도(Product air Temp.): 40∼45℃
- 배기 온도 (Outlet Temp.): 40∼45℃
- 결합액 이송속도: 4.0∼7.0
- 에어 플랩(Exhaust air flap): 10∼100%
- 분무 압력(Spraying pessure): 2.0∼6.0 Kg/cm2
얻어진 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체를 50 mesh 체로 체질(sieving)하여 정립한 후, 미결정 셀룰로오즈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈를 혼합한 다음, 폴록사머 마이크로TM(poloxamer microTM, BASF사) F68, 크로스포비돈 CL(BASF사), 수소화 피마자유, 및 탈크를 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 타정하여 정제를 제조하였다.
성분 Mg/Tab
클로피도그렐 베실레이트 111.86
만니톨 67.48
폴리에칠렌글리콜 6000 44.74
크로스포비돈 INF-10 20.00
미결정셀룰로오스 35.00
L-HPC 12.90
수소화 피마자유 4.00
폴록사머 (고체분산체) 8.27
폴록사머 (담체) 5.51
크로스포비돈 CL 20.00
탈크 1.00
정제 총중량 330.76
(81% 에탄올 사용량/정제) 0.103 mL
실시예 5 및 6.
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라, 실시예 4와 동일한 방법으로 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체 및 이를 함유한 정제를 제조하였다.
성분 실시예 5 (Mg/Tab) 실시예 6 (Mg/Tab)
베실산클로피도그렐 111.86 111.86
만니톨 67.12 67.12
폴리에칠렌글리콜 4000 44.74 44.74
크로스포비돈 INF-10 20.00 20.00
미결정셀룰로오스 30.00 30.00
L-HPC 7.90 7.90
수소화피마자유 4.00 4.00
폴록사머 (고체분산체) 8.27 8.27
폴록사머 (담체) 5.51 5.51
크로스포비돈 CL 10.00 15.00
탈크 2.00 2.00
정제 총중량 311.40 316.40
(에탄올 사용량/정제) 0.333 mL 0.333 mL
비교예 1
하기 표 5의 성분 및 함량에 따라, 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체 및 이를 함유한 정제를 제조하였다.
50% 에탄올에 폴리에칠렌글리콜 6000, 폴록사머 마이크로TM(poloxamer microTM, BASF사) F68을 가하여 실온에서 용해시킨 다음, 클로피도그렐 베실레이트를 가하여 용해시켰다. 얻어진 용액에 만니톨을 가하여 약 40℃에서 1 시간 동안 에탄올을 휘발시켰다. 얻어진 부분 건조물을 건조기 내에 얇게 펼친 다음, 약 40℃에서 약 24시간 건조시켜 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체를 과립형태로 얻었다.
얻어진 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체를 50 mesh 체로 체질(sieving)하여 정립한 후, 미결정 셀룰로오즈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈를 혼합한 다음, 폴록사머 마이크로TM(poloxamer microTM, BASF사) F68, 및 수소화 피마자유를 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 타정하여 정제를 제조하였다.
성분 Mg/Tab
클로피도그렐 베실레이트 111.86
만니톨 67.48
폴리에칠렌글리콜 6000 44.74
미결정셀룰로오스 35.00
L-HPC 12.90
수소화 피마자유 4.00
폴록사머 (고체분산체) 5.51
폴록사머 (담체) 5.51
정제 총중량 287.00
(50% 에탄올 사용량/정제) 0.68 mL
비교예 2 및 3
하기 표 6의 성분 및 함량에 따라, 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체 및 이를 함유한 정제를 제조하였다.
100% 에탄올에 폴리에칠렌글리콜 6000, 폴록사머 마이크로TM(poloxamer microTM, BASF사) F68을 가하여 60℃에서 가온 용해시킨 다음, 클로피도그렐 베실레이트를 가하여 용해시켰다. 얻어진 용액에 만니톨을 가하여 약 50℃에서 1 시간 동안 에탄올을 휘발시켰다. 얻어진 부분 건조물을 건조기 내에 얇게 펼친 다음, 약 40℃에서 약 24시간 건조시켜 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체를 과립형태로 얻었다.
얻어진 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체를 50 mesh 체로 체질(sieving)하여 정립한 후, 미결정 셀룰로오즈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈를 혼합한 다음, 수소화 피마자유를 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 타정하여 정제를 제조하였다.
성분 비교예 2 (Mg/Tab) 비교예 3 (Mg/Tab)
베실산클로피도그렐 111.86 111.86
만니톨 67.12 67.12
폴리에칠렌글리콜 6000 44.74 44.74
미결정셀룰로오스 35.00 35.00
L-HPC 12.90 12.90
수소화피마자유 4.00 4.00
폴록사머 (고체분산체) 8.27 13.78
정제 총중량 283.89 289.40
(에탄올 사용량/정제) 0.34 mL 0.34 mL
시험예 1. 용출시험
실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 3에서 제조한 정제를 대상으로 아래의 조건으로 용출시험을 실시하였다. 또한, 시판제제로서 플라빅스정TM((주)사노피-신데라보, 한국)을 비교예 4로서 함께 용출시험을 수행하였다.
(1) 용출시험 조건
- 검체 : 12정 (동일무게)
- 용출법 : 대한약전 제8개정 (패들법)
- 용출액 : pH 2.0 염산완충액, pH 4.0 용출액 각각 900 mL
(※ pH 2.0 염산 완충액 : 염화칼륨(KCl) 3.7275g을 달아 0.2M HCl 65mL 및 물을 넣어 1L로 한다.)
- 온도 : 37 ± 1 ℃
- 회전속도 : 50 rpm
(2) 검액의 조제
용출 개시 5, 10, 15, 30, 45, 60분에 각 용출액 5 mL씩을 취하여 이 액 4 mL을 취하여 10 mL 용량플라스크에 넣고 각 용출액을 넣어 표선을 맞춘다.
3) 표준액의 조제
클로피도그렐 베실레이트 표준품 약 111.86 mg(클로피도그렐로서 75 mg 해당량)을 20mL 용량플라스크에 넣고 메탄올 10 mL로 녹인 다음 메탄올로 표선을 맞춘다. 이 액 2 mL를 취하여 100 mL 용량플라스크에 넣고 각 용출액으로 표선을 맞추어 표준액으로 하였다.
(4) 분석 조건
- 분석기기 : UV/VIS spectrophotometer (Jasco V-550)
- 측정파장 : 240 nm
- 대 조 액 : 각 용출액
(5) 용출 결과
용출 시험한 결과는 도 1 내지 6과 같다. 도 1 내지 도 3은 pH 2.0 완충액에서 수행한 용출시험 결과이며, 도 4 내지 도 6은 pH 4.0 완충액에서 수행한 용출시험 결과이다.
상기 용출시험 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물은 시판제제인 비교예 4의 제제에 비하여 pH 2.0 및 pH 4.0 완충액 모두에서 우수한 용출율을 나타내었다. 또한 본 발명에 따른 조성물은 크로스포비돈을 함유하지 않은 비교예 1 내지 4의 제제에 비하여 pH 2.0 완충액 중에서 동등 이상의 용출율을 나타내었으며, pH 4.0 완충액 중에서는 월등히 우수한 용출율을 나타내었다.
시험예 2. 안정성 시험
(1) 장기 보관 시험
실시예 1에서 제조한 정제를 가지고 25℃ 및 60% 상대습도의 조건에서 36 개월 동안 장기보관 시험을 수행하였으며, 그 결과는 다음 표 7과 같다.
기준 초기 3개월 6개월 9개월 12개월 18개월 24개월 36개월
성상 분홍색의 원형 필름코팅정 좌동 좌동 좌동 좌동 좌동 좌동 좌동 좌동
용출 30분간 용출률 80% 이상 97.6% 99.0% 97.6% 98.9% 96.9% 96.0% 96.8% 96.3%
함량 클로피도그렐로서 표시량의 90.0 ∼ 110.0% 100.5% 100.6% 100.0% 99.7% 100.2% 99.9% 99.6% 99.5%
유연물질 유연물질A: 0.2% 이하 0.02% 0.03% 0.03% 0.03% 0.03% 0.03% 0.03% 0.04%
유연물질B: 0.3% 이하 0.04% 0.03% 0.04% 0.04% 0.04% 0.04% 0.04% 0.05%
유연물질C: 1.0% 이하 불검출 불검출 불검출 불검출 불검출 불검출 불검출 불검출
유연물질D: 0.15% 이하 불검출 불검출 불검출 불검출 불검출 불검출 불검출 불검출
미지의 개개유연물질: 0.2% 이하 0.05% 0.06% 0.07% 0.09% 0.09% 0.10% 0.11% 0.10%
총유연물질 : 1.2% 이하 (유연물질 C 제외) 0.16% 0.17% 0.19% 0.19% 0.19% 0.20% 0.20% 0.22%
상기 표 7의 결과에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 조성물은 항산화제 등의 안정화제를 별도로 사용하지 않아도, 36개월 동안 성상, 용출률, 함량 및 유연물질 면에서, 우수한 안정성을 가짐을 알 수 있다.
(2) 가속 시험
실시예 1에서 제조한 정제를 가지고 40℃ 및 75% 상대습도의 조건에서 6 개월 동안 가속 시험을 수행하였으며, 그 결과는 다음 표 8과 같다.
기준 초기 1 개월 3 개월 6 개월
성상 분홍색의 원형 필름코팅정 좌동 좌동 좌동 좌동
용출 30분간 용출률 80% 이상 99.2% 97.5% 98.1% 97.2%
함량 클로피도그렐로서 표시량의 90.0 ∼ 110.0% 101.0% 100.7% 100.1% 100.3%
유연물질 유연물질A: 0.2% 이하 0.02% 0.02% 0.03% 0.03%
유연물질B: 0.3% 이하 0.03% 0.03% 0.04% 0.05%
유연물질C: 1.0% 이하 불검출 불검출 불검출 불검출
유연물질D: 0.15% 이하 불검출 불검출 불검출 불검출
미지의 개개유연물질: 0.2% 이하 0.05% 0.06% 0.07% 0.09%
총유연물질 : 1.2% 이하 (유연물질 C 제외) 0.15% 0.16% 0.19% 0.21%
상기 표 8의 결과에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 조성물은 항산화제 등의 안정화제를 별도로 사용하지 않아도, 6개월 동안 성상, 용출률, 함량 및 유연물질 면에서, 우수한 안정성을 가짐을 알 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 클로피도그렐 베실레이트를 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체, 폴리에칠렌글리콜, 및 크로스포비돈을 사용하여 고체분산체로 제조함으로써, 우수한 용출율 및 안정성을 갖는다. 특히, 붕해제로 사용되는 크로스포비돈을 고체분산체에 함유시킴으로써, 고체분산체로부터의 활성성분(즉, 클로피도그렐 베실레이트)의 용출을 더욱 증가시킬 수 있다. 따라서, 시판되고 있는 클로피도그렐 황산수소염 함유 제제와 생체 내에서(in vivo) 동등 이상의 우수한 생체이용율을 나타낼 수 있을 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 우수한 안정성을 가짐으로써, 항산화제 등의 안정화제를 별도로 가할 필요가 없다.

Claims (17)

  1. 클로피도그렐 베실레이트, 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체, 폴리에칠렌글리콜, 및 크로스포비돈이 만니톨 상에 분산된 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체; 및
    약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체의 중량평균분자량이 2,000 내지 18,000인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체의 함량이 클로피도그렐 베실레이트 100 중량부에 대하여 3 내지 30 중량부인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 폴리에칠렌글리콜의 중량평균분자량이 2,000 내지 8,000 인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 폴리에칠렌글리콜의 함량이 클로피도그렐 베실레이트 100 중량부에 대하여 10 내지 80 중량부인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 크로스포비돈의 함량이 클로피도그렐 베실레이트 100 중량부에 대하여 5 내지 30 중량부인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 만니톨의 함량이 클로피도그렐 베실레이트 100 중량부에 대하여 50 내지 100 중량부인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체가 100 중량부의 클로피도그렐 베실레이트, 3 내지 15 중량부의 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체, 30 내지 60 중량부의 폴리에칠렌글리콜, 및 5 내지 20 중량부의 크로스포비돈이 55 내지 70 중량부의 만니톨 상에 분산된 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체, 크로스포비돈, 및 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체로서 함유되는 상기 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체의 중량평균분자량이 2,000 내지 18,000인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체로서 함유되는 상기 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체의 함량이 클로피도그렐 베실레이트 100 중량부에 대하여 3 내지 30 중량부인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체로서 함유되는 상기 크로스포비돈의 함량이 클로피도그렐 베실레이트 100 중량부에 대하여 5 내지 30 중량부인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  13. 제1항 또는 제9항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 클로피도그렐 베실레이트 100 중량부에 대하여 3 내지 15 중량부의 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체 및 5 내지 20 중량부의 크로스포비돈을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  14. 제1항 또는 제9항에 있어서, 상기 약학조성물의 제형이 정제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  15. (a) 클로피도그렐 베실레이트, 폴리옥시에칠렌과 폴리옥시프로필렌과의 공중합체, 폴리에칠렌글리콜, 및 크로스포비돈을 50 ∼ 100%의 에탄올 또는 에탄올 수용액 중에 용해시키는 단계;
    (b) 단계(a)에서 얻어진 용액을 만니톨에 분산시키고 건조하거나 또는 과립 기 내에서 만니톨을 유동시키면서 단계(a)에서 얻어진 용액을 분사하여 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체를 얻는 단계; 및
    (c) 단계(b)에서 얻어진 클로피도그렐 베실레이트-함유 고체분산체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 에탄올 또는 에탄올 수용액의 사용량이 클로피도그렐 베실레이트 100 중량부에 대하여 0.2 내지 0.4 중량부인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 단계(c)에서 얻어진 혼합물을 타정하여 정제를 얻는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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