CN113038936B - 6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺的固体分散体 - Google Patents

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Abstract

含有6‑(1‑丙烯酰基哌啶‑4‑基)‑2‑(4‑苯氧基苯基)尼克酰胺(化合物I)或其可药用的盐和一种可药用的聚合物的固体分散体。还涉及含有该固体分散体的药物组合物，其可稳定存放，且比晶型具有更好的溶出和生物利用度。

Description

6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺的固体分散体
本发明涉及6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺的固体分散体。
本发明的背景
6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺(化合物I)是一种取代的尼克酰胺类Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。化合物I的制备及其在治疗癌症、炎症和自身免疫疾病中的用途见WO2015/028662，在此全文引入作为参考。
附图说明
图1为晶型A、晶型F和HPMCAS-20-SDD(用喷雾干燥制备的合有20％载药量的ASD)的溶出行为。
图2为HPMCAS-20-SDD的XRPD。
图3为HPMCAS-20-SDD、HPMCAS-40-SDD、HPMCAS-60-SDD和PVPVA-20-HME的溶出行为。
图4为HPMCAS-20-SDD和HPMCAS-40-SDD的药代动力学：三只进食雌性SpragueDawley大鼠口服给予10毫升合有SDD的0.5％甲基纤维素混悬液，剂量为30毫克每千克。
图5为ASD在不同条件下存放一周后的XRD图：(A)PVPVA-20-HME；(B)HMPCAS-20-SDD；(C)HMPCAS-40-SDD；(D)HMPCAS-60-SDD。
图6为HMPCAS-20-SDD在下列条件下存放0-58天后在FaSSIB中的溶出曲线：(A)25℃/60％RH、开口；(B)25℃/60％RH、密闭；(C)40℃/75％RH、密闭。
图7为HMPCAS-20-SDD片剂在25℃+60％相对湿度下存放一个月前后的溶出行为。
本发明的详细说明
本发明涉及含有6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺(化合物I)或其可药用的盐和一种可药用聚合物的固体分散体(ASD)。
Figure BDA0003047570090000021
发明人发现化合物I的ASD型在用于制备药物制剂上比晶型更有优势。化合物I的ASD型有好的生物利用度、好的溶解度、好的溶出度，且化学和物理稳定。
晶型A
如WO2015/048662所述，晶型A由原料化合物I制备所得。将原料化合物I溶于二氯甲烷后再用乙酸乙酯沉淀而得到晶型A。
晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)数据如表1所示。
表1
2theta d间隔 强度(％)
5.39 16.41 100.00
8.41 10.51 77.19
10.11 8.75 19.53
11.06 8.00 15.79
13.23 6.69 17.33
13.64 6.49 4.27
14.29 6.20 9.80
16.08 5.51 27.72
16.35 5.42 21.31
17.71 5.01 13.12
18.69 4.75 64.74
19.14 4.64 43.60
21.02 4.23 16.01
21.85 4.07 22.24
23.25 3.83 8.69
23.61 3.77 7.55
25.25 3.53 5.99
26.82 3.32 4.31
29.59 3.02 3.00
本发明的晶型A在水中于室温下平衡24小时后的溶解度为0.013mg/mL。
晶型F
晶型F可以由晶型A在一种溶剂或溶剂混合物(例如甲醇、乙醇、乙腈、甲醇/水或乙醇/水)中打浆制备。
晶型F的XRPD数据如表2所示。
表2
Figure BDA0003047570090000031
Figure BDA0003047570090000041
晶型F为无水物。
本发明的晶型F在水中于室温下平衡24小时后的溶解度为0.004mg/mL。
晶型F是一种稳定晶型，可作为药物制剂中的活性药物成分(API)。但是，它的溶出慢、生物利用度低(20％)。
固体分散体
化合物I的ASD型由化合物I或其可药用的盐和一可药用聚合物组成。化合物I的ASD型在固态中长期稳定，可用于制备药物制剂。化合物I的ASD型具有理想的药性，适用于生产。
适用于本发明ASD的化合物I的可药用盐是一些常规的无毒的盐，包括无机酸生成的盐(比如盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)、有机羧酸或磺酸的盐(比如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、笨磺酸盐、对甲基磺酸盐等)或酸性氨基酸(比如天冬氨酸、异冬谷酸等)的盐。
可药用的聚合物在ASD中用来稳定化合物和分散体，可以是亲水的载体聚合物，包括基于纤维素的聚合物[比如羟丙基甲基纤维素(HPMC，hypromellose)、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、醋酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基纤维素、纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素等]、基于淀粉的聚合物[羟丙基淀粉、淀粉(包括从玉米、土豆、大米，小麦等得到的全预胶化和半预胶化的淀粉)]、聚乙二醇、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙醇酸甘油酯、聚甲基丙烯酸甲酯、亲水胶体(比如卡拉胶、壳聚糖、海藻酸、透明质酸、果胶质酸等)。
本发明优选的聚合物包括醋酸羟丙基甲纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)。更优选的是HPMC-AS和PVP-VA。
化合物I在ASD中的含量按重量计一般是10-60％，或10-50％、10-40％、15-50％，或15-45％。比如，化合物I在ASD中的含量(载药量)按重量计为20％或40％。
化合物I与可药用聚合物(比如HPMC-AS或PVP-VA)的重量比一般在1∶1至1∶10或1∶1至1∶4之间。
比如，化合物I的ASD型由20-40％w/w化合物I和60-80％w/w HPMC-AS组成。
比如，化合物I的ASD型由20-40％w/w化合物I和60-80％w/w PVP-VA组成。
在一个优选实施方案中，本发明的ASD不包含任何表面活性剂。
在另一个实施方案中，本发明的ASD可包含表面活性剂以增强溶解度和/或提高物理稳定性。表面活性剂通常占ASD的5-40％w/w，优选为10-30％w/w。可用作固体分散体中添加剂的可药用的表面活性剂可包括聚山梨醇酯(比如聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯40，聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯85，聚山梨醇酯60等)，环糊精，聚氧基20硬脂酸酯，聚氧基35蓖麻油，泊洛沙姆，聚氧乙烯山梨糖醇一硬脂酸酯，聚乙二醇40山梨糖醇二硬脂酸酯，聚氧基40氢化蓖麻油，泊洛沙姆331，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧基40蓖麻油，泊洛沙姆188，聚氧乙烯聚氧丙烯1800，油酸，脱氧胆酸钠，十二烷基硫酸钠，脱水山梨糖醇单月桂酸酯，脱水山梨糖醇单油酸酯，脱水山梨糖醇单棕榈酸酯，脱水山梨糖醇三油酸酯，N-氨基甲酰基甲氧基聚乙二醇2000-1，2-二硬脂酸，肉豆蔻酸，乳化剂，硬脂酸，聚氧基40硬脂酸酯，聚氧基60硬脂酸酯，蔗糖硬脂酸酯，生育酚，聚氧基蓖麻油，合成甘油三酯，三肉豆蔻酸酯，三硬脂酸甘油酯，硬脂酸镁，卯磷脂，十二烷基硫酸盐，维生素E，蛋黄磷脂，琥珀辛酯钠，二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，二肉豆蔻酰磷脂酰卯磷脂，Capryol 90(丙二醇单辛酸酯)，Capryol PGMC(丙二醇单辛酸酯)，脱氧胆酸盐，胆固醇，Cremophor EL，丙二醇海藻酸盐，Croval A-10(PEG 60杏仁甘油酯)，Labrafil 1944(油酰聚乙二醇-6甘油酯)，Labrafil 2125(亚油酰基聚乙二醇-6甘油酯)，Labrasol(辛酰基己酰基聚乙二醇-8甘油酯)，Lauroglycol 90(丙二醇单月桂酸酯)，Lauroglycol FCC(丙二醇月桂酸酯)，硬脂酸钙，卯磷脂Centromix E，卯磷脂Centrophase152，Lecithin Centrol3F21B，POE 26甘油，Olepal isosteariques(PEG-6异硬脂酸酯)，Plurol diisostearique(聚甘油-3-二异硬脂酸酯)，Plurol Oleique CC，POE 20去水山梨糖醇三油酸酯，Tagat TO(聚氧乙烯甘油三油酸酯)或Solutol(聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯)，或其混合物。优选的表面活性剂是聚山梨醇酯和β-环糊精。
ASD的热化学性质可用差示扫描量热仪(DSC)分析。结果显示化合物I的ASD只有一个玻璃转化温度，没有其它吸热峰(熔融峰)，证实化合物I在ASD中是无定形。所得ASD可制备具有高生物利用度的药物组合物。
本发明的ASD在禁食状态模拟肠液中比晶型A有更好的溶出度，而晶型A比晶型F有更好的溶出度。
本发明的ASD稳定，在25-40℃和60-75％相对湿度下保持无定形状态至少一周。
在一个实施方案中，本发明的ASD化学稳定，存放在25℃和60％相对湿度下至少一年只有不到5％的降解。
ASD的制备方法
本发明的ASD可通过喷雾干燥，热熔挤出或冻干技术制备。
化合物I在固体基质中精细地分散(分子分散体)，使得化合物的溶出最大化，从而改善化合物的生物利用度。
在一个实施方案中，本发明的ASD可通过将化合物I溶解在足量的有机溶剂中，并将所得溶液与合有可药用的聚合物和任选的增溶剂如表面活性剂的溶液混合，从而得到喷雾溶液。然后可以蒸发掉溶剂，使药物分散/溶解在基质中。
在一个实施方案中，该方法包括以下步骤：(a)将化合物I或其可药用的盐和一可药用的聚合物溶解在溶剂中；(b)干燥步骤(a)的溶液。
在一个实施方案中，步骤(a)包括：将化合物I溶解在足量的有机溶剂中；将可药用的聚合物溶解在溶剂中；混合两个溶液。
在一个实施方案中，有机溶剂可用于溶解化合物I和聚合物。有机溶剂可包括醇、卤代烷、丙酮、乙酸、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO、四氢呋喃、或其混合物。例如，醇是甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。例如，卤代烷是二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
在一个实施方案中，水或水与有机溶剂的混合物用于溶解化合物I和聚合物。
在一个实施方案中，步骤(b)包括喷雾干燥。在另一个实施方案中，步骤(b)包括与流化床组合的喷雾干燥。在进一步的实施方案中，步骤(b)包括使用旋转蒸发仪蒸发溶剂。
在一个实施方案中，溶剂可以通过喷雾干燥技术去除。术语″喷雾干燥〞通常使用并且广泛地指涉及将液体混合物分解成小液滴(雾化)并在喷雾干燥装置(例如喷嘴)中从混合物中快速除去溶剂的过程，其中喷雾干燥装置可强有力地使液滴中的溶剂蒸发。在一个典型的喷雾干燥方法中，进料液体可以是溶液、浆液、乳液、凝胶或糊状物，只要它是可泵送的并且能够被雾化。
在Perry的化学工程师手册中第20-54至20-57页(第六版1984)大致描述了喷雾干燥方法和喷雾干燥设备。溶剂去除或蒸发的驱动力通常通过在喷雾干燥设备中保持溶剂的分压大大低于干燥液滴温度下溶剂的蒸气压来提供。
喷雾结束后，停止进料和雾化，收集所得固体分散体，如果需要，在约40-60℃的烘箱中进一步干燥。
在一个实施方案中，ASD通过热熔挤出制备。在该方法中，首先将化合物I和聚合物均匀混合。将混合物加入挤出机中并在超过100℃的温度下挤出。将收集的固体研磨并通过筛网过滤器得到ASD粉末。
药物组合物
本发明还涉及一种固体形态的合有有效剂量的以ASD型存在的化合物I和可药用的载体的药物组合物。
可药用的载体为非活性成分，可被本领域技术人员以常规标准选择。可药用的载体包括但不限于非水性溶液、悬浮液、乳液、微乳液、胶束溶液、凝胶和软膏。可药用的载体也包括但不限于盐水和电解质溶液；离子和非离子渗透剂如氯化钠、氯化钾、甘油和葡萄糖；pH调节剂和缓冲剂如氢氧化物、磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、硼酸盐和三乙醇胺；抗氧化剂如亚硫酸氢酸、亚硫酸、偏亚硫酸氢酸、硫代亚硫酸、抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯及其盐；表面活性剂如磷脂酰胆碱、包括但不限于磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇等的磷脂；泊洛沙姆和普洛沙明，聚山梨酯80、聚山梨酯60和聚山梨酯20等聚山梨酯，聚乙二醇和聚丙烯二醇等聚醚；聚乙烯醇和聚维酮等聚乙烯醇；纤维素衍生物，如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素及其盐；石油衍生物，如矿物油和白矿脂；脂肪，如羊毛脂、花生油、棕榈油、大豆油；甘油单、双和三酯；丙烯酸聚合物，如羧聚甲基凝胶和疏水改性的交联丙烯酸酯共聚物；多糖，如右旋糖酐和糖胺聚糖，如透明质酸钠。这样的可药用的载体可以用众所周知的防腐剂保存，以防止细菌污染，包括但不限于苯扎氯铵、乙二胺四乙酸及其盐类、苄索氯铵、洗必泰、氯丁醇、甲基对羟基苯甲酸、硫柳汞和苯乙醇，或者可以是一次或多次使用的未防腐配方。
例如，含有化合物I的片剂制剂或胶囊剂可含有无生物活性且与活性化合物无反应的其他赋形剂。片剂的赋形剂可以包括填充剂、粘合剂、润滑剂和助流剂、崩解剂、润湿剂和释放速率调节剂。粘合剂可促进制剂颗粒的粘附，对片剂制剂非常重要。粘合剂包括但不限于羧甲基纤维素、纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、卡拉亚胶、淀粉、黄芩胶、聚(丙烯酸)和聚乙烯吡咯烷酮。
在另一实施方案中，该组合物为片剂。
在一个实施方案中，片剂制剂包括本发明的ASD，其重量范围为10-75％、优选20-60％或45-55％。
在一个实施方案中，片剂制剂包含一个或多个填料，例如乳糖和/或微晶纤维素，其总重量百分比范围为10-80％，优选20-70％或30-60％。
在一个实施方案中，片剂制剂包括崩解剂，其重量百分比为4-10％，优选为4-9％，更优选为5-7％。
在一个实施方案中，片剂制剂包括润滑剂，例如硬脂酸镁，其重量百分比范围为0.25-2.0％，优选0.25-1.0％，更优选0.25-0.75％。
以下实施例进一步说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，不应被理解为限制性的。
实施例
例1.晶型A的制备
原料化合物I是按照WO2015/048662的实施例3中所述的步骤制备的。将原料化合物I溶解于二氯甲烷中，然后边搅拌边滴加乙酸乙酯，直到固体析出。所得固体过滤分离并用乙酸乙酯洗涤得到晶型A。
例2.晶型F的制备
将100.1mg晶型A加到2.5ml乙腈中，并在室温下将所得混合物搅拌20天。离心干燥后得到晶型F。
例3.喷雾干燥分散法制备ASD(20％载药量)
将2.02g化合物I在室温下溶于270ml甲醇中。以100转/分搅拌的同时，缓慢加入8.00g HPMC-AS(AS-MF)。加完后，继续搅拌3-4h直到得到澄清的溶液。然后将该溶液置于Yamato ADL 311SA喷雾干燥器中制备ASD，其进口温度为80℃、出口温度为50-54℃、流速为7-8ml/min和喷雾空气压力为0.1兆帕。将收集到的喷雾干燥物料转移到玻璃皿中，包裹并真空干燥过夜，得到5.64g ASD粉末。
例4.热熔挤出法制备ASD(20％载药量)
将2.40g化合物I和9.60g PVP-VA混合均匀。40目过筛后，在150-160℃和30转/分的转速下，将混合物送入Thermo MiniCTW挤出机进行ASD制备。将收集到的黄色固体磨碎并通过40目过筛器，得到5.50g ASD粉末。
例5.A型、F型和ASD的溶出行为
在50-ml离心管中，向20ml禁食状态模拟肠液(FaSSIF)(pH 6.5)中各加入精确称重的10mg A型和F型样品，和50mg HPMCAS-20-SDD(用喷雾干燥法制备的20％载药量ASD，见实施例3)。将试管放置在摇动器中，在37℃和100转/分下摇晃。于不同的时间点(10、30、60、120、240分钟)，取350μl悬浮液，在13000转/分下离心3分钟，得到一澄清的溶液，然后用HPLC分析。结果(三次重复的平均值)如图1所示。结果显示ASD在FaSSIF中的溶出明显优于A型，而A型溶出又优于F型。
例6.玻璃转化温度
按实施例3和4方法制备的精确称量的样品(合有5mg化合物I，见表3)，且合有不同的聚合物和药量。这些样品分别放在DSC锅(TA仪器)中，然后密封并放入TA仪器Q2000中。将锅在105℃下加热3分钟，然后在1分钟内迅速冷却至0℃。以10℃/min的速率在0～180℃之间进行DSC分析。玻璃转化温度(Tg)汇总在表3中。
表3
样品 聚合物 ASD制备方法 载药量(％) Tg(℃)
A型 - 100 69.4
HPMCAS-20-SDD HPMC-AS 喷雾干燥 20 83.5
HPMCAS-40-SDD HPMC-AS 喷雾干燥 40 72.6
HPMCAS-60-SDD HPMC-AS 喷雾干燥 60 69.6
PVPVA-20-HME PVP-VA 热熔挤出 20 96.4
PVPVA-40-HME PVP-VA 热熔挤出 40 86.6
PVPVA-50-HME PVP-VA 热熔挤出 60 86.5
DSC曲线显示只有一个玻璃化转变温度，而没有观察到熔融峰，表明通过这两种技术制备的固体分散体中化合物I处于无定形状态。当载药量从20％增加到60％时，Tg降低，相分离风险增加。因此最好保持低载药量，以保证物理稳定性。
HPMCAS-20-SDD的XRPD如图2所示。
例7.具有不同聚合物和不同载药量ASD的溶出
根据实施例5的方案，检测HPMCAS-20-SDD、HPMCAS-40-SDD、HPMCAS-60-SDD、PVPVA-20-HME样品的溶出。结果如图3所示。
结果显示20％和40％载药量的SDD比60％载药量的SDD具有更好的溶出。三种SDD的溶解性均优于由HME制备的20％载药量ASD。
例8.体内PK
在30mg/kg剂量下口服给予3只进食雌性Sprague-Dawley大鼠10毫升含SDD的0.5％甲基纤维素混悬液，以评估HPMCAS-20-SDD和HPMCAS-40-SDD的药代动力学。在给药后0.25、0.5、1、2、4、8和24小时采集血样。化合物I的浓度用API-4500质谱仪进行LC-MS/MS定量分析。血浆定量限(LOQ)为2ng/ml。用WinNonlin计算PK参数。结果汇总见表4和图4。结果表明20％和40％载药量的SDD具有相当的体内暴露量。
表4
Figure BDA0003047570090000141
Figure BDA0003047570090000151
例9.ASD的稳定性评估
将每个装有ASD样品(A，PVPVA-20-HME；B，HMPCAS-20-SDD；C，HMPCAS-40-SDD；D，HMPCAS-60-SDD)的棕色玻璃小瓶放置在干燥器中，或开口或密闭。一些干燥器的底部放有饱和溴化钾溶液以保持60％的相对湿度(RH)，而另一些干燥器的底部放有饱和氯化钠溶液以保持75％的相对湿度。然后将干燥器存放在25℃或40℃的控温干燥箱中。7-58天后，评估样品的XRPD、DSC和溶出。
XRPD结果
图5为在不同条件下存放一周后ASD的XRD图：(A)PVPVA-20-HME；(B)HMPCAS-20-SDD；(C)HMPCAS-40-SDD；(D)HMPCAS-60-SDD。
晶型A的XRPD也如图5所示。结果显示在不同条件下存放一周后，ASD样品均未出现晶型峰，表明四种ASD样品至少在一周内均保持无定形。
DSC结果
检测了HMPCAS-20-SDD在(A)25℃/60％RH开口；(B)25℃/60％RH密闭；(C)40℃/75％RH密闭下存放0-58天的DSC曲线。结果显示只有一个Tg，而无额外的融溶峰，表明在三种不同的存放条件下58天内ASD均保持无定形。
检测了PVPVA-20-HME在(A)25℃/60％RH开口；(B)25℃/60％RH密闭；(C)40℃/75％RH密闭下存放0-14天的DSC曲线。在不同的存放条件下两周内没有出现额外的融溶峰。因此，ASD相对稳定。
溶出结果
图6为HMPCAS-20-SDD在(A)25℃/60％RH开口；(B)25℃/60％RH密闭；(C)40℃/75％RH密闭下存放0-58天后在FaSSIF中的溶出曲线。
检测了HMPCAS-20-SDD在(A)25℃/60％RH开口；(B)25℃/60％RH密闭；(C)40℃/75％RH密闭下不同存放时间(0、7、14、28和56天)的溶出曲线。结果总结在图6中。结果显示ASD在25℃/60％RH条件下存放8周后，其溶出无明显变化。然而，在40℃/75％RH密闭条件下存放8周后，溶出显著降低。
此外，还检测了PVPVA-20-HME在(A)25℃/60％RH开口；(B)25℃/60％RH密闭；(C)40℃/75％RH密闭下不同存放时间(0、7和14天)的溶出曲线。结果显示在25℃/60％RH条件下存放2周后，ASD的溶出无明显变化。
例10.片剂制剂
制备了由HMPCAS-20-SDD和一些常用辅料，如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸钠组成的原形片剂，用于评价溶出行为和稳定性，如表5所示。
表5.每片含有100mg化合物I的片剂制剂实施例
Figure BDA0003047570090000161
Figure BDA0003047570090000171
溶出评估
将装有表5中片剂的密闭棕色玻璃小瓶放在干燥器中，干燥器底的部置有饱和溴化钾溶液以保持60％的相对湿度(RH)，并将干燥器存放在25℃的控温干燥箱中。一个月后，取一片加到500毫升含有0.1％吐温80的PBS缓冲液中(pH 6.5)，然后在37℃下以75转/分的转速搅拌。在不同的时间点(10、30、60、120、240分钟)，取2ml液体并用0.45um滤膜过滤，滤液用HPLC分析。结果(三次重复的平均值)如图7所示。在25℃/60％RH密闭下存放1个月后，受试片的溶出没有明显变化。

Claims (5)

1.一种含有20-40% w/w化合物I或其可药用的盐，和60-80% w/w醋酸羟丙基甲纤维素琥珀酸酯（HPMC-AS）的无定形固体分散体，其中，所述无定形固体分散体通过喷雾干燥来制备，
化合物I。
2.根据权利要求1所述的无定形固体分散体，含有20% w/w或40% w/w化合物I。
3.一种含有可药用的载体和治疗有效剂量的根据权利要求1所述的无定形固体分散体的药物组合物。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，制成片剂或胶囊形式。
5.一种制备权利要求1所述的无定形固体分散体的方法，包括以下步骤：
（a）将化合物I或其可药用的盐和HPMC-AS溶解于有机溶剂中得到溶液；及
（b）将所述溶液喷雾干燥以得到所述无定形固体分散体。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022521763A (ja) * 2019-02-25 2022-04-12 ベイジン・イノケア・ファーマ・テク・カンパニー・リミテッド ６－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）ニコチンアミドの製造方法
CN115894440A (zh) * 2022-10-27 2023-04-04 都创(重庆)医药科技有限公司 奥布替尼化合物的晶型及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015048662A2 (en) * 2013-09-30 2015-04-02 X-Rx Discovery, Inc. Substituted nicotinimide inhibitors of btk and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease
CN105816423A (zh) * 2016-03-16 2016-08-03 福建康是美生物科技有限公司 依达拉奉剂型
CN106999494A (zh) * 2014-08-01 2017-08-01 药品循环有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
CN107257686A (zh) * 2014-12-18 2017-10-17 普林斯匹亚生物制药公司 天疱疮的治疗
CN107308133A (zh) * 2016-04-27 2017-11-03 周意 姜黄素药物制剂

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0901786B1 (en) * 1997-08-11 2007-06-13 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability
EP2802314B1 (en) * 2012-01-13 2020-11-25 XSpray Microparticles AB A method for producing stable, amorphous hybrid nanoparticles comprising at least one protein kinase inhibitor and at least one polymeric stabilizing and matrix- forming component.
MA41265B1 (fr) * 2014-12-24 2023-05-31 Principia Biopharma Inc Compositions pour administration de médicaments iléo-jéjunal.
UY37316A (es) * 2016-07-07 2018-01-31 Servier Lab Dispersión sólida farmacéutica de un inhibidor de bcl-2, composiciones farmacéuticas de ésta, y usos para el tratamiento de cáncer

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015048662A2 (en) * 2013-09-30 2015-04-02 X-Rx Discovery, Inc. Substituted nicotinimide inhibitors of btk and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease
CN106999494A (zh) * 2014-08-01 2017-08-01 药品循环有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
CN107257686A (zh) * 2014-12-18 2017-10-17 普林斯匹亚生物制药公司 天疱疮的治疗
CN105816423A (zh) * 2016-03-16 2016-08-03 福建康是美生物科技有限公司 依达拉奉剂型
CN107308133A (zh) * 2016-04-27 2017-11-03 周意 姜黄素药物制剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
方亮主编.固体分散体.《药剂学》.中国医药科技出版社,2016,(第3版),85-87. *

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