KR102294171B1 - 난용성 약물의 가용화제를 이용한 고체분산체 제조 - Google Patents

난용성 약물의 가용화제를 이용한 고체분산체 제조 Download PDF

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Abstract

본 발명은 난용성 약물의 가용화제를 이용한 고체분산체의 제조에 관한 것으로, 난용성 약물; 및 젤라틴-올레산나트륨 양친매성 고분자를 함유하는 난용성 약물의 고체분산체 조성물을 포함하여 난용성 약물을 나노 수준으로 분산시킴으로써 용해도 및 용출률을 향상시켰으며, GOC는 생체적합한 특성이 있어 이후, 고체분산체를 약물제제로 사용할 경우 난용성 약물의 높은 용출률 및 생체이용률 개선을 기대할 수 있다.

Description

난용성 약물의 가용화제를 이용한 고체분산체 제조{Preparation of solid dispersion using solubilizing agent of poorly soluble drug}
본 발명은 난용성 약물의 가용화제를 이용한 고체분산체의 제조에 관한 것으로, 구체적으로는 젤라틴-올레산나트륨 접합체(Gelatin-Oleic acid sodium salt Conjugation; GOC) 양친매성 고분자를 제조하고, 이를 난용성 약물의 고체분산체 제조에 이용하는 것이다.
제약의 발달로 고성능 신약들의 개발이 활발히 이루어지고 있으나, 개발되는 많은 약물들은 낮은 용해도로 인하여 임상에서의 사용이 극히 제한되고 있다.
이러한 난용성 약물의 용출률 개선을 위하여 난용성 약물의 용해도를 증가시키는 방법에는 약물의 화학적 변형 또는 물리적 변형을 통한 방법이 있다. 화학적 변형을 위한 일반적인 방법에는 염부착법과 수용성 전구약물(prodrug)법이 있으며, 물리적 변형의 일반적인 방법에는 입자크기, 결정형 변형법, 결정 다형체 형성법, 계면활성제 또는 사이클로덱스트린을 사용한 복합체 형성법 및 분산제를 통한 약물 분산법이 있다. 특히, 고체분산체 기술은 수용성 고분자와 계면활성제 등을 이용하여 약물을 분자 또는 나노 수준으로 분산시켜 약물의 표면적과 적심성(wettability)을 증가시키는 동시에 무정형 상태로 변화시켜 약물의 용해도 및 생체이용률을 향상시키는 방법이다.
그러나 이러한 고체분산체 제조는 약물과 고분자간의 높은 상용성(compatibility) 및 생체적합 고분자의 사용이 요구되며, 이에 따라 고체분산체의 제조에 한계가 있어왔다.
따라서 난용성 약물의 용해도 및 생체이용률 향상시킬 수 있는 생체적합 고분자 가용화제를 이용한 고체분산체의 제조에 대한 연구가 필요한 실정이다.
1. 대한민국등록특허 제10-1420919호(2013.12.10. 공개)
본 발명의 목적은 난용성 약물의 용해도 및 생체이용률 향상을 위한 생체적합 가용화제를 포함하는 고체분산체를 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 난용성 약물; 및 젤라틴-올레산나트륨 양친매성 고분자를 함유하는 난용성 약물의 고체분산체 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 산 용액에 용해시킨 젤라틴 용액과 증류수에 용해시킨 올레산나트륨 용액을 혼합하여 젤라틴-올레산나트륨(GOC) 양친매성 고분자 용액을 제조하는 단계; 상기 고분자 용액을 분무건조하여 GOC 분말을 제조하는 단계; 및 난용성 약물과 상기 GOC 분말을 증류수에 용융 및 건조하는 단계; 를 포함하는 난용성 약물의 고체분산체 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 난용성 약물의 고체분산체 조성물을 함유하는 약제학적 고체분산체 제제를 제공한다.
본 발명에 따라 제조된 젤라틴-올레산 나트륨(GOC) 양친매성 고분자를 함유하는 고체분산체는 난용성 약물을 나노 수준으로 분산시킴으로써 용해도 및 용출률을 향상시켰으며, GOC는 생체적합한 특성이 있어 이후, 고체분산체를 약물제제로 사용할 경우 난용성 약물의 높은 용출률 및 생체이용률 개선을 기대할 수 있다.
또한, 젤라틴-올레산 나트륨(GOC) 제조에 이용되는 재료들이 저가임을 고려할 때, 본 발명에 따른 고체분산체는 경제적 가치가 증대될 것으로 기대할 수 있다.
도 1은 양친매성 고분자인 젤라틴-올레산나트륨 접합체(Gelatin-Oleic acid sodium salt Conjugation; GOC)의 제조공정을 나타낸 도면이다.
도 2는 GOC와 계면활성제의 실로스타졸에 대한 용해도 비교를 나타낸 도면이다.
도 3은 GOC 2의 농도에 따른 실로스타졸에 대한 용해도를 나타낸 도면이다.
도 4는 3% GOC 2의 난용성 약물(실로스타졸(Cilostazol) 코엔자임큐텐(CoenzymeQ 10), 티카그렐러(Ticagrelor), 텔미살탄(Telmisartan), 아프리피턴트(Aprepitant), 이트라코나졸(Itraconazole))에 대한 용해도를 나타낸 도면이다.
도 5는 제제예 1로 제조된 물리적혼합 또는 고체분산체에 따른 실로스타졸의 용출률을 나타낸 도면이다.
도 6은 제제예 2로 제조된 물리적혼합 또는 고체분산체에 따른 실로스타졸의 용출률을 나타낸 도면이다.
도 7은 제제예 3으로 제조된 물리적혼합 또는 고체분산체에 따른 실로스타졸의 용출률을 나타낸 도면이다.
도 8은 제제예 2로 제조된 물리적혼합 또는 고체분산체의 DSC 분석을 나타낸 도면이다.
도 9는 제제예 2로 제조된 물리적혼합 또는 고체분산체의 PXRD 분석을 나타낸 도면이다.
도 10은 제제예 2로 제조된 물리적혼합 또는 고체분산체의 FE-SEM 이미지를 나타낸 도면이다.
도 11은 제제예 2로 제조된 물리적혼합 또는 고체분산체의 FE-TEM 이미지를 나타낸 도면이다.
도 12는 제제예 2로 제조된 a)물리적혼합 또는 b)습윤법 및 c)고온용융법 고체분산체의 용출액에서 입자크기 분석을 나타낸 도면이다.
도 13은 본 발명에 따른 GOC 고체분산체의 난용성약물 용해 메커니즘을 나타낸 도면이다.
이하에서는 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 발명자들은 젤라틴과 올레산나트륨을 이용해 양친매성 고분자인 젤라틴-올레산나트륨 접합체(GOC)를 제조하였으며, 이를 난용성 약물의 가용화제로 이용하여 제조된 고체분산체는 난용성 약물의 용해도 및 용출률을 향상시켜 약물제제로 활용될 수 있음을 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 난용성 약물; 및 젤라틴-올레산나트륨 양친매성 고분자를 함유하는 난용성 약물의 고체분산체 조성물을 제공한다.
이때, 상기 젤라틴-올레산나트륨 양친매성 고분자는 난용성 약물을 가용화하여 용해도 및 용출률이 우수한 고체분산체를 제조하도록 한다.
상기 젤라틴은 저렴한 천연 친수성 고분자로, 안정하고 생분해성이며 무독성인 특징이 있다. 또한, 올레산은 생체 내에 널리 존재하는 불포화지방산의 일종으로 독성 및 부작용이 거의 없어 장기간 복용해도 안심하고 사용할 수 있기 때문에 본 발명에 따라 제조된 젤라틴-올레산나트륨 양친매성 고분자는 생체적합하며, 생분해성 특성을 나타낼 수 있다.
이때, 상기 젤라틴-올레산나트륨 양친매성 고분자는 젤라틴과 올레산나트륨이 1 : 1 내지 5의 중량비로 포함될 수 있으나, 바람직하게는 1 : 3의 중량비로 포함될 수 있다.
상기 젤라틴과 올레산나트륨이 상기 함량범위 이하로 포함될 경우, 난용성 약물의 가용화 효과가 감소하거나 재결정화되는 문제점이 야기될 수 있으며, 상기 함량 범위 이상으로 포함될 경우, 첨가된 젤라틴, 올레산나트륨 양보다 가용화되는 정도가 크지 않다.
또한, 상기 난용성 약물과 젤라틴-올레산나트륨 양친매성 고분자는 1 : 0.5 내지 2의 중량비로 포함될 수 있으나, 바람직하게는 1 : 2의 중량비로 포함될 수 있다.
또한, 상기 난용성 약물은 실로스타졸, 코엔자임큐10, 티카그렐러, 이트라코나졸, 텔미살탄, 실데나필, 아프리피턴트, 아세클로페낙, 파크리탁셀, 이부프로펜, 덱시부프로펜, 나프록센, 플루비프로펜, 인도메타신, 디클로페낙, 셀레콕시브 및 레바미피드로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한 없이 난용성 약물이면 모두 가능하다.
또한, 본 발명은 산 용액에 용해시킨 젤라틴 용액과 증류수에 용해시킨 올레산나트륨 용액을 혼합하여 젤라틴-올레산나트륨(GOC) 양친매성 고분자 용액을 제조하는 단계; 상기 고분자 용액을 분무건조하여 GOC 분말을 제조하는 단계; 및 난용성 약물과 상기 GOC 분말을 증류수에 용융 및 건조하는 단계; 를 포함하는 난용성 약물의 고체분산체 제조방법을 제공한다.
이때, 상기 증류수에 용해시킨 올레산나트륨 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필 카르보디이미드 염산염(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride;EDC), N-히드록시석신이미드(N-hydroxysuccinimide;NHS)를 더 첨가할 수 있으며, 이는 젤라틴과 올레산을 접합하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 상기 용융법에 의해 제조되는 고체분산체 제조방법은 활성성분의 융점 즉, 젤라틴-올레산나트륨(GOC) 양친매성 고분자의 융점보다 높은 농도로 가열하여 고체분산체를 제조하는 방법으로, 본 발명에서는 난용성 약물과 GOC 분말을 70 ~ 250 ℃에서 0.5 ~ 2시간 동안 용융시킬 수 있으며, 보다 바람직하게는 150 ℃에서 1시간동안 수행할 수 있다.
또한, 상기 난용성 약물과 젤라틴-올레산나트륨 양친매성 고분자는 1 : 0.5 내지 2의 중량비로 포함될 수 있으나, 바람직하게는 1 : 2의 중량비로 포함될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 난용성 약물과 젤라틴-올레산나트륨 양친매성 고분자가 1 : 2의 중량비로 포함된 제제예 3으로 제조된 고체분산체는 난용성 약물을 나노 크기로 분산시켜 용해도 및 용출률을 매우 향상시켰으며, 특히, 본 발명에 따른 고온용융법(hot melting)에 의해 제조된 고체분산체는 난용성 약물의 용출률이 가장 우수한 것으로 확인됨에 따라, 본 발명에 따라 제조된 고체분산체는 난용성 약물의 용해도를 향상시켜 생체이용률 개선 효과를 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 난용성 약물의 고체분산체 조성물을 함유하는 약제학적 고체분산체 제제를 제공한다.
본 발명의 고체분산체는 그대로 의약으로 사용할 수 있으나, 통상적으로 세립제, 과립제, 정제, 캡슐제 등의 제제 형태로 제조하여 투여하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 상기 고체분산체는 제제기기에 의한 혼합공정, 조립공정, 타정공정, 캡슐충진공정 등 통상의 제제화 공정을 거쳐 상기 제제를 제조할 수 있다. 또한, 필요에 따라 적절한 제제용 첨가물을 이용하여 약제학적 조성물을 제공하고, 제조된 약제학적 조성물을 상기 형태의 제제로서 조제할 수 있다.
제제용 첨가물은 약제학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
< 실시예 1> GOC (Gelatin-Oleic acid sodium salt Conjugation)의 제조
난용성 약물의 용해성 향상을 위한 용해보조제를 제조하기 위하여 양친매성 고분자인 젤라틴-올레산나트륨 접합체(Gelatin-Oleic acid sodium salt Conjugation; GOC)를 제조하였다.
하기 표 1과 같은 구성성분으로 젤라틴(Gelatin)과 올레산나트륨(Oleic acid sodium salt; OAS)의 중량비를 달리하여 GOC 1, GOC 2, COC 3을 제조하였다.
제제 젤라틴(g) 올레산
나트륨(g)		 EDC(g) NHS(g) 3차 증류수(mL) 1% 아세트산(mL) 에탄올
(mL)
GOC 1 2 2 0.1 0.06 20 100 100
GOC 2 2 6 0.3 0.18 60 100 100
GOC 3 2 10 0.5 0.3 100 100 100
구체적으로, GOC의 제조방법은 젤라틴을 정확히 칭량하여 1% 아세트산 용액에 70℃, 100 rpm의 조건으로 10분간 핫플레이트에서 용해하였다. 올레산나트륨, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필 카르보디이미드 염산염(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride;EDC), N-히드록시석신이미드(N-hydroxysuccinimide;NHS)를 정확히 칭량하여 3차 증류수에 70℃, 100 rpm의 조건으로 10분간 핫플레이트에서 용해하였다. 이후, 상기 두 용액을 혼합한 후, 에탄올을 첨가하여 20℃, 100 rpm의 조건으로 10분간 핫플레이트에서 용해하였다. 최종적으로 제조된 GOC 1, GOC 2, GOC 3 용액을 분무건조법을 통해 GOC 1, GOC 2, GOC 3 분말로 제조하였다(도 1).
< 실시예 2> GOC의 용해도 시험
1. GOC 및 계면활성제를 첨가한 난용성 약물의 용해도
난용성 약물인 실로스타졸에 상기 실시예 1에서 제조된 GOC 1, 2, 3 및 계면활성제(Brij O20, Cremophor ELP, Kolliphor HS15, Kolliphor P188, Kolliphor P407, Polyethylene glycol 300, Tween 80)를 각각 첨가하여 그 용해도를 확인하였다. 구체적으로, 상기 용해도는 1% GOC 용액(w/v) 10mL 또는 계면활성제 용액(w/v) 10 mL에 과량의 실로스타졸 100 mg을 넣고, 25℃에서 30분간 초음파처리 하여 분석되었으며, 용해도 비교를 위한 컨트롤(control) 실험으로 증류수 10mL에 상기의 조건과 동일하게 실로스타졸 100 mg을 용해하여 분석되었다.
그 결과, 도 2 및 하기 표 2와 같이 증류수에 녹인 실로스타졸(control)의 용해도인 5.82 ug/ml와 비교했을 때, GOC 1, GOC 2, GOC 3의 용해도는 각각 8.37, 42.75, 50.68배 증가하였다.
따라서 올레산나트륨 양의 증가 대비 용해도 향상 폭이 큰 GOC 2를 최종 제제로 선택하였다.
또한, 실로스타졸에 계면활성제를 첨가한 용해도 결과와 비교했을 때, GOC를 첨가한 경우 용해도가 현저하게 향상된 것을 확인하였으며, 이는 본 발명에 따라 제조된 GOC가 용해보조제로서 이용될 수 있음을 보여주었다.
농도(ug/ml) 표준편차
Control 5.82 2.19
GOC 1 51.55 16.74
GOC 2 251.66 35.27
GOC 3 294.96 117.46
Brij O20 30.66 0.63
Cremophor ELP 25.04 1.05
Kolliphor HS15 16.93 0.65
Kolliphor P188 8.46 1.66
Kolliphor P407 42.08 3.39
Polyethylene glycol 300 16.25 4.03
Tween 80 54.78 1.97
2. GOC 2 농도별 용액에서 난용성 약물의 용해도
상기 실시예 2-1 결과 최종 제제로 선정된 GOC 2를 1, 3, 5 %의 농도에서 용해도 시험을 하였다. 구체적으로, 1, 3, 5 % GOC 2 용액(w/v) 10 mL에 과량의 실로스타졸 100 mg를 넣고, 25 ℃에서 30 분간 초음파처리 하여 분석되었다.
그 결과, 도 3과 같이 1, 3, 5 % GOC 2에서 실로스타졸의 용해도는 각각 248.83 ± 35.27, 1047.11 ± 19.52, 1431.57 ± 11.57 ug/ml로 나타났다.
따라서 농도 증가 대비 용해도 향상 폭이 큰 3 % 농도를 적합 농도로 선정하였다.
3. 3% GOC 2 용액에서 난용성 약물의 용해도
난용성 약물(실로스타졸(Cilostazol;CSZ) 코엔자임큐텐(CoenzymeQ 10; CoQ 10), 티카그렐러(Ticagrelor; TGL), 텔미살탄(Telmisartan; TEL), 아프리피턴트(Aprepitant; APT), 이트라코나졸(Itraconazole; ITR))에 상기 실시예 2-2 결과 최종 농도로 선정된 3% GOC 2를 첨가하여 용해도를 확인하였다. 구체적으로, 3% GOC 2 용액(w/v) 10 mL에 과량의 난용성약물 100 mg를 넣고 25 ℃에서 30분간 초음파처리 하여 분석되었으며, 용해도 비교를 위한 컨트롤(control) 실험으로 증류수 10 mL에 상기의 조건과 동일하게 실로스타졸 100 mg을 용해하여 분석되었다.
그 결과, 도 4와 같이 난용성 약물인 실로스타졸(Cilostazol;CSZ) 코엔자임큐텐(CoenzymeQ 10; CoQ 10), 티카그렐러(Ticagrelor; TGL), 텔미살탄(Telmisartan; TEL), 아프리피턴트(Aprepitant; APT), 이트라코나졸(Itraconazole; ITR)에서도 용해도 향상 효과를 보여주었다.
< 실시예 3> GOC의 용출시험
1. 물리적혼합 또는 고체분산체의 제조
상기 실시예 2에서 선정된 GOC 2와 난용성 약물을 물리적혼합(Physical mixture) 또는 습윤법(Wet method), 고온용융법(Hot melting)을 통해 고체분산체를 제조하였다.
하기 표 3과 같은 구성성분으로 난용성 약물인 실로스타졸과 GOC 2의 중량비를 달리해 제제예 1, 2, 3을 제조하여 각각에 대한 물리적혼합 또는 고체분산체를 제조하였다.
제제 제제예 1 제제예 2 제제예 3
실로스타졸 100mg 100mg 100mg
GOC 2 50mg 100mg 200mg
구체적으로, 물리적 혼합은 제제예의 구성성분을 유발, 유봉을 통해 간 후, 40 mesh 체로 걸러주어 분말로 제조하였다. 습윤법은 제제예의 구성성분에 증류수 1 mL를 첨가하여 스페튤라(spatula)로 섞어준 후, 오븐에 넣어 건조시켰다. 그 후, 유발, 유봉을 통해 간 후, 40 mesh 체로 걸러주어 분말로 제조하였다. 고온용융법은 제제예의 구성성분에 증류수 10 mL를 서서히 첨가하여 핫플레이트에서 150 ℃, 200 rpm의 조건으로 1시간 용해시킨 후, 냉장고에서 24시간 건조시켰다. 그 후, 유발, 유봉을 통해 간 후, 40 mesh 체로 걸러주어 분말로 제조하였다.
2. 용출시험
pH 6.8, 0.2 % SLS(Sodium Lauryl Sulfate) 용액 900 mL에 상기 실시예 3-1에서 제조한 샘플 100 mg을 넣어 37 ± 0.5 ℃, 75 rpm에서 용출기를 돌렸다. 이후, 5, 15, 30, 45, 60분에 샘플을 채취하여 실로스타졸의 용출률을 확인하였다.
그 결과, 도 5 내지 7과 같이 GOC2가 포함되지 않은 실로스타졸 약물 분말(Pure powder) 및 실로스탄씨알정 100 mg (한국유나이티드제약)(Reference tablet)은 10% 내외의 용출률을 나타낸 반면, 제제예 1 내지 3에 따라 제조된 고체분산체 중 제제예 1 내지 3 모두 고온용융법(Hot melting)에 의한 고체분산체의 용출률이 가장 우수하였으며, 특히 실로스타졸과 GOC 2의 비가 1:2(제제예 3)일때 용출률이 가장 우수하게 나타났다. 이는 양친매성 고분자인 GOC 2의 함량이 증가됨에 따라 난용성 약물인 실로스타졸의 분산성이 향상되기 때문이다.
따라서 본 발명에 따라 제조된 고체분산체에서 양친매성 고분자 GOC는 난용성 약물을 고체분산체 형태로 분산시켜 우수하게 가용시킬 수 있음을 확인하였다.
< 실시예 4>　 GOC와 고체분산체의 결정다형 확인
실로스타졸과 GOC 2의 비율이 동일한 제제예 2에서의 물리화학적 성질을 확인하기 위해 하기 DSC, PXRD, SEM, TEM 데이터 모두 실로스타졸:GOC 2=1:1 비율로 실험을 진행하였다.
1. DSC
실로스타졸, GOC 2 및 실시예 3-1에 따라 제조된 제제예 2를 물리적혼합, 습윤법, 고온용융법으로 제조한 샘플을 DSC를 사용하여 확인하였다.
그 결과, 도 8과 같이 실로스타졸의 물리적혼합, 습윤법, 고온용융법으로 제조한 샘플들이 모두 결정형이 감소된 것을 확인하었다.
2. PXRD
실로스타졸, GOC 2 및 실시예 3-1에 따라 제제예 2를 물리적혼합, 습윤법, 고온용융법으로 제조한 샘플을 PXRD를 사용하여 확인하였다.
그 결과, 도 9와 같이 실로스타졸의 물리적혼합, 습윤법, 고온용융법으로 제조한 샘플들이 15, 21, 25 ° 구간에서 피크가 감소된 것이 확인되어 난용성약물의 결정형이 감소됨을 확인하였다.
<실시예 5>　GOC와 고체분산체의 성상 확인
1. FE-SEM
GOC 2와 상기 실시예 3-1에 따라 제제예 2를 물리적혼합, 습윤법, 고온용융법으로 제조한 샘플을 FE-SEM을 사용하여 확인하였다.
그 결과, 도 10과 같이 GOC 2와 실로스타졸의 물리적혼합, 습윤법, 고온용융법으로 제조한 샘플 모두 50 내지 150nm 크기의 구형입자 형상으로 관찰되었다.
2. FE-TEM
상기 실시예 3-1에 따라 제제예 2를 물리적혼합, 습윤법, 고온용융법을 통해 제조한 샘플을 용출액에 60분간 녹였다. 이를 2 % PTA(phosphotungstic acid)에 염색하고, 하루동안 진공 건조시킨 후, FE-TEM을 사용하여 성상을 확인하였다.
그 결과, 도 11과 같이 물리적혼합, 습윤법, 고온용융법 샘플 모두 나노화되는 것이 관찰되었다.
따라서 본원발명에 따라 제조된 양친매성 고분자인 GOC는 난용성 약물과 고체분산체 형태로 제조함으로써 난용성 약물을 나노 수준으로 분산시켜 가용성을 향상시켰으며, 이로써 GOC는 난용성 약물의 가용화 첨가제로서 유용하게 활용될 수 있음을 확인하였다.
< 실시예 6> 용출액에서의 입자 크기 확인
상기 실시예 3-1에 따라 제제예 2를 물리적혼합, 습윤법, 고온용융법을 통해 제조한 샘플을 상기 실시예 3-2에서와 같이 용출액에 분산시켰다. 5, 15, 30, 45, 60분에 샘플을 채취한 후, DLS를 사용하여 입자 크기를 측정하였다.
그 결과, 도 12a 내지 12c와 같이 용출률이 증가할수록, 입자 크기가 수십nm로 감소하는 경향을 보였으며, 특히, 고온용융법은 난용성 약물의 용해 속도가 우수함을 확인하였다.
이는, 도 13의 메커니즘에서 확인할 수 있듯이, 난용성약물이 로드된 GOC 고체분산체가 수용액에서 나노미셀을 형성하여 난용성약물의 용해도를 향상시킬 수 있는 것이다.

Claims (10)

  1. 실로스타졸(Cilostazol; CSZ), 코엔자임큐텐(CoenzymeQ 10; CoQ 10), 티카그렐러(Ticagrelor; TGL), 텔미살탄(Telmisartan; TEL), 아프리피턴트(Aprepitant; APT) 및 이트라코나졸(Itraconazole; ITR)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 난용성 약물; 및
    젤라틴-올레산나트륨 양친매성 고분자를 함유하는 난용성 약물의 고체분산체 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    젤라틴-올레산나트륨 양친매성 고분자는,
    젤라틴과 올레산나트륨이 1 : 1 내지 5의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 고체분산체 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    난용성 약물과 젤라틴-올레산나트륨 양친매성 고분자는 1 : 0.5 내지 2의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 고체분산체 조성물.
  4. 삭제
  5. 산 용액에 용해시킨 젤라틴 용액과 증류수에 용해시킨 올레산나트륨 용액을 혼합하여 젤라틴-올레산나트륨(GOC) 양친매성 고분자 용액을 제조하는 단계;
    상기 고분자 용액을 분무건조하여 GOC 분말을 제조하는 단계; 및
    난용성 약물과 상기 GOC 분말을 증류수에 용융 및 건조하는 단계;를 포함하며,
    상기 난용성 약물은 실로스타졸(Cilostazol; CSZ), 코엔자임큐텐(CoenzymeQ 10; CoQ 10), 티카그렐러(Ticagrelor; TGL), 텔미살탄(Telmisartan; TEL), 아프리피턴트(Aprepitant; APT) 및 이트라코나졸(Itraconazole; ITR)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 고체분산체 제조방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    젤라틴-올레산나트륨 양친매성 고분자는,
    젤라틴과 올레산나트륨이 1 : 1 내지 5의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 고체분산체 제조방법.
  7. 제 5항에 있어서,
    난용성 약물과 젤라틴-올레산나트륨 양친매성 고분자는 1 : 0.5 내지 2의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 고체분산체 제조방법.
  8. 삭제
  9. 제 5항에 있어서,
    난용성 약물과 GOC 분말을 용융시키는 단계는,
    70 ~ 250 ℃에서 0.5 ~ 2시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 고체분산체 제조방법.
  10. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 난용성 약물의 고체분산체 조성물을 함유하는 약제학적 고체분산체 제제.
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