FI97232B - Menetelmä parantuneet säilyvyysominaisuudet omaavan mono(2-ammonium-2-hydroksimetyyli-1,3-propaanidioli)(2R,cis)-1,2-epoksipropyylifosfonaatin valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä parantuneet säilyvyysominaisuudet omaavan mono(2-ammonium-2-hydroksimetyyli-1,3-propaanidioli)(2R,cis)-1,2-epoksipropyylifosfonaatin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI97232B
FI97232B FI903760A FI903760A FI97232B FI 97232 B FI97232 B FI 97232B FI 903760 A FI903760 A FI 903760A FI 903760 A FI903760 A FI 903760A FI 97232 B FI97232 B FI 97232B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
cis
tham
hydroxymethyl
preparation
mono
Prior art date
Application number
FI903760A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI97232C (fi
FI903760A0 (fi
Inventor
Claudio Giordano
Franco Pozzi
Graziano Castaldi
Dario Tentorio
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of FI903760A0 publication Critical patent/FI903760A0/fi
Publication of FI97232B publication Critical patent/FI97232B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI97232C publication Critical patent/FI97232C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65502Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a three-membered ring
    • C07F9/65505Phosphonic acids containing oxirane groups; esters thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

97 232
Menetelmä parantuneet säilyvyysominaisuudet omaavan mo-no(2-ammonium-2-hydroksimetyyli-l,3-propaanidioli)-(2R,cis)-l,2-epoksipropyylifosfonaatin valmistamiseksi 5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uudet fy- sikaaliskemialliset ominaisuudet omaavan mono(2-ammonium-2-hydroksimetyyli-l,3-propaanidioli) (2R,cis)-l,2-epoksi-propyylifosfonaatin valmistamiseksi.
Edellä mainittu yhdiste (josta tästä lähtien käy-10 tetään nimitystä FT) on trihydroksimetyyliaminometaanin (THAM) suola (2R,cis)-l,2-epoksipropyylifosfonihapon kanssa; tämä yhdiste on fosfomysiiniksi nimetty antibiootti-sesti aktiivinen yhdiste (Merck Index, X painos, sivu 607 nro 4137).
15 FT, jonka kaava on H c /,>03H" 3 \_/ * +H3N-C(CH2OH)3 (FT) /\/\
H H
20 kuvattiin ensimmäisen kerran EP-patenttijulkaisussa 27 597 (Zambon S.p.A), kehitettiin kerta-annoslääkkeeksi virtsatie-infektioiden hoitoon, ja sitä markkinoidaan Italiassa farmaseuttisena valmisteena vesiliukoisten rakeiden muodossa tavaramerkillä "MonurilR".
. 25 EP-patenttijulkaisussa 27 597 kuvatussa menetel- mässä FT:n valmistamiseksi bis(2-ammonium-2-hydroksime-tyyli-1,3-propaanidioli)(2R,cis)-l,2-epo,sipropyylifosfo-naatti (so. THAM:in bis-suola fosfomysiinin kanssa) saatetaan reagoimaan p-tolueenisulfonihapon kanssa etanolis-30 sa.
THAM:in bis-suola fosfomysiinin kanssa on kuvattu GB-patenttijulkaisussa 2 025 975 (Zambon S.p.A.) ja US-pa-tenttijulkaisussa 4 727 065 (Zambon S.p.A).
EP-patenttijulkaisun 27 597 mukaisesti valmiste-35 tulla FT-yhdisteellä on seuraavat ominaisuudet (katso esimerkki 2): 97232 2 sulamispiste 114 - 116 °C (113 - 116) pH: 3,77 (3,6 - 3,8) pinnan pinta-ala: 1,72 m2/g (1,0-2,9)
Edellä kuvatut arvot on saatu standardiksi vali-5 tulla näytteellä (vertailuyhdiste A), ja suluissa olevat arvot ovat viidellä identtisellä valmisteella saadut parametrien minimi- ja maksimiarvot.
ES-patenttijulkaisu 511 527 (Compania Espanola de la Penecilina y Antibioticos S.A.) koskee erityisesti me-10 netelmää THAM:in monosuolan valmistamiseksi fosfomysiinin (FT) kanssa sekä myös THAM:in bis-suolan valmistamiseksi fosfomysiinin kanssa.
Mainitussa menetelmässä FT:n valmistamiseksi fosfomysiinin monosuola (+)-a-fenyylietyyliamiinin kanssa 15 saatetaan etanoliliuoksessa reagoimaan THAM:in ja sulfo-nihapon kanssa moolisuhteessa 1:1:1. Kun halutaan valmistaa THAM:in bis-suola fosfomysiinin kanssa käytetään moo-lisuhdetta 1:2:1.
ES-patenttijulkaisun 511 527 mukaisesti valmiste-20 tulla FT-yhdisteellä on seuraavat ominaisuudet (katso esimerkki 3): sulamispiste: 120 - 122 eC (118 - 122) pH: 3,8 (3,7 - 3,9) pinnan pinta-ala: 0,88 m2/g (0,85 - 1,25).
: 25 Edellä ilmoitetut arvot on saatu standardiksi va- litulla näytteellä (vertailuyhdiste B), ja suluissa olevat arvot ovat viidellä identtisellä valmisteella saadut parametrien minimi- ja maksimiarvot.
US-patenttijulkaisuissa 3 641 063 ja 3 914 231 30 (Merck) on kuvattu fermentointimenetelmällä valmistettu fosfomysiini ja sen suoloja sekä näiden puhdistus.
US-patenttijulkaisun 3 641 063 esimerkissä 7 ja sen kanssa identtisessä US-patenttijulkaisun 3 914 231 esimerkissä 11 on kuvattu menetelmä fosfomysiinin nat-35 riumsuolan puhdistamiseksi kolmella peräkkäisellä kromatografisella puhdistuksella.
97232 3
Ensimmäisessä puhdistuksessa fosfomysiinin nat-riumsuola eluoidaan ioninvaihtajahartsilta puskuroidulla vesipitoisella THAM-liuoksella.
Hakija on todennut, että tästä kromatografiapyl-5 väästä saatu eluaatti sisältää THAM:ia ja fosfomysiiniä painosuhteessa 350:1 ja että seos massaspektroskopiamää-rityksen mukaan ei sisällä lainkaan FT:tä.
Mikäli ennen esillä olevaa keksintöä haluttiin valmistaa FT:tä, se oli mahdollista käyttäen EP-patentti-10 julkaisussa 27 597 kuvattua menetelmää, jolla saadaan FT:tä, jonka ominaisuudet ovat edellä vertailuyhdisteelle A ilmoitetut, tai käyttäen ES-patenttijulkaisussa 511 527 kuvattua menetelmää, jolla saadun FT-yhdisteen ominaisuudet ovat edellä vertailuyhdisteelle B ilmoitetut.
15 Fosfomysiini on rakenteeltaan suhteellisen pysymä- tön molekyyli pääasiassa helposti avautuvasta epoksidista johtuen, ja se on herkkä sekä kosteuden että lämmön vaikutukselle.
Tämä huono pysyvyys koskee myös sekä EP-patentti-20 julkaisun 27 597 mukaisesti (vertailuyhdiste A) että ES-patenttijulkaisun 511 527 mukaisesti (vertailuyhdiste B) valmistettuja THAMrin monosuoloja, mistä johtuen hankalat suojatoimenpiteet ovat välttämättömiä aktiivisen aineen varastoimisessa (tiiviisti suljetut astiat kui-: 25 vausaineineen), sen muodostamisessa lopullisiksi farma- seuttisiksi lääkemuodoiksi (valmistus suoritettava säädetyissä olosuhteissa, joissa suhteellinen ilmankosteus on alle 25 %) ja lisäksi lopullisen farmaseuttisen valmisteen varastoinnissa. Tämä koskee varsinkin kiinteitä 30 farmaseuttisia lääkemuotoja (kuten "Monuril"), joiden pysyvyys rakeina on korkeintaan 2 vuotta.
Hakija on yllättäen keksinyt sellaisen uuden menetelmän FT:n valmistamiseksi, jolla saadaan fysikaaliske-miallisilta ominaisuuksiltaan erilainen tuote kuin aikai-35 semmin tunnetuilla FT:n valmistusmenetelmillä, jolloin tuotteen pysyvyysominaisuudet ovat parantuneet siten, 97232 4 että aktiivista ainetta voidaan paremmin varastoida, farmaseuttisia lääkevalmisteita voidaan helpommin valmistaa siitä ja siitä valmistettujen rakeiden pysyvyys on parantunut .
5 Uudessa menetelmässä, joka on esillä olevan kek sinnön kohteena, valmistus tapahtuu reaktorissa lämpötila-alueella 15 - 50 °C sekoittamalla yhteen metanolissa bis(2-ammonium-2-hydroksimetyyli-l,3-propaanidioli)-(2R,cis)-1,2-epoksipropyylifosfonaatti (so. THAM:in ja 10 fosfomysiinin välinen bis-suola), ekvimolaarinen määrä metaanisulfonihappoa, ekvimolaarinen määrä mono(+)-a-fe-nyylietyyliammonium(2R,cis)-l,2-epoksipropyylifosfonaat-tia (so. fenyylietyyliamiinin ja fosfomysiinin välistä monosuolaa) ja 2 - 3 mooli-% THAM:in ja fosfomysiinin vä-15 lisen bis-suolan sisältämän THAM:in määrästä laskettuna trihydroksimetyyliaminometaania (THAM), laimentamalla sitten liuos etanolilla liuoksen tilavuuden suhteen suhteessa 4:1 - 10:1 ja jäähdyttämällä noin 0 °C:seen samalla hitaasti sekoittaen, jolloin menetelmälle on tunnus-20 omaista, että ankkurisekoittajan pituuden ja reaktorin läpimitan suhde on suurempi kuin 0,7, ja teho on m3:ä kohti pienempi kuin 0,25 kW.
Haluttua tuotetta sisältävä sakka kootaan. Kitey-. 25 tymisen edistämiseksi on edullista lisätä ymppikiteiksi pieni määrä FT:tä.
Saanto on noin 75 % puhdasta FT:tä.
Emäliuokset voidaan käyttää uudelleen sellaisenaan, tai niistä voidaan saada THAM:in ja fosfomysiinin 30 välistä bis-suolaa lisäämällä ei-saostuneen FT:n suhteen ekvimolaarinen määrä THAM:ia. Näin saatu bis-suola voidaan panna uudelleen kiertoon.
Edellä kuvatulla menetelmällä saadaan FT:tä, jonka ominaisuudet ovat seuraavat:
35 sulamispiste: 122 - 124 °C
97232 5 pH: 4,0 - 5,0 pinnan pinta-ala: 0,2 - 0,5 m2/g.
Tästä lähtien edellä kuvatulla menetelmällä valmistettua tuotetta, jonka ominaisuudet ovat edellä esite-5 tyt, merkitään lyhenteellä FT*, jotta se voitaisiin erottaa yleisestä lyhenteestä FT, joka tarkoittaa FT:tä valmistettuna EP-patenttijulkaisun 27 597 (vertailuyhdiste A) tai ES-patenttijulkaisun 511 527 (vertailuyhdiste B) mukaisella menetelmällä.
10 Menetelmä FT*:n valmistamiseksi on hyvin toisiin- nettavissa ja voidaan helposti suorittaa teollisessa mittakaavassa, jolloin saadaan FT*:tä hyvillä saannoilla ja erittäin puhtaana ja sellaisena, jolla on edellä esitetyt kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet aina samoissa 15 rajoissa.
FT*, jonka ominaisuudet ovat edellä mainitut, on pysyvämpi ja paremmin kosteutta ja lämpöä kestävä kuin vertailuyhdisteet A ja B (katso esimerkki 4), ja sitä voidaan siten säilyttää olosuhteissa, joka ei teolliselta 20 näkökannalta katsoen ole hankala.
FT*:n ominaisuudet tekevät mahdolliseksi valmistaa farmaseuttisia valmisteita rakeiden muodossa aikaisempaa yksinkertaisemmin ja vähemmän hankalin valmistusmenetelmin (katso esimerkki 5).
25 Näin saadut farmaseuttiset koostumukset ovat pysy vämpiä (katso esimerkki 6), ja siten farmaseuttisten koostumusten vanhenemisaika on voitu lisätä aina 3 vuoteen asti, kun nykyisin markkinoitujen FT:tä sisältävien (vertailuyhdiste A) rakeiden pysyvyys on 2 vuotta.
30 Siten edellä kuvatulla menetelmällä saadaan tuote (FT*), jonka kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet pa rantavat sen pysyvyyttä, jonka ansiosta aktiivisen aineen säilytys on yksinkertaisempaa ja mukavampaa, aktiivisen aineen ominaisuudet kiinteiden lääkevalmisteiden, varsin-35 kin rakeiden valmistuksen, kannalta ovat yksinkertaisen)- • 97232 6 mat ja mukavammat ja aktiivisen aineen pysyvyys myös farmaseuttisen koostumuksen muodossa parantuvat siten sallien lääkevalmisteen myyntiajan pitenemisen.
Alan asiantuntijalle on selvää, miten merkitseviä 5 nämä ominaisuudet ovat teollisuuden kannalta.
Esillä olevan keksinnön valaisemiseksi esitetään seuraavat esimerkit:
Esimerkki 1
Mono(2-ammonium-2-hydroksimetyyli-l,3-propaani-10 dioli)(2R,cis)-^,2-epoksipropyylifosfonaatin (FT*) val mistus esillä olevan keksinnön menetelmällä A) THAMtin ja fosfomysiinin bis-suolan (10,3 g, 27,07 mmol), THAM:in (0,2 g, 1,65 mmol) ja metanolin (38 ml) seokseen lisättiin 10 minuutin kuluessa metaani-15 sulfonihappoa (2,6 g, 27,08 mmol). Lisäyksen päätyttyä lämpötila oli 42 - 43 °C. Sitten lisättiin fosfomysiinin monofenyylietyyliamiinisuolaa (7,5 g, 27,07 mmol) pitäen lämpötila 42 - 43 °C:ssa. Kun kaikki aines oli liuennut, lisättiin etanolia (162 ml) edelleen lämpötilassa 42 -20 43 °C. Sitten seosta sekoitettiin noudattaen seuraavia ohjeita: ankkurisekoittajan pituuden suhde reaktorin läpimittaan = 0,8; käytetty teho on 0,15 kW/m3 ja seokseen lisättiin ymppikiteiksi FT:tä (0,02 g). Seos jäähdytettiin 3 tunnin kuluessa hitaasti 0 eC:seen ja pidettiin 25 tässä lämpötilassa 3 tuntia. Sakka suodatettiin ja pestiin etanolilla (10 ml). Märkää tuotetta sekoitettiin 15 minuuttia etanolissa (25 ml) samassa reaktorissa kuin aikaisemmin ja samalla sekoitusnopeudella, jota kiteytyksessä käytettiin. Tuote suodatettiin, pestiin etanolilla 30 (10 ml) ja kuivattiin vakuumissa 50 eC:ssa. Näin saatiin haluttua tuotetta 10,5 g (40,54 mmol, 75 %:n saanto), sp. 122 - 124 °C.
Tuotteesta otettiin näyte pinnan pinta-alan määritykseen mittaamalla typen absorptio alhaisessa lämpöti-35 lassa Area Meter-laitteella (Ströhlein GmbH), B.E.T. -me- 97232 7 netelmän mukaisesti [J. Am. Chem. Soc., 60, 309 (1938)]. Koe suoritettiin 3 kertaa, ja siinä saatiin seuraavat pinnan pinta-alan arvot: 0,37, 0,36 ja 0,36 m2/g.
Tuotteesta otetusta näytteestä määritettiin pH di-5 gitaalisella Top Tronic -pH-mittarilla, joka oli varustettu lasielektrodeilla Metrohm code 6.0202.000. Laite kalibroitiin 20 °C:ssa liuoksilla, joiden pH-arvot tunnettiin (pH 7 ja pH 3). FT*:n 5-%:isen vesiliuoksen pH-arvo 20 ”C:ssa oli 4,5.
10 B) Kohdassa A) kuvattu reaktio toistettiin 9 ker taa, myös erilaisissa mittakaavoissa, jolloin saatiin FT*:tä, jonka ominaisuudet olivat seuraavissa rajoissa: sulamispiste: 122 - 124 °C pinnan pinta-ala: 0,2 - 0,5 m2/g.
15 pH-arvo: 4,0 - 5,0.
Esimerkki 2 Tämä esimerkki koskee FT:n (vertailuyhdiste A) valmistusta EP-patenttijulkaisussa 27 597 kuvatulla menetelmällä.
20 A) p-tolueenisulfonihappomonohydraatin (52,5 g, 275,19 mmol) liuos etanolissa (260 ml) kuumennettiin 75 °C:seen ja lisättiin sekoittaen 75 °C:ssa pidettyyn THAM:in ja fosfomysiinin bis-suolan (100 g, 262,88 mmol) ja etanolin (660 ml) seokseen. Aluksi muodostui liuos, 25 sitten siitä alkoi kiteytyä kiteinen sakka, ja seosta sekoitettiin jäähdyttäen 3 °C:ssa 2 tuntia. Sakka suodatettiin vakuumissa, pestiin vedettömällä etanolilla (140 ml) +10 °C:ssa ja kuivattiin vakuumiuunissa 40 eC:ssa. Näin saatiin FT:tä (vertailuyhdiste A) 53,7 g (207,3 mmol, 30 78,9 %:n saanto), sp. 114 - 116 °C.
Tuotteesta otetusta näytteestä määritettiin pinnan pinta-ala ja pH-arvo esimerkissä 1 kuvatuilla menetelmillä, jolloin saatiin seuraavat tulokset: pinnan pinta-ala: 1,72 m2/g (3:n kokeen keskiar-35 vo), pH - 3,77.
97232 8 B) Kohdassa A kuvattu reaktio toistettiin 4 kertaa, jolloin saatiin FT:tä, jonka ominaisuudet olivat seuraavissa rajoissa: sulamispiste: 113 - 116 °C 5 pinnan pinta-ala: 1,0 - 2,9 m2/g pH-arvo: 3,6 - 3,8.
Esimerkki 3 Tämä esimerkki koskee FT:n (vertailuyhdiste B) valmistusta ES-patenttijulkaisun 511 527 esimerkin 2 mu-10 kaisella menetelmällä.
A) p-tolueenisulfonihappomonohydraatti (38,4 g, 201,87 mmol) liuotettiin metanoliin (400 ml). Kun liukeneminen oli täydellinen, liuokseen lisättiin THAM:ia (23,8 g, 196,69 mmol) ja fosfomysiinin mono-suolaa fenyy- 15 lietyyliamiinin kanssa (55,4 g, 200 mmol). Seosta sekoitettiin 30 °C:ssa, kunnes kaikki aines oli liuennut, sitten lisättiin isopropanolia (1000 ml) ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia 20 eC:ssa. Seos suodatettiin, ja sakka pestiin metanolin ja isopropanolin seoksella (1:1, 20 200 ml). Sakka liuotettiin metanoliin (200 ml) 55 °C:ssa.
Liuokseen lisättiin sekoittaen isopropanolia (200 ml), ja seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jossa sitä pidettiin tunnin ajan, sitten seos suodatettiin. Sakka pestiin metanolin ja isopropanolin seoksella (1:1, 100 ml). Tuo-: 25 tetta kuivattiin vakuumiuunissa 50 °C:ssa 8 tuntia. Näin saatiin FT:tä (vertailuyhdiste B) 39,1 g (149,1 mmol, 74,6 %:n saanto), sp. 120 - 122 eC.
Tuotteesta otetusta näytteestä määritettiin pinnan pinta-ala ja pH-arvo esimerkissä 1 kuvatuilla menetelmil-30 lä, jolloin saatiin seuraavat tulokset: pinnan pinta-ala: 0,88 m2/g (kolmen kokeen keskiarvo) pH - 3,8.
B) Kohdassa A kuvattu reaktio toistettiin 4 ker-35 taa, jolloin saatiin FT-eriä, joiden ominaisuudet olivat seuraavissa rajoissa: 97232 9 sulamispiste: 118 - 122 °C pinnan pinta-ala: 0,85 - 1,25 m2/g pH-arvo: 3,7 - 3,9.
Esimerkki 4 5 FT-raaka-aineen pysyvyysmääritys: FT*:n, vertai- luyhdisteen A (ref. A) ja vertailuyhdisteen B (ref. B) vertailu
Yleinen menetelmä
Noin 11 g kutakin tuotetta levitettiin lasisen ki-10 teytysastian (läpimitta 13,5 cm) pohjalle noin 0,5 cm kerrokseksi. Kiteytysastioita pidettiin samanaikaisesti säädetyissä lämpö- ja kosteusolosuhteissa: 25 °C:ssa suhteellisessa kosteudessa (R.H.) 50 ± 5 % tai 25 °C:ssa suhteellisessa kosteudessa (R.H.) 70 ± 5 %. Näytteitä 15 otettiin kokeen alussa ja etukäteen määrätyn koejän jälkeen (24 h 50 ± 5 %:n R.H:ssa, 6 h 70 ± 5 %:n R.H:ssa). Näytteistä analysoitiin fosfomysiini seuraavilla menetelmillä.
HPLC-analyysi seuraavissa olosuhteissa: 20 laite Liquid Chromatograph Mod. 1081B varustettuna taitekerroinilmaisimella ja integraattorilla malli 3880 (molemmat Hewlett Packard -merkkiä) kolonni Nucleosil 10SB 10 pm, 25 cm x 4,6 mm (si-säläpimitta), merkki Alltech, 25 kolonnin lämpötila 35 °C ja ilmaisimen lämpötila 30 °C, eluentti: 0,3 M KH2P04-liuos, virtaus: 1 ml/min.
FT-standardiliuos valmistettiin liuottamalla 30 500 mg tuotetta eluenttiin ja laimentamalla 20 ml:n tila vuuteen. Analysoitava tuote liuotettiin eluenttiin kon-sentraationa 25 mg/ml.
20 μΐ standardiliuosta ja analysoitavaa liuosta injektoitiin kolonniin. Injektiot toistettiin ja pinta-35 alojen keskiarvot laskettiin. Edellä kuvatuissa olosuhteissa fosfomysiinin retentioaika oli noin 6 minuuttia.
97232 10 FT:n %-määrä näytteessä (Ts) laskettiin seuraavasti :
As · Pr · T(%) = Ts(%) 5 Ar Ps jossa
As * analysoitavaa liuosta vastaava pinta-ala 10 Ar = vertailustandardin liuosta vastaava pinta-ala
Pr » vertailu-FT:n paino (mg:na)
Ps = näytteen paino (mg:na).
T(%) - FT:n pitoisuus (%:na) vertailustandardissa. Menetelmällä saadaan lineaarinen kuvaaja konsent-15 raatiovälillä 10 - 50 mg/ml. Menetelmän tarkkuus konsent-raatiossa 25 mg/ml ilmoitetaan variaatiokertoimella (VC) = ±0,94 %. Tulokset nähdään seuraavassa taulukossa.
Taulukko 1 Näytteen fosfomysiini-titteri (alkuperäinen titteri = 20 100 %)
Olosuhteet Ref. A Ref. B FT* 25 24 h, 25°C, 50±5 % RH 93,93 % 96,84 % 98,84 % 6 h, 25°C, 70±5 % RH 94,6 % 98,82 % 100 %
Esimerkki 5 FT-pitoisten rakeiden kuivumisnopeus: FT*:n, ver-30 tailuyhdisteen A ja vertailuyhdisteen B vertailu
Rakeiden muodossa olevien farmaseuttisten koostumusten teollisessa valmistuksessa on vaihe, jossa aktiivinen aineosa rakeistetaan veden läsnäollessa, ja vaihe, jossa rakeet kuivataan kuumentamalla vesipitoisuuden vä-35 hentämiseksi. Kun aktiiviset aineosat ovat suhteellisen pysymättömiä kosteina kuumennettaessa, niin kuivausvaihe voi pitkittyneenä olla erittäin kriittinen. Siten suh-
Λ «IM llll I I I SI
* 11 97232 teellisen pysymättömän aktiivisen aineosan ollessa kyseessä on tärkeätä, että se saavuttaa riittävän kuivuus- asteen suhteellisen lyhyessä ajassa.
FT*:n, vertailuyhdisteen A ja vertailuyhdisteen B 5 näytteet rakeistettiin veden kanssa, jota lisättiin 12 paino-%. Rakeistusprosessin päättyessä jokainen näyte sisälsi vettä 7 paino-%. Lopullisen farmaseuttisen tuotteen valmistuksen ja pysyvyyden kannalta siinä käytetty rakeistettu FT ei saa sisältää vettä kuin korkeintaan 10 0,3 %. Kolme raaistettua näytettä kuivattiin 50 °C:ssa, ja niistä otettiin näytteitä vesimäärityksiin aina 30 minuutin väliajoin.
60 minuutin kuluttua FT*:stä valmistetut rakeet olivat saavuttaneet hyväksyttävän vesipitoisuuden 15 (0,3 %). Sen sijaan vertailuyhdisteistä A ja B valmiste tut näytteet saavuttivat hyväksyttävän 0,3 %:n vesipitoisuuden vasta 120 minuutissa.
Esimerkki 6
Vesiliukoisten rakeiden muodossa olevien farma-20 seuttisten koostumusten pysyvyys: FT*:n, vertailuyhdis teen A ja vertailuyhdisteen B vertailu FT*:stä, vertailuyhdiste A:sta ja vertailuyhdiste B:stä valmistetut rakeet kuivattiin 0,3 paino-%:n vesipitoisuuteen ja niistä valmistettiin veteen liukenevat far-25 maseuttiset raekoostumukset seuraavasti:
Seulottuihin rakeisiin lisättiin sakariinia, appelsiini- ja mandariiniaromia ja sakkaroosia. Sekoittamisen jälkeen aineosat pakattiin paperi-polyetyleeni-alu-miini-polyetyleeni-pakkauksiin, joista jokainen sisälsi: 30 FT:tä 5,631 g sakariinia 0,016 g aromiaineita 0,140 g sakkaroosia 2,213 g
Edellä kuvatulla tavalla FT*:stä, vertailuyhdiste 35 A:sta ja vertailuyhdiste B:stä valmistettuja pakkauksia säilytettiin säädetyissä ympäristöolosuhteissa ja analy- 97232 12 soitiin tietyin aikavälein pysyvyyden toteamiseksi. Analyysi suoritettiin ottamalla koostumus pakkauksesta, jauhamalla se huhmaressa ja punnitsemalla noin 500 mg:aa FT:tä vastaava määrä jauhetta, joka pantiin 20 ml:aan 5 mittapulloon ja laimennettiin 20 ml:ksi 0,3 M KH2P04- liuoksella. Vertailuliuos valmistettiin punnitsemalla tasan 500 mg FT:tä ja liuottamalla se 20 ml:n mittapulloon eluenttiliuokseen. HPLC-analyysit suoritettiin esimerkissä 4 kuvatulla tavalla.
10 Menetelmätarkkuus oli 101,1 % ja se ilmoitetaan variaatiokertoimen avulla (VC) = ± 0,70 %.
Säilytysolosuhteet ja tulokset nähdään seuraavassa taulukossa 2.
Taulukko 2 15 Vesiliukoisten rakeiden fosfomysiinititteri (alkutitte-ri - 100 %) Säilytysolosuhteet Ref. A Ref. B FT* 20 3 kuukautta, 40°C, 20 % RH 93,9 % 94,64 % 97,27 % 12 kuukautta, lämpötila ja kosteus: huonearvot 96,18 % 96,57 % 99,6 % 24 kuukautta, lämpötila ja kosteus: huonearvot - 95,42% 99,8% 25

Claims (1)

  1. 97232 Patenttivaatimus Menetelmä mono(2-ammonium-2-hydroksimetyyli-l,3-propaanidioli)(2R,cis)-1,2-epoksipropyylifosfonaatin val-5 mistamiseksi liuottamalla reaktorissa metanoliin 15 - 50 °C:ssa bis(2-ammonium-2-hydroksimetyyli-l,3-propaani-dioli)(2R,cis)-l,2-epoksipropyylifosfonaattia, ekvimolaa-rinen määrä metaanisulfonihappoa, ekvimolaarinen määrä mono(+)-a-fenyylietyyliammonium(2R,cis) -1,2-epoksipropyy-10 lifosfonaattia ja trihydroksimetyyliaminometaania (THAM) määrä, joka on 2 - 3 % mooleina laskettuna fosfomysiinin bis-THAM-suolaan sisältyvästä THAM-määrästä, laimentamalla liuos etanolilla suhteessa 4:1 - 10:1 liuoksen tilavuuden suhteen, jäähdyttämällä noin 0 °C:ssa samalla hi-15 taasti sekoittaen, tunnettu siitä, että ankkurisekoittajän pituuden ja reaktorin läpimitan suhde on suurempi kuin 0,7, teho on alempi kuin 0,25 kW/m3. 14 97232 Förfarande för framställning av mono(2-ammonium-2-hydroximetyl-l,3-propandiol)(2R,cis)-l,2-epoxipropyl-5 fosfonat genom att i en reaktor upplösa bis(2-ammonium-2-hydroximetyl-1,3-propandiol)(2R,cis)-l,2-epoxipropyl-fosfonat, en ekvimolar mängd metansulfonsyra, en ekvimo-lar mängd mono(+)-a-fenyletylammonium(2R,cis)-l,2-epoxi-propylfosfonat och trihydroximetylaminometan (THAM) i en 10 mängd, som utgör 2 - 3 % av THAM-mängden i bis-THAM-sal-tet av fosfomycin beräknat i mol, i metanol vid 15 -50 eC, genom att utspäda lösningen med etanol i förhäl-landet 4:1 - 10:1 beräknat pä lösningens volym, genom av-kylning vid ca 0 °C under samtidig sakta blandning, 15 kännetecknat av, att förhällandet mellan ankarblandare ur längd och reaktorns diameter är större än 0,7, och effekten är lägre än 0,25 kW/m3. t
FI903760A 1989-07-27 1990-07-27 Menetelmä parantuneet säilyvyysominaisuudet omaavan mono(2-ammonium-2-hydroksimetyyli-1,3-propaanidioli)(2R,cis)-1,2-epoksipropyylifosfonaatin valmistamiseksi FI97232C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2134089 1989-07-27
IT8921340A IT1231013B (it) 1989-07-27 1989-07-27 Mono (2 ammonio 2 idrossimetil 1,3 propandiolo)(2r,cis) 1,2 epossipropil fosfonato avente migliorate caratteristiche di stabilita' e lavorabilita'.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI903760A0 FI903760A0 (fi) 1990-07-27
FI97232B true FI97232B (fi) 1996-07-31
FI97232C FI97232C (fi) 1996-11-11

Family

ID=11180349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI903760A FI97232C (fi) 1989-07-27 1990-07-27 Menetelmä parantuneet säilyvyysominaisuudet omaavan mono(2-ammonium-2-hydroksimetyyli-1,3-propaanidioli)(2R,cis)-1,2-epoksipropyylifosfonaatin valmistamiseksi

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5162309A (fi)
JP (1) JP2821803B2 (fi)
AT (1) AT398204B (fi)
BE (1) BE1002775A3 (fi)
CA (1) CA2021809A1 (fi)
CH (1) CH679669A5 (fi)
DE (1) DE4023775C2 (fi)
DK (1) DK170777B1 (fi)
ES (1) ES2020790A6 (fi)
FI (1) FI97232C (fi)
FR (1) FR2650280B1 (fi)
GB (1) GB2234245B (fi)
GR (1) GR1000714B (fi)
IE (1) IE63984B1 (fi)
IT (1) IT1231013B (fi)
LU (1) LU87774A1 (fi)
NL (1) NL194504C (fi)
PT (1) PT94816B (fi)
SE (1) SE468769B (fi)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20021725A1 (it) 2002-08-01 2002-10-31 Zambon Spa Composizioni farmaceutiche ad attivita' antibiotica.
ES2244333B1 (es) * 2004-05-18 2006-08-01 Simbec Iberica, Sl Preparado farmaceutico oral de fosfomicina estable y apto para diabeticos.
EP1762573A1 (en) 2005-09-08 2007-03-14 Interquim, S.A. De C.V. A process for the preparation of fosfomycin salts
ES2385158B1 (es) * 2010-12-24 2013-05-28 Arafarma Group, S.A. Composición farmacéutica de fosfomicina
CN102351902A (zh) * 2011-08-12 2012-02-15 山西仟源制药股份有限公司 磷霉素单氨丁三醇的制备方法
CN102807586B (zh) 2012-08-31 2015-05-13 东北制药集团股份有限公司 磷霉素氨盐的制备方法
ITTO20130839A1 (it) * 2013-10-16 2015-04-17 C & G Farmaceutici S R L Composizione a base di fosfomicina trometamolo
DE102014218913A1 (de) * 2014-09-19 2016-03-24 Heraeus Medical Gmbh Verfahren zur Herstellung eines antibiotischen Polymehtylmethacrylat-Knochenzementpulvers und ein antibiotisches Polymethtylmethacrylat-Knochenzementpulver
WO2017111718A1 (en) 2015-12-25 2017-06-29 Yusuf Toktamiş Öğün The formulation comprising phosphomycine and ascorbic acid for the treatment of bacterial urinary system infections
CN108997425B (zh) * 2017-06-06 2020-11-13 湖南华纳大药厂手性药物有限公司 一种制备高含量磷霉素氨丁三醇的方法
CN108997424B (zh) * 2017-06-06 2020-11-13 湖南华纳大药厂手性药物有限公司 一种简捷制备磷霉素氨丁三醇的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3641063A (en) * 1968-01-22 1972-02-08 Merck & Co Inc Antibiotic purification process
US3914231A (en) * 1970-09-04 1975-10-21 Merck & Co Inc ({31 )(Cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonic acid and salts thereof
IT1112282B (it) * 1978-07-19 1986-01-13 Zambon Spa Bis-(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo)(2r-cis)-(3-metilossiranil)fosfonato
IT1124610B (it) * 1979-10-18 1986-05-07 Zambo Spa Mono(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo) (2r-cis)-(o-metilossiranil)fosfonato

Also Published As

Publication number Publication date
ES2020790A6 (es) 1991-09-16
IE902628A1 (en) 1991-02-27
SE9002501L (sv) 1991-01-28
US5162309A (en) 1992-11-10
BE1002775A3 (fr) 1991-06-04
GB2234245A (en) 1991-01-30
SE9002501D0 (sv) 1990-07-26
LU87774A1 (fr) 1990-12-11
IT8921340A0 (it) 1989-07-27
FR2650280A1 (fr) 1991-02-01
NL9001712A (nl) 1991-02-18
IT1231013B (it) 1991-11-08
GR900100570A (en) 1991-12-10
ATA156590A (de) 1994-02-15
FI97232C (fi) 1996-11-11
PT94816A (pt) 1991-04-18
PT94816B (pt) 1997-03-31
GR1000714B (el) 1992-11-23
SE468769B (sv) 1993-03-15
DK177990D0 (da) 1990-07-26
GB2234245B (en) 1992-10-14
DE4023775A1 (de) 1991-01-31
FI903760A0 (fi) 1990-07-27
CA2021809A1 (en) 1991-01-28
CH679669A5 (fi) 1992-03-31
AT398204B (de) 1994-10-25
DK177990A (da) 1991-01-28
IE63984B1 (en) 1995-06-28
GB9016253D0 (en) 1990-09-12
DK170777B1 (da) 1996-01-15
JPH03101683A (ja) 1991-04-26
NL194504B (nl) 2002-02-01
FR2650280B1 (fr) 1992-02-07
NL194504C (nl) 2002-06-04
DE4023775C2 (de) 1999-07-22
JP2821803B2 (ja) 1998-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110636884B (zh) 新结晶形式
FI97232B (fi) Menetelmä parantuneet säilyvyysominaisuudet omaavan mono(2-ammonium-2-hydroksimetyyli-1,3-propaanidioli)(2R,cis)-1,2-epoksipropyylifosfonaatin valmistamiseksi
TWI703143B (zh) 4-(4-(1-異丙基-7-側氧基-1,4,6,7-四氫螺〔吲唑-5,4’-哌啶〕-1’-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酸之晶型
LU87432A1 (fr) Sels de cephalosporine,melanges contenant ces sels et procede de preparation du sel d'addition d'acide sulfurique
KR20220107020A (ko) Erk 억제제로서 작용하는 스피로 화합물 및 이의 응용
Grootenhuis et al. Complexes of macrocyclic polyethers and neutral guest molecules: a systematic approach to the complexation of water molecules by 2, 6-pyridinium crown ethers
CN102020609A (zh) 托伐普坦晶体或无定形物及其制备方法
WO1999048876A1 (en) Crystalline sodium phenytoin monohydrate
EP4186902A1 (en) Salt of dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone derivative, preparation method therefor, and use thereof
CN110028497B (zh) 一种血小板生成素模拟物的乙醇胺盐的结晶形式及制备方法
EP3604285B1 (en) Highly stable crystalline form d1 of the eltrombopag monoethanolamine salt
CN116375634A (zh) 卡瑞斯汀对甲苯磺酸盐的晶型和无定型
US5191094A (en) Mono (2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol) (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-phosphonate with improved characteristics of stability and processing
CN115843298B (zh) 一种二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶酮衍生物的盐及晶型
CN112250591B (zh) 一种赖氨洛芬的制备方法
FI59336B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en oevermaettad isosorbiddinitratloesning
CA2101571A1 (en) Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrate salt and injectable compositions thereof
Keefer et al. A symmetrically hydrogen-bonded binitrosamine cation produced on protonation of N-nitrosopyrrolidine
HU198473B (en) Process for producing 8-thiotetrahydro-quinoline derivatives and salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
FI82457B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar kristallform çaçav 1-benzhydyl-4 -allylpiperazindihydroklorid.
Consiglio et al. Catalysis in aromatic nucleophilic substitution. Part 5. Reactions of piperidine with methyl 2-methoxy-3-nitrothiophen-5-carboxylate and 5-acetyl-2-methoxy-3-nitrothiophen
CZ364897A3 (cs) Fumarátová sůl (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indolu, způsob její výroby a použití a farmaceutický prostředek
TW202140445A (zh) 四氮唑類化合物的可藥用鹽及其結晶形式、製備方法和用途
EP3000811B1 (en) Crown Ether Complexes and Methods for Poducing the Same
Okeke et al. and Harry G. Britain'

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: ZAMBON GROUP S.P.A.

BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: ZAMBON GROUP S.P.A.

MA Patent expired