DE69223888T2

DE69223888T2 - Kristalline Lactulose und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE69223888T2
Application number: DE69223888T
Authority: DE
Inventors: Teruhiko Mizota; Satoshi Nakano; Seiichi Shimamura; Itsuko Suzawa; Yoshitaka Tamura; Mamoru Tomita
Original assignee: Morinaga Milk Industry Co Ltd
Current assignee: Morinaga Milk Industry Co Ltd
Priority date: 1991-08-09
Filing date: 1992-08-07
Publication date: 1998-06-25
Anticipated expiration: 2012-08-08
Also published as: US5304251B1; EP0532173A3; CA2075589C; CA2075589A1; JPH0543590A; EP0532173A2; JP2848721B2; EP0532173B1; US5304251A; DE69223888D1; ATE161846T1; DK0532173T3

Description

Die Erfindung betrifft kristallines Lactulose-Trihydrat und ein Verfahren zu dessen Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung ein neues, kristallines Trihydrat der Lactulose, das wachstumsfördernd auf Bifidobaktenum wirkt.
Das erfindungsgemäße&sub1; kristalline Lactulose-Trihydrat ist eine Substanz mit der Summenformel C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub2;O&sub1;&sub1;O3H&sub2;O (im folgenden als das Trihydrat bezeichnet), und wasserfreie Lactulose ist herkömmliche, wasserfreie kristalline Lactulose (im folgenden als wasserfreies Material bezeichnet).
Lactulose (4-O-β-D-galactopyranosyl-D-fructofuranose) ist eine als Wachstumsfaktor für Bifidobakterlum bekannte Substanz; es handelt sich um ein Disaccharid, das in der Natur nicht vorkommt&sub1; aber hergestellt wird, indem man Lactose einer Lobry-de-Bruyn-Transformation unterwirft. Da Lactulose stark wasserlöslich ist, ist es schwierig, sie als stabiles Pulver zu erhalten; sie wird im allgemeinen als Sirup verwendet. Pulverförmige oder kristallisierte Produkte sind allerdings auch unter Verwendung komplizierter Verfahren kommerziell hergestellt worden.
Alkohole (Methanol, Ethanol etc.) verwendende Kristallpräzipitations-Verfahren sind bekannt, um Lactulosekristalle zu erhalten. Hochreine Lactulosekristalle können in diesen Verfahren erhalten werden, es verbleiben allerdings annehmbare Mengen von Alkohol im Endprodukt. Weitere Probleme im Hinblick auf das Anbieten hochreiner Lactulose bestehen darin, daß zur Erhöhung der Reinheit der Lactulose andere Zucker als Lactulose aus dem Rohstoffsirup entfernt werden müssen und komplizierte Geräte und Verfahren wegen der Verwendung von Alkoholen benötigt werden.
Es sind auch Verfahren zur Herstellung von Lactulosekristallen oder -Pulvern ohne die Verwendung von Alkoholen entwickelt worden [Vorläufige Japanische Patentveröffentlichung Nr. 200693/90 (im folgenden als Referenz 1 bezeichnet), Vorläufige Japanische Patentveröffentlichung Nr. 153692/89 (im folgenden als Referenz 2 bezeichnet) und Vorläufige Japanische Patentveröffentlichung Nr. 104800/86 (im folgenden als Referenz 3 bezeichnet)].
Referenz 1 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Lactulosepulver, in dem ein zu hoher Reinheit aufgereinigter Lactulosesirup auf eine hohe Konzentration eingeengt wird, mit einer geringen Menge an Lactulose beimpft wird, Kristalle wachsen, die erhaltenen Kristalle unter vermindertem Druck getrocknet werden und das getrocknete Material dann zerkleinert wird.
Referenz 2 betrifft ein Verfahren, in dem Lactulose kristallisiert und aus einer wäßrigen Lactuloselösung isoliert wird, deren Lactulosekonzentration bei 50 bis 80 % (aufs Gewicht bezogen, was fortan zutrifft, sofern nichts anderes angegeben ist) liegt, die Lactosekonzentration weniger als 5 % der Lactulosekonzentration, die Galactosekonzentration weniger als 5 % der Lactulosekonzentration und die Konzentration anderer Zucker weniger als 4 % der Lactulosekonzentration betragen.
Referenz 3 betrifft ein Verfahren, in dem eine wäßrige Lactuloselösung mit mehr als 60 % Lactulose in den Feststoffen eingeengt, das so erhaltene Konzentrat bei 60 bis 110 ºC gehalten wird, Impfkristalle zu dem Konzentrat gegeben werden, die Endkonzentration an Feststoffen des Konzentrates auf 94 bis 98 % eingestellt wird, abgekühlt wird und dann der erhaltene Feststoff zerkleinert wird.
Allerdings werden in den oben beschriebenen, herkömmlichen Verfahren die gesamten Feststoffe des aufgereinigten Lactulosesirups zu Pulver überführt, und so ist es umnöglich, die Reinheit über den Aufreinigungsgrad des Sirups anzuheben.
Darüber hinaus muß im Fall der Referenz 2 die Lactulose- Konzentration im Feststoff mehr als 94,3 % betragen und der Sirup mit üblicherweise geringer Lactulose-Reinheit muß auf ein sehr hohen Reinheitsgrad aufgereinigt werden.
Darüber hinaus handelt es sich bei den mit Hilfe dieser herkömmlichen Vefahren erhaltenen Lactulosekristallen in Übereinstimmung mit ihren Analyseergebnissen um wasserfreie Materialien. Wird das wasserfreie Material in einer Umgebung mit hoher Luftfeuchtigkeit gelagert, nimmt es Wasser auf und wird hart, es zerfließt und bei längerer Lagerung wird es braun und zersetzt sich. Deshalb muß das Produkt in Vollbehältern aufbewahrt werden und die Aufbewahrungsbedingungen müssen wohl überlegt sein.
Wie oben geschildert, lag in den herkömmlichen Lactulose kristallen wasserfreie Lactulose vor und stabile Lactulosekristalle mit Kristallisationswasser (Hydrate) sind in der Literatur nicht offenbart worden und waren vor Anmeldung der vorliegenden Erfindung nicht bekannt.
Ein Gegenstand der Erfindung ist es, neue kristalline Lactulose-Trihydrate mit hoher Reinheit und Stabilität für längere Aufbewahrungszeiträume zur Verfügung zu stellen, ohne organische Lösungsmittel, wie Alkohol, zu enthalten und ohne hygroskopisch zu sein. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung neuer kristalliner Lactulose-Trihydrate zur Verfügung zu stellen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein kristallines Lactulose-Trihydrat mit der Summenformel C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub2;O&sub1;&sub1;O3H&sub2;O, wobei das kristalline Lactulose-Trihydrat folgende physikalische und chemische Eigenschaften aufweist:
a) Elementaranalyse: das molare Verhältnis von Kohlenstoff Wasserstoff : Sauerstoff beträgt 12 : 28 : 14;
b) Molekulargewicht: 396 Dalton, durch Kryoskopie bestimmt;
c) Feuchtigkeitsgehalt: etwa 13,6 Gew.-%, nach der Karl- Fischer-Methode bestimmt;
d) Anfangsschmelzpunkt: 58 bis 60ºC, nach der Kapillarmethode bestimmt; und
e) spezifische Rotation: zeigt Mutarotation aber eine spezifische Rotation von -43 ± 0,3º, bei 20ºC an einer 1 Gew.-%igen wäßrigen Lösung im Gleichgewichtszustand bestimmt.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung des oben definierten kristallinen Lactulose- Trihydrats, wobei man schrittweise
einen Lactulosesirup mit einer Lactulosekonzentration von 70 bis 90 Gew.-% bezogen auf den Gesamtfeststoff einengt, um ein Konzentrat mit einem Gesamtfeststoffgehalt von bis zu 65 bis 75 Gew.-% und einer Konzentration an Lactose in Wasser von weniger als 10 Gew.-% zur Verfügung zu stellen;
das Konzentrat auf eine Temperatur von 2 bis 20ºC abkühlt;
mit Trihydratkristallen der Lactulose beimpft;
durch Rühren das oben definierte, kristalline Lactulose- Trihydrat bildet; und
das oben definierte, kristalline Lactulose-Trihydrat abtrennt.
Figur 1 zeigt das Infrarot-Absorptionsspektrums des kristallinen Lactulose-Trihydrats.
Als Ergebnis von Forschungen in Zusammenhang mit stabilen Lactulosekristallen wurde erfindungsgemäß gefunden, daß ein neues Trihydrat der Lactulose existiert und daß dieses neue Trihydrat auf einfache Weise aus einem Sirup mit ungewöhnlich niedriger Lactulose-Reinheit erhalten werden kann; es wurde bestätigt, daß diese Kristalle sehr stabil und nützlich sind. Die Erfindung beruht auf diesen Erkenntnissen.
Ein typisches Verfahren zur Herstellung des erfindunsgemäßen Trihydrats wird folgendermaßen durchgeführt:
Der als Ausgangsmaterial verwendete Lactulosesirup kann ein nach bekannten Verfahren (beispielsweise Japanische Patentanmeldung Nr. 874, 954 etc.) hergestelltes Material oder ein Handelsprodukt sein. In der Regel enthält ein Lactulosesirup 45-55% Lactulose, 2-8 % Galactose, 2-5 % Lactose und 2-8 % andere Zucker sowie Wasser, und die auf die Gesamtfeststoffe bezogene Lactulose-Reinheit liegt bei 70-90 %. Dieser herkömmliche Lactulosesirup kann als solcher ohne Reinigung als Ausgangsmaterial in dem erfindunsgemäßen Verfahren verwendet werden. Falls die auf die Feststoffe bezogene Lactose-Konzentration weniger als 70 % beträgt, neigen andere Substanzen als die Lactulose zur Kristallisation, und die Abtrennung des Trihydrates wird unerwünschterweise schwierig.
Der Lactulosesirup enthält Lactose mit geringer Löslichkeit, so daß die Lactose-Kristalle wünschenswerterweise so weit wie möglich entfernt werden sollten, um das Trihydrat zu erhalten. Deshalb wird das Einengen bis zu einem Verhältnis von Lactose zu Wasser [Lactose-Gehalt/(Lactose-Gehalt + Wasser- Gehalt)] im Lactulosesirup von weniger als 10 % durchgeführt und die Konzentration an Gesamtfeststoffen bei 65-70 % liegt. Falls die Konzentration an Gesamtfeststoffen weniger als 65 % beträgt, wird keine Übersättigung der Lactulose erreicht, so daß keine Präzipitation des Trihydrats erfolgt oder, selbst wenn es ausfällt, die Ausbeute gering ist. Falls dagegen die Konzentration an Gesamtfeststoffen 75 % übersteigt, wird der Lactulosesirup viskos und dessen Handhabung erschwert. Anschließend werden der eingeengte Lactulosesirup auf eine Temperatur von 2-20ºC abgekühlt, Lactulose-Impfkristalle zugegeben, das Gemisch gerührt und die Kristalle ausgefällt. Für die Präzipitation der Kristalle ist eine möglichst niedrige Temperatur zweckmäßig; durch graduelles Abkühlen werden zweckmäßigerweise große Kristalle ausgefällt. Für die Impfkristall- Zugabe (Beimpfen) liegt die Lactulose vorzugsweise in Form des Trihydrats vor.
Nachdem ausreichend Kristalle gebildet sind, wird das Trihydrat unter Verwendung bekannter Verfahren (beispielsweise Zentrifugalfiltration, Dekantieren etc.) abgetrennt. Das abgetrennte Trihydrat wird mit Wasser gewaschen und Verunreinigungen werden entfernt, was jedoch wegen der hohen Löslichkeit des Trihydrates vorzugsweise mit möglichst wenig kaltem Wasser durchgeführt wird.
Das mit Wasser gewaschene Trihydrat wird dann getrocknet. Da das Trihydrat beim Erhitzen schmilzt, zusammenläuft und Klumpen bildet, ist es schwierig zu trocknen. Es wird daher im Gasstrom oder Vakuum, beispielsweise bei Raumtemperatur, getrocknet, und das Trihydrat wird erhalten.
Das in der oben geschilderten Weise erhaltene Trihydrat besitzt die unten angegebenen physikalischen und chemischen Eigenschaften; auch nimmt es beim Lösen in Wasser Wärme auf und fühlt sich daher beim Einführen in den Mund kalt an. Darüber hinaus ist das Trihydrat längere Zeit selbst in Umgebungen mit hoher Luftfeuchtigkeit stabil.
Das erfindungsgemäße Trihydrat weist folgende physikalische und chemische Eigenschaften auf:
(1) Summenformel
Es besitzt die Summenformel C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub2;O&sub1;&sub1;O3H&sub2;O.
(2) Elementaranalyse
Das molare Verhältnis von Kohlenstoff : Wasserstoff : Sauerstoff beträgt 12 : 28 : 14.
(3) Molekulargewicht
Das durch Kryoskopie bestimmte Molekulargewicht beträgt 396 Dalton.
(4) Feuchtigkeitsgehalt
Der nach der Karl-Fischer-Methode bestimmte Feuchtigkeitsgehalt liegt bei 13,6 Gew.-%.
(5) Anfangsschmelzpunkt
Der nach der Kapillarmethode bestimmte Anfangsschmelzpunkt beträgt 58 - 60ºC.
(6) Spezifische Roation
Es zeigt Mutarotation aber eine spezifische Rotation von -43,1±0,30, bei 20ºC an einer 1 Gew.%igen wäßrigen Lösung im Gleichgewichtszustand bestimmt.
(7) Farbreaktionen
Verschiedene Farbreaktionen wurden an dem in Wasser gelösten Trihydrat ausgestet. Folgende Resultate wurden erhalten.
Fehling's Reagens Positiv
Ammoniak-Reaktion * Positiv
Resorcinol-Eisen(III)-Salz- Chlorwasserstoffsäure-Reaktion Positiv
Ninhydrin-Test Negativ
*: Die Ammoniak-Reaktion wurde nach dem in der Britischen Pharmakopöe (British Pharmacopeia, Vol. 1, Seite 328, 0ffice of the British Pharmacopeia Commission, 1988) beschriebenen Verfahren folgendermaßen durchgeführt. 5 ml einer 5 (G/V)-%igen Lösung wurden mit 5 ml 9M Ammoniak auf einem Wasserbad bei 80ºC 10 Minuten erwärmt.
(8) Qualitative und quantitative Analyse von Lactulose
Die Analysen wurden mit flüssigkeitschromatographischen (The United States Pharmacopeia, 22nd Revision, Supplement 1, Seite 2138, United States Pharmacopeia Convention Inc., 1990) und gaschromatographischen (Standards for Ingredients of drugs not in the Japanese Pharmakopeia, Seite 1124, the Japanese Ministry of Welfare, 1986) Verfahren durchgeführt. Alle Resultate gaben die gleiche Säulenretentionszeit wie für das wasserfreie Material an und alle Analysen des Lactulose-Gehalts betrugen 86,4 %.
(9) Sauer, Basisch oder Neutral Neutral.
(10) Infrarot-Absorptionsspektrum
Das mit dem Nujol-Mull-Verfahren aufgenommene Infrarot- Absorptionsspektrum des kristallinen Lactulose-Trihydrats ist in Figur 1 gezeigt. In Figur 1 sind an der Abszisse und der Ordinate die Wellenzahl bzw. die Transmission aufgetragen. Die komplizierte Absorptionsbande bei 3600-3200 cm&supmin;¹ (νOH) und 1200- 1000 cm&supmin;¹ (νCO) werden im allgemeinen bei Sacchariden beobachtet. Die Absorptionsbanden des kristallinen Lactulose- Trihydrats bei 1200-900 cm&supmin;¹ weichen von denen des wasserfreien Materials ab.
(11) Löslichkeit
Leicht löslich im Wasser. Löslich in Methanol, aber das Anhydrid fällt rasch aus. Unlöslich in Ethanol, bildet jedoch rasch das Anhydrid und geht in Lösung. Unlöslich in Aceton, Ethylether und Benzol.
(12) Farbe
Farblos oder weiß.
Das erfindungsgemäße Trihydrat hat die gleichen Anwendungen wie das herkömmliche Material; es kann als solches oder im Gemisch mit anderen Komponenten in Arzneimitteln, wie Medikamenten gegen Verstopfung, zur Behandlung von hepatischer Encephalopathie, hepatischem Koma und Hyperammonämie, in Nahrungsmitteln und Arzneimitteln als Wachstumsfaktor für Bifidobaktenum und in Nahrungsmitteln als kalorienfreier Süßstoff, dem Zahnzerfall entgegenwirkender Süßstoff oder Mittel zum geringen Süßen etc. verwendet werden. Falls das erfindungsgemäße Trihydrat in derartigen Anwendungen verwendet wird, nimmt es keine Feuchtigkeit auf, so daß die Produktqualität bei gewöhnlichen Lagerungsbedingungen nicht leidet; es weist eine bessere Lagerungsstabilität auf als das wasserfreie Material. Nachstehend werden Versuche angegeben und die Erfindung genauer beschrieben.

Versuch 1

Dieser Versuch wurde durchgeführt, um das Verhalten nach dem Auflösen in Wasser zu untersuchen.
Nach dem Verfahren aus Beispiel 2 hergestelltes Trihydrat und das wasserfreie Material (Schmelzpunkt 167 - 169ºC), das durch zweimaliges Umkristallisieren dieses Trihydrats aus Methanol (jeweils 5 Gramm) erhalten worden war, wurden unter einer auf 25,0 ºC gehaltenen Atmosphäre gelagert; dann wurden 50 ml exakt auf 25,0 ºC temperiertes Wasser zugegeben und die Gemische wurden gerührt und in Lösung gebracht; nachdem alles in Lösung gebracht worden war, wurde die Temperatur gemessen. Das Resultat betrug 23,3 ºC für die Trihydrat-Lösung und 25,2 ºC für die Lösung des wasserfreien Materials. Das wasserfreie Material setzt beim Auflösen eine kleine wärmemenge frei, wogegen das Trihydrat Wärme aufnimmt. Das Trihydrat ist von anderer Art als das wasserfreie Material. Dies führt in einzigartiger Weise dazu, daß ein Empfinden von Süße von einer Kühlempfindung begleitet wird, wenn das Triydrat in den Mund eingeführt wird.

Versuch 2

Dieser Versuch wurde durchgeführt, um die Stabilität unter Bedingungen hoher Luftfeuchtigkeit zu untersuchen.
Proben der gleichen Materialien wie in Versuch 1 (jeweils 1 Gramm) wurden in Wägef läschen ausgewogen und 2 - 100 Stunden bei 30ºC oder 25ºC bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 100 %, 93 % oder 81 % gelagert, und die Gewichtszunahme (%) aufgrund der Wasseraufnahme und das Aussehen wurden beobachtet. Es wurden die in Tabelle 1 gezeigten Resultate erhalten.
Aus Tabelle 1 geht klar hervor, daß das Trihydrat im Vergleich zum wasserfreien Material selbst bei hoher Luftfeuchtigkeit stabil war und daß das Trihydrat lediglich 1 % Feuchtigkeit aufnahm, einen Gleichgewichtszustand erreichte und ein stabiler Zustand gehalten wurde, wogegen das wasserfreie Material Feuchtigkeit aufnahm und bei 30ºC und 25ºC mit einer relativen Luftfeuchtigkeit von 81 % graduell zerfloß. Es wurde also festgestellt, daß das erfindungsgemäße Trihydrat bei hoher Luftfeuchtigkeit sehr viel stabiler war, als das zuvor bekannte wasserfreie Material.
Folgende Wirkungen sind mit dieser Erfindung beschrieben worden.
(1) Das neue Trihydrat dieser Erfindung ist in einer Umgebung mit hoher Luftfeuchtigkeit sehr stabil.
(2) Das neue Trihydrat dieser Erfindung nimmt beim Auflosen in Wasser Wärme auf, so daß es eine einzigartige, durch eine Kühlempfindung begleitete Süße aufweist.
(3) Das Verfahren dieser Erfindung bedarf keiner Aufarbeitung des Lactulosesyrups, so daß der Herstellungsprozeß sehr einfach ist.
(4) Das Verfahren dieser Erfindung beinhaltet keine Verwendung organischer Lösungsmittel, so daß ein sicheres Produkt erhalten wird.
(5) Durch das verfahren dieser Erfindung kann ein hochreines Trihydrat erhalten werden. Tabelle 1
Anmerkungen
*:: Zeigte Verflüssigung
**: Das Material war überwiegend gelöst
***: Das Material war vollständing gelöst

Beispiele

Die folgendn Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung auf speziellere Weise, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Handelsübliches Lactulosesirup (von der Morinaga Milk Industry Co. hergestellt, Lactulose-Gehalt 73,5 %I Lactose- Gehalt 4,4 %, Galactose-Gehalt 10,7 % und weitere Zucker 11,4 %, bezogen auf Feststoffe) wurde auf ein Verhältnis von Lactose zu Wasser von 919 % und auf 71,5 % Gesamtfeststoffe eingeengt. 10 kg der eingeengten Flüssigkeit wurden auf 20ºC abgekühlt, 30 Gramm Trihydrat-Impfkristalle wurden zugegeben und das Gemisch wurde unter Rühren innerhalb von 7 Tagen graduell auf 5ºC abgekühlt; es wurden Kristalle des Trihydrats erzeugt. Nach 10 Tagen wurden die Kristalle mit einem Zentifugalabscheider vom Filtertuchtyp (hergestellt von der Kokusan Centrifuge Co.) aus der kristallhaltigen Flüssigkeit, deren Gehalt an Feststoffen in der überstehenden Flüssigkeit auf 68,9 % gefallen war, abgetrennt. Die Kristalle wurden mit kaltem Wasser bei 5ºC gewaschen und etwa 1,4 kg des Trihydrats wurden erhalten. Dieses Trihydrat wurde 16 Stunden bei 25ºC in einem Vakuumtrockner (hergestellt von der Yamato Kagaku Co.) getrocknet und etwa 1,34 kg von pulverähnlichem Trihydrat wurden erhalten.
Das erhaltene pulverähnliche Trihydrat wies folgende physikalische und chemische Eigenschaften auf:
1) Wassergehalt
Wassergehalt nach Karl Fischer 13,7 %
Wasserverlust über Diphosphorpentoxid bei Raumtemperatur 0,1 %
2) Wert der Lactulose-Untersuchung
Wert der Untersuchung durch Flüssigchromatographie in oben beschriebener Weise 84,9 %
Berechnetes Trihydrat in dem über Phosphorpentoxid bei Raumtemperatur getrockneten Material 98,4 %
3) Anfangsschmelzpunkt
Nach obigem Verfahren gemessener Wert 57 - 60ºC
4) Spezifische Rotation
Bei 20ºC in einer l%igen wäßrigen Lösung des über Diphosphorpentoxid bei Raumtemperatur getrockneten Materials - 43,0 º

Beispiel 2

Handelsübliches Lactulosesirup (von der Morinaga Milk Industry Co. hergestellt, Lactulose-Gehalt 85,6 %, Lactose- Gehalt 3,1 %, Galactose-Gehalt 5,2 % und weitere Zucker 6,1 %, bezogen auf Feststoffe) wurde auf ein Verhältnis von Lactose zu Wasser von 6,9 % und auf 70,6 % Gesamtfeststoffe eingeengt. 10 kg der eingeengten Flüssigkeit wurden auf 15ºC abgekühlt, 30 Gramm Trihydrat-Impfkristalle wurden zugegeben und das Gemisch wurde unter Rühren innerhalb von 7 Tagen graduell auf 5ºC abgekühlt; es wurden Kristalle des Trihydrats erzeugt. Nach 10 Tagen wurden die Kristalle mit einem Zentifugalabscheider vom Filtertuchtyp (hergestellt von der Kokusan Centrifuge Co.) aus der kristallhaltigen Flüssigkeit, deren Gehalt an Feststoffen in der überstehenden Flüssigkeit auf 67,5 % gefallen war, abgetrennt. Die Kristalle wurden mit kaltem Wasser bei 5ºC gewaschen und etwa 1,55 kg des Trihydrats wurden erhalten. Dieses Trihydrat wurde 4 Stunden bei 30ºC in einem Vakuumtrockner (hergestellt von der Yamato Kagaku Co.) getrocknet und etwa 1,48 kg von pulverähnlichem Trihydrat wurden erhalten.
Das erhaltene pulverähnliche Trihydrat wies folgende physikalische und chemische Eigenschaften auf:
1) Wassergehalt
Wassergehalt nach Karl Fischer 14,0 %
Wasserverlust über Diphosphorpentoxid bei Raumtemperatur 0,4 %
2) Wert der Lactulose-Untersuchung
Wert der Untersuchung durch Flüssigchromatographie in oben beschriebener Weise 85,8 %
Berechnetes Trihydrat in dem über Phosphorpentoxid bei Raumtemperatur getrockneten Material 99,7 %
3) Anfangsschmelzpunkt
Nach obigem Verfahren gemessener Wert 58 - 60ºC
4) Spezifische Rotation
Bei 20ºC in einer l%igen wäßrigen Lösung des über Diphosphorpentoxid bei Raumtemperatur getrockneten Materials - 42,8 º

Beispiel 3

Handelsübliches Lactulosesirup (von der Morinaga Milk Industry Co. hergestellt, Lactulose-Gehalt 88,5 %, Lactose- Gehalt 3,0 %, Galactose-Gehalt 3,7 % und weitere Zucker 4,8 %, bezogen auf Feststoffe) wurde auf ein Verhältnis von Lactose zu Wasser von 5,6 % und auf 66,2 % Gesamtfeststoffe eingeengt. 10 kg der eingeengten Flüssigkeit wurden auf 15ºC abgekühlt, 30 Gramm Trihydrat-Impfkristalle wurden zugegeben und das Gemisch wurde unter Rühren innerhalb von 4 Tagen graduell auf 2ºC abgekühlt; es wurden Kristalle des Trihydrats erzeugt. Nach 10 Tagen wurden die Kristalle mit einem Zentifugalabscheider vom Filtertuchtyp (hergestellt von der Kokusan Centrifuge Co.) aus der kristallhaltigen Flüssigkeit, deren Gehalt an Feststoffen in der überstehenden Flüssigkeit auf 63,5 % gefallen war, abgetrennt. Die Kristalle wurden mit kaltem Wasser bei 5ºC gewaschen und etwa 1,11 kg des Trihydrats wurden erhalten. Dieses Trihydrat wurde 4 Stunden bei 25ºC in einem Vakuum trockner (hergestellt von der Yamato Kagaku Co.) getrocknet und etwa 1,05 kg von pulverähnlichem Trihydrat wurden erhalten.
Das erhaltene pulverähnliche Trihydrat wies folgende physikalische und chemische Eigenschaften auf:
1) Wassergehalt
Wassergehalt nach Karl Fischer 14,0 %
Wasserverlust über Diphosphorpentoxid bei Raumtemperatur 0,5 %
2) Wert der Lactulose-Untersuchung
Wert der Untersuchung durch Flüssigchromatographie in oben beschriebener Weise 85,8 %
Berechnetes Trihydrat in dem über Phosphorpentoxid bei Raumtemperatur getrockneten Material 99,8 %
3) Anfangsschmelzpunkt
Nach obigem Verfahren gemessener Wert 58 - 60ºC
4) Spezifische Rotation
Bei 20ºC in einer 1%igen wäßrigen Lösung des über Diphosphorpentoxid bei Raumtemperatur getrockneten Materials - 42,9 º

Claims

1. Kristallines Lactulose-Trihydrat mit der Summenformel C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub2;O&sub1;&sub1;.3H&sub2;O, wobei das kristalline Lactulose-Trihydrat folgende physikalische und chemische Eigenschaften aufweist:

a) Elementaranalyse: das molare Verhältnis von Kohlenstoff Wasserstoff : Sauerstoff beträgt 12 : 28 : 14;

b) Molekulargewicht: 396 Dalton, durch Kryoskopie bestimmt;

c) Feuchtigkeitsgehalt: etwa 13,6 Gew&sub5;-%, nach der Karl- Fischer-Methode bestimmt;

d) Anfangsschmelzpunkt: 58 bis 60ºC, nach der Kapillarmethode bestimmt; und

e) spezifische Rotation: zeigt Mutarotation aber eine spezifische Rotation von -43 ± 0,3º, bei 20ºC an einer 1 Gew.-%igen wäßrigen Lösung im Gleichgewichtszustand bestimmt.

2. Verfahren zur Herstellung des kristallinen Lactulose- Trihyrates nach Anspruch 1, wobei man schrittweise

einen Lactulosesirup mit einer Lactulosekonzentration von 70 bis 90 Gew.-% bezogen auf den Gesamtfeststoff einengt, um ein Konzentrat mit einem Gesamtfeststoffgehalt von bis zu 65 bis 75 Gew.-% und einer Konzentration an Lactose in Wasser von weniger als 10 Gew.-% zur Verfügung zu stellen;

das Konzentrat auf eine Temperatur von 2 bis 20ºC abkühlt;

mit Trihydratkristallen der Lactulose impft;

durch Rühren das kristalline Lactulose-Trihydrat nach Anspruch 1 bildet; und

das kristalline Lactulose-Trihydrat nach Anspruch 1 abtrennt.