ES2371786T5 - Polimorfo de ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxílico y método para su producción - Google Patents
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Description
DESCRIPCION
Polimorfo de acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarbox^lico y metodo para su produccion Campo tecnico
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica como se define en la reivindicacion 1 que contiene un compuesto util como farmaco, se proporciona de una manera cualitativamente estable. Mas particularmente, se refiere a un metodo de producir un polimorfo de acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico como se define en la reivindicacion 2. Este compuesto tiene una actividad para regular la biosmtesis de acido urico in vivo, y puede utilizarse como agente terapeutico para la hiperuricemia.
Antecedentes de la tecnica
Cuando un cierto compuesto forma dos o mas estados cristalinos, estos diferentes estados cristalinos se denominan polimorfismos. Se sabe generalmente que la estabilidad vana con cada polimorfo (forma de cristal) del polimorfismo. Por ejemplo, la Publicacion de Patente Japonesa No Examinada (KOKAI) N° 62-226980, describe que dos polimorfos de hidrocloruro de prazosina, tienen cada uno una estabilidad diferente, lo que ejerce una influencia sobre los resultados de la estabilidad de almacenamiento a largo plazo. Tambien la Publicacion de Patente Japonesa No Examinada (KOKAI) N° 64-71816 describe que, uno espedfico entre diferentes polimorfos de hidrocloruro de buspirona tiene ventajas, ya que retiene sus propiedades ffsicas espedficas bajo condiciones de almacenamiento o fabricacion.
Como se describio anteriormente, un polimorfo espedfico es superior en estabilidad, a veces. De acuerdo con esto, en el caso en el que existe una pluralidad de polimorfos, es importante desarrollar una tecnica para producir preferentemente cada polimorfo. Particularmente, en el caso en el que se produce una composicion farmaceutica que contiene un compuesto util como farmaco, es adecuado controlar los polimorfismos, de tal forma que se formule una composicion farmaceutica que contenga solo un polimorfo espedfico, que sea superior.
El Documento JP-A-6345724 describe un metodo para “obtener un derivado de 2-(3-cianofenil)tiazol o sus sales, util como inhibidor, etc., de la xantina oxidasa, en tres etapas, comenzando a partir de 4-nitrobenzonitrilo, y haciendo pasar el compuesto a traves de una nueva 4-alcoxi-3-cianobencenocarbotioamida durante su curso.”
El Documento JP-A-10045733 describe un metodo para “obtener el compuesto sujeto util como un intermediario para producir una medicina que tiene actividad inhibidora contra la xantina oxidasa, haciendo reaccionar un derivado de fenol espedfico, en presencia de hexametilentetramina y un acido polifosforico.”
El Documento EP513379 describe “una composicion farmaceutica para tratar la gota, la hiperuricemia y otras, que contiene un compuesto eficaz de una nueva categona, es decir, un derivado 2-ariltiazol representado por la formula general (I), en la que Ar representa piridilo, tienilo, furilo, naftilo o fenilo (no) sustituidos; X representa hidrogeno, alquilo o carboxilo protegido opcionalmente; e Y representa hidrogeno, alquilo o hidroxi o carbonilo protegidos opcionalmente.
Hasegawa, Masaichi. “A facile one-pot smtesis of 4-alcoxy-1,3-benzenedicarbonitrile” Heterocycles (1998), 47(2), 857-864, describe la preparacion de un acido 2-(3-ciano-4-isobutoxifenil)-4-metiltiazol-5-carboxflico. “La introduccion de un grupo ciano en el 4-nitrobenzonitrilo con KCN en DMSO seco, seguido de ramificacion con haluro de alquilo para obtener los intermediarios necesarios, 4-alcoxi-1,3-bencenedicarbonitrilos, con buen rendimiento.”
Como se describe en la Publicacion Internacional WO92/09279, se sabe que el acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico representado por la siguiente formula, tiene una actividad para inhibir la xantina oxidasa.
Sin embargo, la publicacion arriba mencionada no describe polimorfismos, y de ese modo, la forma de cristal del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico estudiada en la publicacion no esta clara. Solo se asume de la operacion experimental descrita en ella, que es un etanolato. La evaluacion de la actividad descrita en dicha publicacion no esta conducida en un estado solido y, de ese modo, no existe una descripcion sobre las caractensticas del polimorfo.
El polimorfismo no tiene sentido a no ser que las propiedades ffsicas solidas ejerzan una influencia sobre la actividad biologica, las propiedades fisicoqmmicas o el metodo de fabricacion industrial de la sustancia. Por ejemplo, cuando se utiliza como una preparacion solida en animales, es importante que la presencia o ausencia de polimorfismos se confirme por adelantado, y que se desarrolle una tecnica para producir selectivamente un polimorfo deseado. En el caso en el que la sustancia se almacene durante un periodo largo de tiempo, un problema es como puede ser retenida de una manera estable la forma del cristal. Es tambien un objetivo importante que se desarrolle una tecnica para producir la forma de cristal de una manera que sea industrialmente facil y reproducible.
Descripcion de la invencion
De acuerdo con esto, un objetivo de la presente invencion, que se define en las reivindicaciones adjuntas, es confirmar el polimorfo cristalino del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico (Cristal C), y proporcionar una tecnica para producir selectivamente Cristal C.
Los presentes inventores han estudiado intensamente, y han encontrado que al menos seis polimorfismos incluyendo un compuesto amorfo y un solvato estan presentes para el acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico. Se ha observado que el solvato incluye dos miembros (metanolato e hidrato). Tambien se ha observado que todos los polimorfos diferentes del compuesto amorfo, exhiben patrones de poder de difraccion de rayos X (XRD) caractensticos. Cada polimorfo tiene un valor espedfico 20. Incluso en el caso en el que dos o mas polimorfos esten presentes simultaneamente, el contenido de alrededor del 0,5% puede detectarse mediante analisis de poder de difraccion de rayos X.
Cada uno de los polimorfos incluidos en el compuesto amorfo exhibe un patron de absorcion caractenstico en un analisis de espectroscopia de infrarrojos (IR). Ademas, algunas veces, cada polimorfo exhibe un diferente punto de fusion. En este caso, el polimorfismo tambien puede analizarse mediante escaner de calorimetna diferencial (DSC). Tambien los presentes inventores han estudiado un metodo para producir esos polimorfos y han encontrado una tecnica para obtener acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico en la forma de cristal deseado. Asf, la presente descripcion proporciona un polimorfo de acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico (denominado a partir de aqrn cristal A), que muestra un patron de poder de difraccion de rayos X que tiene picos caractensticos en un angulo de reflexion de 20 de alrededor de 6,62, 7,18, 12,80, 13,26, 16,48, 19,58, 21,92, 22,68, 25,84, 26,70, 29,16 y 36,70 °;
un polimorfo del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico (denominado a partir de aqrn cristal B), que muestra un patron de poder de difraccion de rayos X que tiene picos caractensticos en un angulo de reflexion de 20 de alrededor de 6,76, 8,08, 9,74, 11,50, 12,22, 13,56, 15,76, 16,20, 17,32, 19,38, 21,14, 21,56, 23,16, 24,78, 25,14, 25,72, 26,12, 26,68, 27,68 y 29,36°;
un polimorfo del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico (denominado a partir de aqrn cristal C; el polimorfo de la presente invencion), que muestra un patron de poder de difraccion de rayos X que tiene picos caractensticos en un angulo de reflexion de 20 de alrededor de 6,62, 10,82, 13,36, 15,52, 16,74, 17,40, 18,00, 18,70, 20,16, 20,62, 21,90, 23,50, 24,78, 25,18, 34,08, 36,72 y 38,04°;
un polimorfo del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico (denominado a partir de aqrn cristal D), que muestra un patron de poder de difraccion de rayos X que tiene picos caractensticos en un angulo de reflexion de 20 de alrededor de 8,32, 9,68, 12,92, 16,06, 17,34, 19,38, 21,56, 24,06, 26,00, 30,06, 33,60 y 40,34°;
un polimorfo del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico (denominado a partir de aqrn cristal G), que muestra un patron de poder de difraccion de rayos X que tiene picos caractensticos en un angulo de reflexion de 20 de alrededor de 6,86, 8,36, 9,60, 11,76, 13,74, 14,60, 15,94, 16,74, 17,56, 20,00, 21,26, 23,72, 24,78, 25,14, 25,74, 26,06, 26,64, 27,92, 28,60, 29,66 y 29,98°.
Segun el analisis de espectroscopia de infrarrojos, el cristal A tiene una absorcion caractenstica, que puede ser distinguida de la de otros polimorfos, de alrededor de 1678 cm'1; el cristal B tiene unas absorciones caractensticas, que pueden ser distinguidas de las de otros polimorfos, de alrededor de 1715, 1701 y 1682 cm-1; el cristal C (el polimorfo de la presente invencion) tiene unas absorciones caractensticas, que pueden ser distinguidas de las de otros polimorfos, de alrededor de 1703 y 1219 cm-1; el cristal D tiene una absorcion caractenstica, que puede ser distinguida de la de otros polimorfos, de alrededor de 1705 cm-1; y; el cristal G tiene unas absorciones caractensticas, que pueden ser distinguidas de las de otros polimorfos, de alrededor de 1703 y 1684 cm-1.
Esto es, la presente descripcion proporciona un polimorfo del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico (cristal A), que tiene una absorcion caractenstica, que puede ser distinguida de la de otros polimorfos, de alrededor de 1678 cm-1 en analisis de espectroscopia de infrarrojos;
un polimorfo del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico (cristal B), que tiene unas absorciones caractensticas, que pueden ser distinguidas de las de otros polimorfos, de alrededor de 1715, 1701 y 1682 cm-1 en analisis de espectroscopia de infrarrojos;
un polimorfo del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifeml)-4-metil-5-tiazolcarboxflico (cristal C; el polimorfo de la presente invencion), que tiene unas absorciones caractensticas, que pueden ser distinguidas de las de otros polimorfos, de alrededor de 1703 y 1219 cm'1 en analisis de espectroscopia de infrarrojos;
un polimorfo del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico (cristal D), que tiene una absorcion caractenstica, que puede ser distinguida de la de otros polimorfos, de alrededor de 1705 cm-1 en analisis de espectroscopia de infrarrojos; y
un polimorfo del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico (cristal G), que tiene unas absorciones caractensticas, que pueden ser distinguidas de las de otros polimorfos, de alrededor de 1703 y 1684 cm-1 en analisis de espectroscopia de infrarrojos.
La presente descripcion tambien proporciona un compuesto amorfo del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, que muestra un patron de absorcion como el que se muestra en la Figura 12 en analisis de espectroscopia de infrarrojos.
Ademas, la presente descripcion proporciona un metodo para producir el cristal A, que comprende cristalizar el acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, bajo las condiciones mostradas en la region I en la Figura 1, que estan definidas por una temperatura y una composicion de una mezcla de disolventes de metanol y agua; un metodo para producir el cristal D, que comprende la cristalizacion del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, bajo las condiciones mostradas en la region II en la Figura 1, que estan definidas por una temperatura y una composicion de una mezcla de disolventes de metanol y agua;
un metodo para producir el cristal G, que comprende la cristalizacion del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, bajo las condiciones mostradas en la region III en la Figura 1, que estan definidas por una temperatura y una composicion de una mezcla de disolventes de metanol y agua;
un metodo para producir el cristal B, que comprende secar el cristal G bajo una presion reducida con calentamiento; un metodo para producir el cristal C (el polimorfo de la presente invencion), que comprende calentar el acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, suspendido en una mezcla de disolventes de metanol y agua, en presencia de una pequena cantidad de cristal C de acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico; un metodo para producir el cristal G, que comprende la recristalizacion del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico de una mezcla de disolventes de 2-propanol y agua;
un metodo para producir el cristal G, que comprende secar al aire el cristal D bajo una atmosfera normal; y un metodo para producir un compuesto amorfo, que comprende secar el cristal D bajo presion reducida con calentamiento.
Ademas, la presente descripcion proporciona un polimorfo (cristal A) obtenido mediante cristalizacion del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, bajo las condiciones mostradas en la region I en la Figura 1, que son definidas por una temperatura y una composicion de una mezcla de disolventes de metanol y agua;
un polimorfo (cristal D), obtenido mediante cristalizacion del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, bajo las condiciones mostradas en la region II en la Figura 1, que se definen por una temperatura y una composicion de una mezcla de disolventes de metanol y agua;
un polimorfo (cristal G), obtenido mediante cristalizacion del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, bajo las condiciones mostradas en la region III en la Figura 1, que se definen por una temperatura y una composicion de una mezcla de disolventes de metanol y agua;
un polimorfo (cristal B) del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico (cristal B), obtenido secando el cristal G bajo presion reducida con calentamiento;
un polimorfo (cristal C; el polimorfo de la presente invencion), obtenido mediante calentamiento del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico suspendido en una mezcla de disolventes de metanol y agua en presencia de una pequena cantidad de cristal C;
un polimorfo (cristal G) obtenido mediante cristalizacion del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, a partir de una mezcla de disolventes de 2-propanol y agua;
un polimorfo (cristal G) del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, obtenido mediante secado al aire del cristal D bajo una atmosfera normal; y
un compuesto amorfo del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, obtenido mediante secado de un polimorfo de cristal D bajo presion reducida con calentamiento.
Breve descripcion de los Dibujos
La Figura 1 es un grafico de la condicion de cristalizacion para polimorfos de la presente invencion en metanol/agua como disolvente.
La Figura 2 es un grafico que muestra una realizacion de un patron XRD del cristal A.
La Figura 3 es un grafico que muestra una realizacion de un patron XRD del cristal B.
La Figura 4 es un grafico que muestra una realizacion de un patron XRD del cristal C de la presente invencion. La Figura 5 es un grafico que muestra una realizacion de un patron XRD del cristal D.
La Figura 6 es un grafico que muestra una realizacion de un patron XRD del cristal G.
La Figura 7 es un grafico que muestra una realizacion de una curva de absorcion IR del cristal A.
La Figura 8 es un grafico que muestra una realizacion de una curva de absorcion IR del cristal B.
La Figura 9 es un grafico que muestra una realizacion de una curva de absorcion IR del cristal C de la presente invencion.
La Figura 10 es un grafico que muestra una realizacion de una curva de absorcion IR del cristal D.
La Figura 11 es un grafico que muestra una realizacion de una curva de absorcion IR del cristal G.
La Figura 12 es un grafico que muestra una realizacion de una curva de absorcion IR de un compuesto amorfo. Mejor forma de llevar a cabo la Invencion
El metodo para producir varios polimorfos segun la presente descripcion incluye varios metodos, y a continuacion se exponen algunos ejemplos tfpicos de los mismos.
El cristal A esta en forma de una forma de cristal metaestable, y se obtiene bajo las condiciones mostradas en la region I en la Figura 1, que se definen por una temperatura y una composicion de una mezcla de disolventes de metanol y agua, utilizando un metodo de reprecipitacion en metanol/agua.
El metodo de reprecipitacion en metanol/agua es un metodo de disolver el acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico en metanol que contiene agua, o en metanol anhidro con calentamiento, anadiendo agua lentamente mientras se agita, iniciando el enfriamiento despues o durante la adicion de agua, enfriandolo hasta una temperatura predeterminada, recolectando el cristal mediante filtracion, y secando el cristal.
En este momento, la siguiente condicion de cristalizacion es la preferida para obtener exclusivamente un cristal A deseado. Con respecto al disolvente utilizado cuando se disuelve el acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico con calentamiento, la razon de metanol a agua es desde 100:0 hasta 80:20, y preferiblemente desde 100:0 hasta 90:10. La temperatura de disolucion puede ser 50°C o mayor, pero es preferiblemente una temperatura de reflujo. La razon es la que sigue. Si la cantidad de agua se aumenta o la temperatura de disolucion es baja, la solubilidad baja drasticamente, y debe utilizarse una gran cantidad de disolvente, para disolver una cantidad predeterminada de acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico con calentamiento, lo que no resulta economico. La cantidad de disolvente esta influenciada por la composicion, pero puede ser una cantidad capaz de disolverlo completamente durante el calentamiento. Espedficamente, el disolvente se anade en una cantidad de 5 a 20 veces mayor, preferiblemente de 8 a 15 veces mayor por peso relativo de la cantidad de acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico. La razon es la que sigue. Si la cantidad es demasiado pequena, la pureza qmmica del cristal resultante es pobre. Por otra parte, si la cantidad del disolvente es demasiado grande, no es economico, y la recuperacion del producto purificado se disminuye a veces.
Cuando se agita una solucion uniforme de acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, se anade agua para generar un cristal. En este caso, la cantidad de agua que debe anadirse puede definirse como la cantidad tal en la que la razon de metanol a agua esta dentro del intervalo de 70:30 a 55:45. En el caso en el que la razon de metanol a agua este alrededor de 70:30, la temperatura final de enfriamiento se ajusta preferiblemente a 45° o mayor. En el caso en que la razon de metanol a agua este alrededor de 60:40, la temperatura final de enfriamiento se ajusta preferiblemente a 35°C o mayor. En el caso en el que la razon de metanol a agua este alrededor de 55:45, la temperatura final de enfriamiento se ajusta preferiblemente a 30°C o mayor. El enfriamiento se inicia preferiblemente despues de que la razon de metanol a agua alcanza alrededor de 80:20, pero puede iniciarse inmediatamente despues de que se complete la adicion de agua.
Cualquier forma de cristal del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico puede utilizarse, siempre que el cristal se disuelva completamente antes de que se inicie la adicion de agua.
La temperatura del agua que se anade no es cntica; pero puede controlarse en caso de que se espere un cambio de
la temperatura interna, dependiendo de la escala de una operacion. La temperature es adecuada en un intervalo de desde 5 hasta 95°C, pero esta preferiblemente desde alrededor de temperatura ambiente hasta 80°C. Una cantidad pequena del cristal A como cristal semilla del cristal A puede suspenderse en el agua que va a anadirse.
Un cristal B se obtiene secando un cristal G bajo presion reducida con calentamiento. En este caso, la temperatura de calentamiento es generalmente de 50°C o mayor, y preferiblemente desde 65 hasta 100°C. Si la temperatura es demasiado baja, lleva un largo tiempo liberar agua de la cristalizacion, lo que no es adecuado para uso practico. Por otra parte, si la temperatura es demasiado alta, la pureza qrnmica puede disminuir por la descomposicion de la sustancia deseada. El grado de vado se ajusta segun la temperatura de calentamiento, pero es generalmente de 25 mmHg (3325Pa) o menos, preferiblemente varios mmHg (varias veces 133Pa) o menos.
El cristal C (el polimorfo de la presente invencion) se produce mediante transicion polimorfica mediada por disolvente. El disolvente que se va a utilizar es preferiblemente un disolvente en el que el acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico es debilmente soluble. Se utiliza generalmente una solucion mezclada de metanol y agua. La razon de metanol a agua esta entre 80:20 y 50:50, y preferiblemente entre 70:30 y 60:40. Un exceso de cristal se suspende en dicho disolvente, y se anade una pequena cantidad de cristal C, seguido de calentamiento con agitacion. La cantidad del cristal C a anadir o la temperatura de calentamiento ejercen una influencia sobre el tiempo en que se completa la conversion en cristal C. Generalmente, la cantidad del cristal C es preferiblemente del 2% por peso o menos, en relacion con la cantidad de acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico que se va a convertir en el cristal C, y generalmente es del 1% por peso o menos. La forma de cristal del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico que va a convertirse en el cristal C no ejerce una influencia sobre los resultados de la conversion. La temperatura de calentamiento ejerce una influencia sobre el tiempo requerido para completar la conversion, pero no es cntico en tanto en cuanto la conversion ocurra finalmente. La temperatura de calentamiento es generalmente 50°C o mayor, y generalmente 60°C o mayor.
El cristal D es un metanolato y se obtiene secando un producto humedo, que se ha obtenido mediante recristalizacion a partir de un disolvente de metanol o de una mezcla de disolventes de metanol y agua, a temperatura baja, bajo presion reducida. Cuando este producto humedo se seca al aire a temperatura ambiente bajo presion normal, se obtiene el cristal G. Por otra parte, cuando el producto humedo se seca a alta temperatura bajo presion reducida, se obtiene un compuesto amorfo. En cuanto a las condiciones de secado para obtener el cristal D, la temperatura es generalmente 35°C o menor, y preferiblemente 25°C o menor. En el caso en el que el producto humedo se seque a temperatura ambiente bajo presion reducida para obtener un compuesto amorfo, la temperatura de calentamiento es generalmente de 50°C o mayor, y preferiblemente entre 65 y 100°C. Si la temperatura de calentamiento es demasiado baja, lleva un largo tiempo liberar el metanol, lo que no es adecuado para uso practico. Por otra parte, si la temperatura es demasiado alta, la pureza qrnmica puede disminuir por la descomposicion de la sustancia deseada. El grado de vacfo se ajusta segun la temperatura de calentamiento, pero es generalmente 25 mmHg (3325Pa) o menos, preferiblemente varios mmHg (varias veces 133Pa) o menos. Otro metodo para obtener el producto humedo descrito anteriormente incluye un metodo de reprecipitacion en metanol/agua para obtener el cristal A, en el que la adicion de agua se termina cuando la razon de metanol a agua alcanza 70:30 y la mezcla se enfna mientras se agita durante largo tiempo. En este caso, la temperatura en agitacion durante un largo tiempo vana dependiendo de la cantidad de metanol, pero el producto humedo deseado puede obtenerse manteniendo la temperatura a 30°C o menor en el caso en el que la razon de metanol a agua sea de 70:30.
El cristal G es un hidrato y se obtiene mediante cristalizacion a partir de una sal del sodio del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico a partir de un acido, o secando un producto humedo, que ha sido obtenido mediante recristalizacion a partir de una mezcla de disolventes de 2-propanol y agua, a baja temperatura bajo presion reducida, o secando al aire el producto humedo bajo presion normal. Se ha descrito previamente que el cristal B se obtiene cuando el producto humedo resultante se seca bajo presion reducida con calentamiento. La razon de 2-propanol a agua es desde alrededor de 90:10 hasta 50:50. Sin embargo, cuando la cantidad de agua aumenta, la solubilidad disminuye drasticamente y, por lo tanto, es necesario seleccionar la cantidad apropiadamente. La cantidad de la mezcla de disolvente de 2-propanol y agua no es un factor cntico, pero la mezcla de disolventes se utiliza en una cantidad 5 a 20 veces mayor, preferiblemente 8 a 15 veces mayor, cantidad por peso en relacion a la cantidad de acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico que se utilice habitualmente. El cristal G tambien se obtiene secando al aire un producto humedo del cristal D, que se obtiene mediante el metodo descrito anteriormente, a temperatura ambiente bajo presion normal.
Por otra parte, un compuesto amorfo puede obtenerse secando el cristal D bajo presion reducida con calentamiento. En este caso, la temperatura de calentamiento es generalmente de 50°C o mayor, y preferiblemente de 65 a 100°C. Si la temperatura de calentamiento es demasiado baja, lleva un largo tiempo liberar el metanol contenido, lo que no es adecuado para uso practico. Por otra parte, deben evitarse temperaturas demasiado altas, para prevenir la disminucion de la pureza qrnmica ocasionada por la descomposicion de la sustancia deseada. El grado de vacfo se ajusta de acuerdo con la temperatura de calentamiento, pero es generalmente 25 mmHg (3325 Pa) o menor, preferiblemente varios mmHg (varias veces 133 Pa) o menor.
Cada uno de estos diversos polimorfos de la presente descripcion tienen caractensticas para la produccion industrial y caractensticas fisicoqmmicas para farmacos originales como se describe mas adelante.
El cristal A esta posicionado como un cristal metaestable dentro de un intervalo de operacion normal en la region I. Esta forma de cristal se retiene durante un largo periodo de tiempo bajo condiciones de almacenamiento normal (por ejemplo, humedad relativa del 75%, 25°C, etc.) y es qmmicamente estable.
El cristal C (el polimorfo de la presente invencion) se posiciona como un cristal estable dentro de un intervalo de operacion normal en la region I. Sin embargo, la transicion polimorfica mediada por disolvente en esta forma de cristal requiere generalmente varios dfas y es diffcil producir el cristal C de una manera industrial adecuada y reproducible. Por lo tanto, era necesario que la conversion se alcanzara en un tiempo corto, acelerando la conversion mediante un determinado metodo. Para acelerar la conversion, se requiere la operacion de anadir un cristal semilla del cristal C en un estado en el que el cristal se suspende, y se requiere de nuevo el calentamiento. Esta forma de cristal se retiene durante un largo periodo de tiempo bajo condiciones de almacenamiento normales (por ejemplo, humedad relativa del 75%, 25°C, etc.) y es qmmicamente estable.
El cristal G pierde el agua de la cristalizacion mediante una operacion de secado bajo presion reducida con calentamiento, transformandose de esta forma en el cristal B. Esta forma de cristal se retiene durante un largo periodo de tiempo bajo condiciones de almacenamiento normales (por ejemplo humedad relativa del 75%, 25°C, etc.) y es qmmicamente estable.
El cristal B absorbe agua, convirtiendose asf en el cristal G, en el caso en que el cristal B se almacene bajo condiciones de almacenamiento normales (por ejemplo, humedad relativa del 75%, 25°C, etc.). Esto es, el cristal G puede producirse solo permitiendo permanecer al cristal B bajo una condicion de humedad normal, y es una forma de cristal significativa en una situacion en la que puedan producirse selectivamente varias formas de cristal.
De la misma manera que en el caso del cristal B, el cristal D se convierte en el cristal G solo permitiendole permanecer bajo condiciones de humedad normal, y es una forma de cristal significativa en una situacion en la que se pueden producir selectivamente varias formas de cristal. El cristal D es solo un intermediario capaz de producir un compuesto amorfo, mediante secado bajo presion reducida con calentamiento.
Como se ha descrito antes, cualquier forma de cristal es util, pero los cristales A, C y G son utiles a la vista de la retencion de la forma del cristal durante el almacenamiento durante un largo periodo de tiempo. Entre ellos, se prefiere el cristal A, a la vista de su superioridad industrial.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran mejor la presente invencion en detalle.
[Ejemplo de referencia 1]
Produccion de cristal A de acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico
A 10 g de acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, se le anadieron 114 ml de metanol, y el compuesto se disolvio calentandolo a 65°C con agitacion. A la solucion resultante, se le anadieron 114 ml de agua, a los que se habfan anadido 20 mg de cristal A de acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico durante 1 hora. Despues, la solucion mezclada se dejo enfriar hasta 35°C. El cristal se recolecto mediante filtracion a 80°C, bajo presion reducida de 2 mmHg (266 Pa) durante 4 horas. Como resulta aparente de los datos de XRD e IR, el cristal resultante era el cristal A.
[Ejemplo 1]
Produccion de cristal C de acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico (el polimorfo de la presente invencion)
A 10 g de acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, se le anadieron 100 ml de una solucion mezclada de metanol y agua en una razon de mezcla de 70:30, seguido de calentamiento a 65°C con agitacion. A la solucion resultante, se le anadieron 20 mg de cristal C de acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico. El cristal se recolecto y se agito hasta que su conversion en cristal C se confirmo mediante analisis IR. Despues de enfriarse, el cristal se recolecto mediante filtracion y se seco a 80°C bajo presion reducida de 2 mmHg (266 Pa) durante 4 horas. Como es aparente de los datos de XRD e IR, el cristal resultante era el cristal C.
[Ejemplo de referencia 2]
Produccion de cristal D de acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico
A 10 g de acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, se le anadieron 80 ml de metanol, seguido de calentamiento a 65°C con agitacion. Despues, el cristal se recolecto y se agito hasta que su conversion en cristal C se confirmo mediante analisis IR. Despues de enfriarse, el cristal se recolecto mediante filtracion y se seco a 25°C, bajo presion reducida de 2 mmHg (266 Pa) durante 4 horas. Como era aparente de los datos de XRD e IR, el cristal resultante era el cristal D.
[Ejemplo de referencia 3]
Produccion de cristal G de acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifeml)-4-metil-5-tiazolcarboxflico
A 10 g de acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarbox^lico, se le anadieron 90 ml de metanol y el compuesto se disolvio calentandolo a 65°C con agitacion. A la mezcla, se anadieron 90 ml de agua durante 30 segundos. La solucion se enfrio a 25°C. El cristal se recolecto mediante filtracion y se seco al aire durante 2 dfas. Como es aparente por los datos de XRD e IR, el cristal resultante es el cristal G.
[Ejemplo de referencia 4]
Produccion de cristal G de acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico (recristalizacion a partir de disolvente de 2-propanol-agua)
A 30 g de acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, se le anadieron 900 ml de una solucion mezclada de 2-propanol y agua, en una razon de mezcla de 50:50, seguido de calentamiento a 80°C con agitacion. Esta mezcla se filtro en estado caliente, se disolvio otra vez con calentamiento, y se dejo enfriar a temperatura ambiente. El cristal depositado se recolecto mediante filtracion y se seco al aire sobre un filtro de papel durante la noche. Como resultado de la medicion del contenido de agua de Kart Fisher, el cristal resultante tema un contenido de agua de 2,7% por peso. Como es aparente de los datos de XRD e IR, el cristal resultante era el cristal G.
[Ejemplo de referencia 5]
Produccion de cristal G de acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico (rescristalizacion a partir de disolvente de metanol/agua)
33,4 de acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico se disolvieron en 334 ml de una mezcla de metanol y agua en una razon de mezcla de 95:5, mediante calentamiento con agitacion. Mientras la mezcla se calentaba con reflujo a una temperatura externa de 85°C, se le anadieron 119 ml de agua gradualmente. Despues, se le anadieron 150 mg de cristal C, mientras la mezcla se calentaba continuamente con reflujo durante 4 horas. Despues de enfriarse, el producto de reaccion se seco a 80°C bajo presion reducida de 2 mmHg (266 Pa) con calentamiento durante 6 horas, para obtener 33 g de cristal G. Como es aparente de los datos de XRD e IR, el cristal resultante era cristal G.
[Ejemplo de referencia 6]
Produccion de cristal G de acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico (produccion a partir de cristal D)
El cristal D resultante, obtenido en el Ejemplo 3, se seco al aire sobre un papel de filtro durante la noche. Como resultado de la medicion del contenido de agua de Karl Fisher, el cristal resultante tema un contenido de agua de 2,6% por peso. Como es aparente de los datos de XRD e IR, el cristal resultante era el cristal G.
[Ejemplo de referencia 7]
Produccion de cristal B de acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico
El cristal G obtenido en el Ejemplo 4 se seco al aire a 80°C bajo presion reducida de 2 mmHg (266 Pa) con calentamiento durante 2 dfas. Como es aparente de los datos de XRD e IR, el cristal resultante era cristal B.
[Ejemplo de referencia 8]
Produccion de compuesto amorfo de acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico.
El cristal D obtenido en el Ejemplo 3 se seco a 80°C bajo presion reducida de 2 mmHg (266 Pa) con calentamiento durante 4 dfas. Como es aparente de los datos de XRD e IR, el cristal resultante era un compuesto amorfo.
[Ejemplo 2]
Ensayo de estabilidad
El ensayo de estabilidad de los cristales A de la presente invencion, B, C, D y G se llevo a cabo bajo las siguientes condiciones.
Condicion de almacenamiento 1: almacenado bajo condiciones de 40°C/75% de densidad relativa, en estado sellado, durante 3 y 6 meses
Condicion de almacenamiento 2: almacenado bajo condiciones de 40°C/75% de densidad relativa en estado no sellado durante 1 y 3 meses.
Como resultado, la conversion de cristales B y D en cristal G pudo confirmarse mediante analisis de poder de difraccion de rayos X y de espectroscopia de infrarrojos, despues de tres meses bajo la condicion de almacenamiento 1, y despues de un mes bajo la condicion de almacenamiento 2. Se confirmo que el cristal G, despues de la conversion, retiene una forma de cristal G despues de seis meses bajo la condicion de almacenamiento 1, y despues de tres meses bajo la condicion de almacenamiento 2.
Por otra parte, la conversion de los cristales A, C y G en otros polimorfos no pudo confirmarse despues de seis meses bajo la condicion de almacenamiento 1 y despues de tres meses bajo la condicion de almacenamiento 2. Durante todo el periodo de ensayo, no se reconocio ningun cambio en la cantidad total de impurezas de cada polimorfo, comparada con la que teman al comienzo del ensayo.
El aspecto 1 de la presente descripcion es un polimorfo del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, que muestra un patron de poder de difraccion de rayos X que tiene picos caractensticos en un angulo de reflexion de 20 de alrededor de 6,62, 7,18, 12,80, 13,26, 16,48, 19,58, 21,92, 22,68, 25,84, 26,70, 29,16 y 36,70 °.
El aspecto 2 de la presente descripcion es un polimorfo del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, que muestra un patron de poder de difraccion de rayos X que tiene picos caractensticos en un angulo de reflexion de 20 de alrededor de 6,76, 8,08, 9,74, 11,50, 12,22, 13,56, 15,76, 16,20, 17,32, 19,38, 21,14, 21,56, 23,16, 24,78, 25,14, 25,72, 26,12, 26,68, 27,68 y 29,36°.
El aspecto 1 de la presente descripcion es un polimorfo del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, que muestra un patron de poder de difraccion de rayos X que tiene picos caractensticos en un angulo de reflexion de 20 de alrededor de 6,62, 10,82, 13,36, 15,52, 16,74, 17,40, 18,00, 18,70, 20,16, 20,62, 21,90, 23,50, 24,78, 25,18, 34,08, 36,72 y 38,04°.
El aspecto 3 de la presente descripcion es un polimorfo del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, que muestra un patron de poder de difraccion de rayos X que tiene picos caractensticos en un angulo de reflexion de 20 de alrededor de 8,32, 9,68, 12,92, 16,06, 17,34, 19,38, 21,56, 24,06, 26,00, 30,06, 33,60 y 40,34°.
El aspecto 4 de la presente descripcion es un polimorfo del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, que muestra un patron de poder de difraccion de rayos X que tiene picos caractensticos en un angulo de reflexion de 20 de alrededor de 6,86, 8,36, 9,60, 11,76, 13,74, 14,60, 15,94, 16,74, 17,56, 20,00, 21,26, 23,72, 24,78, 25,14, 25,74, 26,06, 26,64, 27,92, 28,60, 29,66 y 29,98°.
El aspecto 5 de la presente descripcion es un polimorfo del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, que tiene una absorcion caractenstica, que puede ser distinguida de la de otros polimorfos, de alrededor de 1678 cm-1 en analisis de espectroscopia de infrarrojos.
El aspecto 6 de la presente descripcion es un polimorfo del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, que tiene unas absorciones caractensticas, que pueden ser distinguidas de las de otros polimorfos, de alrededor de 1715, 1701 y 1682 cm'1 en analisis de espectroscopia de infrarrojos.
El aspecto 2 de la presente invencion es un polimorfo del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, que tiene unas absorciones caractensticas, que pueden ser distinguidas de las de otros polimorfos, de alrededor de 1703 y 1219 cm-1 en analisis de espectroscopia de infrarrojos.
El aspecto 7 de la presente descripcion es un polimorfo del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, que tiene una absorcion caractenstica, que puede ser distinguida de la de otros polimorfos, de alrededor de 1705 cm-1 en analisis de espectroscopia de infrarrojos.
El aspecto 8 de la presente descripcion es un polimorfo del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, que tiene unas absorciones caractensticas, que pueden ser distinguidas de las de otros polimorfos, de alrededor de 1703 y 1684 cm-1 en analisis de espectroscopia de infrarrojos.
El aspecto 9 de la presente descripcion un compuesto amorfo del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico.
El aspecto 10 de la presente descripcion es un polimorfo obtenido mediante cristalizacion del acido 2-(3-ciano-4-isobuiiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, bajo las condiciones mostradas en la region I de la Figura 1, que estan definidas por una temperatura y una composicion de una mezcla de disolvente de metanol y agua.
El aspecto 11 de la presente descripcion es un polimorfo obtenido mediante cristalizacion del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil^-metil^-tiazolcarboxflico, bajo las condiciones mostradas en la region II de la Figura 1, que estan definidas por una temperatura y una composicion de una mezcla de disolvente de metanol y agua.
El aspecto 12 de la presente descripcion es un polimorfo obtenido mediante cristalizacion del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarbox^lico, bajo las condiciones mostradas en la region III de la Figura 1, que estan definidas por una temperatura y una composicion de una mezcla de disolvente de metanol y agua.
El aspecto 13 de la presente descripcion es un polimorfo obtenido mediante secado del cristal G del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, bajo presion reducida con calentamiento.
El aspecto 3 de la presente descripcion es un polimorfo obtenido mediante calentamiento del acido 2-(3-ciano-4-isobuiiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, suspendido en una mezcla de disolvente de metanol y agua, en presencia de una pequena cantidad de un cristal C del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico.
El aspecto 14 de la presente descripcion es un polimorfo obtenido mediante cristalizacion del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil^-metil^-tiazolcarboxflico, a partir de una mezcla de disolvente de 2-propanol y agua.
El aspecto 15 de la presente descripcion es un polimorfo obtenido mediante secado del cristal D del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, bajo una atmosfera normal.
El aspecto 16 de la presente descripcion un compuesto amorfo obtenido mediante secado del cristal D del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarbox^lico, bajo una presion reducida con calentamiento.
El aspecto 17 de la presente descripcion es un metodo para producir el cristal A del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, que comprende cristalizarlo bajo las condiciones mostradas en la region I de la Figura 1, que estan definidas por una temperatura y una composicion de una mezcla de disolvente de metanol y agua.
El aspecto 18 de la presente descripcion es un metodo para producir el cristal B del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, que comprende secar el cristal G del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, bajo presion reducida con calentamiento.
El aspecto 4 de la presente descripcion es un metodo para producir el cristal C del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, que comprende calentar el acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico suspendido en una mezcla de disolvente de metanol y agua, en presencia de una pequena cantidad de cristal C de acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico.
El aspecto 19 de la presente descripcion es un metodo para producir el cristal D del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, que comprende cristalizarlo bajo las condiciones mostradas en la region II de la Figura 1, que estan definidas por una temperatura y una composicion de una mezcla de disolvente de metanol y agua.
El aspecto 20 de la presente descripcion es un metodo para producir el cristal G del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, que comprende cristalizarlo bajo las condiciones mostradas en la region III de la Figura 1, que estan definidas por una temperatura y una composicion de una mezcla de disolvente de metanol y agua.
El aspecto 21 de la presente descripcion es un metodo para producir el cristal G del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, que comprende cristalizarlo a partir de una mezcla de disolvente de 2-propanol y agua.
El aspecto 22 de la presente descripcion es un metodo para producir el cristal G del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, que comprende secar al aire el cristal D del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico bajo una atmosfera normal.
El aspecto 23 de la presente descripcion es un metodo para producir un compuesto amorfo del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-meiil-5-tiazolcarbox^lico, que comprende secar el cristal D del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, bajo una presion reducida con calentamiento.
Claims (3)
1. Una composicion farmaceutica que comprende acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifeml)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, que consiste en el cristal C, en donde el cristal C muestra un patron de poder de difraccion de rayos X que tiene picos caractensticos en un angulo de reflexion 20 de 6,62, 10,82, 13,36, 15,52, 16,74, 17,40, 18,00, 18,70, 20,16, 20,62, 21,90, 23,50, 24,78, 25,18, 34,08, 36,72 y 38,04°, en donde el cristal C tiene unas absorciones caractensticas, que pueden distinguirlo de los otros polimorfos, a 1703 cm'1 y 1219 cm'1 en analisis de espectroscopia de infrarrojos.
2. Un metodo para producir el cristal C segun la reivindicacion 1, del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico, que comprende calentar el acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico suspendido en una mezcla de disolvente de metanol y agua en presencia de una pequena cantidad de cristal C del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico.
3. Una composicion farmaceutica, segun la reivindicacion 1, del acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxflico para utilizar en el tratamiento de la hiperuricemia.
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