JP5193863B2 - ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法 - Google Patents

２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶の製造方法に関する。この化合物は、生体において尿酸の生合成を調節する作用を有し、高尿酸血症の治療薬として用いることができる。
医薬品を製造するうえで、その原末である化学物質の結晶多形を制御することは、ＩＣＨ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ）のＱ６Ａ「新医薬品の規格及び試験方法の設定について」の中にも述べられている通り、その違いが製剤機能、バイオアベイラビリティ、安定性など医薬品としての性質に大きな影響を及ぼすことからも非常に重要なことである。
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形に関しては、特許文献１にＡ晶、Ｂ晶、Ｃ晶、Ｄ晶、およびＧ晶の５種の結晶多形体および非晶質が存在すること、ならびにそれらの製造方法が開示されている。ここで示されている結晶多形体の製造方法とは、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸に所定のメタノール／水混合溶媒を加え、加熱攪拌してこれを溶解し、水を加えて冷却することにより所定のメタノール／水組成ならびに温度に設定し、その後、結晶を濾取・乾燥することにより、各結晶多形体を製造するものである。
しかしながら、当該発明で提示する初期濃度の影響については、その「発明の開示」の中で化学的純度ならびに回収量についてのみ言及しているものであり、得られる結晶多形体への影響は述べられていない。
また、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ（１９９８年９月２１−２５日、Ｔｉａｎｊｉｎ、中国）において、Ｍｒ． Ｍ． Ｋｉｔａｍｕｒａ， Ｍｒ． Ｍ． Ｈａｎａｄａ， Ｍｒ． Ｋ． Ｎａｋａｍｕｒａらは「Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ ｔｈｉａｚｏｌｅ−ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ」の中で、Ａ晶のみが得られると考えていたメタノール／水組成ならびに温度において、水添加時間を著しく変化させたとき、場合によっては晶析時にＧ晶、もしくはＡ晶とＧ晶の混合物が得られることを示しており、また、その後温度を変更して撹拌状態で維持することによりそれがＤ晶に転移することを示している。
工業的に有用なＡ晶を製造する場合において、これら従来の方法においては、Ｇ晶が混入することが皆無とは言い切れない。Ｇ晶の混入を回避するためには水添加時間が限定されることから、工業的な製造に時間がかかってしまうという問題もある。
一方、特許文献２には、メタノールあるいはメタノール／水混合溶媒に溶解した２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸に水を添加して結晶多形体を製造する方法であって、初期濃度および水添加時間を変えることを特徴とする、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶、Ｇ晶、またはＡ晶およびＧ晶の混合物の製造方法が開示されている。
しかしながら、この混合溶媒系での晶析では、本発明で用いる溶媒組成であるメタノール／水の比率が７／３のときにはＡ晶とは別の結晶形もしくはＡ晶との混合物として得られ、Ａ晶を安定して得ることができなかった。
本発明によれば、特許文献１における「Ｉ領域」から外れた領域においてＡ晶の種晶を特定条件で用いると、「Ｉ領域」外であるにもかかわらずＡ晶が取得できることを見出したものである。なお、種晶を用いた晶析についても、別の溶媒組成で実施した例はあるが、本発明における溶媒組成で実施した例はない。

国際公開Ｗ０９９／６５８８５号明細書 特開２００３−２６１５４８号公報
本発明の課題は、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶を工業化にも適した条件で選択的に得ることである。
かかる課題は、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸をメタノールまたはメタノール／水混合溶媒（ただしメタノール／水の容量比は９０／１０以上）に溶解し、次に水をメタノール／水の比率が７／３になるまで添加し、さらにかかる水添加中の特定の時期に特定量の種晶（Ａ晶）を加えることにより２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶を製造する方法であって、初期濃度が０．０２４±０．００８ｍｏｌ／Ｌ、水添加速度が０．００７ｍＬ／分／ｍＬのとき、種晶添加量および種晶添加時期を図１の領域Ｉで示される条件、または初期濃度が０．０２４±０．００８ｍｏｌ／Ｌ、水添加速度が０．０１１７５ｍＬ／分／ｍＬのとき、種晶添加量および種晶添加時期を図２の領域Ｉで示される条件、またはこれら二つの条件を水添加速度に比例して内挿することにより求められる領域Ｉに相当する条件とすることを特徴とする方法によって解決される。
ここで、「これら二つの条件を水添加速度に比例して内挿することにより求められる領域Ｉに相当する条件」について説明する。例えば、図１において領域Ｉとして示される矩形領域右下の頂点の座標は（１．２５ｍｇ／ｍＬ，４０分）であり、図２において対応する頂点は（１．２５ｍｇ／ｍＬ，２５分）である。仮に、水添加速度０．０１０ｍＬ／分／ｍＬにおける対応する頂点の座標を求めるとする。横軸に関しては１．２５ｍｇ／ｍＬであり、縦軸に関しては、４０分＋（２５分−４０分）×（０．０１０ｍＬ／分／ｍＬ−０．００７ｍＬ／分／ｍＬ）／（０．０１１７５ｍＬ／分／ｍＬ−０．００７ｍＬ／分／ｍＬ）≒３０．５分と求まる。残る三つの頂点も同様に求まるから、その水添加速度における領域Ｉに相当する条件を容易に画定することができる。
これをさらに一般化すると、水添加速度をｒ（ｍＬ／分／ｍＬ、０．００７＜ｒ＜０．０１１７５）としたときの、領域Ｉに対応する矩形の４頂点の座標（液晶添加量（ｍｇ／ｍＬ），液晶添加時期（分））は、次のようになる。
左上：０．２５＋（ｒ−０．００７）／（０．０１１７５−０．００７）×（０．４１−０．２５）（ｍｇ／ｍＬ），５０＋（ｒ−０．００７）／（０．０１１７５−０．００７）×（３０−５０）（分）
左下：０．２５＋（ｒ−０．００７）／（０．０１１７５−０．００７）×（０．４１−０．２５）（ｍｇ／ｍＬ），４０＋（ｒ−０．００７）／（０．０１１７５−０．００７）×（２５−４０）（分）
右上：１．２５（ｍｇ／ｍＬ），５０＋（ｒ−０．００７）／（０．０１１７５−０．００７）×（３０−５０）（分）
右下：１．２５（ｍｇ／ｍＬ），４０＋（ｒ−０．００７）／（０．０１１７５−０．００７）×（２５−４０）（分）
また、上記は水添加速度の数値に基づいて内挿したものであるが、本発明の目的が達成される範囲において、ｒ＜０．００７、ｒ＞０．０１１７５（単位はｍＬ／分／ｍＬ）に外挿してもよい。この場合も同様に、適宜定めた前提条件の水添加速度に基づいて他の具体的条件を容易に計算できるから、その外挿範囲が本発明の目的を達するものであるかどうかは、当業者であれば試行により容易に判断することができる。
すなわち、本発明は特定量の種晶を特定の時期に作用させることにより、従来Ａ晶が得られるとは考えられなかった溶媒組成においてもＡ晶が得られることを見出したものである。
ここで、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶とは、反射角度２θで表わして、ほぼ６．６２°、７．１８°、１２．８０°、１３．２６°、１６．４８°、１９．５８°、２１．９２°、２２．６８°、２５．８４°、２６．７０°、２９．１６°、および３６．７０°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す結晶多形体をいう。あるいは、赤外分光分析において、１６７８ｃｍ−１付近に他の結晶多形体と識別できる特徴的吸収を有する結晶多形体と表現することもできる。国際公開Ｗ０９９／６５８８５号明細書参照。
本発明の効果は、種晶なしでは溶媒和物、または溶媒和物と水和物の混合物が得られるところ、種晶を加えることによりＡ晶を選択的に取得できる効果がある。より具体的には、この方法によれば、従来の技術ではメタノール和物または水和物のみが析出する４０℃以下の条件でもＡ晶が選択的に得られる利点がある。すなわち、本発明によれば２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶を、他晶形混在の可能性を低下させながら、工業化に適した条件で製造することができる。
本発明の製造方法における、種晶添加量、種晶添加時期、および水添加速度の条件図の一例である。 本発明の製造方法における、種晶添加量、種晶添加時期、および水添加速度の条件図の一例である。
まず、溶解時のメタノール−水の組成比はメタノール／水が９０／１０（容量（Ｌ）比、以下同じ）以上であるが、メタノール／水が１００／０から９５／５の範囲である場合が好ましい。なかでも９７／３から９５／５の範囲、特に９５／５であることが好ましい。
次に、溶質の初期濃度としては０．０２４±０．００８ｍｏｌ／Ｌの範囲であることが好ましい。なかでも０．０２４±０．００４ｍｏｌ／Ｌの範囲であること、特に０．０２４ｍｏｌ／Ｌであることが好ましい。
また、初期溶液量あたりの種晶の添加量は、２０ｍｇ／４０ｍＬ以上であることが好ましい。
さらに、好適な水添加速度は、添加前溶液４０ｍＬに対して０．２５−０．５０ｍＬ／分の範囲であることが好ましい。
初期溶液量が４０ｍＬと異なる場合には、上記の値に基づき、初期溶液量に比例して好適な種晶の添加量や水添加速度が決められる。
次に本発明を、実施例を用いて説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
［実施例１］
０．０２４ｍｏｌ／Ｌの２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のメタノール／水（９５／５）溶液を調製し、その４０ｍＬに、内温を４０℃に保ちながら０．２８ｍＬ／分の速度で水を１４．２ｍＬ添加した。水の添加中、４０分経過した時点で種晶（Ａ晶）を１０ｍｇ添加した。析出した結晶をろ取したのちに乾燥した。得られた結晶の粉末Ｘ線回折を行ったところ、Ａ晶であった。また、種晶の添加量を２０ｍｇから４０ｍｇに変化させても同様にＡ晶が得られた。
 産業上の利用分野
本発明の製造方法によって得られる２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶は、医薬品として用いられる。

Claims (1)

  1. ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸をメタノールまたはメタノール／水混合溶媒（ただしメタノール／水の容量比は９０／１０以上）に溶解し、次に水をメタノール／水の比率が７／３になるまで４０℃以下の状態を保ちながら添加し、さらにかかる水添加中の特定の時期に特定量の種晶を加えることにより２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶を製造する方法であって、初期濃度が０．０２４±０．００８ｍｏｌ／Ｌ、水添加速度が０．００７ｍＬ／分／ｍＬのとき、種晶添加量および種晶添加時間を図１の領域Ｉで示される条件とすることを特徴とする方法。
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