SK287928B6 - Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4- methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof - Google Patents

Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4- methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof Download PDF

Info

Publication number
SK287928B6
SK287928B6 SK220-2000A SK2202000A SK287928B6 SK 287928 B6 SK287928 B6 SK 287928B6 SK 2202000 A SK2202000 A SK 2202000A SK 287928 B6 SK287928 B6 SK 287928B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
crystal
cyano
methyl
polymorphic
water
Prior art date
Application number
SK220-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK2202000A3 (en
Inventor
Koichi Matsumoto
Kenzo Watanabe
Toshiyuki Hiramatsu
Mitsutaka Kitamura
Original Assignee
Teijin Pharma Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=15953825&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK287928(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Teijin Pharma Limited filed Critical Teijin Pharma Limited
Publication of SK2202000A3 publication Critical patent/SK2202000A3/sk
Publication of SK287928B6 publication Critical patent/SK287928B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

A polymorph of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5- thiazolecarboxylic acid, which shows a X-ray powder diffraction pattern having characteristic peaks at a reflection angle 2? of about 6.62, 7.18, 12.80, 13.26, 16.48, 19.58, 21.92, 22.68, 25.84, 26.70, 29.16 and 36.70 DEG having a characteristic absorption, which can be distinguished from that of other polymorphs, at about 1678 cm<-1> in infrared spectroscopic analysis. A method for preparation and use of the polymorph modification is also described.

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa vzťahuje na techniku regulácie polymorfných modifikácií, čo je dôležité v prípade, keď sa dodáva farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu ako liečivo v kvalitatívne stabilnej forme. Konkrétnejšie sa vzťahuje na spôsob prípravy polymorfnej modifikácie 2-3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny. Táto zlúčenina má schopnosť regulovať biosyntézu kyseliny močovej in vivo a je možné ju použiť ako terapeutické činidlo na hyperurikémiu.
Doterajší stav techniky
Ak určitá zlúčenina tvorí dva alebo viac kryštalických stavov, tieto rôzne kryštalické stavy sú popisované ako polymorfia. Všeobecne je známe, že pri polymorfii sa každá polymorfná modifikácia (kryštalická forma) líši stabilitou. Napríklad japonská nepreskúmaná zverejnená patentová prihláška (KOKAI) č. 32-226980 uvádza dve polymorfné modifikácie hydrochloridu prazosínu, z ktorej každá má rôznu stabilitu, čím ovplyvňujú výsledky dlhodobej stability pri skladovaní. Tiež japonská nepreskúmaná zverejnená patentová prihláška (KOKAI) č. 64-71816 uvádza, že konkrétne jedna z rôznych polymorfných modifikácií hydrochloridu buspirónu je výhodná z hľadiska udržania špecifických fyzikálnych vlastností počas skladovania alebo z hľadiska podmienok výroby.
Ako je opísané, niekedy má konkrétna polymorfná modifikácia vynikajúcu stabilitu. Preto v prípade, kde existuje množstvo polymorfných modifikácií, je dôležité vyvinúť techniku prednostnej prípravy každej polymorfnej modifikácie. Konkrétne v prípade, keď sa pripravuje farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje zlúčeninu ako liečivo, je vhodné regulovať polymorfiu tak, aby sa zostavil farmaceutický prípravok obsahujúci len lepšiu, presne stanovenú polymorfnú modifikáciu.
Ako sa píše vo zverejnenej medzinárodnej patentovej prihláške WO92/09279, je známe, že 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylová kyselina reprezentovaná nasledujúcim vzorcom (I) má inhibičnú aktivitu ku xantínoxidáze.
Ale spomínaná publikácia sa nezaoberá polymorfiou, a preto nie je jasná kryštalická forma 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny, ktorá bola študovaná v tejto publikácii. V uvedenom opísanom experimentálnom postupe sa len predpokladá, že je to etanol. Zhodnotenie aktivity popísanej v spomínanej publikácii nie je vykonané pre pevný stav, a preto tam nie je žiadny popis charakteristík polymorfnej modifikácie.
Polymorfia je bezpredmetná, pokiaľ fyzikálne vlastnosti pevného stavu neovplyvňujú biologickú aktivitu, fyzikálne -chemické vlastnosti alebo priemyselný spôsob výroby zlúčeniny. Napríklad keď sa použije ako pevný prípravok pre živočíchy, je dôležité, aby sa prítomnosť či neprítomnosť polymorfie dopredu potvrdila a aby bola vyvinutá technika selektívnej prípravy žiadanej polymorfnej modifikácie. V prípade, keď sa látka skladuje dlhý časový úsek, je otázkou, ako je možné udržať kryštalickú formu v stabilnom stave. Dôležitým predmetom je tiež vyvinutie techniky prípravy kryštalickej formy priemyselne jednoduchým a reprodukovateľným spôsobom.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu je preto vyriešenie opísaných problémov s 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovou kyselinou. To znamená, že predložený vynález poskytuje polymorfnú modifikáciu (kryštál A) 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny, ktorá poskytuje práškový rôntgenogram s charakteristickými vrcholmi pri difrakčnom uhle 2Θ 6,62, 7,18, 12,80, 13,26, 16,48, 19,58, 21,92, 22,68, 25,84, 26,70, 29,16 a 36,70°, a ktorá má charakteristickú absorpciu v infračervenej spektrálnej analýze pri 1678 cm1, ktorú je možné odlíšiť od absorpcie iných polymorfných modifikácií.
Tiež opisuje spôsob prípravy kryštálu A, v ktorom sa kryštalizuje pri podmienkach znázornených na obrázku 1 ako oblasť I, ktoré sú definované teplotou a zložením zmesového rozpúšťadla metanolu a vody, kde oblasť 1 je vymedzená priamkou definovanou rovnicami Y = -0,2X + 85; Y = l,0X -31 a Y = -3,3X + 273, kde X je zloženie metanol/voda vyjadrené v objemových percentách a Y je teplota v °C.
Vynález tiež opisuje použitie polymorfnej modifikácie na liečenie hyperurikémie.
Pôvodcovia predkladajúci tento vynález intenzívne študovali a zistili, že v 2-3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseline je prítomných aspoň šesť polymorfných modifikácií, zahrnujúcich tiež amorfnú modifikáciu a solvát. Zistilo sa, že solvát obsahuje dvoch zástupcov (metanolát a hydrát). Tiež sa zistilo, že všetky polymorfné modifikácie okrem amorfnej modifikácie majú charakteristické práškové rôntgenogramy (XRD). Každá polymorfná modifikácia má špecifickú hodnotu uhla 2Θ. Dokonca aj v prípade, že sú súčasne prítomné dve alebo viac polymorfných modifikácií, je možné pomocou rôntgenovej práškovej difrakčnej analýzy detegovať obsah 0,5 %.
Všetky polymorfné modifikácie, zahrnujúce aj amorfnú modifikáciu, majú charakteristické absorpčné pásy v infračervenej (ÍR) spektroskopii. Navyše niekedy každá polymorfná modifikácia má rôznu teplotu topenia. V tomto prípade je možné tiež polymorfiu zistiť diferenčnou skenovacou kalorimetriou (DSC).
Vynálezcovia predkladajúci tento vynález tiež študovali spôsob prípravy týchto polymorfných modifikácií a našli techniku získania 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny v požadovanej kryštalickej forme.
Predložený vynález tak poskytuje polymorfná modifikáciu 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny (ďalej tiež odkazovanú ako kryštál A), ktorá poskytuje práškový rôntgenogram s charakteristickými vrcholmi pri difrakčnom uhle 2Θ 6,62, 7,18, 12,80, 13,26, 16,48, 19,58, 21,92, 22,68, 25,84,26,70, 29,16 a 36,70°.
Podľa infračervenej spektrálnej analýzy má kryštál A charakteristickú absorpciu, ktorú je možné odlíšiť od absorpcie ostatných polymorfných modifikácií pri 1678 cm'1.
To znamená, že predložený vynález poskytuje polymorfnú modifikáciu 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny (kryštál A) majúci v infračervenej spektroskopickej analýze charakteristickú absorpciu pri 1678 cm'1, ktorú je možné odlíšiť od absorpcie ostatných polymorfných modifikácií.
Navyše sa predložený vynález týka spôsobu prípravy kryštálu A, ktorý zahrnuje kryštalizáciu 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny za podmienok, ktoré sú uvedené na obr. 1 ako oblasť 1 a ktoré sú definované teplotou a zložením zmesového rozpúšťadla metanolu a vody.
Kryštál A je vo forme metastabilnej kryštálovej formy a získa sa pri podmienkach uvedených na obr. 1 ako oblasť I a ktoré sú definované teplotou a zložením zmesového rozpúšťadla metanol a voda pri použití metódy opakovaného zrážania z metanolu/vody.
Metóda opakovaného zrážania z metanolu/vody spočíva v rozpúšťaní 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny v metanole obsahujúcom vodu alebo bezvodom metanole pri zahrievaní, v pomalom pridávaní vody počas miešania, v ochladzovaní po alebo počas pridávania vody, v ochladení na dopredu určenú teplotu, zhromaždenie kryštálu filtrácie a vysušenie kryštálu.
Aby sa výhradne získal žiadaný kryštál A, sú teraz uvedené nasledujúce zvýhodnené kryštalizačné podmienky. Čo sa týka použitého rozpúšťadla, keď sa pri zahrievaní rozpustí 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylová kyselina, pomer metanolu k vode je 100 : 0 až 80 : 20, výhodne 100 : 0 až 90 : 100. Teplota na rozpustenie je 50 °C alebo vyššia, ale výhodne je to refluxná teplota. Dôvod preto je nasledujúci. Ak sa zvýši množstvo vody alebo teplota rozpúšťania je nízka, rozpustnosť sa drasticky zníži a musí sa použiť veľké množstvo rozpúšťadla, aby sa pri zahrievaní rozpustilo dopredu určené množstvo 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny, čo nie je ekonomické. Množstvo rozpúšťadla je ovplyvnené zložením, aleje to množstvo schopné úplného rozpustenia látky pri zahrievaní. Konkrétne sa rozpúšťadlo pridá v 5 až 20-násobnom množstve, výhodne 8 až 15-násobnom množstve vzhľadom na hmotnosť 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny. Dôvod preto je nasledujúci. Ak je množstvo príliš malé, chemická čistota výsledného kryštálu je zlá. Na druhej strane, ak je množstvo rozpúšťadla príliš vysoké, nie je to ekonomické a výťažok prečisteného produktu je niekedy znížený.
Pri miešaní homogénneho roztoku 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxyIovej kyseliny sa pridá voda, aby vznikol kryštál. V tomto prípade je možné definovať množstvo pridanej vody ako také množstvo, že konečný pomer metanolu k vode je v rozmedzí 70 : 30 až 55 : 45. V prípade, keď je pomer metanolu k vode 70 : 30, sa nastaví konečná chladiaca teplota na 45 °C alebo vyššia. V prípade, keď je pomer metanolu k vode 60 : 40, sa nastaví konečná chladiaca teplota na 35 °C alebo vyššia. V prípade, keď je pomer metanolu k vode 55 : 45, sa nastaví konečná chladiaca teplota na 30 °C alebo vyššia. S chladením sa výhodne začne v okamihu, kedy pomer metanolu k vode dosiahne 80 : 20, ale začne sa s ním okamžite po ukončení pridávania vody.
Je možné použiť akúkoľvek kryštálovú formu 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny, pokiaľ je kryštál pred začatím pridávania vody úplne rozpustený.
Teplota pridávania vody nie je kritická, ale kontroluje sa v prípade, keď je očakávaná vnútorná zmena teploty v závislosti od rozsahu operácie. Teplota je vhodne v rozmedzí 5 až 95 °C, ale výhodne je medzi teplotou miestnosti až 80 °C. Do pridávanej vody je možné suspendovať malé množstvo kryštálu A ako jeho očkovacieho kryštálu.
Kryštál A existuje ako metastabilný kryštál za normálnych operačných podmienok pôsobenia v oblasti I. Táto kryštálová forma sa udrží za normálnych skladovacích podmienok (to znamená relatívnej vlhkosti 75 %, 25 °C atď.) v dlhej časovej perióde a je chemicky stála.
Ako je opísané, je vhodná akákoľvek kryštálová forma, ale kryštály A sú vhodné s ohľadom na udržanie kryštálovej formy počas skladovania v dlhej časovej perióde. Z pohľadu priemyselných výhod je kryštál A najvýhodnejší.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 je kryštalizačný stavový diagram polymorfných modifikácií predloženého vynálezu v rozpúšťadle metanol/voda.
Obr. 2 ukazuje jeden typický rôntgenogram kryštálu A predloženého vynálezu.
Obr. 3 ukazuje jedno typické infračervené absorpčné spektrum kryštálu A predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ďalej detailne popisujú predložený vynález, ale predložený vynález nie je príkladmi obmedzený.
Príklad 1
Príprava kryštálu A 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny K 10 g 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny sa pridalo 114 ml metanolu a zlúčenina sa pri miešaní rozpustila zahrievaním na 65 °C. K výslednému roztoku sa počas 1 hodiny pridalo 114 ml vody, v ktorej bolo 20 mg kryštálu A 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny. Potom sa zmiešaný roztok ochladil na 35 °C. Kryštál sa zhromaždil filtráciou a vysušil pri 80 °C pri zníženom tlaku 266,644 Pa (2 mm Hg) v čase 4 hodín. Ako je zrejmé z údajov XRD a IR spektier, výsledným kryštálom bol kryštál A.
Príklad 2
Test stálosti
Test stálosti kryštálov A bol vykonaný pri nasledujúcich podmienkach.
Podmienka uchovávania 1: uchovávanie za podmienok 40 °C/75 % relatívnej vlhkosti v uzatvorenom stave v čase 3 až 6 mesiacov.
Podmienka uchovávania 2: uchovávanie za podmienok 40 °C/75 % relatívnej vlhkosti v neuzatvorenom stave v čase 1 až 3 mesiacov.
Konverzia kryštálov A na iné polymorfné modifikácie nemohla byť na druhej strane potvrdená po šiestich mesiacoch uchovávania podľa podmienky 1 a po troch mesiacoch uchovávania podľa podmienky 2.
Počas celej testovacej periódy nebola v porovnaní so stavom pred začatím testu zaznamenaná žiadna zmena v celkovom množstve nečistôt každej polymorfnej modifikácie.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Polymorfná modifikácia (kryštál A) 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyI-5-tÍazolkarboxylovej kyseliny, ktorá poskytuje práškový rôntgenogram s charakteristickými vrcholmi pri difrakčnom uhle 2Θ 6,62, 7,18, 12,80, 13,26, 16,48, 19,58, 21,92, 22,68, 25,84, 26,70, 29,16 a 36,70°.
  2. 2. Polymorfná modifikácia (kryštál A) 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny podľa nároku 1, ktorá má charakteristickú absorpciu v infračervenej spektrálnej analýze pri 1678 cm'1, ktorú je možné odlíšiť od absorpcie iných polymorfných modifikácií.
  3. 3. Spôsob prípravy kryštálu A podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa kryštalizuje pri podmienkach znázornených na obrázku 1 ako oblasť I, ktoré sú definované teplotou a zložením zmesového rozpúšťadla metanolu a vody, kde oblasť I je vymedzená priamkou definovanou rovnicami Y = -0,2X + 85; Y = l,0X -31 a Y = -3,3X + 273, kde X je zloženie metanol/voda vyjadrené v objemových percentách a Y je teplota v °C.
  4. 4. Polymorfná modifikácia (kryštál A) podľa nároku 1 alebo 2 na použitie na liečenie hyperurikémie.
SK220-2000A 1998-06-19 1999-06-18 Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4- methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof SK287928B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP17307998 1998-06-19
PCT/JP1999/003258 WO1999065885A1 (en) 1998-06-19 1999-06-18 Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK2202000A3 SK2202000A3 (en) 2000-11-07
SK287928B6 true SK287928B6 (sk) 2012-04-03

Family

ID=15953825

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5040-2010A SK287946B6 (sk) 1998-06-19 1999-06-18 Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4- methyl-5-thiazolecarboxylic acid and a method of their preparation
SK220-2000A SK287928B6 (sk) 1998-06-19 1999-06-18 Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4- methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5040-2010A SK287946B6 (sk) 1998-06-19 1999-06-18 Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4- methyl-5-thiazolecarboxylic acid and a method of their preparation

Country Status (39)

Country Link
US (1) US6225474B1 (sk)
EP (4) EP1956014B1 (sk)
JP (1) JP3547707B2 (sk)
KR (1) KR100511183B1 (sk)
CN (3) CN102659712A (sk)
AT (2) ATE449765T1 (sk)
AU (1) AU748026B2 (sk)
BE (1) BE2010C024I2 (sk)
BG (1) BG64734B1 (sk)
BR (1) BR9906539A (sk)
CA (2) CA2301863C (sk)
CY (3) CY1109720T1 (sk)
CZ (1) CZ298170B6 (sk)
DE (2) DE122010000013I1 (sk)
DK (3) DK1020454T4 (sk)
ES (3) ES2371786T5 (sk)
FR (1) FR10C0022I2 (sk)
GT (1) GT199900216A (sk)
HK (2) HK1029788A1 (sk)
HR (2) HRP20000092C1 (sk)
HU (2) HU230799B1 (sk)
ID (1) ID25775A (sk)
IL (1) IL134594A (sk)
IN (1) IN191537B (sk)
IS (4) IS9020A (sk)
LT (1) LT1956014T (sk)
LU (1) LU91682I2 (sk)
NO (1) NO321308B1 (sk)
NZ (1) NZ503326A (sk)
PL (1) PL200710B1 (sk)
PT (3) PT1956014T (sk)
RU (1) RU2198169C3 (sk)
SI (3) SI1956014T1 (sk)
SK (2) SK287946B6 (sk)
TR (1) TR200000458T1 (sk)
TW (1) TWI248439B (sk)
UA (1) UA57611C2 (sk)
WO (1) WO1999065885A1 (sk)
ZA (1) ZA200000737B (sk)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE122010000013I1 (de) 1998-06-19 2010-07-08 Teijin Pharma Ltd Polymorphe modifikationen der 2-(3-cyano-4-isobutylphenyl)-4-methyl-5-thiazol-carbonsäure und verfahren zu ihrer herstellung
US20030109525A1 (en) * 2001-07-10 2003-06-12 Pharmacia & Upjohn Company Crystalline thiazine oxazolidinones
CN100364991C (zh) 2001-08-15 2008-01-30 法玛西雅厄普约翰美国公司 2,4-二甲基-1h-吡咯-3-甲酰胺衍生物的苹果酸盐的晶体、其制备方法和其组合物
ES2412306T3 (es) 2002-01-09 2013-07-11 Emisphere Technologies, Inc. Polimorfos de 4-((4-cloro-2-hidroxibenzoil)amino)butanoato de sodio
JP2003261548A (ja) * 2002-03-07 2003-09-19 Teijin Ltd ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
CN1642546A (zh) * 2002-03-28 2005-07-20 帝人株式会社 含有单一晶型的固体制剂
JP2008545627A (ja) * 2005-05-09 2008-12-18 タツプ・フアーマシユーテイカル・プロダクツ・インコーポレイテツド 腎結石症を治療する方法
CN100430055C (zh) * 2005-11-11 2008-11-05 天津泰普药品科技发展有限公司 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体及其制备方法
JP5193863B2 (ja) * 2006-06-23 2013-05-08 帝人ファーマ株式会社 ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
CN101812035B (zh) * 2006-09-07 2012-03-21 上海医药工业研究院 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法
CN101139325B (zh) * 2006-09-07 2010-05-12 上海医药工业研究院 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法
US20090124623A1 (en) * 2006-11-13 2009-05-14 Christopher Lademacher Methods for preserving and/or increasing renal function using xanthine oxidoreductase inhibitors
BRPI0718611A2 (pt) * 2006-11-13 2014-02-25 Takeda Pharmaceuticals North America Inc Métodos para preservar a função renal utilizando inibidores da xantina oxidoredutase.
CN1970547B (zh) * 2006-12-07 2011-04-06 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他的晶型及其制备方法
CN102093308B (zh) * 2006-12-07 2012-08-29 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他的晶型及其制备方法
CN102093309B (zh) * 2006-12-07 2012-07-04 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他的晶型及其制备方法
BRPI0806608A2 (pt) * 2007-01-19 2011-09-06 Takeda Pharmaceuticals North America Inc métodos para prevenir ou reduzir o número de surtos agudos de gota utilizando inibidores xantina oxidoredutase e agentes anti-inflamatórios
CN101412700B (zh) * 2007-10-19 2011-06-08 上海医药工业研究院 非布司他的晶型及其制备方法
CN101386605B (zh) * 2008-10-23 2010-09-08 中国科学院上海药物研究所 非布司他新型晶体及其制备方法
CN101759656B (zh) * 2008-12-12 2013-04-03 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他新晶型及其制备方法
CN101768150B (zh) * 2009-01-05 2014-08-06 常州市第四制药厂有限公司 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法
US20100311756A1 (en) * 2009-01-22 2010-12-09 Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Methods for delaying the progression of at least one of cardiac hypertrophy, cardiac remodeling or left ventricular function or the onset of heart failure in subjects in need of treatment thereof
CN101891702B (zh) * 2009-05-22 2012-07-04 重庆圣华曦药业股份有限公司 非布司他的晶体、制备方法及在药物中的应用
EP2398784B1 (en) * 2009-06-10 2012-10-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of febuxostat
JP5519201B2 (ja) * 2009-07-15 2014-06-11 光孝 北村 ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
AU2010271717B2 (en) * 2009-07-15 2014-11-27 Teijin Limited Process for producing crystals of polymorphic 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl) -4-methyl-5-thiazolecaboxylic acid by poor-solvent addition method
CN103936689B (zh) * 2009-07-17 2016-08-17 北京利乐生制药科技有限公司 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法
WO2011080651A2 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of febuxostat
WO2011101867A2 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Cadila Healthcare Limited Substantially pure salts of febuxostat and processes for preparation thereof
EP2542540A1 (en) 2010-03-04 2013-01-09 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorph of 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid
CN101824005B (zh) * 2010-04-27 2012-06-27 上海凯米侬医药科技有限公司 一种非布索坦的晶型q及其制备方法
WO2011134101A1 (zh) * 2010-04-27 2011-11-03 上海凯米侬医药科技有限公司 一种非布索坦的新晶型n及其制备方法
US8969582B2 (en) 2010-04-29 2015-03-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of febuxostat
IT1400309B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso.
IT1400310B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e statine e loro uso.
IT1400311B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e antagonisti del recettore dell'angiotensina ii e loro uso.
IT1400609B1 (it) 2010-05-10 2013-06-14 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e metformina e loro uso.
DK2399911T3 (en) 2010-06-25 2015-09-07 Sandoz Ag Polymorphs of Febuxostat.
TW201217347A (en) 2010-07-13 2012-05-01 Interquim Sa Process for preparing the crystalline form a of febuxostat
WO2012020272A2 (en) 2010-08-13 2012-02-16 EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság New salts, polymorphs and solvates of a pharmaceutical active ingredient
WO2012033941A1 (en) 2010-09-10 2012-03-15 Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Methods for concomitant treatment of theophylline and febuxostat
WO2012038971A2 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of febuxostat
CN102442971B (zh) * 2010-10-13 2014-06-18 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 非布司他的晶型及其制备方法
WO2012048861A1 (en) * 2010-10-14 2012-04-19 Gador S.A. A novel febuxostat crystalline form and the process for the preparation thereof
US20130225830A1 (en) * 2010-10-28 2013-08-29 Mapi Pharma Limited Polymorphs of febuxostat
TWI590821B (zh) * 2011-01-18 2017-07-11 輝瑞有限公司 固體分子分散液
CN102127033A (zh) * 2011-01-21 2011-07-20 北京虹湾医药技术有限公司 非布索坦晶型及其工业化制备方法
EP2502920A1 (en) 2011-03-25 2012-09-26 Sandoz Ag Crystallization process of Febuxostat from A
WO2012131590A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Sandoz Ag An improved process for preparation of febuxostat and its polymorphic crystalline form c thereof
CA2833101A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Poonam KAUSHIK Febuxostat solid dispersion
WO2012153313A1 (en) 2011-05-11 2012-11-15 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of febuxostat
WO2012168948A2 (en) * 2011-06-06 2012-12-13 Hetero Research Foundation Process for febuxostat
WO2012172461A1 (en) 2011-06-13 2012-12-20 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of febuxostat
EP2780335B1 (en) 2011-11-15 2019-04-10 Mylan Laboratories, Limited Process for the preparation of febuxostat polymorphs
WO2013088449A1 (en) * 2011-12-16 2013-06-20 Natco Pharma Limited Stable crystal form of febuxostat and process for the preparation thereof
EP2925306A1 (en) 2012-07-12 2015-10-07 Alembic Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition of febuxostat
EP2692342A1 (en) 2012-07-30 2014-02-05 Interquim, S.A. Process for the preparation of pharmaceutical compositions comprising febuxostat in the form of tablets
WO2014057461A1 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline form g of febuxostat
CN103936688A (zh) * 2013-01-21 2014-07-23 上海华拓医药科技发展股份有限公司 2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸a晶的制备方法
EP2980085B1 (en) * 2013-03-29 2018-03-14 Teijin Pharma Limited Pyrazole derivative
CN103396378B (zh) * 2013-07-29 2015-06-10 杭州朱养心药业有限公司 非布司他结晶
CN103588724B (zh) * 2013-09-10 2015-05-20 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种非布司他晶型a及其制备方法
JP6283371B2 (ja) * 2013-10-22 2018-02-21 日本ケミファ株式会社 ２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の小型化結晶、その微粉化物及びこれらを含有する固形製剤
EP2881116A1 (en) 2013-12-05 2015-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Febuxostat composition
EP2902016A1 (en) 2014-01-30 2015-08-05 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Febuxostat tablet
CN103739568B (zh) * 2014-02-07 2015-09-16 浙江普洛康裕制药有限公司 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸a晶型的制备方法
CN106661014B (zh) 2014-07-30 2019-12-24 帝人制药株式会社 唑苯衍生物及其晶体
EP3002006A1 (en) 2014-10-01 2016-04-06 Bluepharma - Industria Farmacêutica, S.A. Pharmaceutical composition capable for the incorporation Febuxostat in the crystalline modifications F10, II, G and A
CZ27857U1 (cs) 2014-12-12 2015-02-23 Zentiva, K.S. Formulace obsahující tuhý roztok febuxostatu
JP2016150917A (ja) * 2015-02-17 2016-08-22 株式会社トクヤマ バルサルタンの結晶の製造方法
JP7164926B2 (ja) * 2015-04-22 2022-11-02 日本ケミファ株式会社 ２－［３－シアノ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸の結晶、その製造方法、及びそれらの利用
EP3153158A1 (de) 2015-10-09 2017-04-12 Stada Arzneimittel Ag Orale febuxostat-tablette
CN107540630A (zh) * 2016-06-29 2018-01-05 康普药业股份有限公司 一种非布司他化合物及制备方法
GR1009119B (el) 2016-06-30 2017-09-18 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε." Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα μη πουρινικο επιλεκτικο αναστολεα της οξειδασης της ξανθινης και μεθοδος παρασκευης αυτου
KR20180013563A (ko) * 2016-07-29 2018-02-07 한미정밀화학주식회사 고순도 결정형 페북소스타트의 개선된 제조 방법
CN106565627B (zh) * 2016-10-10 2020-01-10 扬子江药业集团有限公司 一种非布司他药用晶型的制备方法
GR1009659B (el) 2018-09-07 2019-11-28 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα συμπλοκο αλατος της φεβουξοστατης με οξειδιο του μαγνησιου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
CN113166017B (zh) * 2018-09-28 2024-03-29 株式会社钟化 稳定性优异的还原型辅酶q10结晶的制造方法
CN112390766B (zh) * 2019-08-13 2022-09-06 浙江天宇药业股份有限公司 一种非布司他a晶型的制备方法
CN111004191A (zh) * 2019-10-24 2020-04-14 武汉光谷亚太医药研究院有限公司 一种大粒径非布司他a晶的制备方法
JP2021104974A (ja) * 2019-12-26 2021-07-26 東和薬品株式会社 フェブキソスタット製剤

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8506572D0 (en) † 1985-03-14 1985-04-17 Appointrose Ltd Fire-resistant enclosures
ATE72244T1 (de) 1986-03-21 1992-02-15 Heumann Pharma Gmbh & Co Kristalline, wasserfreie sigma -form von 2-(4-(2furoyl-(2-piperazin)-1-yl>-4-amino-6,7- dimethoxychinazolinhydrochlorid und verfahren zu ihrer herstellung.
US5015646A (en) 1987-08-28 1991-05-14 Bristol-Myers Squibb Co. Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone
ATE142494T1 (de) 1990-11-30 1996-09-15 Teijin Ltd 2-arylthiazolderivat sowie dieses enthaltendes arzneimittel
JP2706037B2 (ja) 1993-04-13 1998-01-28 帝人株式会社 シアノ化合物およびその製造方法
JP3202607B2 (ja) * 1996-08-01 2001-08-27 帝人株式会社 ２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法
DE122010000013I1 (de) 1998-06-19 2010-07-08 Teijin Pharma Ltd Polymorphe modifikationen der 2-(3-cyano-4-isobutylphenyl)-4-methyl-5-thiazol-carbonsäure und verfahren zu ihrer herstellung
CN1642546A (zh) 2002-03-28 2005-07-20 帝人株式会社 含有单一晶型的固体制剂

Also Published As

Publication number Publication date
LT1956014T (lt) 2019-03-25
ES2336287T5 (es) 2013-04-02
UA57611C2 (uk) 2003-06-16
CA2301863A1 (en) 1999-12-23
IS9020A (is) 2013-01-25
HK1029788A1 (en) 2001-04-12
NO20000789L (no) 2000-02-17
CY2010006I2 (el) 2012-01-25
EP2404910A3 (en) 2014-10-29
SK287946B6 (sk) 2012-06-04
CN102020617B (zh) 2019-04-23
RU2198169C3 (ru) 2017-07-20
PL338780A1 (en) 2000-11-20
DE122010000013I1 (de) 2010-07-08
IS3002B (is) 2018-09-15
CY2010006I1 (el) 2012-01-25
IL134594A0 (en) 2001-04-30
SI1020454T1 (sl) 2010-02-26
HRP20120217A2 (hr) 2012-05-31
ES2718467T3 (es) 2019-07-02
DK1020454T3 (da) 2010-01-04
HRP20120217B1 (hr) 2019-04-05
PL200710B1 (pl) 2009-01-30
ES2371786T3 (es) 2012-01-10
CN1275126A (zh) 2000-11-29
EP1956014A2 (en) 2008-08-13
SI1956015T2 (sl) 2018-12-31
HRP20000092A2 (en) 2000-08-31
EP1956015A2 (en) 2008-08-13
EP1020454B1 (en) 2009-11-25
IN191537B (sk) 2003-12-06
LU91682I9 (sk) 2019-01-09
IS2886B (is) 2014-07-15
IS5377A (is) 2000-02-17
IS9021A (is) 2013-01-25
JP3547707B2 (ja) 2004-07-28
AU4289299A (en) 2000-01-05
HU229405B1 (en) 2013-12-30
EP1020454A4 (en) 2002-05-15
WO1999065885A1 (en) 1999-12-23
HK1118293A1 (sk) 2009-02-06
BG64734B1 (bg) 2006-01-31
CN102659712A (zh) 2012-09-12
ATE449765T1 (de) 2009-12-15
NO20000789D0 (no) 2000-02-17
AU748026B2 (en) 2002-05-30
NZ503326A (en) 2002-02-01
RU2198169C2 (ru) 2003-02-10
IS9022A (is) 2013-01-25
EP1956015B2 (en) 2018-11-14
BE2010C024I2 (en) 2018-08-24
CZ298170B6 (cs) 2007-07-11
EP1956015B1 (en) 2011-08-31
HU230799B1 (hu) 2018-06-28
ES2336287T3 (es) 2010-04-09
PT1956015E (pt) 2011-11-02
EP1020454A1 (en) 2000-07-19
ES2371786T5 (es) 2019-04-22
DE69941672D1 (de) 2010-01-07
EP1956014A3 (en) 2008-08-20
CY1111841T1 (el) 2015-10-07
FR10C0022I2 (fr) 2013-08-16
HUP0004325A3 (en) 2001-12-28
CN102020617A (zh) 2011-04-20
TWI248439B (en) 2006-02-01
CA2566652C (en) 2008-10-21
FR10C0022I1 (sk) 2010-05-14
DK1956015T3 (da) 2011-09-26
SI1020454T2 (sl) 2013-03-29
TR200000458T1 (tr) 2000-10-23
SK2202000A3 (en) 2000-11-07
US6225474B1 (en) 2001-05-01
GT199900216A (es) 2001-06-08
PT1956014T (pt) 2019-04-24
IL134594A (en) 2004-12-15
EP2404910A2 (en) 2012-01-11
LU91682I2 (fr) 2010-06-22
ZA200000737B (en) 2000-09-08
EP1020454B2 (en) 2013-01-23
PT1020454E (pt) 2009-12-21
ATE522512T2 (de) 2011-09-15
EP1956015A3 (en) 2008-09-17
CA2301863C (en) 2009-01-27
BR9906539A (pt) 2000-08-15
DK1956015T4 (en) 2019-02-11
NO321308B1 (no) 2006-04-24
HRP20000092C1 (en) 2012-04-30
DK1020454T4 (da) 2013-11-25
KR100511183B1 (ko) 2005-08-30
HRPK20000092B1 (en) 2001-10-31
KR20010023061A (ko) 2001-03-26
EP1956014B1 (en) 2019-01-16
SI1956015T1 (sl) 2011-10-28
DK1956014T3 (en) 2019-04-15
ID25775A (id) 2000-11-02
SI1956014T1 (sl) 2019-02-28
CZ2000582A3 (cs) 2000-07-12
BG104159A (en) 2000-08-31
CY1109720T1 (el) 2012-01-25
HUP0004325A2 (hu) 2001-10-28
CA2566652A1 (en) 1999-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287928B6 (sk) Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4- methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof
US4894459A (en) Process for the preparation of morphologically homogeneous forms of thiazole derivatives
EP1440969A1 (en) Alpha-form or beta-form crystal of acetanilide derivative
DE20122504U1 (de) Kristallines und reines Modafinil
RU2397173C2 (ru) Кристаллические производные морфинана и способ их получения
CN107531728B (zh) 可用于治疗阿尔茨海默氏病的四氢呋喃稠合的氨基氢噻嗪衍生物
WO2011027324A1 (en) Polymorphic forms of atazanavir sulfate
MXPA00001399A (en) Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof
SK50092006A3 (sk) Soli aripiprazolu a spôsob ich prípravy

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: TEIJIN PHARMA LIMITED, TOKYO, JP

Free format text: FORMER OWNER: TEIJIN LIMITED, CHUO-KU, OSAKA-SHI, OSAKA, JP

Effective date: 20090121

SPCF Filing of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: FEBUXOSTAT; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/08/447/001 - EU/1/08/447/008 20080421

Spc suppl protection certif: 5016-2012

Filing date: 20120717

PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: TEIJIN LIMITED, CHUO-KU, OSAKA-SHI, OSAKA, JP

Free format text: FORMER OWNER: TEIJIN PHARMA LIMITED, TOKYO, JP

Effective date: 20120801

SPCG Grant of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: FEBUXOSTAT; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/08/447/001 - EU/1/08/447/008 20080421

Spc suppl protection certif: 157 5016-2012

Filing date: 20120717

Extension date: 20230421

MK4A Patent expired

Expiry date: 20190618