HU229405B1 - Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and processes for the preparation thereof - Google Patents
Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and processes for the preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU229405B1 HU229405B1 HU0004325A HUP0004325A HU229405B1 HU 229405 B1 HU229405 B1 HU 229405B1 HU 0004325 A HU0004325 A HU 0004325A HU P0004325 A HUP0004325 A HU P0004325A HU 229405 B1 HU229405 B1 HU 229405B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- methyl
- crystal
- temperature
- crystalline
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 11
- BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N febuxostat Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 12
- 238000012986 modification Methods 0.000 title description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 title description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 239000002169 Metam Substances 0.000 claims 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- HYVVJDQGXFXBRZ-UHFFFAOYSA-N metam Chemical compound CNC(S)=S HYVVJDQGXFXBRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002759 woven fabric Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 60
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 52
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 20
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 6
- -1 3-cyano-4-isobutyloxyphenyl Chemical group 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 5
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 3
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- INVCLUFEKIDXBW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 INVCLUFEKIDXBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUAUPAXAFRDSBL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-cyano-4-(2-methylpropyl)phenyl]-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C#N)C(CC(C)C)=CC=C1C1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 WUAUPAXAFRDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXCIYPOMMIBHO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=C(C(O)=O)S1 QCXCIYPOMMIBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000881711 Acipenser sturio Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102100038784 Carbohydrate sulfotransferase 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710158423 Carbohydrate sulfotransferase 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101100000210 Mus caroli Orm8 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000238814 Orthoptera Species 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- 235000019892 Stellar Nutrition 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001398 Typha domingensis Species 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000010520 ghee Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Á^tósxate^
A találmány polimorfok teshfryzsti elMUliásra vonatkozik, Érnek eiyes esetekbe» van jelenfoságe» teste egy gyégyszsskésztetstésty tetstegragte stttsttteéglieg stefesl Itestetess kivfesjssis eteteltesst. Kteekfehtel a találmány a 2-<3«>fefo^M«bK>lmÖlp3dte8>4~m^''5'>^>^s^mv F^swrí médstststetestk sitelitetesa vonatkozik. te a vegydte szsteiyzó tetéra gyakorol a hágysav Is vivő bieaxfotáziséro, így gyégytetésss sny sgtöst alkalmaafeafo hiperuríeámia esetést,
Asssskísz egy bizonyos vegyQlet te vagy fobbfole ksistélyras élisspottess letet, ezeket a kSfoabáaá tetsthlyos stltepottess polmmrtewnak stevezzi.sk. Általánosa» hogy a polimerflznm egyes (tetetettek (ktetályov terstetetk) stabilitása ksbtebdzte testei a á2~22O8ö vetted jstgtes köaraboea&ásí Iratban (KORAI) testetek, hogy a grazptevtetetete te (tetete stetetetete stetete teteted, ami befolyási gyteraste beasaö sslöi&stesssss tárolási tebsiiteraskrs. A te? 18 iá számé jtgséss kOzsvtesetetssss tetess (KORAI) leírták, hegy a haratesrarstetektekl kfobobfosá polimorf sstetesskte közte aa egyik elássyóteb, sstsvte jellsmaá ístekte tssfojdensápíi a teste és feldolgozás kteissteysi teste sssegtelys,
Ahogy fontabb leírtok, aa egyik polimorf tekiites nába kiemelkedő- Ennek sssog.fefe.tes léte pols~ morf teWdtsfesa «lést srasgy jelealMge w aa egyes polimorfok tetebstetet psteytets rtesifo «(járásnak. Ólbsktets tszgy telkte vssra sz egyes ptessrassrf formák hissyltssts efoállteára, estess vegyétek «test, amelyeket gyágysamteafon^tyt^bea itestesyagkésti: alkalmaznak, tetei sslteiilstetd a legelőnyösebb polimorf ks'bteltebsvstte tetteswó gyó^saerteaftmány.
A WO92/G9279 stesssk manaateá közzétételi tettess tetsvstetlék, aa alábbi képletö d-éé-zteto-A-serabsstslpssitetl)te-osztti-5rasazoiteífeottsgv ;«ítesstete. gédé hetetek
I i «r
// y· £ «öxxvwít
Azonban a fests istetess ssssszt letek erolftéra a ytetetewswte tetet tetess tsz tettess sws lisztetek a 2'<;iAstes>tesztetetiiS!Xstessi)teststei--5raia£ssik.sss?sssstesv kristály-formáját. Aa issssestetet kísérted mövetek alapján feifeisleztetd, tegy etssratelte vots szó, «estess aa tetette vizsgálatot nem telted íiibpísti» végezték, tett sssras ütelmaa steesttesst a txsdístosfteteyitzstegssraral kapmolatten,
A polsesratezzstssssszk tettess aa etetett vse jsslésstsbsége, he telted sstsyssg fszskte tulajdonságai befolyásolják a biológiai aktivitást, a twtekésvstes lsste|áoetegískte vagy aa rasyssg Ipssst fskSelgoahafoaágát Pdktete te a teltei készítményt teltesskoss tetetemzzteg akkor stsgy jetestetegs van a ptillsswisztsssse vizsgéiglteteg év a klvdsst polimorf sztetedv előállításának, Aktess ssz: esetben, te az anyagot hosszá ideig tetetek, fehmte a k/tetezW KW kértfos, hogy az adott kmlályforme stabilan forelhrt8-e. Bxfotán tssyty jeleniőságe van az ipsrilsg könnyen ős ?e(vttd8káfesto mádon fofelllidtteé· kfodályfomtfetk,
U megfeleltet telátotettytmk célje a 2-(3-elano4-izöbmíioxtfe»il>4-mrtil»5-6a5mfe?bmmv A foisiályfotmájávsí kapcsolatos fend problémák megoldása. Azaz toiéimsttyssskksil eljárást biztosiunk az A jmWfcMPw szelektív rtOáiikástes, a poiinwSzmm- twistének vagy hiányának stmgáBapfefes «tán, artwstyibrto fatteil txdtwrtettw.
Kiterjedt vizsgálatokat végeztünk ezzel kttposstkdbsrt, és tttogáltepitoátok, hogy a 2-(3«eim«4-iaseWtot^nH'rt^i^AfezoSt^SíWV' fegttlább itte polimorf formában fordul elő, beleértve az amorf vegyOletet és egy szolvátot Is. -Azt toiáltok, hogy a szelváí kétféle bpnsfe metanoléi ás hidrák Azt b felismerték, bogy az amorf ve^öiedől eltérd összes prfosrtorf jellemző por förágttodiítekstes (XM>) képet matat tetndsgyik polimorf formára sptei'tes 20 érfok jellemző. Még ttbbstr az esetben fe, lse egyiöejöfeg két vagy több polimorf forma «m jelen, a kdritltedl 0,5 % tartalom tesktétefo por táfogfeodrfel'akoiös sttslfeteel.
Az Mtsrf vegyOletrt b beleértve az összes polimorf mödosöiat mhwödJs (IR) sgekfo<?szkö(>sás attaifo zísben karakfertsztíkes ebszorpelös képet .mtat. Továbbá. sébs az egyes polimorf formák olvadásponté is külőrfoOzá. Ebben az esetbe» a poiimorözmas dltfofeoeiálís pésztéxb kalodmetdával (DSC) Is snaOzáihafo,
Tzntsfonfoyozdtk az A polimorf kdstáíyfortns slteltesát, és eljárást dolgozatok ki a 2-0fot®-4-lZítetifozlfenilH-stell-\5dtefotefosstrw kívánt A krtstályfottttfejkW elbáliitette
Ml tssegfetelfet találmánynak az A krfetáiyfertoéjá 2^3-cbao-4-lz^nnikz«f«milH*8t^l»5dfetetete.it,wfo tartalmazd gy^gyszerkészteétűsze vísfsttlkozik, sítől az A kristályfortsa per röttgteodlfetekclés felvételén a teteteiszriktts esteek a következő 28 visszaverődési szögnél varrnak; 8,62% 7,1ϋ% 12,88% .13,26% 16,48®» *OS% 21,02°, .22,68% 25,84% 26,70”, 29,18” ás 36,70”,
A 2-(3-cimjo-4-ltemtílozífoniIH“mrtll~5dta>telmsav egy másik polimorf formájának (ért a tovéfebiakfesa S krlstklyltertfetok nevezzük) por fottgtertrlsfekfeiös felvételén a kamkfertszíifcös estesek a követted 28 visszaverődési szögsái varrnak: 6,78% 8,08”, 9,74% 11,59% 12,22% 13,56% 15,76% 16,26% 17,32% 19,38% 21,14% 21,56% 23,16% 24,78% 25,1 4% 25,22% 2fo 12% 26,68”, 27,68” és 29,38%
A 2<3Assoí>4-iztfoötjlosifeÍ1>4-'tnetlbSdi5®ikss'lxíossv egy további polimorf formájának (ezt a továbbiakban € krlsfoiyfotsrstfostk nevezzék) por rőngtendiffrskeiós felvételét: a kwktetbstikus csücsök a következő 20 visszaverődést szögnél veetet; 6,62% 10,82% 13,86% 1%s2% 16,74% 17,48% 18,88% 1 fe?8% 28,16% 28,62% 21,90% 23,50% 24,78% 25,18% 34,08” 36,72” & 38,84%
A 2-(3-elmim4«lzi^teloxrfeoil>4-mrtil»5'-0azalteb«m8v egy további polimorf fortejfetsk (ért a továbbiekbts 13 kristályfermástak nevesítik) per rőngfeteifotekelös felvételét; á ksrzkterisziiktss efotetok a következő 20 visszaverődési süssél vannak: 8,32% 9,88% 12,92% 16,185% 17,34”, 1938% 21,56% 24,86% 26,00% 38,06% 33,50” ás 40,34%
A 2-<3rtriw-4-lrtstellMifoail>4m^^5-tto?todr«sav további polimorf fwsgjáatsk (ezt a továbbiakba» O testelyterttráttek newzzák) (tor fongtettefekcfes felvételért a kststklertszllktts esitpste a kbvetkező 28 visszaverődési szögnél vasnak: 6,86% 8,36% 9,66% 1 1,76% 13,74% 14,68% 15,04% 16,74% 57,56% 28,80% 21^6% 23,72% %%7k% 25,14% 25,74”, 26,06% 26,64% 27,32”, 28,511% 29,46” és 21585 in&avöeőz sprkftteszképtfo srtellzls szerim az A krsstályferttssr kamktertsrtlte abktotpeiéjs — amely nwkts&bbz&dbefo a többi (tolfowfefol — kfefobttlfo 1678 em'^-ttéi van, a B kristály teaklertsztite abszorpclójs — amely megkölönböztethetö a többi polimorfefel— körülbelül 1715 emunál, I7Ü1 oní’-nél és 1683 em''~aói van, a C krlstálytorma karakferlsztlkus nbszotpelója — amely megkölönböztetbető a többi pollmorfefel — körülbelül 17Ő3 cmAWl és 1219 caAssél van, a D tóstályibrma kamktensztlkns abszorpciója — amely megktllöoböazethetö a többi polimorftól — körölbeW 1703 em'Wl van és a ö krlatélyforma kaoiktertóikos abszorpciója — amely megklSltotbözisthetö a többi polimoriétöl — kőrhibeittl 1703 em’’»nél és 1ŐS4 eöL-oőt vast
A 2-C3-etóo-4-tomtíloxlfenil)~4-mrttil*5-tlszolkasímtt8av egy másik poílmmf formájának (B krlstályforma) karaktósztíkaa abszorpciója — amely sttogkólönbötólliető a többi polimorftól......ns iniravörös spebttwkópW ámító azorlrü körülbelül 1715 ont^-nél, 17ől ónétól és 16&2em'tói«.
A 2-(3-oiatto-4-igrfbntth>slienii)-4-;mettl-5-bazelkarbonsav egy másik polimorf fermájának (G krlstályizmosa) kamklerlsztlkss abszorpciója — mely megkiilőnltoztethetö a többi polimorftól — az Infravörös spektro&dtópiés smtlizss swiat körülbelül 1703 sóitól és 1219 smítóf van.
A 243Olano«4-iztfefeÍ löxltóilH^etlí'-S-'tía^itebsmsav' sgy·· másik polimorf formájának (D kristályforma) kimtónsztlkus afcooepst^s — amely löegklilööhőztetltotő a többi polrmorfetól — az fetttvórös spekímszkópiés analízis szerint körülbelül 1705 om'!-nől van.
A króSm.tomxő-ltómttloxi&nlO'A-moíi.l-á-ttóslkat'btísssv egy másik polimorf tóriájáttó (G któáiyferma) karáktertóikae abszorpciója — amely mogkőlönlőetotbetÖ a többi polimorftól — se míravőrös spcteoszképlás aaaltó száriét körülbelül 1703 cnr'-sói és lőS4 caítól vas.
Az ÍmxsGG2-(3-oi&n<s-4>tasibmi.loxlfetvllH-ö5«tiÍ-5-tiszöikarbtmsav infravörös abszorpciós spcktroszkóplás zaallzis során kapóit felvétele a (12) ábrán látható.
Találmányunk kifejjed továbbá az A kristályfemta előállítóira is, amelynek sorsa a 2-(3<^>·4'i:tóssötóifesit>4-ntetii''5'tisg«lkerbs>trssvsi: az 1, ábra I. omoitóiyábao látható körülmények között, nevezetesén ásott meghatóizott hőmérsékletenás metanol-víz otótóerkswék összetételnél któtóyositgtk,
A D Mstályferma előállítása során a 2<3-slano«4«tmb^lozifeMÖ’4«m^{*54ia3mlfetómsavat az I. ábra II. tóotoányshsn láthstökör'ől.mésyek között, nevezetesen az ott steghtófemstt bömétóktolert ás sjetanol-vlz oldószerkeverék összetétellel ótkristólyosltjnk.
A G kslsióiytózts eiöálhtáss során a 2'é3-eiaoo-4-tzobtsttÍos:ttéthlH-.medl-5-thtzxőkarfeönsnvst sz 1. ábra 111. ituémmtoyábatt láthatókötólntónyek közölt, nevezetesen az olt raegkátitowtt hőmérsékleten és metanol-víz oldószerkeverék összetételnél áíkmtályosftjak.
A B krisiály&síosí előállítói során a G krlstálylbrtnátesökkeotett nyomáson hevítés közben szárítják..
Á C któálylöriöá előállítói során jsefeuoí-vfz oldószerkeveréken szaszpendátt 2-(3-cimm-4iz»b5ítrio:tifbnöA4-íöetllStlAZolksrlxmiíavat kis mennyiségű 2-(3-oktno-4-tóbmÍlo.zitón.sl)'4metil~5-liazolkarfeonsav C krfetóiylbmtt jeleslétében hevitjök.
A G kbstályföttns előállítói során ti 2-(3Olsno-4'iA>bótiioxitónil)-4-metll-5-tlaznlksrbtmsavtó 2“PttAteitob-ylznislőszorkovetokltol átktislőlyosittó
A G kristélylbrma előállítása során a 0 krlstályibrrnél környezeti nyomáson levegőn szárítjuk..
Az amorf vegyület elöállbáss során a D kristály lomét csökkentett nyomáson bővítés közben krlstáiyttslljnk.
Bwt kívül találmányunk kiterjed a polimorf tormára (A kzistólyihrnm), amelyet 2-<3-ctó>4-iaobutilozltóilj-ő-toetll-s-tiazolknt'btmsav kristályosításával álltátok elő az 1. ábra t lattornányában látható körülmények közótg nevezetesen az ott meghatározott hőmérsékleten és meta«ol»vfe «klóazerkeverók összetételnél.
Egyik polimorf forma (s D kristályforma) 2<3-ciano'4«iztémtiloxlfesll)-4»metll«5«tiaxolkml}ormv kristáiyöshásával állítható elő ax 1, ábra .0. lorbrsfossyáhart kifoaiö körülmények között, nevezetesen ax ott snagkstározstt bösforaéklaten és matanokvlz oldószerkeverék összetételaél
Egyik polimorf fonott <s ö kristályforms) 2<3-«1οΜ*θ6^ίΙΙΙοχΙ^θ-ΟΗ~0^^*54^χο1Ιί8ϊ0θβ^ν kmfolyósításával állítható ef& sz l, ábra '01 tartományában látímiő körőtméayek között, nevezetesen az sb meghatártszsts hőmérsékleten és metanol ás viz oldószerkeverék összetételnél.
A S-CS’el^M-IxotMllozi^milH^ÖMAlszotetsmmv egyik poitmmf formája (a B krisiáiyfonns) a ö Mstályforma csökkentett nyomáson hevítés közben végzett szárításával állhhatö elő.
Egyik polimorf forma (a € tótOyfmw) metanokvlz oláós:zerkéverókhén szsszgeodák 2-<3-esm>4» -lml»aifoxifeníiM-metll-$4lszölkaybosm kis mennyiségű € krksfoiyfot'toa jelenlétében végzett hevítésével állítható «16.
Egyik polimorf torma (a <5 tóstályforma} s ;b<:,k'«fonó'4-hfobthlkralforólH-raetii''5-tiazoika?fo>wv 2«pszspanró-viz óidÓszorkesrarákböl végzett kristályosításával foikfotfo «fok
A 2'0-4Íatte-4-i.zoÍnkilenlfoerÍ)-4-m«til-3-tliondknfooasav pssJstaorf lármája (a ö krisfolyforrns) a D krtstályforsao környezeti nyomáson levegőn végzett szárliásávsl hlikható elő,
Ax asaorf 2-(34sins5e-4-izobehfonifenli)~4-mstiÍ-átiazel.karb«msav a D polimorf kristály forma csökkentett nyomáson hevítéssel végzők szárításával folifosfo «16, ,MOlVSvl<MttsW^§k
Αχ I > ábrán a tnkUnOyusk szerinti polimorfok kristályosítási diagrammja látható wfosrolAvsfor oldószerben* a 2, ábrán a tslálmányonk szerinti A krlstólyforrna Xfofo felvétele látható, s X ábrán a 8 krisiáiyfors» XRD felvétele iáthatő, a 4. ábrán a € hrfofolyfosmz XRD felvétele látható, ax 5, ébrén a 0 kmfoUyfornsa. XRD felvétele látható, a ő> ábrás a 0 kriatályfmnns XRD folvfoele látható, a ?. ábrás s foiálsfonynnk szerinti A krlstályfmrna IRabszotíJcsös görbéje látható, a 8. ábrás a 8 kristályfersm 18 .abszorpciós görbéje látható, a 9. ábrán a C krfofolyforsm 18. abszorpciós görbéje látható, a lö, ábrán a 8 kristály forma 18 abszorpciós görbéje látható, a 1I, ábrást a ö krlsfoly forma !& abszorpciós görbéje látható, a 12, ábrán a amorf végyöifo IR abszorpciós görbéje látható,
A találmányssh szerinti kölöshözö polimorf formák előállítása többféle foiárást foglal magában, szakra vtmoiteó példákat Ismartetitek az álabbsakbas.
Az A kristálymódosaiét egy ssebtsfobsl ktfofolyfocmát alkot, és ax I. tikos!, twonsásyáfosn .látható kfo rölrnónyek között állítható elő, nevezetesen az eb snegbatárezoit hötmhzókteiéo és mőfonol-vlz oifoiszarkevorék összsiótekfok agy matanolfoiz slegyhöl végzett kiesapáson alepsló eljárás alkalmazáséval
A metanoi/víz elegyből végzett kicsapáson alapuló eljárás során a 2-(3-ciano-4-izobutíioxifenilj-4metíl-5-tiazoíkarbonsavat víztartalmú metanolban vagy vizes metanoíbats okijuk hevítés közben, és lassan keverés közben vizet adunk hozzá, a víz hozzáadása közben vagy után hűteni kezdjük, és egy előre meghatározott hőmérsékletre kötjük, majd a kristályokat szűréssel összegyűjtjük és megszáritjuk.
Ebben az esetben az előállítani kívánt A kristály forma kizárólagos előállításában alkalmazott kristályosítási körülmények előnyösen a kővetkezők. A 2-(3-eiano-4-Í2obutiloxifenii>4-metii-5-tiazoikarbonsav hevítés közben végzett oldásánál a metanoi/víz arány 100:í) és 80:20 közötti, előnyösen 100:0 és 110:10 közötti. Az oldást hőmérséklet 50 °C vagy ennél magasabb lehet, előnyösen visszafolyató hőtő alatt forralva oldjuk. Ennek oka a következő. Ha a víz mennyiségét növeljük, vagy az oldást alacsony hőmérsékleten végezzük, az oldhatóság drasztikusan csökken és nagy mennyiségű oldószert kell használni a 2-{3-eiano-4~ízobutilos!fenil)-4-metsi-5-tiazolkarbonsav hevítés közben történő oldására, ami nem gazdaságos. Az oldószer mennyiségét befolyásolja az összetétel, azonban alkalmazhatunk olyan mennyiségit oldószert is. amely hevítés közben teljesen képes feloldani. Közelebbről, az oldószert a 2-(3-cíano-4-izobutiloxifenil)-4-metiÍ-5-(iazolkarbonsav tömegére vonatkoztatva 5-2Ö-szoros mennyiségben, előnyösen 8-15-szőrös mennyiségben adagoljuk. Ennek oka a következő. Ha a mennyiség túl kiesi, a képződő kristály kémiai tisztasága gyenge. Másrészről, ha az oldószer mennyisége túl nagy, ez nem gazdaságos és a tisztított termék kitermelése néha kicsi,
A 2-(3-cíano-4-izobutíloxifenil)-4-metil-5-tiazoÍka^onsav homogén oldatának keverése közben vizet adagolunk, a kristály-képződés megindítására. Ebben az esetben a hozzáadott víz mennyiségét úgy határozhatjuk meg, hogy a metanoi/víz végső aránya 70:30 és 55:45 közötti tartományban legyen. Abban az esetben, amikor a metanoi/víz arány körülbelül 70:30, a végső hűtési hőmérséklet előnyösen 45 °C vagy ennél magasabb. Abban az esetben, amikor a metanoi/víz arány körülbelül 60:40, a végső hűtési hőmérséklet előnyösen 35 X vagy magasabb. Abban az esetben, amikor a metanoi/víz arány körülbelül 55:45, a végső hűtési hőmérséklet előnyösen 30 X vagy magasabb. A hűtést előnyösen az titán kezdjük meg, hogy a meíanol/víz arány eléri a 80:20 értéket, de elkezdhető közvetlenül a víz hozzáadásának befejezése után is.
A '2-(3-ciano-4-izobutÍloxifeniJ>4’metii-5’tiazolkarbonsav bármilyen kristályfermája használható, amennyiben a kristály teljesen feloldódik a víz hozzáadásának megkezdése előtt,
A hozzáadott víz hőmérséklete nem kritikus, azonban beállítható, ha a művelet során belső hőmtérsékletváltozásra számítunk. Ennek megfelelően a hőmérséklete 5 X és 95 χ közötti, azonban előnyösen körülbelül szobahőmérséklet és 80 X közötti. A hozzáadott vízben az A kristály oltókristályaként kis mennyiségű A kristályt szuszpendálhatunk.
A 8 kristályiorma előáll ifhaíó a 0 kristályfonna csökkentett nyomáson hevítés közben történő szárításával. Ebben az esetben a hevítést hőmérséklet általában 50 X vagy ennél magasabb, előnyösen 65 X és 1ÖÖ X közötti. Ha a hőmérséklet túl alacsony, hosszú időt vesz Igénybe a kristályvíz, felszabadulása, ami gyakorlati szempontból nem megfelelő. Másrészről, ha a hőmérséklet tűi magas, a kémiai tisztaság valószínűleg csökken, mivel az előállítani kívánt anyag bomlik, A vákuumot a hevítést hőmérséklet szerint állítjuk be, azonban általában ez 3332,5 Pa (25 Hgmm) vagy annál kisebb, előnyösen néhány Hgmm vagy attstái kisebb.
A C kristályfórmát oldószer hatására végbemenő polimorf átalakítással állítjuk elő. Előnyösen olyan oldószert alkalmazunk, amelyben a 2-(3-ci3ttö-4-izohutiloxlfenil)-4-metil-5-tiazöIkarbonsav kissé oldódik. Általában metanol-víz oldószerkeveréket basatálunk. A metanoi/víz arány 8Ö:2Ö és 5ö:5ö közötti, előnyösen 70:30 és 60:40 közötti. A kristályokat ebben az oldószerben, szuszpendáíjuk, és kis mennyiségű C kristályt adunk hozzá, msjd keverés közben hcvl^ilk, Az adagolt C krisbliy mennyisége és a hevítés! hőmérséklet beíblyásoijn C kristáíyibrmává történd átalakalás Idejét. As sásait C kristály mennyisége általában előnyösen a C kristállyá áialkkhaudö 2d3UfenO'4-izobntiioadénó>4-nmtii-5'tlzm>iksrixmsav mennyiségére vooatksztztva 2 tömegét? vagy kevesebb, vagy általában l tömegét vagy kevesebb. A C kristályferrnává átslakltaadé 2*<3-oieeö-4-i2xto0estoii>4-m^ií-5«ttooltoxmsev krlstályiormájz asm gyakorol hatást ez átalakulásra, He» vitésl hőmérséklet befolyásolja a átalakulás teljes Idejék szzshbaa az sw kritikus az áhónkniás végbenmnateie szempontjába!, A hevítés! hőmérséklet általában 50 X vagy emséi magasabb, vagy általában 00 *€ vagy érnél ortgasahb.
A D kristáhriörma agy metaatóát, amelyet metanol ©klö&aerből vagy tnatnnol-vfe oifeészetkowékböi történd átkristáíyeskássai előállított nedves termék szérfertávid álltok elő alacsony hömfenékleien és csökkentett nyomáson. Amikor esz a nedves terméket szobabömérsékletea és légköri nyemáson levegőn szárítjuk, G krisiáiyíbrmát kapónk. Másrészről, aszókor .a nedves terméket csökkentett nyomáson magas hőmérsékleten .száriijtsk, amorf vegyületet: kapunk, A D krlstályímma előállításánál alkalmazott szárítási körülményeket tekiütve a hőmérsékletet állatta 35 'C-os vagy ennél sízesonyahbza vagy elöstyösen 25 *C-oa vagy emtéi aleesonyateasr tartjuk, Abban sz esetben, amikor z nmives termékei simbritőmémékíeíen és csökkentett nyomáson szárítják amorf vegyidet előállítasz céljából, általába» 58 ®C vagy ennél magasabb bösoáseékletze előnyösen $5 Aé ás I8Ö *€ közötti hőnnérsökietre hevlíjök, Ha a bővítési hőmérséklet tál alaesnny, a őzeimtől íöizzabadulása hosszá időt vesz- igénybe, ami győkorlatl suengmntböí szem megfelelő, Mrísfeszről, be a hőmérséklet túl magte ő teuial. tisztaság mrlőszlnöfeg csökken as eíöáiíiímd kívánt anyag kondása miatt, A vákuumot a hevltézi bőötássékiet szerint állítjuk be, azonban általában 3332,5 Pa-on (2$ Hgsmn-en) vagy ennél kisebb nyomáson, előnyösen néhány Hgmm-en vagy ennél kisebb nyomáson dolgoznak. A fenti nedves témák előállításba vonatkozó másik sljáráshaa az. A krisiáiyíbrmát snefemolAáz rendszerből végzett kicsa|5áasai áíiitjnk elő, oly mórban,. hogy a víz adagolását befejezzük, amikor a metaaol/vía arány eléri a 78:38 ériéket, ekkor az elegyet lekötök és bosszö kiéig keverjük, Fűben az esetben a hosszú ideig tartő keverést metanol mennyiségétől ikggöesz meghatározott hönmrséklahín végezzük, űzőnkén abban az. esetben, zárikor a snotmtohvlz arány 78:38, a terméket ágy áil ltjuk elő, hogy a hómérsék letet Ml ®C-on vagy' ennél alacsonyabb értéken tartjuk..
A G krisiáíyfotma sgy hidrát, amelyet a 2-(3-eiano-4-iz<tetilozifenii>4-ntetii-5-tiaz.olkzrbonsav· nétriemsöjának egy savból történő krisfelyosliásáva! vagy a é-propanol-vlz oldAnmrkevezékbói átkrisiáiyosüással előállított nedves termék alacsony bőmértékletea csökkentek nyomáson történő szárításával vagy a nedves termék légköri nyomáson levegőn iőrtémő szárításával áilltjnk elő. Fentebb leírtok, hogy ha a képződő nedves terméket esökkenteit nyomásos hevítés közben szárítjuk, akkor 8 kristályfermát kapnak. A 2-p»pttmfe'vÍz artny körőibelö! FthlŐ és .58:58 közötti,, Azonban amikor a viz mennyisége nő, ez okfezsáság drasztikusan csökken, ezért a nteuoyiségekei ennek nmglekdöen keli nmgváíaeztam. A lApszspőttehviz okWzetkeverők mennyisége nem kritikus fektor, azonban az oíőészmkeverste áteábaa az sikalmazsndő krid-eianő-d-izőbntlioslfenlÍH''t5tel-Ő-tlázoÍkarbönsnv tömegére vonatkozatva S-kö-szorus, előnyösen teSmzösős· mennyiségben használjuk, A ö kristáíytbrmát a lent Ismertetett diétás szdristt előállhöit nedves O krisíáiyfermájú termék szebabteétsákieíen légköri nyomásén levegőn történő szárításával állítják elő.
Másrészről zz amorf vegyidet a l> kristáíylorma csökkenteti nyomáson hevítéssel történő szárításával áiiifeslö elő. Bbben az. esetben a hevítést általában 58 *Ü-on vagy ennél magasabb hőmérsékleten, előtgdten
T és löd SC közötti hőmérsékleten végesük. Ha a hevítess hőmérséklet tói alacsony, a metanol tartalom felszabadulása. hosszé Időt vesz Igénybe, ami gyakoriért szempontból ocsn megfelelő, Méstesteól, a tói magas böméméklet kerülendő, mivel ez esőkkambad a kémtel tisztaságot, amit az alóslliteni kívánt anyag bomlása okoz. A vákuumét a havitési hőmérséklet: szedte álltjuk he, azonban áhaíáhsa 33333 Pw» (25 Mgmm-eo) vagy etmél kisebb nyomáson, előnyösen néhány H^nm«e« vagy ennél kisebb nyomáson dolgozunk.
Ezen kőlöabözö polimorf lőrétek mindegyike olyan lulajdooságokat matat, ami alkalmossá teszi Ipari előállításra, ás tbdkai kémiai felajrlonsagalk megegyeznek az eredeti hatóanyagéval, ahogy ezt az alábbiakban ismertetjük.
Az A krtetálylöma sz I. tartomány normális möködési tartományán belől metastabíi kóslölylőrmátóm vart, Ez a kristelyfermn normális tárolási körülmények között (például 75 % relatív légnedvesség, 25 *C) hoszsző Ideig kémiailag stabil lőrmálsan marad,
Á C kristálylőrma a 1, tartomány normális működési tartományán bellii stabil krlsttóyfes'mábnn van, Azonban az oldószer által közvetíteti Ilyen krístelyíonoába iőrteoö polimorf áttóaktóás általában néhány napot igényel, ás a C tetetelyforntef iparilag jöi reprodukálható módon nehéz előállítani, Ezért vált szllkságessé egy rövid idő slrfe végtehapbted éiakddtási eljárás kidolgozásig amellyel az áttóskolés gyornkható. Az átalakulás gyorsítását® á szuszpendélt krtetályhez € foástólyfewájő ollékzbkáiyí adagolunk és kivitel esetben ismét hevítjük, Bz a krfslélyfetma szokásos tárolási ködltetenyek között (w 75 % relatív légnedvesség, 25 *€) hosszá. Ideig kémiailag stabil atamd,
Á ö krtstóty&rmn a csökkentett nyomáson hevítéssel történő szátbás sotán ktfetóiy vizét elveszíti, etetitál 8 kristólyfenává alakul. Ez a krtetályfetete szokásos tárolási körülmények között (például 75 % relatív légnedvesség, 25 **€} hosszá Ideig kémiailag siabii marad,
A 8 krtstaiyferma vizet abszorbeál azáltal G kdsitóyfemtevá alaktó, ka a 8 tóstályfermát szokásos körülmények között (péklátó 75 % relatív tegnedvesség, 25 XI) tároljak, Tehát a ö tósialyfemta előállítható pusztán azáltal, hogy a 8 ktestályferotát szökőséé légnedvesség mellért állni hagyjuk, Ez egy négy jeleotbségd knrtáíyforme olyan vooafezdsbze, hogy köiőahőzö kriatályferraők szelektíven állíthatók elő belőle,
A 8 krfstályloooához hasonlóan a Ö krisidiyda'sza is átalakul 0 kdatályfermdvá pusztán azáltal, bogy szotete iégaestevistegen állni hegyink, és ez te e^‘ oagy jokmtőségő kdstelytferma olyan vonatkozásban, hogy különböző krtstelyfermék szektedven elöállltbalök belőle, A D kzlsitóyferma az amorf vegyidet csökkentett nyomáson hevítessél végződ szárítással tedéuö előállításának csak egy intermediere.
Ahogy fentebb ismertettük, bármilyen krtetólyíotma alkalmazható, de az A, C ős G krirfályferntek azárt megfelelőek, mert a krlstélyfermájuk hosszá idötórtemő tárolás alak megmarad, Ezek közöl Ipart szempontból előnyős az A tósiálylbrma.
Főidők
Ttóálateoyankai az alábbi példákban mtóatjak lse részletesen, t Példa
ŐrfAAŐfeoorfdzobntltez.ifeaÜH-meíibSdhtzrdkartemsav A kzlstáiytermájának stedööáse lő g Srfs-tóanorf-dzobublosIfetnIH-metiIrfdfezoskaíboassvhoz 114 ml metanolt adunk, és vegyületet
Ó5 *€uz hevítve keverés közben oldjak, A képződő oldalhoz 28 mg Á kstetályídnnája 2-(3«cismM« -lzobatiktelfeall>te-metd'-s-tiazzdkadxmsavid adagolunk 1 lé ml vízben egy őrá eleit Ezután a kévétekéi °Ora hütjük. A kristályokat szőröztél összegyűjtjük, ás 8ü °C-nn 2áó,á Pa (2 Hgmm} csökkentett nyomáson négy árán át szárítjuk. Az XRD és ÍR adatokból látható, hogy a képződött kristály A kristályformájő.
2, Példa (relereoele)
2-<3-Ciano-4~lzohutiÍoslfet5ÍI)-4-metil-S-tiszoiharhs>tssav C kristály-formájának előállítása lö g 2-(3<iane-4~izobutiloxifemi)-4-medl«5-tiazoIkarbon8avhez 100 ml metanol-viz oldószerkeveréket adónk ?0:3Ö keverési arányban, majd keverés közben 65 :’C-ra hevítjük A képződd oldathoz 20 mg 2-(3«otano-4-izoba.tiIoxltenil>4-metíl-5-tiazoikart>ORsav C kristályt adunk. A kristályokat összegyűjtjük és addig kevetjök, amíg a C kristályfórmává történd átalakulás ÍR vizsgálat szerint végbemegy. Lehűtés után a kristályokat szőrössel összegyöjtjük, és 80 °C-on 266,6 Pa (2 Hgmm) csökkenten nyomáson négy órás át szárítjuk. Az XRD és ÍR adatokból látható, hogy a képződött kristály € kristáiyformájú.
3, Példa (referencia)
2-(3-Cisoo~d-izoöotsloslfenil>4-a5erii-S-íbaídkarhossav G krlstályformájának előállítása lö g 2-C3-clano-4«lzobotiloxlfenil)-4->metíl-S-tlazolkari>onsavhoz 80 ml metanol! adunk, majd Ő5eC-na hevítjük keverés közben. Ezután a kristályt összegyűjtjük és addig keverjük, amíg a € kristályfórmává történő átalakulás ÍR vizsgálat szerint végbemegy. Lehűlés után a kristályt szőrössel összegyűlök, és 25eC-on 4 órán át 266,6 Pa (2 Hgmm) csökkentett nyomáson szárítjuk. Az XRD és ÍR adatokból látható, begy a képződött kristály D kristályformájő.
4. Példa (referencia)
2-(3-Ciaso-4-tz;oburii»ssie55sl)“4»mettI-3-tiazt.dksrbtnss55v G kristályfomájának előállítása g 2-(3-claao-4-izobut).Ioxlfoml>4*metU“5«tíaa»lkMbonsavhez 90 ml metanolt adunk, és a vegyületet 65 XO-ra hevítve keverés közben oldjak. Az eíegyhez 30 perc alatt 90 ml vizet adunk. Az oldatot 25 öC~ra höijük, a kristályt szőrössel összegyűjtjük és két napig levegőn szárítjuk. Az XRD és ÍR adatokból látható, hogy a képződött kristály G kristály-formájú.
5. Példa (referencia)
2~(3-CÍa«o-4-ke»batiíoxlfeail>4’metií-5-tla«otkarboasav G krisfályformájának előállítása (átkristólyosirös 2-propanoÍ/víz oldószerelegyből) g 2-(3~eiano-4-i.zo'b«tiloxlfenií>4-metil-5-tlazoikart>onsavho2 9O0ml 50:50 keverési arányú 2-propanol/vlz oidószerelegyet adónk, majd keverés közben 80 'C-ra hevítjük. Ezt az elegyet forró állapotban szűrjük, hevítés közben hjra feloldjuk, majd szobahőutérsékietre vtsszahfitjők. A lerakódott kristályokat szőrössel összegyűjti ük, és egy éjszakán át szűrőpapírra téve levegőn szárítjuk. A Kari Pisher eljárással végzett víztartalom meghatározás szerint a képződött kristály víztartalma 2,7 tömeg%. Az .X.RD és ÍR adatok, szerint a képződött kristály G kristály formájú,
é. Példa (referencia)
XS-Oaso-d-hsobulteifenyH-meöl-S-riazoömrfeonsav G kristályforsnájáaak előállítása (átkrbtáiyosítás mctsnoi/vlz oláószerelegyból)
33,04 g 2-(3“rö<mo-4-ízcbudlöxife'.nil)-4-ruedi-5-ti3zoikarbotssav3t oldunk 334 mi 95:5 keverési aráttyő metenoi/vlz oldószerelegyhen hevítés és keverés közben. Áz elegyet vísszafoiyaió hűtő aktit 85 '€ belső hömécsékleten forraljuk, közben fokozatosan 119 ml vizet adónk hozzá. Ezután 150 mg € kristályt adunk hozzá, és a keveréket négy órán át folyamatosan vísszaíolyató hőtó alatt forraljuk, Lehűtés után a röakciótenséket
Χ-ο» 266,6 Pa (2 Hgmm} csökkentett nyomáson 6 órán át hevítve szárítjuk, igy 33 g G kristályt kapunk, As XRG és ÍR adatok szerint a képződön kitolási} G krlstolylteAjá,
7. Féld» (referencia)
2-(3-€toao-4-lzoö»i:stozlfeaílH--m«tsl-5-tezolkarteíssav G kristálytormájánnk teáíkteto (etetette ö tóstélyötrmából)
A 3, példába» előállított D kteái}l: «gy ^szakán át szüropapírto helyezve levegős szárítjuk, A Kari Fisbor eljárással végzett vprartskau meghatározás soroztot a képződött kristály vöáartalssa 2,6 tömegé Az XRD és IR, sástok szerint a képződött tetei} G tessteyttetejö,
A Példa (tearestet)
2-(3~Gto»o-4~iznöutths>slfestll>4metlh.S-dtozulkszitoasav B krfetályfermájéaafc előállítása
A 4, példában előállított G kristályt 86 X«on 266,6 Fa (2 Hgmm) csökkentett nyomáson két napig hevítés közbe» szárítjuk. Az XRD> és ÍR tettek száriul a képződött kristály 8 teste}tetteim & Félte (refereaeía)
Fljslrte smorí 2-(3«ete»o«4»l3te8Öl©xlfeall>“4-asetB-S»tlasmlkarlwiS8v Möéliltásásro
A 3, péteken etellitott D kristályt 80 X-es 266,6 Ps (2 Hgnuo) esökkente nyomáson hevítés közben négy stopig szárítjuk. Az XRD és ÍR adatok szerint a képződött kristály amorf,
10, Félte tetette vizsgálat
A találmány szerinti A, valamint a B, C, D és G ksislályíbroták stabilitási vizsgálatát a következő kőrülméeyek. kitett végezzék:
t tárolási körülmény;: 40 *C-on 75% relatív sűrűségnél lezárt áJlapeiltofn három és hat hónapon álltV toljuk,
2, tárolás! körülmény; 40 X-on 75% relatív sűrűségnél lezáratlan állapotba», egy és bárom hónapig te toljuk.
A por tongtendlteeketos és ínbnvörös spekttezkápíás analízis szedni a B és !> krAttolyFumsák 1, tárolási körülményed közölt három tetop altot ás 2, tárolási körülmények között egy hónap alatt 0 kristálytanává alakulnak, Bebizonyosodott, hogy a G kteíalyferont átalakítás márt G kristályformában marod t tárolást körülmények között hat hónap «tán és 2. tárolási körülmények között három hónap ultin.
Másrészt az A, € ás G krlstályíőrmák más polimorfokká történő étoiakuláss nem bizonyított 1, tárolást körülmények közte hat hónap ütés ás 2, tároklsl körülmények között hármrt hónap márt,
A tollas vizsgálati időtartam alatt az egyes polimorfok swnyseödéseínek teljes mennyiségében változás nem észlelted a vizsgalat megkezdése előtti értékekkel ötozsteöttlkva.
Claims (4)
- tetetentes IgénypontokL Győgyszertexteény, amely A ksteályfentejé 243-o!8ssrs-4-tzteo6kssltoni!>-4-snotb5-ftezsÍ~ brbeM tartalmaz, «hal az A bteélytenus por togtesteltekesés blvöteléss a busteerteltese cséesok a követed 20 visszaverődési szögnél varnak: %62% %1»% 12J04 13,26% ld,48% 19,5»% 21,92% 22,ő»% 25,84% 200% 20,^00 36,711%
- 2, Az 1. Igénypont szerte! ^fégyszerkészilsnény, amely A krlstslyfertnáíd 243-oboo-4-testet!!ozsfosss!>4-inotil-5-6szs>!kó?bonss.vte óteúnsns, ahöl aa. A tóstélyfonos teMzte olmsrpcíöjs, amely inogbllteteztetlteb a többi pelimaf tenbtetö, az tebvteb spteteszfópte íotetes szerte. 1678 esOtei van.
- 3, Blytes a 2'<3«ebaö«44z(^tetextfesiíH-‘a>^l~5'4iszölksrhemav {, vagy 2. igénypont szőttes A tóstálytemájbwk eldéltlifeba, amelynek során a bisinlyosilte a hőmérséklet: CC) - ntesesoBviz Ssszoteoi <Wv%) diagrammén az V -- -0,2 X > 85; V --'' 1>9X - 31 ás V »= -3JX 4 273 vonalak által terülvén íeteeioek (L ábra, i> tatttesy) megfelelő tertlbsények teteit végeztek, she! X jefetebo metamVviz összetétel, térite gat% és V jelentése hőmérséklet, T
- 4, Az 1. Igénypont szettel gyégyszerkésztenény, amely 2-í3-eb3ns-4-:!zobotlbzsAnsO>-4-moO!-§-tíazoifeshoasavat tartalmaz, hspostetente kezelésében való atkalaraztea.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17307998 | 1998-06-19 | ||
| PCT/JP1999/003258 WO1999065885A1 (en) | 1998-06-19 | 1999-06-18 | Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0004325A2 HUP0004325A2 (hu) | 2001-10-28 |
| HUP0004325A3 HUP0004325A3 (en) | 2001-12-28 |
| HU229405B1 true HU229405B1 (en) | 2013-12-30 |
Family
ID=15953825
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0004325A HU229405B1 (en) | 1998-06-19 | 1999-06-18 | Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and processes for the preparation thereof |
| HU1300546A HU230799B1 (hu) | 1998-06-19 | 1999-06-18 | 2-(3-Ciano-4-izobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolkarbonsav polimorf módosulatai és eljárás ezek előállítására |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1300546A HU230799B1 (hu) | 1998-06-19 | 1999-06-18 | 2-(3-Ciano-4-izobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolkarbonsav polimorf módosulatai és eljárás ezek előállítására |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6225474B1 (hu) |
| EP (4) | EP1956014B1 (hu) |
| JP (1) | JP3547707B2 (hu) |
| KR (1) | KR100511183B1 (hu) |
| CN (3) | CN102020617B (hu) |
| AT (2) | ATE449765T1 (hu) |
| AU (1) | AU748026B2 (hu) |
| BE (1) | BE2010C024I2 (hu) |
| BG (1) | BG64734B1 (hu) |
| BR (1) | BR9906539A (hu) |
| CA (2) | CA2566652C (hu) |
| CY (3) | CY1109720T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ298170B6 (hu) |
| DE (2) | DE69941672D1 (hu) |
| DK (3) | DK1020454T4 (hu) |
| ES (3) | ES2336287T5 (hu) |
| FR (1) | FR10C0022I2 (hu) |
| GT (1) | GT199900216A (hu) |
| HK (2) | HK1029788A1 (hu) |
| HR (2) | HRP20000092C1 (hu) |
| HU (2) | HU229405B1 (hu) |
| ID (1) | ID25775A (hu) |
| IL (1) | IL134594A (hu) |
| IN (1) | IN191537B (hu) |
| IS (4) | IS9020A (hu) |
| LT (1) | LT1956014T (hu) |
| LU (1) | LU91682I2 (hu) |
| NO (1) | NO321308B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ503326A (hu) |
| PL (1) | PL200710B1 (hu) |
| PT (3) | PT1956014T (hu) |
| RU (1) | RU2198169C3 (hu) |
| SI (3) | SI1956015T2 (hu) |
| SK (2) | SK287928B6 (hu) |
| TR (1) | TR200000458T1 (hu) |
| TW (1) | TWI248439B (hu) |
| UA (1) | UA57611C2 (hu) |
| WO (1) | WO1999065885A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200000737B (hu) |
Families Citing this family (81)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1956014T (pt) | 1998-06-19 | 2019-04-24 | Teijin Pharma Ltd | Polimorfos de ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil- 5-tiazolecarboxílico e método para a sua produção |
| US7227033B2 (en) | 2002-01-09 | 2007-06-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Polymorphs of sodium 4-[(4-chloro-2-hydroxybenzoyl) amino] butanoate |
| US20030109525A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-06-12 | Pharmacia & Upjohn Company | Crystalline thiazine oxazolidinones |
| EP3168218B1 (en) * | 2001-08-15 | 2018-11-14 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | A crystal comprising an l-malic acid salt of n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide for use as a medicament |
| JP2003261548A (ja) * | 2002-03-07 | 2003-09-19 | Teijin Ltd | ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法 |
| DK1488790T3 (da) | 2002-03-28 | 2014-10-13 | Teijin Pharma Ltd | Fast præparat indeholdende en enkeltkrystalform A af etthiazolcarboxylsyrederivat |
| WO2006121995A2 (en) * | 2005-05-09 | 2006-11-16 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Methods for treating nephrolithiasis |
| CN100430055C (zh) * | 2005-11-11 | 2008-11-05 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体及其制备方法 |
| WO2007148787A1 (ja) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Teijin Pharma Limited | ２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法 |
| CN101139325B (zh) * | 2006-09-07 | 2010-05-12 | 上海医药工业研究院 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法 |
| CN101812035B (zh) * | 2006-09-07 | 2012-03-21 | 上海医药工业研究院 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法 |
| BRPI0718611A2 (pt) * | 2006-11-13 | 2014-02-25 | Takeda Pharmaceuticals North America Inc | Métodos para preservar a função renal utilizando inibidores da xantina oxidoredutase. |
| US20090124623A1 (en) * | 2006-11-13 | 2009-05-14 | Christopher Lademacher | Methods for preserving and/or increasing renal function using xanthine oxidoreductase inhibitors |
| CN1970547B (zh) * | 2006-12-07 | 2011-04-06 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
| CN102093309B (zh) * | 2006-12-07 | 2012-07-04 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
| CN102093308B (zh) * | 2006-12-07 | 2012-08-29 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
| EP2120956A4 (en) * | 2007-01-19 | 2010-01-20 | Takeda Pharmaceuticals North A | METHODS FOR PREVENTING OR REDUCING THE NUMBER OF DROUGHT ERYTHEMES USING XANTHINE OXYDOREDUCTASE INHIBITORS AND INFLAMMATORY AGENTS |
| CN101412700B (zh) * | 2007-10-19 | 2011-06-08 | 上海医药工业研究院 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
| CN101386605B (zh) * | 2008-10-23 | 2010-09-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 非布司他新型晶体及其制备方法 |
| CN101759656B (zh) * | 2008-12-12 | 2013-04-03 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 非布司他新晶型及其制备方法 |
| CN101768150B (zh) * | 2009-01-05 | 2014-08-06 | 常州市第四制药厂有限公司 | 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法 |
| US20100311756A1 (en) * | 2009-01-22 | 2010-12-09 | Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. | Methods for delaying the progression of at least one of cardiac hypertrophy, cardiac remodeling or left ventricular function or the onset of heart failure in subjects in need of treatment thereof |
| CN101891702B (zh) * | 2009-05-22 | 2012-07-04 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 非布司他的晶体、制备方法及在药物中的应用 |
| DE202010017868U1 (de) | 2009-06-10 | 2012-11-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Kristalline Formen von Febuxostat |
| JP5519201B2 (ja) * | 2009-07-15 | 2014-06-11 | 光孝 北村 | ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法 |
| CA2764603C (en) * | 2009-07-15 | 2017-03-14 | Teijin Pharma Limited | Process for producing crystals of polymorphic 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid by poor-solvent addition method |
| CN103936689B (zh) * | 2009-07-17 | 2016-08-17 | 北京利乐生制药科技有限公司 | 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法 |
| WO2011080651A2 (en) | 2009-12-31 | 2011-07-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of febuxostat |
| EP2536699A2 (en) | 2010-02-19 | 2012-12-26 | Cadila Healthcare Limited | Substantially pure salts of febuxostat and processes for preparation thereof |
| CA2792036A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorph of 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid |
| WO2011134101A1 (zh) * | 2010-04-27 | 2011-11-03 | 上海凯米侬医药科技有限公司 | 一种非布索坦的新晶型n及其制备方法 |
| CN101824005B (zh) * | 2010-04-27 | 2012-06-27 | 上海凯米侬医药科技有限公司 | 一种非布索坦的晶型q及其制备方法 |
| WO2011139886A2 (en) * | 2010-04-29 | 2011-11-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of febuxostat |
| IT1400311B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e antagonisti del recettore dell'angiotensina ii e loro uso. |
| IT1400310B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e statine e loro uso. |
| IT1400309B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso. |
| IT1400609B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-06-14 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e metformina e loro uso. |
| EP2399911B1 (en) | 2010-06-25 | 2015-08-19 | Sandoz Ag | Polymorphs of Febuxostat |
| TW201217347A (en) * | 2010-07-13 | 2012-05-01 | Interquim Sa | Process for preparing the crystalline form a of febuxostat |
| WO2012020272A2 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság | New salts, polymorphs and solvates of a pharmaceutical active ingredient |
| KR101797936B1 (ko) | 2010-09-10 | 2017-11-15 | 다케다 파마슈티칼스 유에스에이, 인코포레이티드 | 테오필린과 페북소스타트의 병용 치료 방법 |
| EP2619191A4 (en) * | 2010-09-24 | 2014-03-26 | Hetero Research Foundation | NEW POLYMORPHS OF FEBUXOSTAT |
| CN102442971B (zh) * | 2010-10-13 | 2014-06-18 | 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
| WO2012048861A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Gador S.A. | A novel febuxostat crystalline form and the process for the preparation thereof |
| BR112013010270A2 (pt) * | 2010-10-28 | 2016-07-05 | Mapi Pharma Ltd | polimorfos de febuxostato |
| TWI520732B (zh) * | 2011-01-18 | 2016-02-11 | 輝瑞有限公司 | 固體分子分散液 |
| CN102127033A (zh) * | 2011-01-21 | 2011-07-20 | 北京虹湾医药技术有限公司 | 非布索坦晶型及其工业化制备方法 |
| EP2502920A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-09-26 | Sandoz Ag | Crystallization process of Febuxostat from A |
| WO2012131590A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Sandoz Ag | An improved process for preparation of febuxostat and its polymorphic crystalline form c thereof |
| EP2696854A1 (en) | 2011-04-15 | 2014-02-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Febuxostat solid dispersion |
| WO2012153313A1 (en) | 2011-05-11 | 2012-11-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of febuxostat |
| US20140112992A1 (en) * | 2011-06-06 | 2014-04-24 | Hetero Research Foundation | Process for febuxostat |
| WO2012172461A1 (en) | 2011-06-13 | 2012-12-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of febuxostat |
| WO2013076738A2 (en) | 2011-11-15 | 2013-05-30 | Mylan Laboratories Ltd | Process for the preparation of febuxostat polymorphs |
| WO2013088449A1 (en) | 2011-12-16 | 2013-06-20 | Natco Pharma Limited | Stable crystal form of febuxostat and process for the preparation thereof |
| EP2925306A1 (en) | 2012-07-12 | 2015-10-07 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition of febuxostat |
| EP2692342A1 (en) | 2012-07-30 | 2014-02-05 | Interquim, S.A. | Process for the preparation of pharmaceutical compositions comprising febuxostat in the form of tablets |
| WO2014057461A1 (en) | 2012-10-11 | 2014-04-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline form g of febuxostat |
| CN103936688A (zh) * | 2013-01-21 | 2014-07-23 | 上海华拓医药科技发展股份有限公司 | 2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸a晶的制备方法 |
| NZ712680A (en) * | 2013-03-29 | 2020-02-28 | Teijin Pharma Ltd | Pyrazole derivative |
| CN103396378B (zh) * | 2013-07-29 | 2015-06-10 | 杭州朱养心药业有限公司 | 非布司他结晶 |
| CN103588724B (zh) * | 2013-09-10 | 2015-05-20 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 一种非布司他晶型a及其制备方法 |
| RU2016119523A (ru) * | 2013-10-22 | 2017-11-28 | Ниппон Кемифар Ко., Лтд. | Мелкие кристаллы 2-[3-циано-4-(2-метилпропокси)фенил]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты, продукт их тонкого измельчения и содержащие их твердые препараты |
| EP2881116A1 (en) | 2013-12-05 | 2015-06-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Febuxostat composition |
| EP2902016A1 (en) | 2014-01-30 | 2015-08-05 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Febuxostat tablet |
| CN103739568B (zh) * | 2014-02-07 | 2015-09-16 | 浙江普洛康裕制药有限公司 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸a晶型的制备方法 |
| MY180730A (en) | 2014-07-30 | 2020-12-08 | Teijin Pharma Ltd | Azole benzene derivative and crystalline form thereof |
| EP3002006A1 (en) | 2014-10-01 | 2016-04-06 | Bluepharma - Industria Farmacêutica, S.A. | Pharmaceutical composition capable for the incorporation Febuxostat in the crystalline modifications F10, II, G and A |
| CZ27857U1 (cs) | 2014-12-12 | 2015-02-23 | Zentiva, K.S. | Formulace obsahující tuhý roztok febuxostatu |
| JP2016150917A (ja) * | 2015-02-17 | 2016-08-22 | 株式会社トクヤマ | バルサルタンの結晶の製造方法 |
| WO2016171254A1 (ja) * | 2015-04-22 | 2016-10-27 | 日本ケミファ株式会社 | ２－［３－シアノ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸の結晶、その製造方法、及びそれらの利用 |
| EP3153158A1 (de) | 2015-10-09 | 2017-04-12 | Stada Arzneimittel Ag | Orale febuxostat-tablette |
| CN107540630A (zh) * | 2016-06-29 | 2018-01-05 | 康普药业股份有限公司 | 一种非布司他化合物及制备方法 |
| GR1009119B (el) | 2016-06-30 | 2017-09-18 | "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε." | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα μη πουρινικο επιλεκτικο αναστολεα της οξειδασης της ξανθινης και μεθοδος παρασκευης αυτου |
| KR20180013563A (ko) * | 2016-07-29 | 2018-02-07 | 한미정밀화학주식회사 | 고순도 결정형 페북소스타트의 개선된 제조 방법 |
| CN106565627B (zh) * | 2016-10-10 | 2020-01-10 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种非布司他药用晶型的制备方法 |
| GR1009659B (el) | 2018-09-07 | 2019-11-28 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα συμπλοκο αλατος της φεβουξοστατης με οξειδιο του μαγνησιου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| US11498893B2 (en) | 2018-09-28 | 2022-11-15 | Kaneka Corporation | Production method for crystal of reduced coenzyme Q10 having excellent stability |
| CN112390766B (zh) * | 2019-08-13 | 2022-09-06 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种非布司他a晶型的制备方法 |
| CN111004191A (zh) * | 2019-10-24 | 2020-04-14 | 武汉光谷亚太医药研究院有限公司 | 一种大粒径非布司他a晶的制备方法 |
| JP7506475B2 (ja) * | 2019-12-26 | 2024-06-26 | 東和薬品株式会社 | フェブキソスタット製剤 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8506572D0 (en) † | 1985-03-14 | 1985-04-17 | Appointrose Ltd | Fire-resistant enclosures |
| EP0237608B1 (de) | 1986-03-21 | 1992-01-29 | HEUMANN PHARMA GMBH & CO | Kristalline, wasserfreie Sigma -Form von 2-[4-(2-Furoyl-(2-piperazin)-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5015646A (en) | 1987-08-28 | 1991-05-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone |
| WO1992009279A1 (en) * | 1990-11-30 | 1992-06-11 | Teijin Limited | 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same |
| JP2706037B2 (ja) | 1993-04-13 | 1998-01-28 | 帝人株式会社 | シアノ化合物およびその製造方法 |
| JP3202607B2 (ja) * | 1996-08-01 | 2001-08-27 | 帝人株式会社 | ２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法 |
| PT1956014T (pt) | 1998-06-19 | 2019-04-24 | Teijin Pharma Ltd | Polimorfos de ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil- 5-tiazolecarboxílico e método para a sua produção |
| DK1488790T3 (da) | 2002-03-28 | 2014-10-13 | Teijin Pharma Ltd | Fast præparat indeholdende en enkeltkrystalform A af etthiazolcarboxylsyrederivat |
-
1999
- 1999-06-18 PT PT80059330T patent/PT1956014T/pt unknown
- 1999-06-18 ES ES99957054T patent/ES2336287T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 KR KR10-2000-7001678A patent/KR100511183B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-06-18 ID IDW20000302D patent/ID25775A/id unknown
- 1999-06-18 CN CN201010562692.0A patent/CN102020617B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 AT AT99957054T patent/ATE449765T1/de active
- 1999-06-18 CN CN2012101505038A patent/CN102659712A/zh active Pending
- 1999-06-18 EP EP08005933.0A patent/EP1956014B1/en not_active Revoked
- 1999-06-18 CA CA002566652A patent/CA2566652C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 PL PL338780A patent/PL200710B1/pl unknown
- 1999-06-18 TR TR2000/00458T patent/TR200000458T1/xx unknown
- 1999-06-18 HU HU0004325A patent/HU229405B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-06-18 DK DK99957054.2T patent/DK1020454T4/da active
- 1999-06-18 BR BR9906539-8A patent/BR9906539A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-18 WO PCT/JP1999/003258 patent/WO1999065885A1/ja active Application Filing
- 1999-06-18 SI SI9931060T patent/SI1956015T2/sl unknown
- 1999-06-18 CA CA002301863A patent/CA2301863C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 ES ES08005933T patent/ES2718467T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 AT AT08005934T patent/ATE522512T2/de active
- 1999-06-18 DK DK08005934.8T patent/DK1956015T4/en active
- 1999-06-18 US US09/485,861 patent/US6225474B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 EP EP99957054A patent/EP1020454B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 DK DK08005933.0T patent/DK1956014T3/en active
- 1999-06-18 IS IS9020A patent/IS9020A/is unknown
- 1999-06-18 PT PT99957054T patent/PT1020454E/pt unknown
- 1999-06-18 EP EP10185673.0A patent/EP2404910A3/en not_active Withdrawn
- 1999-06-18 JP JP2000554711A patent/JP3547707B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 SK SK220-2000A patent/SK287928B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 NZ NZ503326A patent/NZ503326A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 HU HU1300546A patent/HU230799B1/hu unknown
- 1999-06-18 IL IL13459499A patent/IL134594A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 DE DE69941672T patent/DE69941672D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 DE DE122010000013C patent/DE122010000013I1/de active Pending
- 1999-06-18 RU RU2000107108A patent/RU2198169C3/ru active
- 1999-06-18 CN CN99801366A patent/CN1275126A/zh active Pending
- 1999-06-18 UA UA2000031530A patent/UA57611C2/uk unknown
- 1999-06-18 ES ES08005934T patent/ES2371786T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 SI SI9931037T patent/SI1020454T2/sl unknown
- 1999-06-18 AU AU42892/99A patent/AU748026B2/en not_active Expired
- 1999-06-18 PT PT08005934T patent/PT1956015E/pt unknown
- 1999-06-18 CZ CZ20000582A patent/CZ298170B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 EP EP08005934.8A patent/EP1956015B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 LT LTEP08005933.0T patent/LT1956014T/lt unknown
- 1999-06-18 SI SI9931085T patent/SI1956014T1/sl unknown
- 1999-06-18 SK SK5040-2010A patent/SK287946B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 TW TW088122172A patent/TWI248439B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 GT GT199900216A patent/GT199900216A/es unknown
-
2000
- 2000-02-15 ZA ZA200000737A patent/ZA200000737B/xx unknown
- 2000-02-16 BG BG104159A patent/BG64734B1/bg unknown
- 2000-02-16 IN IN9MU2000 patent/IN191537B/en unknown
- 2000-02-17 IS IS5377A patent/IS2886B/is unknown
- 2000-02-17 NO NO20000789A patent/NO321308B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-02-18 HR HR20000092A patent/HRP20000092C1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-08 HK HK01100199.8A patent/HK1029788A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-12 HK HK08112377.0A patent/HK1118293A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-01-05 CY CY20101100014T patent/CY1109720T1/el unknown
- 2010-03-30 CY CY2010006C patent/CY2010006I1/el unknown
- 2010-04-12 FR FR10C0022C patent/FR10C0022I2/fr active Active
- 2010-04-22 LU LU91682C patent/LU91682I2/fr unknown
- 2010-05-12 BE BE2010C024C patent/BE2010C024I2/fr unknown
-
2011
- 2011-09-16 CY CY20111100901T patent/CY1111841T1/el unknown
-
2012
- 2012-03-07 HR HRP20120217AA patent/HRP20120217B1/hr not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-01-25 IS IS9021A patent/IS3002B/is unknown
- 2013-01-25 IS IS9022A patent/IS9022A/is unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229405B1 (en) | Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and processes for the preparation thereof | |
| CN101412700B (zh) | 非布司他的晶型及其制备方法 | |
| CN102453024A (zh) | 一种尼罗替尼盐酸盐晶形及其制备方法 | |
| HU229087B1 (en) | Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent | |
| PL105559B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowej postaci polimorficznej chlorowodorku prazosinu | |
| JPS58185578A (ja) | 新規結晶形の（＋）―カテキン１水和物，その製造方法及びそれを含有する固形製剤 | |
| RU2088584C1 (ru) | Кристаллический полугидрат 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида | |
| JP4538842B2 (ja) | 新規ナテグリニド結晶 | |
| CN114605340B (zh) | 一种邻香兰素-吡嗪酰胺共晶及其制备方法 | |
| CN107428686A (zh) | 尼达尼布二乙磺酸盐晶体及其制备方法和用途 | |
| CN107216314A (zh) | 一种盐酸替匹嘧啶的晶型及其制备方法 | |
| CN106061988A (zh) | 结晶性3’,5’‑环二鸟苷酸 | |
| US2583559A (en) | Tetraglycine dihydroheptiodide and methods of making the same | |
| US4007186A (en) | Process for preparing uric acid | |
| CN104211704B (zh) | 结晶形态的三唑[4,5‑d]嘧啶化合物及其制备方法和用途 | |
| JPS61225176A (ja) | Ａ結晶形１−ベンズヒドリル−４−アリル−ピペラジン・ジヒドロクロリド及びその製造方法 | |
| CN107698563A (zh) | 制备马来酸来那替尼晶型的方法 | |
| CN106699631A (zh) | 一种格列美脲γ晶型及其制备方法 | |
| Gordin | ON THE CRYSTALLINE ALKALOID OF CALYCANTHUS GLAUCUS. | |
| JP2003516369A (ja) | 新規な結晶性パミドロン酸二ナトリウム水和物及びその製造方法 | |
| CN101735151B (zh) | 氯尼达明的结晶形式i、其制备方法和含有所述结晶形式i的组合物 | |
| DE2301766B2 (de) | 3-substituierte Rifamycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten | |
| Vicatos | The preparation and characterization of multi-component systems in drug pre-formulation | |
| CN114989157A (zh) | 一种砜吡草唑的晶型a及其制备方法和应用 | |
| CN110950910A (zh) | 一种稳定的米诺膦酸化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: TEIJIN PHARMA LIMITED, JP Free format text: FORMER OWNER(S): TEIJIN LIMITED, JP |
|
| AA1S | Information on application for a supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: FEBUXOSTAT; REG. NO/DATE: EU/1/08/447/001-004 20080421 Spc suppl protection certif: S1400006 Filing date: 20140213 Expiry date: 20190618 |
|
| FG4S | Grant of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: FEBUXOSTAT; REG. NO/DATE: EU/1/08/447/001-004 20080421 Spc suppl protection certif: S1400006 Filing date: 20140213 Expiry date: 20190618 Extension date: 20230421 |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: TEIJIN LIMITED, JP Free format text: FORMER OWNER(S): TEIJIN LIMITED, JP; TEIJIN PHARMA LIMITED, JP |