RU2198169C2 - Полиморфные формы 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты и способы их получения - Google Patents

Полиморфные формы 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты и способы их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2198169C2
RU2198169C2 RU2000107108/04A RU2000107108A RU2198169C2 RU 2198169 C2 RU2198169 C2 RU 2198169C2 RU 2000107108/04 A RU2000107108/04 A RU 2000107108/04A RU 2000107108 A RU2000107108 A RU 2000107108A RU 2198169 C2 RU2198169 C2 RU 2198169C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
isobutyloxyphenyl
cyano
crystal
thiazolecarboxylic acid
Prior art date
Application number
RU2000107108/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000107108A (ru
RU2198169C3 (ru
Inventor
Коити МАЦУМОТО
Кензо ВАТАНАБЕ
Тосиюки ХИРАМАЦУ
Мицутака КИТАМУРА
Original Assignee
Тейдзин Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=15953825&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2198169(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Тейдзин Лимитед filed Critical Тейдзин Лимитед
Publication of RU2000107108A publication Critical patent/RU2000107108A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2198169C2 publication Critical patent/RU2198169C2/ru
Publication of RU2198169C3 publication Critical patent/RU2198169C3/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым полиморфным формам 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты. Способ получения различных полиморфных форм или аморфных соединений 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты включает кристаллизацию в условиях, показанных на фиг.1, определяемых определенной температурой и составом смешанного растворителя, состоящего из метанола и воды, или высушивание специфической полиморфной формы при пониженном давлении и нагревании. Технический результат: получение различных полиморфных форм 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты. 27 с.п. ф-лы, 12 ил.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к способу контроля полиморфных форм, что важно в том случае, когда фармацевтическую композицию, включающую используемое в качестве лекарства соединение, получают с постоянными качественными характеристиками. Более конкретно, изобретение относится к способу получения полиморфной формы 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты. Это соединение обладает свойством регулировать биосинтез мочевой кислоты in vivo и может применяться в качестве терапевтического средства при гиперурикемии.
Уровень техники
Если какое-либо соединение существует в виде двух или нескольких форм с различной кристаллической структурой, такие формы называются полиморфными модификациями. Хорошо известно, что при полиморфизме полиморфные формы (кристаллические формы) различаются по стабильности. Например, в заявке на патент Японии, не прошедший экспертизу (KOKAI), 62-226980 описано, что две полиморфные формы гидрохлорида празозина имеют различную стабильность, оказывая тем самым влияние на результаты определения стабильности при длительном хранении. В заявке на патент Японии, не прошедший экспертизу (KOKAI), 64-71816 описано также, что из нескольких полиморфных форм гидрохлорида буспирона только одна определенная форма имеет преимущества с точки зрения сохранения специфических физических свойств при хранении или в условиях производства.
Как отмечено выше, в некоторых случаях определенная полиморфная форма имеет лучшую стабильность. Соответственно, в случае, когда имеется большое количество полиморфных форм, важно разработать методы преимущественного получения каждой полиморфной формы. В частности, при получении фармацевтического состава, включающего используемое в качестве лекарства соединение, удобно контролировать полиморфизм для того, чтобы создать фармацевтический состав, содержащий только определенную полиморфную форму с лучшими свойствами.
Как описано в международной заявке WO 92/09279, 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновая кислота, представленная следующей формулой, обладает ингибирующей активностью в отношении ксантиноксидазы.
Figure 00000002

Однако в упомянутой выше публикации не описан полиморфизм, и, следовательно, кристаллическая форма 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, исследованная в этой публикации, не является чистой. На основании экспериментальных данных, описанных в публикации, можно только предположить, что она является этанолятом. Оценку описанной в этой публикации активности не проводили для твердого состояния вещества, и, следовательно, нет никакого описания свойств полиморфной формы.
Полиморфизм не имеет значения, за исключением тех случаев, когда физические свойства твердого вещества оказывают влияние на биологическую активность, физико-химические свойства или способ промышленного производства вещества. Например, при применении твердого препарата на животных существенным является заблаговременное выявление наличия или отсутствия полиморфизма и разработка метода избирательного получения желаемой полиморфной формы. В случае, когда вещество хранится в течение длительного периода времени, возникает вопрос о том, как сохранить кристаллическую форму в устойчивом состоянии. Важно также разработать способ получения кристаллической формы, легко воспроизводимый при промышленном производстве.
Сущность изобретения
Таким образом, задача настоящего изобретения состоит в решении упомянутых выше проблем, касающихся 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты. То есть, настоящее изобретение обеспечивает способ избирательного получения различных целевых полиморфных форм после подтверждения их наличия.
Авторы провели интенсивные исследования и нашли, что для 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты существуют, по меньшей мере, шесть полиморфных форм, включая аморфное соединение и сольват. Было найдено, что сольват включает два представителя (метанолят и гидрат). Также было обнаружено, что, за исключением аморфного соединения, все полиморфные формы демонстрируют отличительные рентгенограммы дифракционных полос на порошке. Каждая полиморфная форма имеет определенное значение угла отражения 2θ. Даже в том случае, когда одновременно присутствуют две или несколько полиморфных форм, их содержание, составляющее примерно 0,5%, может быть определено с помощью рентгеноструктурного анализа на порошке.
Каждая из полиморфных форм, включая аморфное соединение, характеризуется индивидуальной кривой поглощения при инфракрасном (ИК) спектроскопическом анализе. Кроме того, иногда каждая полиморфная форма имеет различную температуру плавления. В этом случае полиморфизм можно анализировать также с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).
Авторы изучили также способ получения этих полиморфных форм и разработали методику получения 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в желаемой кристаллической форме.
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает
полиморфную форму 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты (обозначенную здесь как кристалл А), рентгенограмма дифракционных полос на порошке которой имеет характеристические максимумы при угле отражения 2θ, составляющем примерно 6,62, 7,18, 12,80, 13,26, 16,48, 19,58, 21,92, 22,68, 25,84, 26,70, 29,16 и 36,70;
полиморфную форму 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты (обозначенную здесь как кристалл Б), рентгенограмма дифракционных полос на порошке которой имеет характеристические максимумы при угле отражения 2θ, составляющем примерно 6,76, 8,08, 9,74, 11,50, 12,22, 13,56, 15,76, 16,20, 17,32, 19,38, 21,14, 21,56, 23,16, 24,78, 25,14, 25,72, 26,12, 26,68, 27,68 и 29,36;
полиморфную форму 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты (обозначенную здесь как кристалл В), рентгенограмма дифракционных полос на порошке которой имеет характеристические максимумы при угле отражения 2θ, составляющем примерно 6,62, 10,82, 13,36, 15,52, 16,74, 17,40, 18,00, 18,70, 20,16, 20,62, 21,90, 23,50, 24,78, 25,18, 34,08, 36,72 и 38,04;
полиморфную форму 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты (обозначенную здесь как кристалл Г), рентгенограмма дифракционных полос на порошке которой имеет характеристические максимумы при угле отражения 2θ, составляющем примерно 8,32, 9,68, 12,92, 16,06, 17,34, 19,38, 21,56, 24,06, 26,00, 30,06, 33,60 и 40,34;
полиморфную форму 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты (обозначенную здесь как кристалл Д), рентгенограмма дифракционных полос на порошке которой имеет характеристические максимумы при угле отражения 2θ, составляющем примерно 6,86, 8,36, 9,60, 11,76, 13,74, 14,60, 15,94, 16,74, 37,56, 20,00, 21,26, 23,72, 24,78, 25,14, 25,74, 26,06, 26,64, 27,92, 28,60, 29,66 и 29,98.
В соответствии с данными инфракрасного спектроскопического анализа кристалл А имеет характеристическое поглощение примерно при 1678 см-1, которое может быть отличимо от поглощения другими полиморфными формами; кристалл Б имеет характеристическое поглощение примерно при 1715, 1701 и 1682 см-1, которое может быть отличимо от поглощения другими полиморфными формами; кристалл В имеет характеристическое поглощение примерно при 1703 и 1219 см-1, которое может быть отличимо от поглощения другими полиморфными формами; кристалл Г имеет характеристическое поглощение примерно при 1705 см-1, которое может быть отличимо от поглощения другими полиморфными формами, и кристалл Д имеет характеристическое поглощение примерно при 1703 и 1684 см-1, которое может быть отличимо от поглощения другими полиморфными формами.
То есть, настоящее изобретение обеспечивает
полиморфную форму 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты (кристалл А), имеющую характеристическое поглощение примерно при 1618 см-1, которое может быть отличимо от поглощения другими полиморфными формами при инфракрасном спектроскопическом анализе;
полиморфную форму 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты (кристалл Б), имеющую характеристическое поглощение примерно при 1715, 1701 и 1682 см-1, которое может быть отличимо от поглощения другими полиморфными формами при инфракрасном спектроскопическом анализе;
полиморфную форму 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты (кристалл В), имеющую характеристическое поглощение примерно при 1703 и 1219 см-1, которое может быть отличимо от поглощения другими полиморфными формами при инфракрасном спектроскопическом анализе;
полиморфную форму 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты (кристалл Г), имеющую характеристическое поглощение примерно при 1705 см-1, которое может быть отличимо от поглощения другими полиморфными формами при инфракрасном спектроскопическом анализе, и
полиморфную форму 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты (кристалл Д), имеющую характеристическое поглощение примерно при 1703 и 1684 см-1, которое может быть отличимо от поглощения другими полиморфными формами при инфракрасном спектроскопическом анализе.
Настоящее изобретение обеспечивает также аморфное соединение 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, которое при инфракрасном спектроскопическом анализе имеет такую структуру полос поглощения, как приведенная на фиг.12. Наблюдается характеристическое поглощение примерно при 1688 см-1, которое может быть отличимо от поглощения полиморфными формами.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает
способ получения кристалла А, включающий кристаллизацию 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в условиях, показанных на фиг. 1 для области I, определяемых температурой и составом смешанного растворителя, состоящего из метанола и воды;
способ получения кристалла Г, включающий перекристаллизацию 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в условиях, показанных на фиг.1 для области II, определяемых температурой и составом смешанного растворителя, состоящего из метанола и воды;
способ получения кристалла Д, включающий перекристаллизацию 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в условиях, показанных на фиг.1 для области III, определяемых температурой и составом смешанного растворителя, состоящего из метанола и воды;
способ получения кристалла Б, включающий высушивание кристалла Д при пониженном давлении и нагревании;
способ получения кристалла В, включающий нагревание 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, суспендированной в смешанном растворителе, состоящем из метанола и воды, в присутствии небольшого количества кристалла В 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарооновой кислоты;
способ получения кристалла Д, включающий перекристаллизацию 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты из смешанного растворителя, состоящего из 2-пропанола и воды;
способ получения кристалла Д, включающий высушивание на воздухе кристалла Г при атмосферном давлении, и
способ получения аморфного соединения, включающий высушивание кристалла Г при пониженном давлении и нагревании.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает
полиморфную форму (кристалл А), полученную кристаллизацией 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в условиях, показанных на фиг.1 для области I, определяемых температурой и составом смешанного растворителя, состоящего из метанола и воды;
полиморфную форму (кристалл Г), полученную кристаллизацией 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в условиях, показанных на фиг.1 для области II, определяемых температурой и составом смешанного растворителя, состоящего из метанола и воды;
полиморфную форму (кристалл Д), полученную кристаллизацией 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в условиях, показанных на фиг.1 для области III, определяемых температурой и составом смешанного растворителя, состоящего из метанола и воды;
полиморфную форму (кристалл Б) 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, полученную высушиванием кристалла Д при пониженном давлении и нагревании;
полиморфную форму (кристалл В), полученную нагреванием 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, суспендированной в смешанном растворителе, состоящем из метанола и воды, в присутствии небольшого количества кристалла В;
полиморфную форму (кристалл Д), полученную кристаллизацией 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты из смешанного растворителя, состоящего из 2-пропанола и воды;
полиморфную форму (кристалл Д) 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, полученную высушиванием на воздухе кристалла Г при атмосферном давлении, и
аморфное соединение 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, полученное высушиванием полиморфного кристалла Г при пониженном давлении и нагревании.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет диаграмму условий кристаллизации полиморфных форм по настоящему изобретению из смешанного растворителя, состоящего из метанола и воды.
Фиг. 2 показывает графическое изображение рентгенограммы кристалла А по настоящему изобретению.
Фиг. 3 показывает графическое изображение рентгенограммы кристалла Б по настоящему изобретению.
Фиг. 4 показывает графическое изображение рентгенограммы кристалла В по настоящему изобретению.
Фиг. 5 показывает графическое изображение рентгенограммы кристалла Г по настоящему изобретению.
Фиг. 6 показывает графическое изображение рентгенограммы кристалла Д по настоящему изобретению.
Фиг. 7 показывает графическое изображение кривой поглощения в ИК-области для кристалла А по настоящему изобретению.
Фиг. 8 показывает графическое изображение кривой поглощения в ИК-области для кристалла Б по настоящему изобретению.
Фиг. 9 показывает графическое изображение кривой поглощения в ИК-области для кристалла В по настоящему изобретению.
Фиг.10 показывает графическое изображение кривой поглощения в ИК-области для кристалла Г по настоящему изобретению.
Фиг.11 показывает графическое изображение кривой поглощения в ИК-области для кристалла Д по настоящему изобретению.
Фиг.12 показывает графическое изображение кривой поглощения в ИК-области для аморфного соединения по настоящему изобретению.
Наилучший способ осуществления изобретения
Способ получения различных полиморфных форм по настоящему изобретению включает различные методы, типичными примерами которых, являются следующие.
Кристалл А существует в виде метастабильной кристаллической формы и получается в условиях, представленных для области I на фиг. 1 и определяемых температурой и составом смешанного растворителя, состоящего из метанола и воды, при использования метода переосаждения с помощью смеси метанол-вода.
Метод переосаждения с помощью смеси метанол-вода состоит в растворении 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в метаноле, содержащем воду, или в безводном метаноле при нагревании, в медленном добавлении воды при перемешивании и начале охлаждения после или в ходе прибавления воды, охлаждении до заданной температуры, сборе кристаллов путем фильтрации и высушивании кристаллов.
В этот период следующие условия кристаллизации являются предпочтительными для получения только целевого кристалла А. Что касается растворителя, используемого для растворения 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты при нагревании, то соотношение метанола и воды составляет от 100:0 до 80:20, предпочтительно от 100:0 до 90:10. Температура растворения может быть 50oС или выше, но предпочтительной является температура кипения смеси. Аргументом в пользу этого является следующее. Если количество воды увеличивается или снижается температура растворения, растворимость резко уменьшается, и большое количество растворителя должно быть использовано для того, чтобы растворить заданное количество 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты при нагревании, что не является экономичным. Количество растворителя зависит от состава смеси, но это может быть количество, способное полностью растворить ее при нагревании. В частности, растворитель добавляют в 5-20-кратном, предпочтительно в 8-15-кратном, количестве по весу по отношений к количеству 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты. Аргументом в пользу этого является следующее. Если количество растворителя слишком мало, химическая чистота образующегося кристалла является недостаточной. С другой стороны, если количество растворителя слишком велико, это невыгодно, и регенерация очищенного продукта иногда снижается.
При перемешивании однородного раствора 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты прибавляют воду для того, чтобы вызвать образование кристалла. В этом случае количество добавляемой воды может определяться как количество, после добавления которого соотношение метанола и воды находится в интервале от 70:30 до 55:45. В случае, если соотношение метанола и воды составляет примерно 70:30, конечная температура охлаждения доводится предпочтительно до 45oC или выше. В случае, если соотношение метанола и воды составляет примерно 60:40, конечная температура охлаждения доводится предпочтительно до 35oC или выше. В случае, если соотношение метанола и воды составляет примерно 55:45, конечная температура охлаждения доводится предпочтительно до 30oC или выше. Предпочтительно охлаждение начинают после того, как соотношение метанола и воды достигает примерно 80:20, но можно начинать и сразу по окончании добавления воды.
Любая кристаллическая форма 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты может использоваться до тех пор, пока кристалл растворяется полностью до начала прибавления воды.
Температура добавляемой воды не является нормируемой, но может контролироваться в том случае, если при масштабировании операции ожидается изменение внутренней температуры. Температура является приемлемой в интервале от 5 до 95oС, но предпочтительно от примерно комнатной температуры до 80oС. Небольшое количество кристалла А в качестве затравки может быть суспендировано в добавляемой воде.
Кристалл Б получают высушиванием кристалла Д при пониженном давлении и нагревании. В этом случае температура нагрева составляет обычно 50oС или выше, предпочтительно от 65 до 100oС. При слишком низкой температуре освобождение от кристаллизационной воды, которая непригодна для практического использования, занимает много времени. С другой стороны, если температура слишком высока, то разложение целевого вещества может привести к снижению его химической чистоты. Степень разрежения устанавливается в соответствии с температурой нагрева, но обычно она составляет 25 мм рт. ст. или менее, предпочтительно несколько мм рт. ст. или менее.
Кристалл В получают путем полиморфного перехода, опосредованного растворителем. Предпочтительно используемым растворителем является такой растворитель, в котором 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновая кислота труднорастворима. Соотношение метанола и воды составляет от 80: 20 до 50:50, предпочтительно от 70:30 до 60:40. Избыток кристалла суспендируют в таком растворителе и прибавляют небольшое количество кристалла В с последующим нагреванием при перемешивании. Количество добавленного кристалла В и температура нагрева оказывают влияние на время окончания превращения в кристалл В. В общем, количество кристалла В составляет предпочтительно 2 вес. % или менее по отношению к количеству 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, превращаемой в кристалл В, и обычно 1 вес. % или менее. Кристаллическая форма 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, которая должна быть превращена в кристалл В, не оказывает влияния на результаты превращения. Температура нагрева оказывает влияние на время, необходимое для завершения превращения, но не является критической, поскольку превращение происходит полностью. Температура нагрева в общем составляет 50oС или выше, обычно 60oС или выше.
Кристалл Г представляет собой метанолят и получается путем высушивания влажного продукта, полученного перекристаллизацией из метанола или смеси метанола и воды, при низкой температуре и пониженном давлении. Если этот влажный продукт сушить на воздухе при комнатной температуре при атмосферном давлении, образуется кристалл Д. С другой стороны, если влажный продукт сушить при высокой температуре и пониженном давлении, образуется аморфное соединение. Что касается условий сушки для получения кристалла Г, то температура составляет, как правило, 35oС или ниже, предпочтительно 25oС или ниже. Если влажный продукт сушат при комнатной температуре и пониженном давлении с целью получения аморфного соединения, то температура нагрева составляет, как правило, 50oС или выше, предпочтительно от 65 до 100oС. Если температура очень низка, необходимо длительное время, чтобы избавиться от метанола, который непригоден для практического применения. С другой стороны, если температура слишком высока, то разложение целевого вещества может привести к снижению его химической чистоты. Степень разрежения устанавливается в соответствии с температурой нагрева, но обычно она составляет 25 мм рт. ст. или менее, предпочтительно несколько мм рт. ст. или менее. Другой способ получения описанного выше влажного продукта включает метод переосаждения смесью метанол-вода с целью получения кристалла А, при котором прибавление воды заканчивается, когда соотношение метанола и воды достигает 70:30, при этом смесь охлаждают и перемешивают в течение длительного периода времени. В этом случае температура при перемешивании в течение длительного периода времени изменяется в зависимости от количества метанола, однако целевой влажный продукт может быть получен при поддерживаемой температуре 30oС или ниже, если соотношение метанола и воды составляет 70:30.
Кристалл Д представляет собой гидрат и получается путем кристаллизации натриевой соли, полученной из 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, или высушиванием влажного продукта, полученного путем перекристаллизации из смеси растворителей 2-пропанол-вода, при низкой температуре и пониженном давлении, либо высушиванием влажного продукта на воздухе при атмосферном давлении, ранее было описано, что кристалл Б образуется, если полученный влажный продукт сушить при пониженном давлении и нагревании. Соотношение 2-пропанола и воды составляет от примерно 90:10 до 50: 50. Однако, если количество воды увеличивается, растворимость резко снижается и, следовательно, необходимо надлежащим образом подбирать количество воды. Количество смешанного растворителя, состоящего из 2-пропанола и воды, не является существенным фактором, однако смешанный растворитель используют в количестве от 5- до 20-кратного, предпочтительно 8-15-тикратное количество по весу относительно количества 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты. Кристалл Д также образуется при высушивании на воздухе влажного продукта, который получают описанным выше методом, при комнатной температуре и атмосферном давлении.
С другой стороны, аморфное соединение может быть получено путем высушивания кристалла Г при пониженном давлении и нагревании. В этом случае температура нагрева составляет обычно 50oС или выше, предпочтительно от 65 до 100oС. Если температура очень низка, необходимо длительное время, чтобы избавиться от метанола, который непригоден для практического применения. С другой стороны, следует избегать высокой температуры для того, чтобы предотвратить снижение химической чистоты, вызываемое разложением целевого вещества. Степень разрежения устанавливается в соответствии с температурой нагрева, но обычно она составляет 25 мм рт. ст. или менее, предпочтительно несколько мм рт. ст. или менее.
Каждая из этих различных полиморфных форм по настоящему изобретению имеет характеристики для промышленного производства и физико-химические характеристики для получения оригинальных лекарственных препаратов, таких, как описано ниже.
Кристалл А существует в виде метастабильного кристалла в пределах нормального операционного диапазона в области I. Эта кристаллическая форма сохраняется в течение долгого периода времени при нормальных условиях хранения (например, при относительной влажности 75%, температуре 25oС и т.д.) и является химически устойчивой.
Кристалл В существует в виде стабильного кристалла в пределах нормального операционного диапазона в области I. Однако опосредованный растворителем полиморфный переход в эту кристаллическую форму обычно занимает несколько дней, что затрудняет воспроизводимость способа получения кристалла В в условиях промышленного производства. Поэтому было необходимо, чтобы полиморфный переход заканчивался в течение короткого периода времени с помощью определенного способа ускорения этого превращения. Для ускорения перехода проводили стадию добавления кристалла В в качестве затравки на этапе суспендирования кристалла, при этом снова требовалось нагревание. Эта кристаллическая форма сохраняется в течение долгого периода времени при нормальных условиях хранения (например, при относительной влажности 75%, температуре 25oС и т.д.) и является химически устойчивой.
Кристалл Д теряет кристаллизационную воду в ходе стадии высушивания при пониженном давлении и нагревании, превращаясь таким образом в кристалл Б. Эта кристаллическая форма сохраняется в течение долгого периода времени при нормальных условиях хранения (например, при относительной влажности 75%, температуре 25oС и т.д.) и является химически устойчивой.
Кристалл Б абсорбирует воду, превращаясь таким образом в кристалл Д в том случае, если кристалл Б хранится при нормальных условиях хранения (например, при относительной влажности 75%, температуре 25oС и т.д.). То есть, кристалл Д может быть получен, если только допустить хранение кристалла Б в условиях нормальной влажности, и является важной кристаллической формой в том смысле, что из него могут быть избирательно получены различные кристаллические формы.
Таким же способом, как в случае кристалла Б, кристалл Г превращается в кристалл Д, если только допустить хранение кристалла Б в условиях нормальной влажности, и является важной кристаллической формой в том смысле, что из него могут быть избирательно получены различные кристаллические формы. Кристалл Г является единственной промежуточной формой, из которой путем высушивания при пониженном давлении и нагревании может быть получено аморфное соединение.
Как отмечено выше, любая кристаллическая форма является пригодной, но кристаллы А, В и Д полезны с точки зрения сохранения кристаллической формы при хранении в течение долгого периода времени. Среди них кристалл А является предпочтительным с точки зрения преимуществ при промышленном получении.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Следующие далее примеры подробно иллюстрируют настоящее изобретение, однако они не ограничивают область применения настоящего изобретения.
Пример 1
Получение кристалла А 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты
К 10 г 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты прибавляли 114 мл метанола и соединение растворяли при нагревании до 65oС при перемешивании. К полученному раствору прибавляли в течение 1 часа 20 мг кристалла А 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в 114 мл воды. Затем раствор охлаждали до 35oС. Кристаллы отделяли фильтрованием и сушили при 80oС при пониженном давлении (2 мм рт. ст.) в течение 4 часов. По данным РСА и ИК-спектроскопии полученное кристаллическое вещество было кристаллом А.
Пример 2
Получение кристалла В 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновои кислоты
К 10 г 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты прибавляли 100 мл смеси метанола и воды в соотношении 70:30, затем нагревали до 65oС при перемешивании. К полученному раствору прибавляли 20 мг кристалла В 2- (3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты. Образовавшиеся кристаллы собирали и перемешивали до превращения в кристалл В, что подтверждали с помощью ИК-спектроскопии. После охлаждения кристаллы отделяли фильтрованием и сушили при 80oС при пониженном давлении (2 мм рт. ст.) в течение 4 часов. По данным РСА и ИК-спектроскопии полученное кристаллическое вещество было кристаллом В.
Пример 3
Получение кристалла Г 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты
К 10 г 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты прибавляли 80 мл метанола, затем нагревали до 65oС при перемешивании. Образовавшиеся кристаллы собирали и перемешивали до превращения в кристалл В, что подтверждали с помощью ИК-спектроскопии. После охлаждения кристаллы отделяли фильтрованием и сушили при 25oС при пониженном давлении (2 мм рт. ст.) в течение 4 часов. По данным РСА и ИК-спектроскопии полученное кристаллическое вещество было кристаллом Г.
Пример 4
Получение кристалла Д 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты
К 10 г 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты прибавляли 90 мл метанола, соединение растворяли при нагревании до 65oС при перемешивании. К полученной смеси прибавляли 90 мл воды в течение 30 сек. Раствор охлаждали до 25oС. Образовавшиеся кристаллы отделяли фильтрованием и сушили на воздухе в течение 2 суток. По данным РСА и ИК-спектроскопии полученное кристаллическое вещество было кристаллом Д.
Пример 5
Получение кристалла Д 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты (перекристаллизация из смеси 2-пропанол-вода)
К 30 г 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты прибавляли 900 мл смеси 2-изопропанола и воды в соотношении 50:50, затем нагревали до 80oС при перемешивании. Полученную смесь фильтровали в горячем состоянии, снова растворяли при нагревании и затем охлаждали до комнатной температуры. Выпавшие кристаллы отделяли фильтрованием и сушили но воздухе на фильтровальной бумаге в течение ночи. По данным анализа на содержание воды по методу Карла Фишера полученный кристалл содержал 2,7 вес.% воды. По данным РСА и ИК-спектроскопии полученное кристаллическое вещество было кристаллом Д.
Пример 6
Получение кристалла Д 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты (перекристаллизация из смеси метанол-вода)
Растворяли 33,4 г 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в 334 мл смеси метанола и воды в соотношении 95:5 при нагревании и перемешивании. После того как смесь была нагрета до кипения при внешней температуре 85oС, постепенно прибавляли 119 мл воды. Затем прибавляли 150 мг кристалла В, смесь продолжали нагревать при кипении в течение 4 часов. После охлаждения продукт реакции сушили при 80oС при пониженном давлении (2 мм рт. ст.) в течение 6 часов, получали 33 г кристалла Д. По данным РСА и ИК-спектроскопии, полученное кристаллическое вещество было кристаллом Д.
Пример 7
Получение кристалла Д 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты (получение из кристалла Г)
Кристалл Г, полученный в соответствии с примером 3, сушили на воздухе на фильтровальной бумаге в течение ночи. По данным анализа на содержание воды по методу Карла Фишера полученный кристалл содержал 2,6 вес.% воды. По данным РСА и ИК-спектроскопии полученное кристаллическое вещество было кристаллом Д.
Пример 8
Получение кристалла Б 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты
Кристалл Д, полученный в соответствии с примером 4, сушили при 80oС при пониженном давлении (2 мм рт. ст.) в течение 2 суток. По данным РСА и ИК-спектроскопии полученное кристаллическое вещество было кристаллом Б.
Пример 9
Получение аморфной формы Д 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты
Кристалл Г, полученный в соответствии с примером 3, сушили при 80oС при пониженном давлении (2 мм рт. ст.) в течение 4 суток. По данным РСА и ИК-спектроскопии полученное кристаллическое вещество было аморфным.
Пример 10
Определение стабильности
Определение стабильности кристаллов А, Б, В, Г и Д проводили в следующих условиях.
Условия хранения 1: хранили в запаянном состоянии при температуре 40oС и относительной плотности 75% в течение 3 и 6 месяцев.
Условия хранения 2: хранили в незапаянном состоянии при температуре 40oC и относительной плотности 75% в течение 1 и 3 месяцев.
В итоге превращение кристаллов Б и Г в кристалл Д могло быть подтверждено с помощью рентгеноструктурного анализа на порошке и анализа методом инфракрасной спектроскопии после трехмесячного хранения в условиях 1 и после месячного хранения в условиях 2. Было подтверждено, что после превращения кристалл Д сохраняет кристаллическую форму после шести месяцев хранения в условиях 1 и после трех месяцев хранения в условиях 2.
С другой стороны, превращение кристаллов А, В и Д в другие полиморфные формы не могло быть подтверждено после шести месяцев хранения в условиях хранения 1 и после трех месяцев хранения в условиях 2.
В ходе всего периода тестирования не было установлено никаких изменений в общем количестве примесей в каждой полиморфной форме по сравнению с тем, что наблюдалось до начала тестирования.

Claims (27)

1. Полиморфная форма 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, рентгенограмма дифракционных полос на порошке которой имеет характеристические максимумы при угле отражения 2θ, составляющем примерно 6,62, 7,18, 12,80, 13,26, 16,48, 19,58, 21,92, 22,68, 25,84, 26,70, 29,16 и 36,70o.
2. Полиморфная форма 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, рентгенограмма дифракционных полос на порошке которой имеет характеристические максимумы при угле отражения 2θ, составляющем примерно 6,76, 8,08, 9,74, 11,50, 12,22, 13,56, 15,76, 16,20, 17,32, 19,38, 21,14, 21,56, 23,16, 24,78, 25,14, 25,72, 26,12, 26,68, 27,68 и 29,36o.
3. Полиморфная форма 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, рентгенограмма дифракционных полос на порошке которой имеет характеристические максимумы при угле отражения 2θ, составляющем примерно 6,62, 10,82, 13,36, 15,52, 16,74, 17,40, 18,00, 18,70, 20,16, 20,62, 21,90, 23,50, 24,78, 25,18, 34,08, 36,72 и 38,04o.
4. Полиморфная форма 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, рентгенограмма дифракционных полос на порошке которой имеет характеристические максимумы при угле отражения 2θ, составляющем примерно 8,32, 9,68, 12,92, 16,06, 17,34, 19,38, 21,56, 24,06, 26,00, 30,06, 33,60 и 40,34o.
5. Полиморфная форма 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, рентгенограмма дифракционных полос на порошке которой имеет характеристические максимумы при угле отражения 2θ, составляющем примерно 6,86, 8,36, 9,60, 11,76, 13,74, 14,60, 15,94, 16,74, 17,56, 20,00, 21,26, 23,72, 24,78, 25,14, 25,74, 26,06, 26,64, 27,92, 28,60, 29,66 и 29,98o.
6. Полиморфная форма 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, имеющая при инфракрасном спектрофотометрическом анализе характеристическое поглощение примерно при 1678 см-1, которое может быть отличимо от поглощения другими полиморфными формами.
7. Полиморфная форма 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, имеющая при инфракрасном спектрофотометрическом анализе характеристическое поглощение примерно при 1715, 1701 и 1682 см-1, которое может быть отличимо от поглощения другими полиморфными формами.
8. Полиморфная форма 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, имеющая при инфракрасном спектрофотометрическом анализе характеристическое поглощение примерно при 1703 и 1219 см-1, которое может быть отличимо от поглощения другими полиморфными формами.
9. Полиморфная форма 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, имеющая при инфракрасном спектрофотометрическом анализе характеристическое поглощение примерно при 1705 см-1, которое может быть отличимо от поглощения другими полиморфными формами.
10. Полиморфная форма 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, имеющая при инфракрасном спектрофотометрическом анализе характеристическое поглощение примерно при 1703 и 1684 см-1, которое может быть отличимо от поглощения другими полиморфными формами.
11. Аморфная форма 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, имеющая при инфракрасном спектрофотометрическом анализе характеристическое поглощение примерно при 1688 см-1, которое может быть отличимо от поглощения полиморфными формами.
12. Полиморфная форма, полученная кристаллизацией 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в условиях, показанных на фиг. 1 для области I, определяемых температурой и составом смешанного растворителя, состоящего из метанола и воды.
13. Полиморфная форма, полученная кристаллизацией 2-(3-циан-4-иэобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в условиях, показанных на фиг.1 для области II, определяемых температурой и составом смешанного растворителя, состоящего из метанола и воды.
14. Полиморфная форма, полученная кристаллизацией 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в условиях, показанных на фиг. 1 для области III, определяемых температурой и составом смешанного растворителя, состоящего из метанола и воды.
15. Полиморфная форма, полученная высушиванием кристалла Д 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты при пониженном давлении и нагревании.
16. Полиморфная форма, полученная нагреванием 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, суспендированной в смешанном растворителе, состоящем из метанола и воды, в присутствии небольшого количества кристалла В 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты.
17. Полиморфная форма, полученная кристаллизацией 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты из смешанного растворителя, состоящего из 2-пропанола и воды.
18. Полиморфная форма, полученная путем высушивания на воздухе при атмосферном давлении кристалла Г 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты.
19. Аморфное соединение, полученное путем высушивания кристалла Г 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты при пониженном давлении и нагревании.
20. Способ получения кристалла А 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, включающий кристаллизацию в условиях, показанных на фиг.1 для области I, которые определяются температурой и составом смешанного растворителя, состоящего из метанола и воды.
21. Способ получения кристалла Б 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, включающий высушивание кристалла Д 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты при пониженном давлении и нагревании.
22. Способ получения кристалла В 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, включающий нагревание 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, суспендированной в смешанном растворителе, состоящем из метанола и воды, в присутствии небольшого количества кристалла В 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты.
23. Способ получения кристалла Г 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, включающий кристаллизацию в условиях, показанных на фиг.1 для области II, которые определяются температурой и составом смешанного растворителя, состоящего из метанола и воды.
24. Способ получения кристалла Д 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, включающий кристаллизацию в условиях, показанных на фиг.1 для области III, которые определяются температурой и составом смешанного растворителя, состоящего из метанола и воды.
25. Способ получения кристалла Д 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, включающий кристаллизацию из смешанного растворителя, состоящего из 2-пропанола и воды.
26. Способ получения кристалла Д 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, включающий высушивание на воздухе при атмосферном давлении кристалла Г 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты.
27. Способ получения аморфной формы 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, включающий высушивание кристалла Г 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты при пониженном давлении и нагревании.
RU2000107108A 1998-06-19 1999-06-18 Полиморфные формы 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты и способы их получения RU2198169C3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10/173079 1998-06-19
JP17307998 1998-06-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2000107108A RU2000107108A (ru) 2002-01-10
RU2198169C2 true RU2198169C2 (ru) 2003-02-10
RU2198169C3 RU2198169C3 (ru) 2017-07-20

Family

ID=15953825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000107108A RU2198169C3 (ru) 1998-06-19 1999-06-18 Полиморфные формы 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты и способы их получения

Country Status (39)

Country Link
US (1) US6225474B1 (ru)
EP (4) EP2404910A3 (ru)
JP (1) JP3547707B2 (ru)
KR (1) KR100511183B1 (ru)
CN (3) CN1275126A (ru)
AT (2) ATE449765T1 (ru)
AU (1) AU748026B2 (ru)
BE (1) BE2010C024I2 (ru)
BG (1) BG64734B1 (ru)
BR (1) BR9906539A (ru)
CA (2) CA2566652C (ru)
CY (3) CY1109720T1 (ru)
CZ (1) CZ298170B6 (ru)
DE (2) DE69941672D1 (ru)
DK (3) DK1956015T4 (ru)
ES (3) ES2371786T5 (ru)
FR (1) FR10C0022I2 (ru)
GT (1) GT199900216A (ru)
HK (2) HK1029788A1 (ru)
HR (2) HRP20000092C1 (ru)
HU (2) HU229405B1 (ru)
ID (1) ID25775A (ru)
IL (1) IL134594A (ru)
IN (1) IN191537B (ru)
IS (4) IS9020A (ru)
LT (1) LT1956014T (ru)
LU (1) LU91682I2 (ru)
NO (1) NO321308B1 (ru)
NZ (1) NZ503326A (ru)
PL (1) PL200710B1 (ru)
PT (3) PT1956014T (ru)
RU (1) RU2198169C3 (ru)
SI (3) SI1020454T2 (ru)
SK (2) SK287946B6 (ru)
TR (1) TR200000458T1 (ru)
TW (1) TWI248439B (ru)
UA (1) UA57611C2 (ru)
WO (1) WO1999065885A1 (ru)
ZA (1) ZA200000737B (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2530895C2 (ru) * 2009-07-15 2014-10-20 Тейдзин Фарма Лимитед Способ получения кристаллов полиморфной 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты добавлением растворителя, плохо растворяющего вещество
RU2600816C2 (ru) * 2011-01-18 2016-10-27 Пфайзер Лимитед Твердая молекулярная дисперсия
RU2632884C2 (ru) * 2013-03-29 2017-10-11 Тейдзин Фарма Лимитед Производное пиразола

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9906539A (pt) 1998-06-19 2000-08-15 Teijin Ltd Polimorfo de ácido 2-(3-ciano-4-isobutil-óxi-fenil)-4-metil-5-tiazol-carboxì lico, composto amorfo, processos para produção de um composto amorfo, para produção de cristal, a, b, c, d, g de ácido. 2-(3-ciano-4-isobutil-óxi-fenil)-4-metil-5-tiazol-carboxì lico, e, polimorfo
US20030109525A1 (en) * 2001-07-10 2003-06-12 Pharmacia & Upjohn Company Crystalline thiazine oxazolidinones
WO2003016305A1 (en) 2001-08-15 2003-02-27 Pharmacia & Upjohn Company Crystals including a malic acid salt of n-[2-(diethylamino) ethyl]-5-[(5-fluoro-2-oxo-3h-indole-3-ylidene) methyl]-2, 4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide, processes for its preparation and compositions thereof
AU2003223158B2 (en) * 2002-01-09 2008-01-17 Emisphere Technologies, Inc. Polymorphs of sodium 4-[(4-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]butanoate
JP2003261548A (ja) * 2002-03-07 2003-09-19 Teijin Ltd ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
AU2003220909B2 (en) * 2002-03-28 2008-09-18 Teijin Limited Solid preparation containing single crystal form
JP2008545627A (ja) * 2005-05-09 2008-12-18 タツプ・フアーマシユーテイカル・プロダクツ・インコーポレイテツド 腎結石症を治療する方法
CN100430055C (zh) * 2005-11-11 2008-11-05 天津泰普药品科技发展有限公司 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体及其制备方法
EP2039691B1 (en) * 2006-06-23 2013-09-18 Teijin Pharma Limited Process for production of a polymorph of 2-(3-cyano-4- isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid
CN101812035B (zh) * 2006-09-07 2012-03-21 上海医药工业研究院 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法
CN101139325B (zh) * 2006-09-07 2010-05-12 上海医药工业研究院 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法
MX2009004984A (es) * 2006-11-13 2009-09-23 Takeda Pharmaceuticals North A Metodos para conservar la funcion renal utilizando inhibidores de oxidoreductasa de xantina.
US20090124623A1 (en) * 2006-11-13 2009-05-14 Christopher Lademacher Methods for preserving and/or increasing renal function using xanthine oxidoreductase inhibitors
CN102093309B (zh) * 2006-12-07 2012-07-04 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他的晶型及其制备方法
CN102093308B (zh) * 2006-12-07 2012-08-29 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他的晶型及其制备方法
CN1970547B (zh) * 2006-12-07 2011-04-06 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他的晶型及其制备方法
BRPI0806608A2 (pt) * 2007-01-19 2011-09-06 Takeda Pharmaceuticals North America Inc métodos para prevenir ou reduzir o número de surtos agudos de gota utilizando inibidores xantina oxidoredutase e agentes anti-inflamatórios
CN101412700B (zh) * 2007-10-19 2011-06-08 上海医药工业研究院 非布司他的晶型及其制备方法
CN101386605B (zh) * 2008-10-23 2010-09-08 中国科学院上海药物研究所 非布司他新型晶体及其制备方法
CN101759656B (zh) * 2008-12-12 2013-04-03 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他新晶型及其制备方法
CN101768150B (zh) * 2009-01-05 2014-08-06 常州市第四制药厂有限公司 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法
US20100311756A1 (en) * 2009-01-22 2010-12-09 Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Methods for delaying the progression of at least one of cardiac hypertrophy, cardiac remodeling or left ventricular function or the onset of heart failure in subjects in need of treatment thereof
CN101891702B (zh) * 2009-05-22 2012-07-04 重庆圣华曦药业股份有限公司 非布司他的晶体、制备方法及在药物中的应用
EP2398784B1 (en) 2009-06-10 2012-10-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of febuxostat
JP5519201B2 (ja) * 2009-07-15 2014-06-11 光孝 北村 ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
CN103936689B (zh) * 2009-07-17 2016-08-17 北京利乐生制药科技有限公司 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法
WO2011080651A2 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of febuxostat
EP2536699A2 (en) 2010-02-19 2012-12-26 Cadila Healthcare Limited Substantially pure salts of febuxostat and processes for preparation thereof
CA2792036A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorph of 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid
CN101824005B (zh) * 2010-04-27 2012-06-27 上海凯米侬医药科技有限公司 一种非布索坦的晶型q及其制备方法
WO2011134101A1 (zh) * 2010-04-27 2011-11-03 上海凯米侬医药科技有限公司 一种非布索坦的新晶型n及其制备方法
EP2563768A4 (en) * 2010-04-29 2013-07-31 Reddys Lab Ltd Dr MANUFACTURE OF FEBUXOSTAT
IT1400310B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e statine e loro uso.
IT1400609B1 (it) 2010-05-10 2013-06-14 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e metformina e loro uso.
IT1400309B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso.
IT1400311B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e antagonisti del recettore dell'angiotensina ii e loro uso.
ES2553584T3 (es) * 2010-06-25 2015-12-10 Sandoz Ag Polimorfos de Febuxostat
TW201217347A (en) 2010-07-13 2012-05-01 Interquim Sa Process for preparing the crystalline form a of febuxostat
WO2012020272A2 (en) 2010-08-13 2012-02-16 EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság New salts, polymorphs and solvates of a pharmaceutical active ingredient
AU2011299153B2 (en) 2010-09-10 2014-10-30 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods for concomitant treatment of theophylline and febuxostat
US20130190368A1 (en) * 2010-09-24 2013-07-25 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of febuxostat
CN102442971B (zh) * 2010-10-13 2014-06-18 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 非布司他的晶型及其制备方法
WO2012048861A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Gador S.A. A novel febuxostat crystalline form and the process for the preparation thereof
US20130225830A1 (en) * 2010-10-28 2013-08-29 Mapi Pharma Limited Polymorphs of febuxostat
CN102127033A (zh) * 2011-01-21 2011-07-20 北京虹湾医药技术有限公司 非布索坦晶型及其工业化制备方法
EP2502920A1 (en) 2011-03-25 2012-09-26 Sandoz Ag Crystallization process of Febuxostat from A
WO2012131590A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Sandoz Ag An improved process for preparation of febuxostat and its polymorphic crystalline form c thereof
US20150031732A1 (en) 2011-04-15 2015-01-29 Ranbaxy Laboratories Limited Febuxostat solid dispersion
WO2012153313A1 (en) 2011-05-11 2012-11-15 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of febuxostat
WO2012168948A2 (en) * 2011-06-06 2012-12-13 Hetero Research Foundation Process for febuxostat
WO2012172461A1 (en) 2011-06-13 2012-12-20 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of febuxostat
JP2014533297A (ja) 2011-11-15 2014-12-11 マイラン ラボラトリーズ リミテッドＭｙｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ フェブキソスタットの多形の調製方法
WO2013088449A1 (en) * 2011-12-16 2013-06-20 Natco Pharma Limited Stable crystal form of febuxostat and process for the preparation thereof
EP2925306A1 (en) 2012-07-12 2015-10-07 Alembic Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition of febuxostat
EP2692342A1 (en) 2012-07-30 2014-02-05 Interquim, S.A. Process for the preparation of pharmaceutical compositions comprising febuxostat in the form of tablets
WO2014057461A1 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline form g of febuxostat
CN103936688A (zh) * 2013-01-21 2014-07-23 上海华拓医药科技发展股份有限公司 2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸a晶的制备方法
CN103396378B (zh) * 2013-07-29 2015-06-10 杭州朱养心药业有限公司 非布司他结晶
CN103588724B (zh) * 2013-09-10 2015-05-20 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种非布司他晶型a及其制备方法
WO2015063561A1 (ja) * 2013-10-22 2015-05-07 日本ケミファ株式会社 2—[3—シアノ—4—（2—メチルプロポキシ）フェニル]—4—メチルチアゾ一ル—5—力ルボン酸の小型化結晶、その微粉化物及びこれらを含有する固形製剤
EP2881116A1 (en) 2013-12-05 2015-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Febuxostat composition
EP2902016A1 (en) 2014-01-30 2015-08-05 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Febuxostat tablet
CN103739568B (zh) * 2014-02-07 2015-09-16 浙江普洛康裕制药有限公司 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸a晶型的制备方法
DK3176166T3 (en) 2014-07-30 2019-02-18 Teijin Pharma Ltd AZOLBENZEN DERIVATIVE AND CRYSTAL THEREOF
EP3002006A1 (en) 2014-10-01 2016-04-06 Bluepharma - Industria Farmacêutica, S.A. Pharmaceutical composition capable for the incorporation Febuxostat in the crystalline modifications F10, II, G and A
CZ27857U1 (cs) 2014-12-12 2015-02-23 Zentiva, K.S. Formulace obsahující tuhý roztok febuxostatu
JP2016150917A (ja) * 2015-02-17 2016-08-22 株式会社トクヤマ バルサルタンの結晶の製造方法
JP7164926B2 (ja) * 2015-04-22 2022-11-02 日本ケミファ株式会社 ２－［３－シアノ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸の結晶、その製造方法、及びそれらの利用
EP3153158A1 (de) 2015-10-09 2017-04-12 Stada Arzneimittel Ag Orale febuxostat-tablette
CN107540630A (zh) * 2016-06-29 2018-01-05 康普药业股份有限公司 一种非布司他化合物及制备方法
GR1009119B (el) 2016-06-30 2017-09-18 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε." Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα μη πουρινικο επιλεκτικο αναστολεα της οξειδασης της ξανθινης και μεθοδος παρασκευης αυτου
KR20180013563A (ko) * 2016-07-29 2018-02-07 한미정밀화학주식회사 고순도 결정형 페북소스타트의 개선된 제조 방법
CN106565627B (zh) * 2016-10-10 2020-01-10 扬子江药业集团有限公司 一种非布司他药用晶型的制备方法
GR1009659B (el) 2018-09-07 2019-11-28 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα συμπλοκο αλατος της φεβουξοστατης με οξειδιο του μαγνησιου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
JP7389044B2 (ja) 2018-09-28 2023-11-29 株式会社カネカ 安定性に優れた還元型補酵素ｑ１０結晶の製造方法
CN112390766B (zh) * 2019-08-13 2022-09-06 浙江天宇药业股份有限公司 一种非布司他a晶型的制备方法
CN111004191A (zh) * 2019-10-24 2020-04-14 武汉光谷亚太医药研究院有限公司 一种大粒径非布司他a晶的制备方法
JP7506475B2 (ja) * 2019-12-26 2024-06-26 東和薬品株式会社 フェブキソスタット製剤

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8506572D0 (en) † 1985-03-14 1985-04-17 Appointrose Ltd Fire-resistant enclosures
EP0237608B1 (de) 1986-03-21 1992-01-29 HEUMANN PHARMA GMBH & CO Kristalline, wasserfreie Sigma -Form von 2-[4-(2-Furoyl-(2-piperazin)-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5015646A (en) 1987-08-28 1991-05-14 Bristol-Myers Squibb Co. Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone
CA2073981C (en) * 1990-11-30 2002-01-08 Shiro Kondo 2-arylthiazole derivatives and pharmaceutical composition thereof
JP2706037B2 (ja) * 1993-04-13 1998-01-28 帝人株式会社 シアノ化合物およびその製造方法
JP3202607B2 (ja) * 1996-08-01 2001-08-27 帝人株式会社 ２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法
BR9906539A (pt) 1998-06-19 2000-08-15 Teijin Ltd Polimorfo de ácido 2-(3-ciano-4-isobutil-óxi-fenil)-4-metil-5-tiazol-carboxì lico, composto amorfo, processos para produção de um composto amorfo, para produção de cristal, a, b, c, d, g de ácido. 2-(3-ciano-4-isobutil-óxi-fenil)-4-metil-5-tiazol-carboxì lico, e, polimorfo
AU2003220909B2 (en) 2002-03-28 2008-09-18 Teijin Limited Solid preparation containing single crystal form

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2530895C2 (ru) * 2009-07-15 2014-10-20 Тейдзин Фарма Лимитед Способ получения кристаллов полиморфной 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты добавлением растворителя, плохо растворяющего вещество
RU2600816C2 (ru) * 2011-01-18 2016-10-27 Пфайзер Лимитед Твердая молекулярная дисперсия
RU2632884C2 (ru) * 2013-03-29 2017-10-11 Тейдзин Фарма Лимитед Производное пиразола

Also Published As

Publication number Publication date
CA2301863C (en) 2009-01-27
BR9906539A (pt) 2000-08-15
IS5377A (is) 2000-02-17
EP1020454A1 (en) 2000-07-19
DK1020454T3 (da) 2010-01-04
DE122010000013I1 (de) 2010-07-08
IL134594A0 (en) 2001-04-30
EP2404910A3 (en) 2014-10-29
EP1020454B2 (en) 2013-01-23
PT1956015E (pt) 2011-11-02
UA57611C2 (ru) 2003-06-16
IS3002B (is) 2018-09-15
CA2566652C (en) 2008-10-21
ATE522512T2 (de) 2011-09-15
EP1020454B1 (en) 2009-11-25
ES2336287T5 (es) 2013-04-02
PT1020454E (pt) 2009-12-21
EP1956015A2 (en) 2008-08-13
EP1956014A3 (en) 2008-08-20
CY1109720T1 (el) 2012-01-25
WO1999065885A1 (en) 1999-12-23
HRP20120217B1 (hr) 2019-04-05
SK287946B6 (sk) 2012-06-04
IN191537B (ru) 2003-12-06
IL134594A (en) 2004-12-15
CA2301863A1 (en) 1999-12-23
ES2718467T3 (es) 2019-07-02
GT199900216A (es) 2001-06-08
ES2371786T3 (es) 2012-01-10
EP1956015A3 (en) 2008-09-17
TWI248439B (en) 2006-02-01
IS2886B (is) 2014-07-15
CZ2000582A3 (cs) 2000-07-12
AU4289299A (en) 2000-01-05
RU2198169C3 (ru) 2017-07-20
HRP20000092A2 (en) 2000-08-31
EP2404910A2 (en) 2012-01-11
KR20010023061A (ko) 2001-03-26
HK1118293A1 (ru) 2009-02-06
CY2010006I1 (el) 2012-01-25
ES2336287T3 (es) 2010-04-09
EP1956014A2 (en) 2008-08-13
SI1956015T1 (sl) 2011-10-28
AU748026B2 (en) 2002-05-30
BG64734B1 (bg) 2006-01-31
DE69941672D1 (de) 2010-01-07
SK2202000A3 (en) 2000-11-07
SI1956015T2 (sl) 2018-12-31
SK287928B6 (sk) 2012-04-03
HU229405B1 (en) 2013-12-30
CZ298170B6 (cs) 2007-07-11
DK1956015T4 (en) 2019-02-11
LT1956014T (lt) 2019-03-25
IS9020A (is) 2013-01-25
ZA200000737B (en) 2000-09-08
HRP20000092C1 (en) 2012-04-30
SI1956014T1 (sl) 2019-02-28
FR10C0022I2 (fr) 2013-08-16
DK1956014T3 (en) 2019-04-15
HRP20120217A2 (hr) 2012-05-31
EP1956015B1 (en) 2011-08-31
TR200000458T1 (tr) 2000-10-23
BE2010C024I2 (en) 2018-08-24
HUP0004325A3 (en) 2001-12-28
CA2566652A1 (en) 1999-12-23
PT1956014T (pt) 2019-04-24
BG104159A (en) 2000-08-31
PL200710B1 (pl) 2009-01-30
US6225474B1 (en) 2001-05-01
HK1029788A1 (en) 2001-04-12
CY2010006I2 (el) 2012-01-25
HRPK20000092B1 (en) 2001-10-31
NO20000789D0 (no) 2000-02-17
CN102020617A (zh) 2011-04-20
ID25775A (id) 2000-11-02
HU230799B1 (hu) 2018-06-28
FR10C0022I1 (ru) 2010-05-14
CN102659712A (zh) 2012-09-12
KR100511183B1 (ko) 2005-08-30
LU91682I9 (ru) 2019-01-09
LU91682I2 (fr) 2010-06-22
NZ503326A (en) 2002-02-01
ES2371786T5 (es) 2019-04-22
JP3547707B2 (ja) 2004-07-28
IS9021A (is) 2013-01-25
EP1956014B1 (en) 2019-01-16
EP1020454A4 (en) 2002-05-15
SI1020454T1 (sl) 2010-02-26
NO20000789L (no) 2000-02-17
PL338780A1 (en) 2000-11-20
CY1111841T1 (el) 2015-10-07
DK1956015T3 (da) 2011-09-26
DK1020454T4 (da) 2013-11-25
CN102020617B (zh) 2019-04-23
SI1020454T2 (sl) 2013-03-29
IS9022A (is) 2013-01-25
CN1275126A (zh) 2000-11-29
ATE449765T1 (de) 2009-12-15
NO321308B1 (no) 2006-04-24
HUP0004325A2 (hu) 2001-10-28
EP1956015B2 (en) 2018-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2198169C2 (ru) Полиморфные формы 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты и способы их получения
SK105599A3 (en) Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor and its form i, ii, and iii
PT85435B (pt) Processo de preparacao de polimorfo b da cimetidina
WO2003022251A1 (en) Novel stable crystal form of n-trans-4-isopropylcyclohexyl carbonyl)-d-phenylalanine and process of preparation
CN106905216A (zh) 一种质子泵抑制剂药物化合物及其制备方法
KR810000956B1 (ko) 프라조신 염산염의 α형의 제조방법
MXPA00001399A (en) Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof
JPH0753490A (ja) ベザフィブレートの新規で安定な結晶形

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20110823

PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20140723