HU230799B1 - 2-(3-Ciano-4-izobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolkarbonsav polimorf módosulatai és eljárás ezek előállítására - Google Patents
2-(3-Ciano-4-izobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolkarbonsav polimorf módosulatai és eljárás ezek előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU230799B1 HU230799B1 HU1300546A HUP1300546A HU230799B1 HU 230799 B1 HU230799 B1 HU 230799B1 HU 1300546 A HU1300546 A HU 1300546A HU P1300546 A HUP1300546 A HU P1300546A HU 230799 B1 HU230799 B1 HU 230799B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hőmérséklet
- crystal
- crystalline
- cyano
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 14
- BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N febuxostat Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 title description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 title description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 238000012844 infrared spectroscopy analysis Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 54
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 13
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- BQMDWLHBHLILMV-HVTWWXFQSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O BQMDWLHBHLILMV-HVTWWXFQSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 5
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 108010036387 trimethionine Proteins 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- -1 salt salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000239290 Araneae Species 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 241000258957 Asteroidea Species 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 description 1
- 235000007516 Chrysanthemum Nutrition 0.000 description 1
- 240000005250 Chrysanthemum indicum Species 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000713575 Homo sapiens Tubulin beta-3 chain Proteins 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 101100328463 Mus musculus Cmya5 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000758706 Piperaceae Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036790 Tubulin beta-3 chain Human genes 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009954 braiding Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000006203 ethylation Effects 0.000 description 1
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 125000002951 idosyl group Chemical class C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 101150068863 ispE gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000016732 phototransduction Effects 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A.slúfe4oy.szaktrtakí«
A tál&hsítksy pokmarlbk szaMlyzób alőáliltásáts eosatkstzha lésnek olyan aséiekbaé van jelentőségé, ahet ?g> gyom ^rtvs,„ntm«5 bdtcan;, „igát mmoaégílég ss'abtl fonnaban ktvtmjnh eibáíiium Kb.tdébhtvi a iáig losássy & M3-eia$so-4.tnsbati lézi fedi!H Wdk5-ttaéoÍkárbísnsáz pehntéef ntődoaeíálánnk élőgkiiasárá vts. tsíákozbé Bz a vegyület szabáiyzb bsiast gyákerol n hagysav M vivő bsoszhstszisang Igy gyégyhatésn snyagkétg -^ksthteMfó htpetteiöémía esetés,
Atnlktsr égy hizbnybs kegyalét két vagy tdbhlélé kvssíályes ilfepótbáb Oki, éhekét s kSlStlbhZts kristályos 3.ila.pötnkat polimorfizmusnak nevezzük. Altalánossta ismén, hogy a pohmnrfi^nus egyes polimorfjainak A'!s\shi?\ kmmosok' mén !v kslőnpozo iMdata a m5 tap^n kőzmboa.'ata'o náthán vk Ok kb tmiers-tsk begy a prx'íSs.\S'éshf\4,lorsj ks pekmori módosulatának va^síés.sa különbem), ann betbhást gymeo v> „ V.XS’,’' m ,' '\< s i' s <>\1 \ s t < 1 S «' \ ,n ap· -o'ep»m atasf m\, J,ORs k s\ I <pp \ ro < -s ! < \‘e >i \ f \ ·, , i \'* v e <, ’ &Ά -, ot\v 'rt ve A s zs fizikai ln.taglonsaga.í? a lároias és feldolgozás körülményei között megtanjst.
Ahogy fentebb leinek, az egyik polimorf stabilitása néha kiemelkedő. Ennek megfelelően több polimorf slőlorsktláss esőién nagy jelentősége van az egyes poEmerthk oiöáhitasát előnyben részesítő eijárásíiak Rák)·' < !' < \ ! \ ·, u \ s k ( U.' t < S , <. ,-.,>1 -, x \ )!, K, f '-'í , i \ !
győgyszeíké.szd.onmyekbor ható anya ghésá alkalmaznak, ezáltal előállítható a legelőnyösebb {xslimorf ktlstálylbrá)gi:iapábnaaö.győnyszorkészgméoy.
A W©§2/öh2W szásza pojitaztközi kőazátétáb kjgbáo ismenóhék, az (Ij képiéig öéőboli löki fétíl ÍM-mötil-S'i ígzssikarbohsáv Síéit in énxldt&^tH^Wk
Azonban a fenti iratban nem tettek endkést s pollmtaintmostob tehát ebbess az iratban nem tisztázták tt 2-< ^-Jarp'Mzehüíiiesitaaib-d-meidddiaaoihsrboostA knstalytenoago Az «meneten kísértén tntnepetek akspnie hdnnrtezhmő, hegy epmotátrtti vas szó, azonban az ékíts ites vizsgalatot nem sztka'ö atiapsstban segezteig azért nem mnaisnae iamettatest s pohmert mksklonaáoaísal kapcsolatban, >A polmssirfsasntisnzh abbnss az esetbod van jnletdőságe, ka sziíárébnyag bzíkat takgönnségnl béktlyásőljgk a biölégtki akitvtiásf, s tlzikokémtal föiígdbtsságókat vagy az anyag: Ipari Üjtinigozisztóságát, Wlöésd bs & sábárd kéSzbtíséöyt abatokötl slkalőtazzálk akbőr hagy jeléhtbsége vén a pnlfenrftsnma vlzsgáiaíámtk, és á klvgai: pobsnorl'székkiÁ elOliiásánsfc, Abban az essábéss., bs axanysget htsaszh lésig tarolják, felmenti a kérdés, hogy az adott kristályíöS'mst. stabilan lérníhatö-a, Sábdéa nagy jsiesbősége vén az iparilag kbsmyon és repró-: daWh.ré e<\k<n ek>niüfii,no ki«tc.iefnno<ié.á,
A'Üdméí·'? Jé
P'mmk mtRh'ieknn ti-téhüsnv-'tf Mn? ' C' ,,>\fv'? \'4νΑ'Λ”ΐιΐΐ4 r-etttl :--5. ,v\\Mbet. v> ? ν·tályiomktjával kapcsolatos fent? problémák megoldása. ,5:z;n találmányunkkal eljárást biztosítunk azC ponosorf krlstályformák szelékilv előállítására a polHttorítzroas kimtnatása után.
Kiterjedt vizsgálatokat vágeztürrk ezzel kapcsolatba·;, -is megállapítottuk, hogy a X-fa-tiaoc-d· o<. »<} teP,- tton* t< trd , bo 5 'χ ev ?b' >' |Pf »< ·! ; 'c > tel < > t\ t? >-e t * \tí '' g-,,,ete. „ ce «örsau\ <- \ „ <h\k bee. 5 >o xk'u.r - np, --. teA t.elu v-h-,em V. >bb ''ttk hogy aa amorf vegyüieítól eltérő összes polimorf jellemző por röatgeadiíTtaBcK?;» (XRD) képei mniei. M'-ntl· sgyrk polimorf formára spaetflkos 20 érték jellemző. Még abban az esetbe» is. ha cgyiöejőleg két vagy több pol Imorf forma van jelet», a körülbelül 0% M témtlom detektálható por rötiigeodtffrakiüós analízissel.
Az amorf vágyóidét ts beleé-ssc aa őssze-s pol.nt-uf modot oi.ti m-rmom,- -IR) spekzroaxkcplas anahjnabvn karakterisztikus abszorpciós képet mutat továbbá xéha nz egyes pnhmorí formák olvadáspontja ts kl-lőübdső. Ebben az esethet? a polimorfizmos dlíferennális pásztázó kalormsetriávaí t (>%€ is anal Izálhaid,
7anu)tná?iyozttéc a C polimorf kristályfurtna előállítását, es eljárás; dolgoztunk ki a 2·%3·-<ή3ηο~9Zöbt >. O>’ Cltfl 4 OíCt v u Zvi k ,ί-sx v<, ö C ik’M ti I ,1 t 0' I' i <
Esnek megfelelően tatéi»?áoyo&k a 2-f3<ia?\o-d- Izobutilox?fetn 1) -4 -ntett 1-5-Üarnterhoasav olyan pöli morf formájára vosatkoztk (a továbbiakban ezt C knatályfonaának srevezzllkl, amelytttek por röotgeadíffi'akpióS : felvételén a karakterisztikas etaiesok a következő áb viezzsvetődés-, szögeknél vrmrtak: 6,62’, 10,82’. 13,86'%
15.52% 1Ő.74’ 17,40% 18,00% 1 §,70% 20,16% 21),62 % 21 ,99% 25,50% 2.4,78', 2$, I 8% 34,93% 56.72’ és 58,04’
A 2-f5--c?ano-·) izí?bt?tiioxtieml}-4-ntetii'5-t?&zr»lkarix?nsav egy másik polimorf formájának téri a továbbtakban G krisísdyfotrtií'íítak nevezzük) por töotgendtfítakeiós felvételéit a karakterisztikus csúcsok a következő 2b visszaverődési szögeknél vanrtak: 6,86% 3,36% 9.60% 11.76% )3,74% :4.66% 15 «4% tő, 74% 17,56% 20,011% 21,26% 23,72% 24.78% 25,14% 25 ,74% 26,1)6’, 26,64% 27:92% 20,60% 29,66’ és 29,98% ,4 2(3-cÍa»o-4-?zob»tílox?fenílj“4-:?tet?l-5-tiazoik;?rhor-.sav egy másik poinnorf formájának fezt. a ictvéb'•«w' á kttstálvUttnttí k ,!'s’z^ M zer η» Ό\ηοϊ >< k, <. cn '%oen »,,t s-t^-, s )· »-. --s 7',*tfA visszaverődés; szögeknél) varrnak' 6,62% 7,18% 12,00% 13,26% 16,48% 19,58% 2-,.92% 22,68% 25,84% 26,70'% 29,16’ és 36,70%
A 2'(3'Ckin.O'4-iztsb-iOio:<!femi)45VÍefii'5tjazolkttrbo»s:iv egy másik polimorf for.májának (ezt a továbbiakban B krtstéiyfotmonai nevezzék) por röntgent tftul-v-ö;» felvételeit ,t kamktcríszdkns csúcsok. s l,b\e-kezn 2f) visszaverődési szögeknél vannak: 6,76% 8,08% 9,74% 11,50% 1.2,22% 13,56% 15,76% 16,20% 17.22% 19,58% 21,14% 25,56% 23,16% 24,78% 25,14% 25,72% 26.12% 26,68% 27,68’ és 29,36%
A 2-(3-ölaito-4-iz«hnt;mxiténii í-4-?isetil“S-tiazoíkarb:;nsav sgy másik polimorf formájának fez; a továbbiakban P ktostálvformártak sevezzük) per rön-gendifívakciós letételé?·? & ke.raktesisztikí?s nsossok a kővetkező 20 vissza vetődést szögeknél v-tmt&k; 8,32% 9,68’, 12,92% 16,06’, 17,34% 19,38% 21,56% 24.06% 2-5,00% 30,06% 33,60’ és 40,34%
Az infravörös spektroszkőpláa analízis szedttt az Λ kristályfortttó karakterisztikus abszctpeíejn -atneiiye) tnegkinöítböztetbeíő « tököl ρ<»ΐη?η?;'?00!.....kórölbelül 1678 ctrf'-i-ei jelenik stteg, n 13 kristály karaktérksztikus abszorpciója — amellyé; tnegkblöt-bőztefitető a többi polttsorRól.....körnibeibl 17) :i enfMték 170:
ch? ‘--ttél ás 1682 en; s--nél jelentkezik., a<3 k?isíá;yü?rnt.i karakterisztika:: abswfpci&ja— amely tnegkidöttttözés-fi s többi pölimtttvfl.o; --- köribfeek?) f :,103 ebi Miéi é,s 1219 caY:M.éi: vstg a P kdstélyiktt'tnis lkürakie'rksgikösi áb->
Ι·· II··
SZTNH-100058181 szorpí.hSA.....sstisly snsgkük'inhoxseti sebbs p*es3vxű<si......kés’bibdbi í?ís$ <m':-νΑ van és a G kisskbyjAtíVti?
ÁAsíktsB sAsIdis siávéápébjs ---- Aeéíy síssyksföblAtAsíA á t>bebs pelbrssmkSi -- sítb-ídbidú taGd ébbkesb és Uspa sísj \s>*i vast.
Tsha· taMbeáeyGek sZ43^isPé^iWí<iteifefisíM^»édk$-4éz4íké?bö8^v pöÚm«>ri'C feistáSylvn^áí biAslíésAk yybgyss:éS'kévAt?víét?yíV vösésíkedk,: ábívlybvb éblstvörSs spslas'öszkspm smi&Bte kbáblfeéíüj kdö íM'Aip A«. |2íp cssi'kfk)>w tetsÁtbdsAskw absésrpsíiöÍé, 8?e<sUysé ivsgkOrbPzjekietö a iebbi poM«ÍRÍS'SÓL
A Z'rt-Sí&áa-T'üöIxasfeslfesiíH-íGmldTwltóvavév egy ssddk © krhbiyx - '! i- νχ\ , „ xp,^ >^<s x< 5 x,„k ,\η\! U> \ <\ <>h x sS x\\k s íi! x>
abmajxíék ssselb'd stegMuláefeSeW8^ a íébbkpekwi'NdA 2't3-e)a?-íe4-í;?<íbtitbevi«kab)'4-s?-«iíí.ikd-bars>ikadxísii;ssv egy ss-atssk polimorf fös'»-?áj«b'a?k (Λ kiisiélyb>fs;?a) bBravédB sps-MfíiSZkóotés astísbrBbvs· bb?'bb>«bb Bkík ixAA-ab vsa kaísíkterAssdkas ssbssres'pe-éis, sbíiblyel ii'ísgköjöfifeAKkéh-Aá á tŐMbÍpsíibwrtíól,
A Z-G'&wé-A-ÍAAvAl&íisAíAD-A'SipíFS-thsAikss’feeíissv yyy ÁÖSÁ pötköiAí tbnbéjsí?sk (B éBst«ByBssw?) sethísAAB épsBwsxBőphs s&siBBsbeb BbÁbbeAB 1715 m' Aéi, Hbl cafMél és léfö caíP-gél w késAktoBAÁGé sbszeayxúöjs, seedhad wgküÁ?OAsthé?B st ;ebbi pbHíb^ót \ *<' ' v o>c ' 3 ' u ' kx>\>j ap ρλ! v i*m'}(wiw\e'x s ' }»<! f<b. <. <- χ \ <b V'v' <' e«- ’ \ k' < ibí'S' ’ <- x ' <' x, \? «\x a\s>\ -> « arsrlh'sM íwgk«ii7r»b\töteí.het$ s tbhb; polimorfiéi.
Ar -énért Tb<'i,híK4'btcbíAAosiksvbS'A-ps'SbbtntíS^bb «rboes-tt, srstta\e?bs sp^kiTouker-G' ieNoek ;? «171 ,11-5753 béKbb
TiUétweytsíík khéjféd tevábbb s C fcdAkhdbresss slÁélBtbsbAk á?7éiys?vk söbSb ?7é?3Sék-v?» obiöszéi-fevetekben á?é8?pe«i74it 77At h8x'-44&ob«xRe\sietisSM--nteiii-S-5avnisatbxsa'. -«t kss menm «séy«? 77,Ae?,«?>t«'d'«.'''huhk'W’íüih' ν«ΐ««>ί ^'íurolaA-sí'sas « kiietiAteeM ek'**k «< |\ n Βο«5«?Α,
A 0- kmíNyibmib -ögy ád&ítÍk <d?k bísyy a tXJ-’éiáh^^oteÖóxHeöOH^éíIM-íteötóf^ÍnmU· az A Ί é --λρ 7«ié'u h'rcA «v-v e\ ' - et ” \ ’v -« ere 11 <- f v\ - es >.. t\ « ->
-A;·: eldbabedtsswék ésszétéiebléí étóAétyvébfsjki vagy ti' !'eieei-!.\'b;itbes5i'<ablBi5'i!'-'tib'''ii-«r'«:bai;\Vi.<eset ?'pfe|KS««t>! vtr Ndesresl·\<$J bt-ί a?k?a;?t«' ivmUjiA, vagy ϊ \O v ««'«'«< -, .. - \ « ? k
AA A ks-sstélylBt'seé «íöíbbébA soráé & 773''VisW'4-ís7bt;BtevBv3l0-A'?7etB-5-ttarébxS?í'b<sbA?Vé?: As 1, ábra b íégldiéfeae Mtbatd köréisAíijíVk közM, wvomssesi w« Ott wgbsiíásOzéb beseárséidéteo ss sseiAiisb-vfe elAbsrei-kevbíf'ák Assseiéteisíél tetáíyesRjuk.
A $> st‘íAANfei-fíis. sdbái ktásss SebB? á 7-p -ésaeé-d -iksíbötsexllbstb j-'AessödbdA A?««btadjiwayal sx 1, Sása ti «oeN-lbav AihabA-AuhnAovk keret?, so-saya ,ν e«: s-twhuaevt-ít ;ν?ίΑ?χ1«νθ' «η «η<κ«ϊ\·Β>¢A Β ks ?,;'·<«;> t«xw vbesbitassjcef'A -«ö ΒΜΑ;ΑΑί'ίΐί<ν obkitvaVA «verseisk? tsoato h«X'bn« sjáeba?,
Ab í?w?'f végy&t ύWMsa A«dm ÍAMdMykw?«b vArtkesbsB fs>'íx?>áseí? bo bve krsstiByeebjssk.
\ 7'7'«.\t?\« 't'í<'<'k?«''e\ii'e««d 4 ne««>> ts«,-7-,«-K-ísso rT'e.ef, B k'«\kibt.'i?>A a G b?'A,'A?'ss'«a esbkkveiétt:-.«y»íK^<ín beVsíés kéüw vébAbt ssA'béSiivsb MAjús?élA.
ri;
Ví«nk«\d térin: tti> no*- rie'.teü « noonn-u C Imtáiriöm-n \ nmeivé: msttiOvn-vi, ri:-\. ztkovviékb-r s \'t s Ml ö <' < < -t <*' u '>' χ nR n '- ' ív tok > ri m soet o ?< s > ' \\ s <s eke c ében vegyen hevítésé vei á: Htunk eló. valóm; ni y '^hrvtf u kx*.tei>\'Oi,-t ' <? ''uvc' '''./ri^uex'üvíri·' ntot»: > >ts>rii λΙ»:μ', ' íV\ívosí'\í„ixií átüljük >?;ö az 1. ábra Hl. régiójában látható köri; tniényék közóó, nevezetesen az ri: meghatározóit hömérsékleívs és metanol és ri: ohlOszerkeverók összetételnél, vagy
C :' > on o * m'bnt <x u ú > x't ' - iri kvri sa- o v> \« ri s , > jriri c>: ri v t-t --ri x* sitássai állítwak eiö, vagy δ D teistáivíorme környezeti nyomáson levegőn végzet! szárításával állítjuk dó,
A pohtnorf A kristáhibru-á: 2-f?vía:::--4 íznhoblosifeúO-ó-mdiká-áíázolkarlmrísay kristályosításával állítjuk elő az. i, ábra 1. régiójában lá:b;i:ö körílktídnyek zözíít, nevezetesen az ri: snse,i;e.:á:<;;«>;: hömártfekleteti ér metanel-viz oldószerkeverék összetételnél,
A polimorf í> .kristá.iyibríná; S-D-ciano-d -izotnitiiuvifenül-;·· meiil 5tjiaz.oi.karbonsstv kmtáiycsiilaával ásiit-usk eiö az. k ábra Π. régiójában látható körülmények között, nevezetesen az rit meghatátozott höxnérsékle'er < < nntv-ol víz «-fvx'nkxn. essjek’eh,,
Az amorí kés-chuíO'ó-izobtitilorife'niij-i-meöi-á-őazolksrbonéixei.: a D kristályíbrtna csökkentett nyomáson törtémö hevítéssel végzet: szárításává: áltifiuk elő
Az 1. ábráz: a találmányunk szerbit: polimorfok kristályosítási diagrammja látható n-ssanni/víz oldószerben, s~ ábrán 5í k kíuuMu'n a \R'ri trivcioh krhrió
3, ábrán a S krístály&íma XRX> felvétele látható, o 4, ábrán a találmányunk szerinti C kristály tonna X.RD felvétele látható, az 5. ábf&o a ,t> kiástál ytbrrsa XRD felvétele iátbató.
λ 6. ábrán a találmánynak szeri:·:: -fe knstáis toona X R.í> felvételé látható, & ?'. ábráit az. A kristály fonna ’R absxorpeiős görbévé tárható, a S, ábrán a 11 kristályforma ÍR abszwptiös görbéje látható, a ?, ábrát) a taiab:iá::yu:ikszerin:: C kmtályferms ÍR abszorpciós görbéié iáiban':, a it). ábrán a O kí isíáiyíernzz ÍR abszorpciós görbéié, iáriitó, a 1 í. ábrán a takilrsásyznik szerinti G krístáMbrma IR abszoípciós görbéje láihetó, a 12. ábrán az antorf vegyül··? ÍR abszorpciós, görbéje tárható,
A találmányunk szerinti különbőzé polimorf tormák elöáüitása többféle eljárást foglal magában, ezekre vonatkozó példákat Ismertetőnk az alábbiakban.
Az Λ kristálymódcsuiat agy snefa«!abtl kristály tonnái átkon es az i. ábra 1. u-gsójab.ns látható körönnényes között állítható eiö, nevezetesén sz: ott meghatározott höruetsékíefen és metsnol-vtz oldószerkeverék őszsaetételnél. egy meíartobvi? elegy bői végzett kfesapáson alapuló eljárás atkaisoazásáv&i.
A ni-etanoi/vlz elegyböl végzett kícsapáson alapuló eljárás során a i-pá-ciano-ó-szotniiiiuxifenili-i-sní'iíl·· -s -íiazrikiobnnsíivat víztartalmú tr.e’aíiolbitn vagy esze* metanolban oídini; 5-.evk«;·· közben, ét lassan keverés kórban v-,z»t adunk hozzá, a sóz hozzáadása kézben vagy ntan botén; kézsgák. es -egy eióte megbatározott hótnérsókién é hüijnk. rnajri a kristályokat sz-hésse; ősszegyiötpb; és megszáritiui:
$ ílhő-zn v ísetöevt az eiőa'm'tam ktvánt A kosták torma ki,mröktgoa ehkdlk,tm,hao alkalmazott kristályv!?tims körükoéttyek előnyőseit & következők. A d-(íl~elanö-dnzAmiöoxilérd}A-,B-íeíilA-ilazxtíkátŐbns.sv: hevítés közben vögzatt Adásánál a metanoVvIz atiny HMs.O és SÖ9Ö közötti, előnyösen üköd) ös Ölklő közööi Az Adást hőmérséklet só C vsgy emsál ntngssahb lehet. előnyösen vtsszaloiyatö hhtő aknt tbrrsdva oldjak línnek oka a következő. B« a vtó otennytségát növeljük, vagy az oldást aiatsony hőmérsékletért végezzék, aA AÁhshÁ ság drasztikusan osökkett ás nagy mennyiségű oldószert kék hasztnálni a áAá-eíanoAózvíkntilöVíimtlljA-metk·' A-· lazolkarAmsav hevítés közben történő Adására., ami nem gazdaságos. Az oldószer mennyiségét beMyágölja. V ösSaZAR'I o onAOí dv«í'«,v»ha;vA< O yad menny'segg ztdeozert o, UK'k 1.0 ü'« k\ Mi Ahese, \íges feloldani, Közelebbről, az oldószert & dd ><!&ηοΑ'όο>ΙΐοΜοχ^0ΑίΜ-®ζΑό5-θί«Μ^?0ο?ϊ;«ζν tömegére vonatkoztatva 5-áÖ'Szoros nmnnyíségisen, elónyősett k-lá-szztrös otettítylségimn adagoljak, finstek oka a következő, íf \t t, χ tt --ί w. <.e>\ mk ke, no t < eset a. ν,·»ν ’ ' h .? A. x >
Al nagy, ez nem gazdaságos és & tisztított tennék kitermelése sóba torsi
A 2'(.betarsiva-'íaítbí5tiiox!fettdH-inettbS-tkt:roíkarA>Bsav homogén Adatának keverése ködben: vizei adagolónk a krlstálykégződés otegindhásám, libben az esetitest a hozzáadott viz mennyiségét ügy határozhatják meg, hogy a metanohviz végső aránya 7&3Ö és $5.4$ közötti latzományhan tegyed. Abban az:esetfet, amrkor a eietanA tt? antiK kord heh: 1 10 a n'iut bah'»» home-sekkt előnyő^'n A 't 'agg esne! o>aea«ahb khbat· az esetben, antikat a meíaaökviz arány körtlihelöl öíkdö, a végső Itatási hőnaérséklet előnyösen 35 A? vagy magasabb, Abban az. esetben, amikor a metaoökvia arány körülbelül 55:a5, a végső hlliési hörnétaéklet előnyösen sö <:C vagy magasabb A kötést előnyösen az. titán kezógik öreg, hogy a metanokvíz arátsy eléri a dO;28 o\k^:, de ekzzdheto ko ^etiZ ü ,t t-/bo ιΩ-'ί-νχ, ott ít dk t-'ClanoAdznhtnildzÍhmtk-d-menlA'ttazolkaiheosav Atrmilyen krsstálylbrmája használható, {>'<>''bet *-ft ' t \'! >st te ot todm , v : o z at n <'k nt'. ·. , o'
A hozzáadott vtz hőmérséklete nem kritikus, azonban beállítható, ha a sntivelei sarán belső hőmérséklet' változásra számítunk. kittnek megfelelően a bötstérséklete $ :'C és kő »<? közötti, aznnhan előnyősért körülbelül <·ζ’<'θηοΧ!«ΑΐηΙ << \ hoA'.íődnir r trOzí: ,f -\ .Oats dm<m\„th,í ont m-. tt vont t er,n A όν, tábe ázott,tpenöalbatersk
A & kristélyforrtta éíSÁIiíháíé n G krlstáiyíbrmatesdkkéníeti: nyomásán hsyííés közben íörlénő szjírhásávek Éhben az esetben a hevítést hőmérséklet általában $Q tol vagy ennél megtssahh, előnyösen ÖS »c ás W *6 közötti, m a. hem?',>zk!<; ot: J km ts, h \v.< siót vesz «cmk a km\ u \α,Ά\Α na,, .no szempnmbA nem megfelelő Másrészről ha a hotnársekkd tül ináén?, a kemtni tisztaság valosAnnleg esők kan, •mi vei. az elöál imsoí kívánt anyag: hozol ik. A vákuumot la bővítési hőmérséklet szerint állít jek he, azotthsn Áiíalá> t>an ez ásídm zot t '* ./Ήα r A k v, >h «. < nv \m ' I ' > >. . A s *tx
A C zrtstáh sei\a MöOvbi hatásom webeonno ,\Ά\οΐ azaakda. a, ah-gA <k- : ,<A vi.,z Avat, <. b doszerí alkahmazntm, amelyben a dná-uzoo-htzoörn'loo.eoA'-honid á-ö.vAt, ηΟ'Ί'ν^ A.U\hk Vm Iában metaoA-vIz oldószerkeveréket használónk. A rnetoztok'vlz erány W:léÖ ás álbáö közötti, előnyösen toAÖ ás öő'áll közöd' A kristályokat ebben az okiöszeröen sztíszgendáimk. és ksa mennyiségű ( kristályt adónk hozzá, majd keverés közthen hevhjhk. Az adagolt £ kristály mennyisége es;a hevítést hhzndmdk.lgt öalkdyásoíjá msmtásvsennava v« «'«‘t ío ' ös > \y>»' * 'Άχ \'ím-. <. m! > t N\bs tf » .A s átalakítandó d-fa-elanoA-izobiiblöxl tenjlJ'A-meill'ö-'öazekkarbvinsev mennyiségérö vnmaákoaWvs, 2 tömegé vagy hevesebb, vagy áhAéhso 1 tomegöó vtsgy kevesebb, A í'.í krtsrályformává iltaldkítándő dAílyeídhö-ár é
izobotiioitifeniiyó-soetil'á-ti&zolkarbonsav k.iásiály'íermáj& tsetn gyakorol halast sí sltninkssítksra. Hév késs hői\ \H , b'O' \ ' > i\ * x’ Ox x'x ZrO '' < , ' H t x< '* 5 1 il V \í 1 ·. '< e pontjából. Λ .hevítés! böntessékle! álsaiábssti 50 Al vagy se,Ml srsag&sssbh, vagy általában $0 !'C vsgy ennél magasabb, \ í x: xt-A ;>\'t >., i.\ \ ·.'*, h ke s. <9' e ,,’ λ; »> χ- x 'χ s, \ ’ χ u \ u< 1< 'v<' x ,< m ; χ ,'!,\χ>,·,; χ| töAönő áikGsiéiyösilássst! előá Ibiéit nedves feAmék száriiásáva! álKtnsb eiö áiacsboy böméspékleián ék ééökketÁ téti nyémáson, Asntkér étit a oöős-ss ietptéket sgöbsbösttéhsékléien ék légköri nyomáson levegőn szá?ái|ylb .G \ < X S 0 5 x, ' S 5 <A> 'sx χΧ' } \X < Sx A A x'kLu 0\-x Oí’ VO ) \< !' íx u«> <Á \ / dyttk, amorf vegyőietst kstpnnk, A D kristályfóema előállításánál alkalmazóit szárítási kéröiményekei tekintve s hőmérsékletei általában 35 A'-on vagy·' esnél slaesnayabban vagy előnyösen 35 Al-on vagy ennél absesoayabb< x! th KA! x< ,Άν antwi - xevZ'tmoteks! m ..hona, 4x\sex «ιι\“'χ υκχί, κ<» „j s sk la wf végybiH élöái Utasa ééljábőf, éilalabaa 50 . Aí vagy ennél magasabb ItömérsOefré siéstyössn 05 At és IÖÖ A5 közölt! hőmérsékletté bevhiök. Ha a hevítess hőmérséklet sél alaesntsy, a metanol felszabadulása hosszú Idát χ>χ éx χ \ - * m \n>k <\\>r\'’ e s te Ά Izo Ma zxztxd n .benn xk -I ss <a , r >„ dszíaaég váláséinúteg esékken az: siöáKiiaai k i vént anyag.htaystasa. miatt A váőöéomt a. bevltésl Kémérsákioi χ\;η: Ássuk A, a/'Vban amabban UH s ha-on .> Uamm-eM txses érnél k'.xébb rs-mve-oe esnn\nv<( néhány Hgmm-en vagy ennél kisebb nyomáson ötdgozettk. .0 létül nedves termék előállítására vonatkozó másik élíásysbaá sta A kfÁíályfbrfpái btetanpKysz rendszsrbőiAégegsl: kiésagással áiŐiilsk elő, óly íböíibtt: hogy a vsa adagolásét befejezzük, amikor a metar.okvíz: arány eléri a ?ö:30 értéket, ékkőt'az tzlegyet lekötjük és bosszú Mejg kéynr|dki Kbbeh éti eséibesv a hösssts tikiig tártő kevémAxtöeténöi ntéányiságAő! fdggöen inegbútárözöii hőmérsékletet! vágezzUk-í azonban abban ag eselöasn ansskot a soasasmt/ytz arány 70:30, a. ieíznékel égy állítják eb, η,·,;; ·, nemessé! lene lé AMm vágy xomei alassomahb értékű' tatjuk
A G kristálytérma egy Idözák aseeiyst a S-jő-0 AttéM-IzöbütlIővlféuŐKŐxmeől-árbázolkerbonsnv nálzíumsöjának egy savból történd loöstályíssftásávai vagy a 2'grnpaeol-viz; oldószerkeverékből átkristély-oidtéssai előállitíÁ meáves tesznék. alaesony bObiéssékieteg esÖktoW! nyomáson lőrigeá szárifásável vagy a nedyes < s χ x \v< ϊ a < χΧχ, ti nn χ tx χ, j a x? ί k ' ' 'x a m k ! xt s ' g- <, χ - x <·, termékei esökkentats nvsnaásoa hevítés közben szérniak, akkor H k miéig tonnái kapunk, A 3-propán ok vb:
V ' x ’x í ! V!Í 1 V ' I 'Ί t, ' t< M <' }O} >x‘ <·> V χ χ !' V Χχ >χ ,! 2 J gx ix> ,! x x. i <
csökken, srz.éri tt mennyiségekéi estnek snegíaiehüess ksít! megválasztani. A ib-orepasoi-Yiz oldószerkeverék n'et'í'vsxege n<í k-mkos •aktör aOtew)' öióotx-iAeveníketaiiakó'aa xV xtik.O'OxVnnxl t 1-χ?-<ηιθχ' χΊοχ-οηΜΟ x'X','x-s's -i t'.í'öi v ,}! o kí’SAinx.'t Όη.',0ϊ»' χ·θχ it^x/'i',.- '-t ,>xi„'xs χΙχ-νΟχ,!- a x Zx-txA í»',< OUVl'xxgO1 hssznéljnk, A G krisfélyíonnái a len; istnerieters eljárás szernsi előállítót! nedves 13 krssiályt'oruiájú testnek s.zobahörnérsékletes! légkör: nyomáson levegőn tőssénö szárításával állítjuk elé.
Másrészről az amorf vegyidet a t> kmiályíbrma csökkentett nyonaAoü hevítéssel történő szariiésáv&i s'ökfhsíő e:s>. Kében zz esetben a be-vftést általában 50 Ά'.’-ίζη vagy ennél snagasabb hösnéreékleten, előnyösen 05 i:C és 100 4' közötti hőmérsékleten végezzük Ha a hevítés! hösnds'sslklet túl aisscsony, a naöanoi tartalom iélszabsiihilásta hosszé kiöl vesz igénybe, ami gyakorin!! szesngentbél nesn megfelelő. Másrészről, s üti snagsss bösnésséklet kerülendő, tnivel ez csökkentheti a hármai tisztaságot, amit az, elöálbuni ktvásb any&g hondása χ' á χ,ϊ'χ.ί us >'t j.'AA's 5<,'Sx'\k χ/,-n ,, :j, h'v v?xV.hx.' ihaGx’.s U'.'4 IM-e; <55 itgnn-en' vagy ennél kisebb nyomóson, előnyösen néhány llgtttm-ets vagy- ennél kisebb nyomáson dolgoznak.
4'
Ezen köiöobözO pohmort fosanák mlndegyiks olya» tulajdonságokat mtdaf, ami alkalmassá teszi ipari előállításra, ás üzskai kétmtu hsU)doosaga.ik megegyeznek sz eteden hatóanyagéval, ahogy szt az alábbiakban ismertotidk.
At A kristály forma a? 1 mpió nornubts működés: tanomat»án Ndul mstustubil kriakusformábbá s·»! Ez a kzktályfortna notruálts tárolást körülmények közúti ípeidául 75 % relatív légnedvesség, 25 C.; hosszú ideig kémiailag stabil formában marad.
A C krlstályíornta a 1. s égió normális milköslési tartományán balul stabil kristály thrttsahtus van.
Azonban az oldószer áltat kozve'bk'k ilyen kriAálylotmüha törfétjö polimorf ámbikstlás éltalábso néhány napot igényel, és & C krístátyíotmát iparilag jói reprotinkáihteó módón nehéz előállítani. Ezétt vált sAlkségassé egy rövid idő alatt végíehajdtstö átaiakliási sdárás ktdoígozGs, amellyel az átalakulás gyorsítható. Ar átalakulás gyorskására a szuszpendáit kntnáiyboz. C kristályfbnnáju oltókristályt .adagolunk és ismét heGíésrs van szükség. Ez a kvistályfossna szokásos okolás 1 kfttlShnenyek zuzön t,szoz 75 % relatív légnedvesség, 25 1.4 bőszszú ideig: kémiailag stabii marad.
A íi kristály fonna a csökkenten nyomáson hemtAssel történő szántás sorttá kristályvizét elveszíti. szálast ,8 krisíáiyfbrmává alttkol. Ez a knstáiyíorma szokásos táríéA:í SoSrishnényeh kozott ipáidéul 75 °u relatív kgη; ,Aesség, 55 Vl hossza ,n u> vAan.'.ag 'kmti ovoad
A 8 krtstályfs'ii'tna vizet abszorbeál ezáltal G kristályförtnává alakul, hu a .8 knstálylbrsnát szokásos kőrühnények kozott {példáid ?3 % relatív iégrtodvesság. 75 ''Cl tároljuk fokát a G krlstályíorm& előállítható pusztáit azáltal, hogy a S ktúnályformát szokásos légnedvesség íneHoís él hit hagyjuk. Ez egy nagy ieleníöségú krlsláivforma olyan vonatkozásban, hogy különböző kristáiyíbrmisk szelskílvet! állíthatók <;;Ö belőle,
A n kr.lstáiyíorntához hasonlóan a 0 kristály (bt ma is ámlaktsl G krlaráiyforns&vá pusztán azáltal, ν szokásos légr-edvességett állni hagyjuk, és e,z is egy «agy joGtttdségít ktistályforsua olyat: vonatkozásban, nouv különböző kristáiyíbfmák szelektíven eihálhtbetók belőle, .A I) krlstálylomta az. amorf vegyület csökkenten 'so ',ί,<-.<'Γ be\ae-vsel ven *:* s a-mesd torvseel4álh','s,u -n,,-«k ο·,.?·, -.nútn.emetv
Ahogy fentebb IsnteAettt'ik. hártsulyen kristályfonna alkalmas-ható. de a.z A, C és G krtstáiyibt'mák azért megfelelőek, u-ett a krístályiormáutk hosszú időtartamú tárolás alatt trtagntarnó Ezek sózni spuri szempontból eiónyös az A. kíissáiyíorma.
példák 'Találmányunkat az. alábbi példákban mní&rjuk he részletesen.
1. Példa (reíereacia)
Ih-td'Ciano-á-izohnttloxifeniD-A -nÍeils -A-tiazolltarboosav A hr-istályformájánah elöállltásn g k'l'T-oano-odzídustiloxsihüiis'd-tnstii C-tiazolkarbonsíivhnz it4 nrl metánok adunk, es vegyületet óS Ύ.-ra huviívo l everés közbet! oldjuk, A képződő oldathoz: 20 tng A krístátyíortnáp! 7-(5Ossno8-l?.obutils!Slibríit)-4-07etll'S'5Íaze-l.karbo;:a3v;!t adagolnak 114 ml vízben egy óta alatt. Ezután a keverékei Jó “€m hUíjitk. A kristályokat szilréssel összegyűjtjük, és Sö rt'-ott zón.d Pa (.1 Ugróm; esökkenten nyomáson négy onA ur; \ \x kkl'a hl sktol \> hthto, uve >\ep-oíctl ;oí ' ‘ t'itvott
3, Példa
3-'(á-Clan»'4Az«t:ar!doxíf£«íSn4' mettK* Íiazvdkaí'hnostív C krssíályiorrossjánssk előállítása
1ö g dA'5'-oiuno-4“izobütdoxtfepal}'4'-meí!Í-'.!í''íl8zolkatboo;5avhoz TOÖ ftp tnet&nol-via oldoszerkeversskeí adunk 70:30 keverési arányba.!;, majd: keverés közbe» 65 eOra hevítjük. A képződő oldathoz 20 mg lA-p'-eianO' á
-4-izobutíioxtfénií)-4-metil-.5-ttazo!karboösav C kristályt adunk. A kristályokat összegyűjtjük es eddig keverjük, eniíg ti C kristályiorntává löriénö átalakulás !R vizsgálat szerint végberctegy. Lehűtés után a kristályokat szűréssé: összegyűjtjük., és 30 !5C-on 266,6 Pa (2 l-igtt-rn; csökkentett nyojrtásott négy órán át szárítjuk. Az XE13 és ÍR adatokból látbaíts, hogy a képződött kristály C kristály tbnnájú,
3. Példa (rcíereneta)
2-0VCiatto~4-txofe«tíioxlfenilb4-tnetii“S-tiazxdiiarbo»s8v D kristály forrtiájának eiűáiiitástt g 2-{3-e'?aso-44zolHtttloxifeni{)-4-;u«Jt}'5-t5azítlksjbonsavhoz 30 -ni metánok adnnk, majd óSV-ra hevítjük keverés közben. Ezótán a kristályt Összegyűjtjük és addig keverjük, atnig a D kristálylbnnává történő átalakulás ÍR vizsgálat szerint végbemegy. Lehűtés utáts a kristályt szűréssel összegyűjtjük. és 25X' ott 4 órán át 266,6 Pa (2 lígtmn} csökkentett nyomáson szárítják. Az XRD és IR adatokból látható. hogy ts képződött kristály ö kristály formái ú.
4. Példa (referencia)
1- íl-Cíanö-d-üöbttttlöxifeníO-á-meíO-S'Üazolkarhoössv G kristályforntájúttak előállítása g 2-{3-clatt<! -4-izobultloxtfeni;b4-wt'íti5'tiaz.i>ikarb(jns3vhoz 90 no metánok adunk, és a vegyületet 65 ::C-r;t hevítve keverés közben oldjuk.. Az. elegyhez 20 per;?· alatt 90 mt vizes adunk. Az oldatot 25 ^C-stt hbijilk, a kristályt szűréssel összegyűjtjük és két napig levegőt: szét isink. Az. XR.0 és ÍR adatokból látható., hogy ;t képződött kristály G kttsSályfotmájú.
5. Péhhs (referencia)
2.-(3-Csanö-4-izöbííítlí>xlfeniii-4-tnetil-5-lisrzoíkarbonsav G kristály fortuájáuak előállítása (átkrístáiyosifás 2~propa«öl/vfe nídőszereiegyhól) g 2-í2-e?ünö-4-izöbt5ttlöxifetti!}-4-ntetii'S-ilÍízoik8tbottsavh»jz 900-nl 50 50 keverést arányú z-propusokviz, oklöszerelegyet adunk, majd keverés közben 30 'C-ra hevítjük. Ez; az «legyet forrd állapotba!', szikjük, hevítés közben újra feloldjak, majd szobahőmérsékletre vjsszahötjük. A lerakódéit kristályokat szűréssé; összegytijljük, és egy éjszakán át szürőpapirra téve levegőn szárítjuk A Kari Písk-er eljárássá: végzett víztartalom meghatározás szerint a képződött kristály vizí-artahna 2.7 tötnae.%. Az XRi> és IR adatok szerint a képződött kristály G krisíályfertnájú, ö> Póklts (referencia)
2.-(3-Ci;Wö-4~szobíftik>xííenil)-4-ttsel!Í-5-liazoíkisrhott$sív G kristály formájának ekíóilítása (átkrísiályosltás mettiftoRvíz oldószere légyből)
33,04 g 2-{3-C!an<f-d-izobaíii<>xlíenil)-4-tnetiS-á-tíazoikarbííítsavat okiunk 334 ml 05;5 keverési arányú snelanob v;?. oklószertdegyben hevítés és keverés közben. Az elegyet visszatblyató hűtő alatt 35 € belső itötöérsékletett lösraijttk, közben fökozaiösac: 119 ml vizet adunk hozzá. Ezután 150 mg C kristályt adnak hozzá, -és a keverékei négy órát! át folyamatosan visszníóíystó hütö alatt forraljuk. Lehűtés után a reakctótermékel 30 X-on 266,6 Ea (2 ligrítrn) csökkentet; nyomáson 6 órán ál hevítve szárítjuk. Így 32 g <1 kristályt kapunk. Az XÍG2 és ÍR adatok szerint a képződött kristály G krlstályförmájú.
7. Példa (referencia)
2- sd-Cráno-4-3zobtídioxsfeail)-4-taeíil-§-ttazoikarbonsav G krisíályformójának elöálíitősii (eítiálíitás fit krsstáíyforsttából)
A '3. példában elöáliifoo D kristályt egy éjszakán át szfeöpapirra helyezve levegőn szárhusk, .A Kari Füber eljárással végzek vtzSariaiom meghatározás szerisí a képződött kristály víztartalma 2,6lömeg%. Az XKD s \ I A Λ \ ' , t v ' v. \? \i 4 \ <· O -, ,. ' j
8, Példa (referencia I
2.{3 0880~4“ritobntrtoxífe»sl^4-t»£til.S-íiazoSkarbönsav 0 kristály tor májának előállítása
A 4. példában előállított 0 ki'lstályt 80 rffoon 266.6 'Fa (2 Hgmm) csökkentőit nyomáson kát ttspig hevítés közben szárítjuk. Az XRD és ÍR adatok szeröv s képződök kristály S kristály'fhrmájü.
9, Fáid» (referencia)
Eljárás amorf 2-<3''eisBO'4-rzob«S0osifet5O'-í~»iaerii5'hazoÍkari>o«sev előállítására
A 3. példában eiöáiihoh Ö kristályt 80 °C-on 2?>6,6 Pa (2 Hgtrnn) csökkentett nyomáson ho-úcs ϊ-οΌνο négy napig szárítjuk, Az XRÜ és ÍR adatok szerint a képződött kristály amorf.
tik Példa
Stabilitás vizsgálat .A találmány szerinti C, vaiatmnt sz As R, B és 0·kristály-formák ;>tabiiitásí vizsgálatát s kővetkező köí ú*' * ' \ \x > <c u k
1. tárolási kőtőltnények: 40 cC-on ?$% relatív slitúségttéi lezárt állapotban, három és hitt hónapon át tároltok.
2. tárolási körülmények: <10 °C-o?t ?5% relatív sűrűségnél lezátadan átlapolhat'., egy és három hónapig tároltok.
A .por zöatgeifoiíarakcíós és jfetavörös spektroszkőpiás analízis szánni a 8 és 13 itrisíályiörmáfe az L tárolási körülmények között három hónap alsót és a 2.. tárolási körülmények között egy hónap akid tjkíiiíR '?!.<, l\b 1»\\ .<> Mt, -{.>?? ,t \f< t < ti m< ? d' k n 'bt·' n rád ·. tárolási körülmények közölt hat hOuap máit ős a 2 tárolási körülmények között lakóin hónap után.
Másrész- az A, C és ö kristályiörtntik más polimorfokká történő átalakulása az 1. tárolási körülmények között hat hónap után és a 2 tárolási körülmények között három hónap ntán nem bizonyított.
A teljes vizsgálat; időtartam alatt az egye-' polimorfok s/ennyeződeseinek teijes mennyiségében változás nem es/R'lbeto a vizsgalat megkezdése előtti értékek?.! oss/ehvisonhrta.
Claims (2)
1, Gyógyszerkészítmény, atneiy G krisridyfotpiáhól álló '2-{3-olano-4-!Zobu5iloxilénil}fo-motil-5'tiazoikarbonsavat tartalmaz, amely C kristály-orma por rönígeodiferakdős felvételén 6,62°, RGB*, 13.36“', 15,52*, 16,74*, 17,40°, 18,60°, 18,70°, 20,16°, 20,62*. 21,90*, 23.50°, 24.78°, 25.18°, 34.08°. 36.72° és 38,04* 2.0 vtaszaverikiésl szögeknél vannak karakterisztikus csúcsok, amely C kristály-forma infravörös spektroszkópiáé analízisben más polimorftól mcgkíllőshöAndtetö karakterisztikus abszorpciókkal résdölkézik 1703 efo'RnCl és 1319 cnífoiél.
2. Kijárás 24o-oiano-á-izobntiiözitooiij-rf-stöíii-a-íiszolkarböösav R Igénypont szerinti C khsaUylörmát a. J < <á !M< azztí sKÚtmezu ac> so tv'> ’ ι''5Χλ. t>e ,, >>pen<í» ' >t»-t
-izoboiílo>:ifeni!)-4-o>di-:-S-i|azolkarbonsavai kis mennyiségű C kristályformájú 2-(3-d;uso-4izobusiioslfeod.!·' -d-merit-S-tiazolkarbonsav· jelenlétében hevítünk.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10/173079 | 1998-06-19 | ||
JP17307998 | 1998-06-19 | ||
PCT/JP1999/003258 WO1999065885A1 (en) | 1998-06-19 | 1999-06-18 | Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU230799B1 true HU230799B1 (hu) | 2018-06-28 |
Family
ID=15953825
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0004325A HU229405B1 (en) | 1998-06-19 | 1999-06-18 | Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and processes for the preparation thereof |
HU1300546A HU230799B1 (hu) | 1998-06-19 | 1999-06-18 | 2-(3-Ciano-4-izobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolkarbonsav polimorf módosulatai és eljárás ezek előállítására |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0004325A HU229405B1 (en) | 1998-06-19 | 1999-06-18 | Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and processes for the preparation thereof |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6225474B1 (hu) |
EP (4) | EP1020454B2 (hu) |
JP (1) | JP3547707B2 (hu) |
KR (1) | KR100511183B1 (hu) |
CN (3) | CN1275126A (hu) |
AT (2) | ATE522512T2 (hu) |
AU (1) | AU748026B2 (hu) |
BE (1) | BE2010C024I2 (hu) |
BG (1) | BG64734B1 (hu) |
BR (1) | BR9906539A (hu) |
CA (2) | CA2301863C (hu) |
CY (3) | CY1109720T1 (hu) |
CZ (1) | CZ298170B6 (hu) |
DE (2) | DE69941672D1 (hu) |
DK (3) | DK1956015T4 (hu) |
ES (3) | ES2718467T3 (hu) |
FR (1) | FR10C0022I2 (hu) |
GT (1) | GT199900216A (hu) |
HK (2) | HK1029788A1 (hu) |
HR (2) | HRP20000092C1 (hu) |
HU (2) | HU229405B1 (hu) |
ID (1) | ID25775A (hu) |
IL (1) | IL134594A (hu) |
IN (1) | IN191537B (hu) |
IS (4) | IS9020A (hu) |
LT (1) | LT1956014T (hu) |
LU (1) | LU91682I2 (hu) |
NO (1) | NO321308B1 (hu) |
NZ (1) | NZ503326A (hu) |
PL (1) | PL200710B1 (hu) |
PT (3) | PT1020454E (hu) |
RU (1) | RU2198169C3 (hu) |
SI (3) | SI1956015T2 (hu) |
SK (2) | SK287946B6 (hu) |
TR (1) | TR200000458T1 (hu) |
TW (1) | TWI248439B (hu) |
UA (1) | UA57611C2 (hu) |
WO (1) | WO1999065885A1 (hu) |
ZA (1) | ZA200000737B (hu) |
Families Citing this family (81)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1020454B2 (en) | 1998-06-19 | 2013-01-23 | Teijin Pharma Limited | Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof |
CA2453182A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-01-23 | Meredith L. Greene | Crystalline thiazine oxazolidinones |
EP1419151B1 (en) | 2001-08-15 | 2014-02-26 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Chrystals including a malic acid salt of n-[2-(diethylamino)ethyl] -5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indole-3-ylidene)methyl] -2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide, processes for its preparation and compositions thereof |
AU2003223158B2 (en) | 2002-01-09 | 2008-01-17 | Emisphere Technologies, Inc. | Polymorphs of sodium 4-[(4-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]butanoate |
JP2003261548A (ja) * | 2002-03-07 | 2003-09-19 | Teijin Ltd | 2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法 |
PT1488790E (pt) * | 2002-03-28 | 2014-10-10 | Teijin Pharma Ltd | Preparação sólida contendo uma forma de cristal único a de um derivado de ácido tiazolcarboxílico |
CA2607953A1 (en) * | 2005-05-09 | 2006-11-16 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Methods for treating nephrolithiasis |
CN100430055C (zh) * | 2005-11-11 | 2008-11-05 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体及其制备方法 |
WO2007148787A1 (ja) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Teijin Pharma Limited | 2-(3-シアノ-4-イソブチルオキシフェニル)-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法 |
CN101812035B (zh) * | 2006-09-07 | 2012-03-21 | 上海医药工业研究院 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法 |
CN101139325B (zh) * | 2006-09-07 | 2010-05-12 | 上海医药工业研究院 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法 |
KR20160031040A (ko) * | 2006-11-13 | 2016-03-21 | 다케다 파마슈티칼스 유에스에이, 인코포레이티드 | 크산틴 옥시도리덕타아제 억제제를 사용하여 신장 기능을 보존하는 방법 |
US20090124623A1 (en) * | 2006-11-13 | 2009-05-14 | Christopher Lademacher | Methods for preserving and/or increasing renal function using xanthine oxidoreductase inhibitors |
CN1970547B (zh) * | 2006-12-07 | 2011-04-06 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
CN102093309B (zh) * | 2006-12-07 | 2012-07-04 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
CN102093308B (zh) * | 2006-12-07 | 2012-08-29 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
JP2010516691A (ja) * | 2007-01-19 | 2010-05-20 | タケダ ファーマシーティカルズ ノース アメリカ,アイエヌシー. | 抗炎症剤及びキサンチン酸化還元酵素阻害剤を用いて痛風の突発を抑え、又はその数を減少させる方法 |
CN101412700B (zh) * | 2007-10-19 | 2011-06-08 | 上海医药工业研究院 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
CN101386605B (zh) * | 2008-10-23 | 2010-09-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 非布司他新型晶体及其制备方法 |
CN101759656B (zh) * | 2008-12-12 | 2013-04-03 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 非布司他新晶型及其制备方法 |
CN101768150B (zh) * | 2009-01-05 | 2014-08-06 | 常州市第四制药厂有限公司 | 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法 |
US20100311756A1 (en) * | 2009-01-22 | 2010-12-09 | Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. | Methods for delaying the progression of at least one of cardiac hypertrophy, cardiac remodeling or left ventricular function or the onset of heart failure in subjects in need of treatment thereof |
CN101891702B (zh) * | 2009-05-22 | 2012-07-04 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 非布司他的晶体、制备方法及在药物中的应用 |
EP2532654A1 (en) * | 2009-06-10 | 2012-12-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of febuxostat |
SG177673A1 (en) * | 2009-07-15 | 2012-02-28 | Teijin Pharma Ltd | Process for producing crystals of polymorphic 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecaboxylic acid by poor-solvent addition method |
JP5519201B2 (ja) * | 2009-07-15 | 2014-06-11 | 光孝 北村 | 2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法 |
CN103936689B (zh) * | 2009-07-17 | 2016-08-17 | 北京利乐生制药科技有限公司 | 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法 |
WO2011080651A2 (en) | 2009-12-31 | 2011-07-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of febuxostat |
WO2011101867A2 (en) | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Cadila Healthcare Limited | Substantially pure salts of febuxostat and processes for preparation thereof |
CA2792036A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorph of 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid |
CN101824005B (zh) * | 2010-04-27 | 2012-06-27 | 上海凯米侬医药科技有限公司 | 一种非布索坦的晶型q及其制备方法 |
WO2011134101A1 (zh) * | 2010-04-27 | 2011-11-03 | 上海凯米侬医药科技有限公司 | 一种非布索坦的新晶型n及其制备方法 |
WO2011139886A2 (en) * | 2010-04-29 | 2011-11-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of febuxostat |
IT1400609B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-06-14 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e metformina e loro uso. |
IT1400311B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e antagonisti del recettore dell'angiotensina ii e loro uso. |
IT1400309B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso. |
IT1400310B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e statine e loro uso. |
ES2553584T3 (es) | 2010-06-25 | 2015-12-10 | Sandoz Ag | Polimorfos de Febuxostat |
TW201217347A (en) * | 2010-07-13 | 2012-05-01 | Interquim Sa | Process for preparing the crystalline form a of febuxostat |
WO2012020272A2 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság | New salts, polymorphs and solvates of a pharmaceutical active ingredient |
RU2013109380A (ru) | 2010-09-10 | 2014-10-20 | Такеда Фармасьютикалс Ю.С.А.,Инк. | Способ сопутствующей терапии с применением теофиллина и фебуксостата |
US20130190368A1 (en) * | 2010-09-24 | 2013-07-25 | Hetero Research Foundation | Novel polymorphs of febuxostat |
CN102442971B (zh) * | 2010-10-13 | 2014-06-18 | 欣凯医药化工中间体(上海)有限公司 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
WO2012048861A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Gador S.A. | A novel febuxostat crystalline form and the process for the preparation thereof |
US20130225830A1 (en) * | 2010-10-28 | 2013-08-29 | Mapi Pharma Limited | Polymorphs of febuxostat |
TWI590821B (zh) * | 2011-01-18 | 2017-07-11 | 輝瑞有限公司 | 固體分子分散液 |
CN102127033A (zh) * | 2011-01-21 | 2011-07-20 | 北京虹湾医药技术有限公司 | 非布索坦晶型及其工业化制备方法 |
EP2502920A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-09-26 | Sandoz Ag | Crystallization process of Febuxostat from A |
WO2012131590A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Sandoz Ag | An improved process for preparation of febuxostat and its polymorphic crystalline form c thereof |
US20150031732A1 (en) | 2011-04-15 | 2015-01-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Febuxostat solid dispersion |
WO2012153313A1 (en) | 2011-05-11 | 2012-11-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of febuxostat |
US20140112992A1 (en) * | 2011-06-06 | 2014-04-24 | Hetero Research Foundation | Process for febuxostat |
WO2012172461A1 (en) | 2011-06-13 | 2012-12-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of febuxostat |
JP2014533297A (ja) | 2011-11-15 | 2014-12-11 | マイラン ラボラトリーズ リミテッドMylan Laboratories Limited | フェブキソスタットの多形の調製方法 |
WO2013088449A1 (en) * | 2011-12-16 | 2013-06-20 | Natco Pharma Limited | Stable crystal form of febuxostat and process for the preparation thereof |
WO2014009817A1 (en) | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition of febuxostat |
EP2692342A1 (en) | 2012-07-30 | 2014-02-05 | Interquim, S.A. | Process for the preparation of pharmaceutical compositions comprising febuxostat in the form of tablets |
WO2014057461A1 (en) | 2012-10-11 | 2014-04-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline form g of febuxostat |
CN103936688A (zh) * | 2013-01-21 | 2014-07-23 | 上海华拓医药科技发展股份有限公司 | 2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸a晶的制备方法 |
SI2980085T1 (en) * | 2013-03-29 | 2018-08-31 | Teijin Pharma Limited | Derivate pyrazole |
CN103396378B (zh) * | 2013-07-29 | 2015-06-10 | 杭州朱养心药业有限公司 | 非布司他结晶 |
CN103588724B (zh) * | 2013-09-10 | 2015-05-20 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 一种非布司他晶型a及其制备方法 |
JP6283371B2 (ja) * | 2013-10-22 | 2018-02-21 | 日本ケミファ株式会社 | 2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸の小型化結晶、その微粉化物及びこれらを含有する固形製剤 |
EP2881116A1 (en) | 2013-12-05 | 2015-06-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Febuxostat composition |
EP2902016A1 (en) | 2014-01-30 | 2015-08-05 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Febuxostat tablet |
CN103739568B (zh) * | 2014-02-07 | 2015-09-16 | 浙江普洛康裕制药有限公司 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸a晶型的制备方法 |
SG11201700741WA (en) | 2014-07-30 | 2017-02-27 | Teijin Pharma Ltd | Azole benzene derivative and crystalline form thereof |
EP3002006A1 (en) | 2014-10-01 | 2016-04-06 | Bluepharma - Industria Farmacêutica, S.A. | Pharmaceutical composition capable for the incorporation Febuxostat in the crystalline modifications F10, II, G and A |
CZ27857U1 (cs) | 2014-12-12 | 2015-02-23 | Zentiva, K.S. | Formulace obsahující tuhý roztok febuxostatu |
JP2016150917A (ja) * | 2015-02-17 | 2016-08-22 | 株式会社トクヤマ | バルサルタンの結晶の製造方法 |
JP7164926B2 (ja) * | 2015-04-22 | 2022-11-02 | 日本ケミファ株式会社 | 2-[3-シアノ-4-(2-メチルプロポキシ)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸の結晶、その製造方法、及びそれらの利用 |
EP3153158A1 (de) | 2015-10-09 | 2017-04-12 | Stada Arzneimittel Ag | Orale febuxostat-tablette |
CN107540630A (zh) * | 2016-06-29 | 2018-01-05 | 康普药业股份有限公司 | 一种非布司他化合物及制备方法 |
GR1009119B (el) | 2016-06-30 | 2017-09-18 | "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε." | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα μη πουρινικο επιλεκτικο αναστολεα της οξειδασης της ξανθινης και μεθοδος παρασκευης αυτου |
KR20180013563A (ko) * | 2016-07-29 | 2018-02-07 | 한미정밀화학주식회사 | 고순도 결정형 페북소스타트의 개선된 제조 방법 |
CN106565627B (zh) * | 2016-10-10 | 2020-01-10 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种非布司他药用晶型的制备方法 |
GR1009659B (el) | 2018-09-07 | 2019-11-28 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα συμπλοκο αλατος της φεβουξοστατης με οξειδιο του μαγνησιου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
WO2020067275A1 (ja) * | 2018-09-28 | 2020-04-02 | 株式会社カネカ | 安定性に優れた還元型補酵素q10結晶の製造方法 |
CN112390766B (zh) * | 2019-08-13 | 2022-09-06 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种非布司他a晶型的制备方法 |
CN111004191A (zh) * | 2019-10-24 | 2020-04-14 | 武汉光谷亚太医药研究院有限公司 | 一种大粒径非布司他a晶的制备方法 |
JP7506475B2 (ja) * | 2019-12-26 | 2024-06-26 | 東和薬品株式会社 | フェブキソスタット製剤 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8506572D0 (en) † | 1985-03-14 | 1985-04-17 | Appointrose Ltd | Fire-resistant enclosures |
ATE72244T1 (de) | 1986-03-21 | 1992-02-15 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Kristalline, wasserfreie sigma -form von 2-(4-(2furoyl-(2-piperazin)-1-yl>-4-amino-6,7- dimethoxychinazolinhydrochlorid und verfahren zu ihrer herstellung. |
US5015646A (en) | 1987-08-28 | 1991-05-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone |
AU645867B2 (en) * | 1990-11-30 | 1994-01-27 | Teijin Pharma Limited | 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same |
JP2706037B2 (ja) * | 1993-04-13 | 1998-01-28 | 帝人株式会社 | シアノ化合物およびその製造方法 |
JP3202607B2 (ja) * | 1996-08-01 | 2001-08-27 | 帝人株式会社 | 2−(4−アルコキシ−3−シアノフェニル)チアゾール誘導体の製造法 |
EP1020454B2 (en) | 1998-06-19 | 2013-01-23 | Teijin Pharma Limited | Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof |
PT1488790E (pt) | 2002-03-28 | 2014-10-10 | Teijin Pharma Ltd | Preparação sólida contendo uma forma de cristal único a de um derivado de ácido tiazolcarboxílico |
-
1999
- 1999-06-18 EP EP99957054A patent/EP1020454B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 LT LTEP08005933.0T patent/LT1956014T/lt unknown
- 1999-06-18 EP EP10185673.0A patent/EP2404910A3/en not_active Withdrawn
- 1999-06-18 PT PT99957054T patent/PT1020454E/pt unknown
- 1999-06-18 CA CA002301863A patent/CA2301863C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 ID IDW20000302D patent/ID25775A/id unknown
- 1999-06-18 AT AT08005934T patent/ATE522512T2/de active
- 1999-06-18 DK DK08005934.8T patent/DK1956015T4/en active
- 1999-06-18 RU RU2000107108A patent/RU2198169C3/ru active
- 1999-06-18 ES ES08005933T patent/ES2718467T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 EP EP08005934.8A patent/EP1956015B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 HU HU0004325A patent/HU229405B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-06-18 PL PL338780A patent/PL200710B1/pl unknown
- 1999-06-18 US US09/485,861 patent/US6225474B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 WO PCT/JP1999/003258 patent/WO1999065885A1/ja active Application Filing
- 1999-06-18 PT PT80059330T patent/PT1956014T/pt unknown
- 1999-06-18 CN CN99801366A patent/CN1275126A/zh active Pending
- 1999-06-18 CN CN201010562692.0A patent/CN102020617B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 ES ES99957054T patent/ES2336287T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 ES ES08005934T patent/ES2371786T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 AT AT99957054T patent/ATE449765T1/de active
- 1999-06-18 DE DE69941672T patent/DE69941672D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 SI SI9931060T patent/SI1956015T2/sl unknown
- 1999-06-18 BR BR9906539-8A patent/BR9906539A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-18 KR KR10-2000-7001678A patent/KR100511183B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-06-18 DK DK08005933.0T patent/DK1956014T3/en active
- 1999-06-18 TR TR2000/00458T patent/TR200000458T1/xx unknown
- 1999-06-18 UA UA2000031530A patent/UA57611C2/uk unknown
- 1999-06-18 EP EP08005933.0A patent/EP1956014B1/en not_active Revoked
- 1999-06-18 IL IL13459499A patent/IL134594A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 DE DE122010000013C patent/DE122010000013I1/de active Pending
- 1999-06-18 AU AU42892/99A patent/AU748026B2/en not_active Expired
- 1999-06-18 SI SI9931037T patent/SI1020454T2/sl unknown
- 1999-06-18 JP JP2000554711A patent/JP3547707B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 SK SK5040-2010A patent/SK287946B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 DK DK99957054.2T patent/DK1020454T4/da active
- 1999-06-18 PT PT08005934T patent/PT1956015E/pt unknown
- 1999-06-18 CA CA002566652A patent/CA2566652C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 CZ CZ20000582A patent/CZ298170B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 CN CN2012101505038A patent/CN102659712A/zh active Pending
- 1999-06-18 IS IS9020A patent/IS9020A/is unknown
- 1999-06-18 SK SK220-2000A patent/SK287928B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 HU HU1300546A patent/HU230799B1/hu unknown
- 1999-06-18 NZ NZ503326A patent/NZ503326A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 SI SI9931085T patent/SI1956014T1/sl unknown
- 1999-12-16 GT GT199900216A patent/GT199900216A/es unknown
- 1999-12-16 TW TW088122172A patent/TWI248439B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-15 ZA ZA200000737A patent/ZA200000737B/xx unknown
- 2000-02-16 BG BG104159A patent/BG64734B1/bg unknown
- 2000-02-16 IN IN9MU2000 patent/IN191537B/en unknown
- 2000-02-17 IS IS5377A patent/IS2886B/is unknown
- 2000-02-17 NO NO20000789A patent/NO321308B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-02-18 HR HR20000092A patent/HRP20000092C1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-08 HK HK01100199.8A patent/HK1029788A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-12 HK HK08112377.0A patent/HK1118293A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-01-05 CY CY20101100014T patent/CY1109720T1/el unknown
- 2010-03-30 CY CY2010006C patent/CY2010006I2/el unknown
- 2010-04-12 FR FR10C0022C patent/FR10C0022I2/fr active Active
- 2010-04-22 LU LU91682C patent/LU91682I2/fr unknown
- 2010-05-12 BE BE2010C024C patent/BE2010C024I2/fr unknown
-
2011
- 2011-09-16 CY CY20111100901T patent/CY1111841T1/el unknown
-
2012
- 2012-03-07 HR HRP20120217AA patent/HRP20120217B1/hr not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-01-25 IS IS9022A patent/IS9022A/is unknown
- 2013-01-25 IS IS9021A patent/IS3002B/is unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU230799B1 (hu) | 2-(3-Ciano-4-izobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolkarbonsav polimorf módosulatai és eljárás ezek előállítására | |
US6124340A (en) | Polymorphic compounds | |
US5488150A (en) | Crystals of N-(trans-4-isopropylcyclohexycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them | |
US5463116A (en) | Crystals of N- (trans-4-isopropylcyclohexlycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them | |
HUE025742T2 (hu) | 4-(3-klór-4-(ciklopropilamino-karbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-kinolin-karboxamid vagy szolvátja sójának kristálya és eljárás elõállításukra | |
CN107406455A (zh) | 3,5‑二取代的苯炔基化合物晶体 | |
CA2547625C (en) | Crystals of phenylalanine derivatives and production methods thereof | |
JP4249273B2 (ja) | 特定の結晶化形態のジルパテロール塩酸塩、その製造方法及び使用される中間体物質 | |
HU230150B1 (hu) | Amorf ritonavir és eljárás előállítására | |
MXPA96002307A (en) | Zilpaterol chlorhydrate in a particular crystallized form, its preparation procedure and the intermediate products employ | |
CA2614926C (en) | Crystal modification c of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic | |
CN107849007A (zh) | 比拉斯汀的晶型及其制备方法 | |
US20080261959A1 (en) | Novel crystalline forms of (S)-N-(1-Carboxy-2-methyl-prop-1-y)-N-pentanoyl-N[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bi-phenyl-4-ylmethyl]-amine | |
CN103421011B (zh) | 一种制备磷酸西他列汀无水晶型i的方法 | |
WO2003087039A1 (fr) | Nouveau cristal de nateglinide | |
TWI496789B (zh) | 表柔比星(epirubicin)鹽酸鹽之結晶 | |
CN106279169A (zh) | 一种伊曲茶碱新晶型及其制备方法 | |
MXPA96001957A (en) | Process for the obtaining of the 2 ', 3'-dideshidro-3'-desoxitimidina polimorfica, form | |
CN105992769B (zh) | 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的l-脯氨酸复合物、其一水合物及晶体 | |
CN107216314A (zh) | 一种盐酸替匹嘧啶的晶型及其制备方法 | |
CN105315266B (zh) | 1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型 | |
CN108299391A (zh) | 来那替尼二马来酸盐的晶型及其制备方法和药物组合物 | |
CN110498788B (zh) | 一种高纯度沙利度胺α晶型的制备方法 | |
CN106866485A (zh) | 一种格列美脲δ晶型及其制备方法 | |
WO1999010352A1 (fr) | Cristaux de cephalosporine et procede de production de ces cristaux |