HU230799B1

HU230799B1 - 2-(3-Ciano-4-izobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolkarbonsav polimorf módosulatai és eljárás ezek előállítására

Info

Publication number: HU230799B1
Application number: HU1300546A
Authority: HU
Inventors: Koichi Matsumoto; Kenzo Watanabe; Toshiyuki Hiramatsu; Mitsutaka Kitamura
Original assignee: Teijin Pharma Limited
Priority date: 1998-06-19
Filing date: 1999-06-18
Publication date: 2018-06-28
Also published as: ES2336287T3; TWI248439B; ATE522512T2; CN1275126A; AU748026B2; SI1020454T1; CA2566652A1; NZ503326A; RU2198169C2; IL134594A0; CY1111841T1; EP1020454A1; EP1956015A2; IN191537B; CZ298170B6; HRP20120217A2; PT1956014T; WO1999065885A1; CA2301863A1; EP1020454B2

Description

A.slúfe4oy.szaktrtakí«

A tál&hsítksy pokmarlbk szaMlyzób alőáliltásáts eosatkstzha lésnek olyan aséiekbaé van jelentőségé, ahet ?g> gyom ^rtvs,„ntm«5 bdtcan;, „igát mmoaégílég ss'abtl fonnaban ktvtmjnh eibáíiium Kb.tdébhtvi a iáig losássy & M3-eia$so-4.tnsbati lézi fedi!H Wdk5-ttaéoÍkárbísnsáz pehntéef ntődoaeíálánnk élőgkiiasárá vts. tsíákozbé Bz a vegyület szabáiyzb bsiast gyákerol n hagysav M vivő bsoszhstszisang Igy gyégyhatésn snyagkétg -^ksthteMfó htpetteiöémía esetés,

Atnlktsr égy hizbnybs kegyalét két vagy tdbhlélé kvssíályes ilfepótbáb Oki, éhekét s kSlStlbhZts kristályos 3.ila.pötnkat polimorfizmusnak nevezzük. Altalánossta ismén, hogy a pohmnrfi^nus egyes polimorfjainak A'^!s\shi?\ kmmosok' mén ^!v kslőnpozo iMdata a m⁵ tap^n kőzmboa.'ata'o náthán _vk Ok kb tmiers-tsk begy a prx'íSs.\S'éshf\4,lorsj ks pekmori módosulatának va^síés.sa különbem), ann betbhást gymeo v> „ V.XS’,’' m ,' '\< s i' s <>\1 \ s t < 1 S «' \ ,n ap· -o'ep»m atasf m\, J,ORs k s\ I <pp \ ro < -s ^! < \‘e >i \ f \ ·, , i \'* v e <, ’ &Ά -, ot\v 'rt ve A s zs fizikai ln.taglonsaga.í? a lároias és feldolgozás körülményei között megtanjst.

Ahogy fentebb leinek, az egyik polimorf stabilitása néha kiemelkedő. Ennek megfelelően több polimorf slőlorsktláss esőién nagy jelentősége van az egyes poEmerthk oiöáhitasát előnyben részesítő eijárásíiak Rák)·' < !' < \ ! \ ·, u \ s k ( U.' t < S , <. ,-.,>1 -, _x \ )!, K, f '-'í , i \ !

győgyszeíké.szd.onmyekbor ható anya ghésá alkalmaznak, ezáltal előállítható a legelőnyösebb {xslimorf ktlstálylbrá)gi_:iapábnaaö.győnyszorkészgméoy.

A W©§2/öh2W szásza pojitaztközi kőazátétáb kjgbáo ismenóhék, az (Ij képiéig öéőboli löki fétíl ÍM-mötil-S'i ígzssikarbohsáv Síéit in énxldt&^tH^Wk

Azonban a fenti iratban nem tettek endkést s pollmtaintmostob tehát ebbess az iratban nem tisztázták tt 2-< ^-Jarp'Mzehüíiiesitaaib-d-meidddiaaoihsrboostA knstalytenoago Az «meneten kísértén tntnepetek akspnie hdnnrtezhmő, hegy epmotátrtti vas szó, azonban az ékíts ites vizsgalatot nem sztka'ö atiapsstban segezteig azért nem mnaisnae iamettatest s pohmert mksklonaáoaísal kapcsolatban, >A polmssirfsasntisnzh abbnss az esetbod van jnletdőságe, ka sziíárébnyag bzíkat takgönnségnl béktlyásőljgk a biölégtki akitvtiásf, s tlzikokémtal föiígdbtsságókat vagy az anyag: Ipari Üjtinigozisztóságát, Wlöésd bs & sábárd kéSzbtíséöyt abatokötl slkalőtazzálk akbőr hagy jeléhtbsége vén a pnlfenrftsnma vlzsgáiaíámtk, és á klvgai: pobsnorl'székkiÁ elOliiásánsfc, Abban az essábéss., bs axanysget htsaszh lésig tarolják, felmenti a kérdés, hogy az adott kristályíöS'mst. stabilan lérníhatö-a, Sábdéa nagy jsiesbősége vén az iparilag kbsmyon és repró-_:daWh.ré e<\k<n ek>niüfii,no ki«t_c.iefnno<ié.á,

A'Üdméí·'? Jé

P'mmk mtRh'ieknn ti-téhüsnv-'tf Mn? ' C' ,,>\fv'? \'4νΑ'Λ”ΐιΐΐ4 r-etttl :--5. ,v\\Mbet. v> ? ν·tályiomktjával kapcsolatos fent? problémák megoldása. ,5:z;n találmányunkkal eljárást biztosítunk azC ponosorf krlstályformák szelékilv előállítására a polHttorítzroas kimtnatása után.

Kiterjedt vizsgálatokat vágeztürrk ezzel kapcsolatba·;, -is megállapítottuk, hogy a X-fa-tiaoc-d· o<. »<} teP,- tton* t< trd , bo 5 'χ ev ?b' >' |Pf »< ·^! ; 'c > tel < > t\ t? >-e t * \tí '' g-,,,ete. „ ce «örsau\ <- \ „ <h\k bee. 5 >o xk'u.r - np, --. teA t.elu v-h-,em V. >bb ''ttk hogy aa amorf vegyüieítól eltérő összes polimorf jellemző por röatgeadiíTtaBcK?;» (XRD) képei mniei. M'-ntl· sgyrk polimorf formára spaetflkos 20 érték jellemző. Még abban az esetbe» is. ha cgyiöejőleg két vagy több pol Imorf forma van jelet», a körülbelül 0% M témtlom detektálható por rötiigeodtffrakiüós analízissel.

Az amorf vágyóidét ts beleé-ssc aa őssze-s pol.nt-uf modot oi.ti m-rmom,- -IR) spekzroaxkcplas anahjnabvn karakterisztikus abszorpciós képet mutat továbbá xéha nz egyes pnhmorí formák olvadáspontja ts kl-lőübdső. Ebben az esethet? a polimorfizmos dlíferennális pásztázó kalormsetriávaí t (>%€ is anal Izálhaid,

7anu)tná?iyozttéc a C polimorf kristályfurtna előállítását, es eljárás; dolgoztunk ki a 2·%3·-<ή3ηο~9Zöbt >. O>’ Cltfl 4 OíCt v _{u Zv}i k ,ί-sx v<, ö C ik’M ti I ,1 t 0' I' i <

Esnek megfelelően tatéi»?áoyo&k a 2-f3<ia?\o-d- Izobutilox?fetn 1) -4 -ntett 1-5-Üarnterhoasav olyan pöli morf formájára vosatkoztk (a továbbiakban ezt C knatályfonaának srevezzllkl, amelytttek por röotgeadíffi'akpióS : felvételén a karakterisztikas etaiesok a következő áb viezzsvetődés-, szögeknél vrmrtak: 6,62’, 10,82’. 13,86'%

15.52% 1Ő.74’ 17,40% 18,00% 1 §,70% 20,16% 21),62 % 21 ,99% 25,50% 2.4,78', 2$, I 8% 34,93% 56.72’ és 58,04’

A 2-f5--c?ano-·) izí?bt?tiioxtieml}-4-ntetii'5-t?&zr»lkarix?nsav egy másik polimorf formájának téri a továbbtakban G krisísdyfotrtií'íítak nevezzük) por töotgendtfítakeiós felvételéit a karakterisztikus csúcsok a következő 2b visszaverődési szögeknél vanrtak: 6,86% 3,36% 9.60% 11.76% )3,74% :4.66% 15 «4% tő, 74% 17,56% 20,011% 21,26% 23,72% 24.78% 25,14% 25 ,74% 26,1)6’, 26,64% 27:92% 20,60% 29,66’ és 29,98% ,4 2(3-cÍa»o-4-?zob»tílox?fenílj“4-:?tet?l-5-tiazoik;?rhor-.sav egy másik poinnorf formájának fezt. a ictvéb'•«w' á kttstálvUttnttí k ,!'s’z^ M zer η» Ό\ηοϊ >< k, <. cn '%oen »,,t s-t^-, s )· »-. --s 7',*tf^A visszaverődés; szögeknél) varrnak' 6,62% 7,18% 12,00% 13,26% 16,48% 19,58% 2-,.92% 22,68% 25,84% 26,70'% 29,16’ és 36,70%

A 2'(3'Ckin.O'4-iztsb-iOio:<!femi)45VÍefii'5tjazolkttrbo»s:iv egy másik polimorf for.májának (ezt a továbbiakban B krtstéiyfotmonai nevezzék) por röntgent tftul-v-ö;» felvételeit ,t kamktcríszdkns csúcsok. s l,b\e-kezn 2f) visszaverődési szögeknél vannak: 6,76% 8,08% 9,74% 11,50% 1.2,22% 13,56% 15,76% 16,20% 17.22% 19,58% 21,14% 25,56% 23,16% 24,78% 25,14% 25,72% 26.12% 26,68% 27,68’ és 29,36%

A 2-(3-ölaito-4-iz«hnt;mxiténii í-4-?isetil“S-tiazoíkarb:;nsav sgy másik polimorf formájának fez; a továbbiakban P ktostálvformártak sevezzük) per rön-gendifívakciós letételé?·? & ke.raktesisztikí?s nsossok a kővetkező 20 vissza vetődést szögeknél v-tmt&k; 8,32% 9,68’, 12,92% 16,06’, 17,34% 19,38% 21,56% 24.06% 2-5,00% 30,06% 33,60’ és 40,34%

Az infravörös spektroszkőpláa analízis szedttt az Λ kristályfortttó karakterisztikus abszctpeíejn -atneiiye) tnegkinöítböztetbeíő « tököl ρ<»ΐη?η?;'?00!.....kórölbelül 1678 ctrf'-i-ei jelenik stteg, n 13 kristály karaktérksztikus abszorpciója — amellyé; tnegkblöt-bőztefitető a többi polttsorRól.....körnibeibl 17) :i enfMték 170:

ch? ‘--ttél ás 1682 en; ^s--nél jelentkezik., a<3 k?isíá;yü?rnt.i karakterisztika:: abswfpci&ja— amely tnegkidöttttözés-fi s többi pölimtttvfl.o; --- köribfeek?) f :,103 ebi Miéi é,s 1219 caY^:M.éi: vstg a P kdstélyiktt'tnis lkürakie'rksgikösi áb->

Ι·· II··

SZTNH-100058181 szorpí.hSA.....sstisly snsgkük'inhoxseti sebbs p*es3vxű<si......kés’bibdbi í?ís$ <m'^:-νΑ van és a G kisskbyjAtíVti?

ÁAsíktsB sAsIdis siávéápébjs ---- Aeéíy síssyksföblAtAsíA á t>bebs pelbrssmkSi -- sítb-ídbidú taGd ébbkesb és Uspa sísj \s>*i vast.

Tsha· taMbeáeyGek sZ43^isPé^iWí<iteifefisíM^»édk$-4éz4íké?bö8^v pöÚm«>ri'C feistáSylvn^áí biAslíésAk yybgyss:éS'kévAt?víét?yíV vösésíkedk,_: ábívlybvb éblstvörSs spslas'öszkspm smi&Bte kbáblfeéíüj kdö íM'Aip A«. |2íp cssi'kfk)>w tetsÁtbdsAskw absésrpsíiöÍé, 8?e<sUysé ivsgkOrbPzjekietö a iebbi poM«ÍRÍS'SÓL

A Z'rt-Sí&áa-T'üöIxasfeslfesiíH-íGmldTwltóvavév egy ssddk © krhbiyx - '! i- νχ\ , „ _xp,^ >^<s x< 5 x,„_k ,\η\! U> \ <\ <>h x sS x\\k s íi! x>

abmajxíék ssselb'd stegMuláefeSeW⁸^ a íébbkpekwi'NdA 2't3-e)a?-íe4-í;?<íbtitbevi«kab)'4-s?-«iíí.ikd-bars>ikadxísii;ssv egy ss-atssk polimorf fös'»-?áj«b'a?k (Λ kiisiélyb>fs;?a) bBravédB sps-MfíiSZkóotés astísbrBbvs· bb?'bb>«bb Bkík ixAA-ab vsa kaísíkterAssdkas ssbssres'pe-éis, sbíiblyel ii'ísgköjöfifeAKkéh-Aá á tŐMbÍpsíibwrtíól,

A Z-G'&wé-A-ÍAAvAl&íisAíAD-A'SipíFS-thsAikss’feeíissv yyy ÁÖSÁ pötköiAí tbnbéjsí?sk (B éBst«ByBssw?) sethísAAB épsBwsxBőphs s&siBBsbeb BbÁbbeAB 1715 m' Aéi, Hbl cafMél és léfö caíP-gél w késAktoBAÁGé sbszeayxúöjs, seedhad wgküÁ?OAsthé?B st ;ebbi pbHíb^ót \ *<' ' v o>c ' 3 ' u ' kx>\>j ap ρλ! v i*m'}(wiw\e'x _s ' }»<! f<b. <. <- χ \ <b V'v' <' e«- ’ \ k' < ibí'S' ’ <- _x ' <' x, \? «\x a\_s>\ -> « arsrlh'sM íwgk«ii7r»b\töteí.het$ s tbhb; polimorfiéi.

Ar -énért Tb<'i,híK4'btcbíAAosiksvbS'A-ps'SbbtntíS^bb «rboes-tt, srstta\e?bs sp^kiTouker-G' ieNoek ;? «171 ,11-5753 béKbb

TiUétweytsíík khéjféd tevábbb s C fcdAkhdbresss slÁélBtbsbAk á?7éiys?vk söbSb ?7é?3Sék-v?» obiöszéi-fevetekben á?é8?pe«i74it 77At h8x'-44&ob«xRe\sietisSM--nteiii-S-5avnisatbxsa'. -«t kss menm «_séy«? 77,Ae?,«?>t«'d'«.'''huhk'W’íüih' ν«ΐ««>ί ^'íurolaA-sí'sas « kiietiAteeM ek'**k «< |\ n Βο«5«?Α,

A 0- kmíNyibmib -ögy ád&ítÍk <d?k bísyy a tXJ-’éiáh^^oteÖóxHeöOH^éíIM-íteötóf^ÍnmU· az A Ί é --λρ 7«ié'u h'rcA «v-v e\ ' - et ” \ ’v -« ere 11 <- f v\ - es >.. t\ « ->

-A;·: eldbabedtsswék ésszétéiebléí étóAétyvébfsjki vagy ti' !'eieei-!.\'b;itbes5i'<ablBi5'i!'-'tib'''ii-«r'«:bai;\Vi.<eset ?'pfe|KS««t>! vtr Ndesresl·\<$J bt-ί a?k?a;?t«' ivmUjiA, vagy ϊ \O v ««'«'«< -, .. - \ « ? k

AA A ks-sstélylBt'seé «íöíbbébA soráé & 773''VisW'4-ís7bt;BtevBv3l0-A'?7etB-5-ttarébxS?í'b<sbA?Vé?: As 1, ábra b íégldiéfeae Mtbatd köréisAíijíVk közM, wvomssesi w« Ott wgbsiíásOzéb beseárséidéteo ss sseiAiisb-vfe elAbsrei-kevbíf'ák Assseiéteisíél tetáíyesRjuk.

A $> st‘íAANfei-fíis. sdbái ktásss SebB? á 7-p -ésaeé-d -iksíbötsexllbstb j-'AessödbdA A?««btadjiwayal sx 1, Sása ti «oeN-lbav AihabA-AuhnAovk keret?, so-saya ,ν e«: s-twhuaevt-ít ;ν?ίΑ?χ1«νθ' «η «η<κ«ϊ\·Β>¢A Β ks ?,;'·<«;> t«xw vbesbitassjcef'A -«ö ΒΜΑ;ΑΑί'ίΐί<ν obkitvaVA «verseisk? tsoato h«X'bn« sjáeba?,

Ab í?w?'f végy&t ύWMsa A«dm ÍAMdMykw?«b vArtkesbsB fs>'íx?>áseí? bo bve krsstiByeebjssk.

\ 7'7'«.\t?\« 't'í_<'<'k?«''e\ii'e««d 4 ne««>> ts«,-7-,«-K-ísso rT'e.ef, B k'«\kibt.'i?>A a G b?'A,'A?'ss'«a esbkkveiétt:-.«y»íK^<ín beVsíés kéüw vébAbt ssA'béSiivsb MAjús?élA.

ri;

Ví«nk«\d térin: tti> no*- rie'.teü « noonn-u C Imtáiriöm-n \ nmeivé: msttiOvn-vi, ri:-\. ztkovviékb-r s \'t s Ml ö <' < < -t <*' u '>' χ nR n '- ' ív tok > ri m soet o ?< s > ' \\ s <s eke c ében vegyen hevítésé vei á: Htunk eló. valóm; ni y '^hrvtf u kx*.tei>\'Oi,-t ' <? ''uvc' '''./ri^uex'üvíri·' ntot»: > >ts>rii λΙ»:μ', ' íV\ívosí'\í„ixií átüljük >?;ö az 1. ábra Hl. régiójában látható köri; tniényék közóó, nevezetesen az ri: meghatározóit hömérsékleívs és metanol és ri: ohlOszerkeverók összetételnél, vagy

C :' > on o * m'bnt <x u ú > x't ' - iri kvri sa- o v> \« ri s , > jriri c>: ri v t-t --ri x* sitássai állítwak eiö, vagy δ D teistáivíorme környezeti nyomáson levegőn végzet! szárításával állítjuk dó,

A pohtnorf A kristáhibru-á: 2-f?vía:::--4 íznhoblosifeúO-ó-mdiká-áíázolkarlmrísay kristályosításával állítjuk elő az. i, ábra 1. régiójában lá:b;i:ö körílktídnyek zözíít, nevezetesen az ri: snse,i;e.:á:<;;«>;: hömártfekleteti ér metanel-viz oldószerkeverék összetételnél,

A polimorf í> .kristá.iyibríná; S-D-ciano-d -izotnitiiuvifenül-;·· meiil 5tjiaz.oi.karbonsstv kmtáiycsiilaával ásiit-usk eiö az. k ábra Π. régiójában látható körülmények között, nevezetesen az rit meghatátozott höxnérsékle'er < < nntv-ol víz «-fvx'nkxn. essjek’eh,,

Az amorí kés-chuíO'ó-izobtitilorife'niij-i-meöi-á-őazolksrbonéixei.: a D kristályíbrtna csökkentett nyomáson törtémö hevítéssel végzet: szárításává: áltifiuk elő

Az 1. ábráz: a találmányunk szerbit: polimorfok kristályosítási diagrammja látható n-ssanni/víz oldószerben, s~ ábrán 5í k kíuuMu'n a \R'ri trivcioh krhrió

3, ábrán a S krístály&íma XRX> felvétele látható, o 4, ábrán a találmányunk szerinti C kristály tonna X.RD felvétele látható, az 5. ábf&o a ,t> kiástál ytbrrsa XRD felvétele iátbató.

λ 6. ábrán a találmánynak szeri:·:: -fe knstáis toona X R.í> felvételé látható, & ?'. ábráit az. A kristály fonna ’R absxorpeiős görbévé tárható, a S, ábrán a 11 kristályforma ÍR abszwptiös görbéje látható, a ?, ábrát) a taiab:iá::yu:ikszerin:: C kmtályferms ÍR abszorpciós görbéié iáiban':, a it). ábrán a O kí isíáiyíernzz ÍR abszorpciós görbéié, iáriitó, a 1 í. ábrán a takilrsásyznik szerinti G krístáMbrma IR abszoípciós görbéje láihetó, a 12. ábrán az antorf vegyül··? ÍR abszorpciós, görbéje tárható,

A találmányunk szerinti különbőzé polimorf tormák elöáüitása többféle eljárást foglal magában, ezekre vonatkozó példákat Ismertetőnk az alábbiakban.

Az Λ kristálymódcsuiat agy snefa«!abtl kristály tonnái átkon es az i. ábra 1. u-gsójab.ns látható körönnényes között állítható eiö, nevezetesén sz: ott meghatározott höruetsékíefen és metsnol-vtz oldószerkeverék őszsaetételnél. egy meíartobvi? elegy bői végzett kfesapáson alapuló eljárás atkaisoazásáv&i.

A ni-etanoi/vlz elegyböl végzett kícsapáson alapuló eljárás során a i-pá-ciano-ó-szotniiiiuxifenili-i-sní'iíl·· -s -íiazrikiobnnsíivat víztartalmú tr.e’aíiolbitn vagy esze* metanolban oídini; 5-.evk«;·· közben, ét lassan keverés kórban v-,z»t adunk hozzá, a sóz hozzáadása kézben vagy ntan botén; kézsgák. es -egy eióte megbatározott hótnérsókién é hüijnk. rnajri a kristályokat sz-hésse; ősszegyiötpb; és megszáritiui:

$ ílhő-zn v ísetöevt az eiőa'm'tam ktvánt A kosták torma ki,mröktgoa ehkdlk,tm,hao alkalmazott kristályv^!?tims körükoéttyek előnyőseit & következők. A d-(íl~elanö-dnzAmiöoxilérd}A-,B-íeíilA-ilazxtíkátŐbns.sv: hevítés közben vögzatt Adásánál a metanoVvIz atiny HMs.O és SÖ9Ö közötti, előnyösen üköd) ös Ölklő közööi Az Adást hőmérséklet só C vsgy emsál ntngssahb lehet. előnyösen vtsszaloiyatö hhtő aknt tbrrsdva oldjak línnek oka a következő. B« a vtó otennytségát növeljük, vagy az oldást aiatsony hőmérsékletért végezzék, aA AÁhshÁ ság drasztikusan osökkett ás nagy mennyiségű oldószert kék hasztnálni a áAá-eíanoAózvíkntilöVíimtlljA-metk·' A-· lazolkarAmsav hevítés közben történő Adására., ami nem gazdaságos. Az oldószer mennyiségét beMyágölja. V ösSaZAR'I o onAOí dv«í'«,v»ha;vA< O yad menny'segg ztdeozert o, UK'k 1.0 ü'« k\ Mi Ahese, \íges feloldani, Közelebbről, az oldószert & dd ><!&ηοΑ'όο>ΙΐοΜοχ^0ΑίΜ-®ζΑό5-θί«Μ^?0ο?ϊ;«ζν tömegére vonatkoztatva 5-áÖ'Szoros nmnnyíségisen, elónyősett k-lá-szztrös otettítylségimn adagoljak, finstek oka a következő, í^f \t t, χ tt --ί w. <.e>\ mk ke, no t < eset a. ν,·»ν ’ ' h .^? A. x >

Al nagy, ez nem gazdaságos és & tisztított tennék kitermelése sóba torsi

A 2'(.betarsiva-'íaítbí5tiiox!fettdH-inettbS-tkt:roíkarA>Bsav homogén Adatának keverése ködben: vizei adagolónk a krlstálykégződés otegindhásám, libben az esetitest a hozzáadott viz mennyiségét ügy határozhatják meg, hogy a metanohviz végső aránya 7&3Ö és $5.4$ közötti latzományhan tegyed. Abban az:esetfet, amrkor a eietanA tt? antiK kord heh: 1 10 a n'iut bah'»» home-sekkt előnyő^'n A 't 'agg esne! o>aea«ahb khbat· az esetben, antikat a meíaaökviz arány körtlihelöl öíkdö, a végső Itatási hőnaérséklet előnyösen 35 A? vagy magasabb, Abban az. esetben, amikor a metaoökvia arány körülbelül 55:a5, a végső hlliési hörnétaéklet előnyösen sö ^<:C vagy magasabb A kötést előnyösen az. titán kezógik öreg, hogy a metanokvíz arátsy eléri a dO;28 o\k^:, de ekzzdheto ko ^etiZ ü ,t t-/bo ιΩ-'ί-νχ, ott ít dk t-'ClanoAdznhtnildzÍhmtk-d-menlA'ttazolkaiheosav Atrmilyen krsstálylbrmája használható, {>'<>''bet *-ft ' t \'! >st te ot todm , v : o z at n <'k nt'. ·. , o'

A hozzáadott vtz hőmérséklete nem kritikus, azonban beállítható, ha a sntivelei sarán belső hőmérséklet' változásra számítunk. kittnek megfelelően a bötstérséklete $ ^:'C és kő »<? közötti, aznnhan előnyősért körülbelül <·ζ’<'θηοΧ!«ΑΐηΙ << \ hoA'.íődnir r trOzí: ,f -\ .Oats dm<m\„th,í ont m-. tt vont t er,n A όν, tábe ázott,tpenöalbatersk

A & kristélyforrtta éíSÁIiíháíé n G krlstáiyíbrmatesdkkéníeti: nyomásán hsyííés közben íörlénő szjírhásávek Éhben az esetben a hevítést hőmérséklet általában $Q tol vagy ennél megtssahh, előnyösen ÖS »c ás W *6 közötti, m a. hem?',>zk^!<; ot: J km ts, h \v.< siót vesz «cmk a km\ u \α,Ά\Α na,, .no szempnmbA nem megfelelő Másrészről ha a hotnársekkd tül ináén?, a kemtni tisztaság valosAnnleg esők kan, •mi vei. az elöál imsoí kívánt anyag: hozol ik. A vákuumot la bővítési hőmérséklet szerint állít jek he, azotthsn Áiíalá> t>an ez ásídm zot t '* ./Ήα r A k v, >h «. < n_v \m ' I ' > >. . A s *t^x

A C zrtstáh sei\a MöOvbi hatásom webeonno ,\Ά\οΐ azaakda. a, ah-gA <k- : ,<A vi.,z Avat, <. b doszerí alkahmazntm, amelyben a dná-uzoo-htzoörn'loo.eoA'-honid á-ö.vAt, ηΟ'Ί'ν^ A.U\hk Vm Iában metaoA-vIz oldószerkeveréket használónk. A rnetoztok'vlz erány W:léÖ ás álbáö közötti, előnyösen toAÖ ás öő'áll közöd' A kristályokat ebben az okiöszeröen sztíszgendáimk. és ksa mennyiségű ( kristályt adónk hozzá, majd keverés közthen hevhjhk. Az adagolt £ kristály mennyisége es;a hevítést hhzndmdk.lgt öalkdyásoíjá msmtásvsennava _v« «'«‘t ío ' ös > \y>»' * 'Άχ \'ím-. <. m^! > t N\bs t^f » .A s átalakítandó d-fa-elanoA-izobiiblöxl tenjlJ'A-meill'ö-'öazekkarbvinsev mennyiségérö vnmaákoaWvs, 2 tömegé vagy hevesebb, vagy áhAéhso 1 tomegöó vtsgy kevesebb, A í'.í krtsrályformává iltaldkítándő dAílyeídhö-ár é

izobotiioitifeniiyó-soetil'á-ti&zolkarbonsav k.iásiály'íermáj& tsetn gyakorol halast sí sltninkssítksra. Hév késs hői\ \H , b'O' \ ' > i\ * x’ Ox x'x ZrO '' < , ' H t x< '* 5 1 il V \í 1 ·. '< e pontjából. Λ .hevítés! böntessékle! álsaiábssti 50 Al vagy se,Ml srsag&sssbh, vagy általában $0 ^!'C vsgy ennél magasabb, \ í x: xt-A ;>\'t >., i.\ \ ·.'*, h ke s. <9' e ,,’ λ; »> χ- x 'χ s, \ ’ χ u \ u< 1< '_v<' x ,< m ; χ ,'^!,\χ>,·,; χ| töAönő áikGsiéiyösilássst! előá Ibiéit nedves feAmék száriiásáva! álKtnsb eiö áiacsboy böméspékleián ék ééökketÁ téti nyémáson, Asntkér étit a oöős-ss ietptéket sgöbsbösttéhsékléien ék légköri nyomáson levegőn szá?ái|^ylb .G \ < X S 0 5 x, ' S 5 <A> 's_x χΧ' } \X < Sx A A x'kLu 0\-x Oí’ VO ) \< !' íx u«> <Á \ / dyttk, amorf vegyőietst kstpnnk, A D kristályfóema előállításánál alkalmazóit szárítási kéröiményekei tekintve s hőmérsékletei általában 35 A'-on vagy·' esnél slaesnayabban vagy előnyösen 35 Al-on vagy ennél absesoayabb< x^! th KA! x< ,Άν antwi - xevZ'tmoteks! m ..hona, 4x\sex «ιι\“'χ υκχί, κ<» „j s sk la wf végybiH élöái Utasa ééljábőf, éilalabaa 50 . Aí vagy ennél magasabb ItömérsOefré siéstyössn 05 At és IÖÖ A5 közölt! hőmérsékletté bevhiök. Ha a hevítess hőmérséklet sél alaesntsy, a metanol felszabadulása hosszú Idát χ>χ éx χ \ - * m \n>k <\\>r\'’ e s te Ά Izo Ma zxztxd n .benn xk -I ss <a , r >„ dszíaaég váláséinúteg esékken az: siöáKiiaai k i vént anyag.htaystasa. miatt A váőöéomt a. bevltésl Kémérsákioi χ\^;η: Ássuk A, a/'Vban amabban UH s ha-on .> Uamm-eM txses érnél k'.xébb rs-mve-oe esnn\nv<( néhány Hgmm-en vagy ennél kisebb nyomáson ötdgozettk. .0 létül nedves termék előállítására vonatkozó másik élíásysbaá sta A kfÁíályfbrfpái btetanpKysz rendszsrbőiAégegsl: kiésagással áiŐiilsk elő, óly íböíibtt_: hogy a vsa adagolásét befejezzük, amikor a metar.okvíz: arány eléri a ?ö:30 értéket, ékkőt'az tzlegyet lekötjük és bosszú Mejg kéynr|dki Kbbeh éti eséibesv a hösssts tikiig tártő kevémAxtöeténöi ntéányiságAő! fdggöen inegbútárözöii hőmérsékletet! vágezzUk-í azonban abban ag eselöasn ansskot a soasasmt/ytz arány 70:30, a. ieíznékel égy állítják eb, η,·,;; ·, nemessé! lene lé AMm vágy xomei alassomahb értékű' tatjuk

A G kristálytérma egy Idözák aseeiyst a S-jő-⁰ AttéM-IzöbütlIővlféuŐKŐxmeől-árbázolkerbonsnv nálzíumsöjának egy savból történd loöstályíssftásávai vagy a 2'grnpaeol-viz; oldószerkeverékből átkristély-oidtéssai előállitíÁ meáves tesznék. alaesony bObiéssékieteg esÖktoW! nyomáson lőrigeá szárifásável vagy a nedyes < s χ x \v< ϊ a < χΧχ, ti nn χ tx χ, j a x? ί k ' ' 'x a m k ! xt s ' g- <, χ - x <·, termékei esökkentats nvsnaásoa hevítés közben szérniak, akkor H k miéig tonnái kapunk, A 3-propán ok vb:

V ' x ’x í ! V^{!Í 1} V ' I 'Ί t, ' t< M <' }O} >x‘ <·> V χ χ !' V Χχ >χ ,! ₂ J gx ix> ,! x x. i <

csökken, srz.éri tt mennyiségekéi estnek snegíaiehüess ksít! megválasztani. A ib-orepasoi-Yiz oldószerkeverék n'et'í'vsxege n<í k-mkos •aktör aOtew)' öióotx-iAeveníketaiiakó'aa xV xtik.O'OxVnnxl t 1-χ?-<ηιθχ' χΊοχ-οηΜΟ x'X','x-s'^s -i t'.í'öi v ,_}! o kí’SAinx.'t Όη.',0ϊ»' χ·θχ it^x/'i',.- '-t ,>_xi„'x_s χΙχ-νΟχ,!- a x Zx-txA í»',< OUVl'xxgO¹ hssznéljnk, A G krisfélyíonnái a len; istnerieters eljárás szernsi előállítót! nedves 13 krssiályt'oruiájú testnek s.zobahörnérsékletes! légkör: nyomáson levegőn tőssénö szárításával állítjuk elé.

Másrészről az amorf vegyidet a t> kmiályíbrma csökkentett nyonaAoü hevítéssel történő szariiésáv&i s'ökfhsíő e:s>. Kében zz esetben a be-vftést általában 50 Ά'.’-ίζη vagy ennél snagasabb hösnéreékleten, előnyösen 05 ^i:C és 100 4' közötti hőmérsékleten végezzük Ha a hevítés! hösnds'sslklet túl aisscsony, a naöanoi tartalom iélszabsiihilásta hosszé kiöl vesz igénybe, ami gyakorin!! szesngentbél nesn megfelelő. Másrészről, s üti snagsss bösnésséklet kerülendő, tnivel ez csökkentheti a hármai tisztaságot, amit az, elöálbuni ktvásb any&g hondása χ' á χ,ϊ'χ.ί us >'t j.'AA's 5<,'Sx'\k χ/,-n ,, :j, h'v v?xV.hx.' ihaGx’.s U'.'⁴ IM-e; <55 itgnn-en' vagy ennél kisebb nyomóson, előnyösen néhány llgtttm-ets vagy- ennél kisebb nyomáson dolgoznak.

4'

Ezen köiöobözO pohmort fosanák mlndegyiks olya» tulajdonságokat mtdaf, ami alkalmassá teszi ipari előállításra, ás üzskai kétmtu hsU)doosaga.ik megegyeznek sz eteden hatóanyagéval, ahogy szt az alábbiakban ismertotidk.

At A kristály forma a? 1 mpió nornubts működés: tanomat»án Ndul mstustubil kriakusformábbá s·»! Ez a kzktályfortna notruálts tárolást körülmények közúti ípeidául 75 % relatív légnedvesség, 25 C.; hosszú ideig kémiailag stabil formában marad.

A C krlstályíornta a 1. s égió normális milköslési tartományán balul stabil kristály thrttsahtus van.

Azonban az oldószer áltat kozve'bk'k ilyen kriAálylotmüha törfétjö polimorf ámbikstlás éltalábso néhány napot igényel, és & C krístátyíotmát iparilag jói reprotinkáihteó módón nehéz előállítani. Ezétt vált sAlkségassé egy rövid idő alatt végíehajdtstö átaiakliási sdárás ktdoígozGs, amellyel az átalakulás gyorsítható. Ar átalakulás gyorskására a szuszpendáit kntnáiyboz. C kristályfbnnáju oltókristályt .adagolunk és ismét heGíésrs van szükség. Ez a kvistályfossna szokásos okolás 1 kfttlShnenyek zuzön t,szoz 75 % relatív légnedvesség, 25 1.4 bőszszú ideig: kémiailag stabii marad.

A íi kristály fonna a csökkenten nyomáson hemtAssel történő szántás sorttá kristályvizét elveszíti. szálast ,8 krisíáiyfbrmává alttkol. Ez a knstáiyíorma szokásos táríéA:í SoSrishnényeh kozott ipáidéul 75 °u relatív kgη; ,Aesség, 55 Vl hossza ,n u> vAan.'.ag 'kmti ovoad

A 8 krtstályfs'ii'tna vizet abszorbeál ezáltal G kristályförtnává alakul, hu a .8 knstálylbrsnát szokásos kőrühnények kozott {példáid ?3 % relatív iégrtodvesság. 75 ''Cl tároljuk fokát a G krlstályíorm& előállítható pusztáit azáltal, hogy a S ktúnályformát szokásos légnedvesség íneHoís él hit hagyjuk. Ez egy nagy ieleníöségú krlsláivforma olyan vonatkozásban, hogy különböző kristáiyíbrmisk szelskílvet! állíthatók <;;Ö belőle,

A n kr.lstáiyíorntához hasonlóan a 0 kristály (bt ma is ámlaktsl G krlaráiyforns&vá pusztán azáltal, ν szokásos légr-edvességett állni hagyjuk, és e,z is egy «agy joGtttdségít ktistályforsua olyat: vonatkozásban, nouv különböző kristáiyíbfmák szelektíven eihálhtbetók belőle, .A I) krlstálylomta az. amorf vegyület csökkenten 'so ',ί,<-.<'Γ be\ae-vsel ven *:* s a-mesd torvseel4álh','s,u -n,,-«k ο·,.?·, -.nútn.emetv

Ahogy fentebb IsnteAettt'ik. hártsulyen kristályfonna alkalmas-ható. de a.z A, C és G krtstáiyibt'mák azért megfelelőek, u-ett a krístályiormáutk hosszú időtartamú tárolás alatt trtagntarnó Ezek sózni spuri szempontból eiónyös az A. kíissáiyíorma.

példák 'Találmányunkat az. alábbi példákban mní&rjuk he részletesen.

1. Példa (reíereacia)

Ih-td'Ciano-á-izohnttloxifeniD-A -nÍeils -A-tiazolltarboosav A hr-istályformájánah elöállltásn g k'l'T-oano-odzídustiloxsihüiis'd-tnstii C-tiazolkarbonsíivhnz it4 nrl metánok adunk, es vegyületet óS Ύ.-ra huviívo l everés közbet! oldjuk, A képződő oldathoz: 20 tng A krístátyíortnáp! 7-(5Ossno8-l?.obutils!Slibríit)-4-07etll'S'5Íaze-l.karbo;:a3v;!t adagolnak 114 ml vízben egy óta alatt. Ezután a keverékei Jó “€m hUíjitk. A kristályokat szilréssel összegyűjtjük, és Sö rt'-ott zón.d Pa (.1 Ugróm; esökkenten nyomáson négy onA ur; \ \x kkl'a hl sktol \> hthto, uve >\ep-oíctl ;oí ' ‘ t'itvott

3, Példa

3-'(á-Clan»'4Az«t:ar!doxíf£«íSn4' mettK* Íiazvdkaí'hnostív C krssíályiorrossjánssk előállítása

1ö g dA'5'-oiuno-4“izobütdoxtfepal}'4'-meí!Í-'.^!í''íl8zolkatboo;5avhoz TOÖ ftp tnet&nol-via oldoszerkeversskeí adunk 70:30 keverési arányba.!;, majd: keverés közbe» 65 ^eOra hevítjük. A képződő oldathoz 20 mg lA-p'-eianO' á

-4-izobutíioxtfénií)-4-metil-.5-ttazo!karboösav C kristályt adunk. A kristályokat összegyűjtjük es eddig keverjük, eniíg ti C kristályiorntává löriénö átalakulás !R vizsgálat szerint végberctegy. Lehűtés után a kristályokat szűréssé: összegyűjtjük., és 30 ^!5C-on 266,6 Pa (2 l-igtt-rn; csökkentett nyojrtásott négy órán át szárítjuk. Az XE13 és ÍR adatokból látbaíts, hogy a képződött kristály C kristály tbnnájú,

3. Példa (rcíereneta)

2-0VCiatto~4-txofe«tíioxlfenilb4-tnetii“S-tiazxdiiarbo»s8v D kristály forrtiájának eiűáiiitástt g 2-{3-e'?aso-44zolHtttloxifeni{)-4-;u«Jt}'5-t5azítlksjbonsavhoz 30 -ni metánok adnnk, majd óSV-ra hevítjük keverés közben. Ezótán a kristályt Összegyűjtjük és addig keverjük, atnig a D kristálylbnnává történő átalakulás ÍR vizsgálat szerint végbemegy. Lehűtés utáts a kristályt szűréssel összegyűjtjük. és 25X' ott 4 órán át 266,6 Pa (2 lígtmn} csökkentett nyomáson szárítják. Az XRD és IR adatokból látható. hogy ts képződött kristály ö kristály formái ú.

4. Példa (referencia)

1- íl-Cíanö-d-üöbttttlöxifeníO-á-meíO-S'Üazolkarhoössv G kristályforntájúttak előállítása g 2-{3-clatt<! -4-izobultloxtfeni;b4-wt'íti5'tiaz.i>ikarb(jns3vhoz 90 no metánok adunk, és a vegyületet 65 ^::C-r;t hevítve keverés közben oldjuk.. Az. elegyhez 20 per;?· alatt 90 mt vizes adunk. Az oldatot 25 ^C-stt hbijilk, a kristályt szűréssel összegyűjtjük és két napig levegőt: szét isink. Az. XR.0 és ÍR adatokból látható., hogy ;t képződött kristály G kttsSályfotmájú.

5. Péhhs (referencia)

2.-(3-Csanö-4-izöbííítlí>xlfeniii-4-tnetil-5-lisrzoíkarbonsav G kristály fortuájáuak előállítása (átkrístáiyosifás 2~propa«öl/vfe nídőszereiegyhól) g 2-í2-e?ünö-4-izöbt5ttlöxifetti!}-4-ntetii'S-ilÍízoik8tbottsavh»jz 900-nl 50 50 keverést arányú z-propusokviz, oklöszerelegyet adunk, majd keverés közben 30 'C-ra hevítjük. Ez; az «legyet forrd állapotba!', szikjük, hevítés közben újra feloldjak, majd szobahőmérsékletre vjsszahötjük. A lerakódéit kristályokat szűréssé; összegytijljük, és egy éjszakán át szürőpapirra téve levegőn szárítjuk A Kari Písk-er eljárássá: végzett víztartalom meghatározás szerint a képződött kristály vizí-artahna 2.7 tötnae.%. Az XRi> és IR adatok szerint a képződött kristály G krisíályfertnájú, ö> Póklts (referencia)

2.-(3-Ci;Wö-4~szobíftik>xííenil)-4-ttsel!Í-5-liazoíkisrhott$sív G kristály formájának ekíóilítása (átkrísiályosltás mettiftoRvíz oldószere légyből)

33,04 g 2-{3-C!an<f-d-izobaíii<>xlíenil)-4-tnetiS-á-tíazoikarbííítsavat okiunk 334 ml 05;5 keverési arányú snelanob v;?. oklószertdegyben hevítés és keverés közben. Az elegyet visszatblyató hűtő alatt 35 € belső itötöérsékletett lösraijttk, közben fökozaiösac: 119 ml vizet adunk hozzá. Ezután 150 mg C kristályt adnak hozzá, -és a keverékei négy órát! át folyamatosan visszníóíystó hütö alatt forraljuk. Lehűtés után a reakctótermékel 30 X-on 266,6 Ea (2 ligrítrn) csökkentet; nyomáson 6 órán ál hevítve szárítjuk. Így 32 g <1 kristályt kapunk. Az XÍG2 és ÍR adatok szerint a képződött kristály G krlstályförmájú.

7. Példa (referencia)

2- sd-Cráno-4-3zobtídioxsfeail)-4-taeíil-§-ttazoikarbonsav G krisíályformójának elöálíitősii (eítiálíitás fit krsstáíyforsttából)

A '3. példában elöáliifoo D kristályt egy éjszakán át szfeöpapirra helyezve levegőn szárhusk, .A Kari Füber eljárással végzek vtzSariaiom meghatározás szerisí a képződött kristály víztartalma 2,6lömeg%. Az XKD s \ I A Λ \ ' , t v ' v. \? \i 4 \ <· O -, ,. ' j

8, Példa (referencia I

2.{3 0880~4“ritobntrtoxífe»sl^4-t»£til.S-íiazoSkarbönsav 0 kristály tor májának előállítása

A 4. példában előállított 0 ki'lstályt 80 rffoon 266.6 'Fa (2 Hgmm) csökkentőit nyomáson kát ttspig hevítés közben szárítjuk. Az XRD és ÍR adatok szeröv s képződök kristály S kristály'fhrmájü.

9, Fáid» (referencia)

Eljárás amorf 2-<3''eisBO'4-rzob«S0osifet5O'-í~»iaerii5'hazoÍkari>o«sev előállítására

A 3. példában eiöáiihoh Ö kristályt 80 °C-on 2?>6,6 Pa (2 Hgtrnn) csökkentett nyomáson ho-úcs ϊ-οΌνο négy napig szárítjuk, Az XRÜ és ÍR adatok szerint a képződött kristály amorf.

tik Példa

Stabilitás vizsgálat .A találmány szerinti C, vaiatmnt sz A_s R, B és 0·kristály-formák ;>tabiiitásí vizsgálatát s kővetkező köí ú*' * ' \ \x > <c u k

1. tárolási kőtőltnények: 40 ^cC-on ?$% relatív slitúségttéi lezárt állapotban, három és hitt hónapon át tároltok.

2. tárolási körülmények: <10 °C-o?t ?5% relatív sűrűségnél lezátadan átlapolhat'., egy és három hónapig tároltok.

A .por zöatgeifoiíarakcíós és jfetavörös spektroszkőpiás analízis szánni a 8 és 13 itrisíályiörmáfe az L tárolási körülmények között három hónap alsót és a 2.. tárolási körülmények között egy hónap akid tjkíiiíR '?!.<, l\b 1»\\ .<> Mt, -{.>?? ,t \f< t < ti m< ? d' k n 'bt·' n rád ·. tárolási körülmények közölt hat hOuap máit ős a 2 tárolási körülmények között lakóin hónap után.

Másrész- az A, C és ö kristályiörtntik más polimorfokká történő átalakulása az 1. tárolási körülmények között hat hónap után és a 2 tárolási körülmények között három hónap ntán nem bizonyított.

A teljes vizsgálat; időtartam alatt az egye-' polimorfok s/ennyeződeseinek teijes mennyiségében változás nem es/R'lbeto a vizsgalat megkezdése előtti értékek?.! oss/ehvisonhrta.

Claims

S&abádataI ige ny pon to k

1, Gyógyszerkészítmény, atneiy G krisridyfotpiáhól álló '2-{3-olano-4-!Zobu5iloxilénil}fo-motil-5'tiazoikarbonsavat tartalmaz, amely C kristály-orma por rönígeodiferakdős felvételén 6,62°, RGB*, 13.36“', 15,52*, 16,74*, 17,40°, 18,60°, 18,70°, 20,16°, 20,62*. 21,90*, 23.50°, 24.78°, 25.18°, 34.08°. 36.72° és 38,04* 2.0 vtaszaverikiésl szögeknél vannak karakterisztikus csúcsok, amely C kristály-forma infravörös spektroszkópiáé analízisben más polimorftól mcgkíllőshöAndtetö karakterisztikus abszorpciókkal résdölkézik 1703 efo'RnCl és 1319 cnífoiél.

2. Kijárás 24o-oiano-á-izobntiiözitooiij-rf-stöíii-a-íiszolkarböösav R Igénypont szerinti C khsaUylörmát a. J < <á !M< azztí sKÚtmezu ac> so tv'> ’ ι''5Χλ. t>e ,, >>pen<í» ' >t»-t

-izoboiílo>:ifeni!)-4-o>di-:-S-i|azolkarbonsavai kis mennyiségű C kristályformájú 2-(3-d;uso-4izobusiioslfeod.!·' -d-merit-S-tiazolkarbonsav· jelenlétében hevítünk.