NO321308B1 - Polymorfe modifikasjoner av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre, amorf forbindelse, og fremgangsmater for fremstilling derav - Google Patents

Polymorfe modifikasjoner av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre, amorf forbindelse, og fremgangsmater for fremstilling derav Download PDF

Info

Publication number
NO321308B1
NO321308B1 NO20000789A NO20000789A NO321308B1 NO 321308 B1 NO321308 B1 NO 321308B1 NO 20000789 A NO20000789 A NO 20000789A NO 20000789 A NO20000789 A NO 20000789A NO 321308 B1 NO321308 B1 NO 321308B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
crystal
cyano
methyl
carboxylic acid
thiazole
Prior art date
Application number
NO20000789A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20000789D0 (no
NO20000789L (no
Inventor
Koichi Matsumoto
Kenzo Watanabe
Toshiyuki Hiramatsu
Mitsutaka Kitamura
Original Assignee
Teijin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=15953825&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO321308(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Teijin Ltd filed Critical Teijin Ltd
Publication of NO20000789D0 publication Critical patent/NO20000789D0/no
Publication of NO20000789L publication Critical patent/NO20000789L/no
Publication of NO321308B1 publication Critical patent/NO321308B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Polymorfe modifikasjoner av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre, amorf forbindelse, og fremgangsmåter for fremstilling derav
Foreliggende oppfinnelse vedrører en teknikk for å kontrollere polymorfer, hvilket er viktig i de tilfeller hvor et farmasøytisk preparat omfattende en nyttig forbindelse som et legemiddel tilføres på en kvalitativt stabil måte. Nærmere bestemt vedrører den en fremgangsmåte for å fremstille en polymorf av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre. Denne forbindelsen har en aktivitet for å regulere biosyntesen av urinsyre in vivo og kan anvendes som et terapeutisk middel for hyperurikemi.
Når en viss forbindelse danner to eller flere krystallinske tilstander refereres disse forskjellige krystallinske tilstandene til som polymorfi. Det er generelt kjent at stabiliteten varierer med hver polymorf (krystallform) ved polymorfi. For eksempel beskriver Japanske ugransket patentsøknad (KOKAI) nr. 62-226980 at to polymorfer av prazosinhydroklorid som hver har en forskjellig stabilitet derved utøver en påvirkning på resultatene av den langsiktige lagringsstabiliteten. Videre beskriver Japanske ugranskede patentpublikasjon (KOKAI) nr. 64-71816 at en spesifikk blant forskjellige polymorfer av buspironhydroklorid er fordelaktige med tanke på retensjon av spesifikke fysikalske egenskaper under lagrings eller frem-stillingsbetingelser.
Som beskrevet ovenfor er en spesifikk polymorf i noen tilfeller overlegen med tanke på stabilitet. I tilfeller hvor et stort antall polymorfer er til stede er det følgelig viktig å utvikle en teknikk for foretrukket fremstilling av hver polymorf. Spesielt i tilfeller hvor det fremstilles et farmasøytisk preparat omfattende en nyttig forbindelse som legemiddel er det hensiktsmessig å kontrollere polymorfien slik at det kan formuleres et farmasøytisk preparat som inneholder bare en overlegen spesifikk polymorf.
Som beskrevet i internasjonal publikasjon WO92/09279 er det kjent at 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre representert ved den følgende formelen har en aktivitet for å inhibere xantinoksidase.
Imidlertid beskriver den ovenfomevnte publikasjonen ikke polymorfi og derfor er krystallformen av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre undersøkt i publikasjonen ikke klar. Det antas fra forsøksfremgangsmåten som der er beskrevet at det er et etanolat. Vurderingen av aktiviteten beskrevet i publikasjonen er ikke gjennomført i fast tilstand og derfor finnes det ingen beskrivelse vedrø rende egenskaper av polymorf en.
Polymorfi er meningsløst med mindre faste fysikalske egenskaper utøver en innvirkning på biologisk aktivitet, fysiokjemiske egenskaper eller en industriell fremstillingsmetode for stoffet. Når det for eksempel anvendes som et fast preparat i dyr er det viktig at nærværet eller fraværet av polymorfi bekreftes på forhånd og at en teknikk for selektiv fremstilling av en ønsket polymorf utvikles. I tilfelle hvor stoffet lagres i et langt tidsrom er et spørsmål hvorledes krystallformen kan bevares på stabil måte. Det er også et viktig formål å utvikle en teknikk for fremstilling av krystallformen på en industrielt enkel og reproduserbar måte.
Følgelig er en hensikt med foreliggende oppfinnelse å løse de ovenfor omtalte problemene vedrø rende 2-(3-cyano-4-isobutyloksyf enyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre. Dette vil si at foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en teknikk for selektiv fremstilling av ønskede forskjellige polymorfer dersom polymorfi er til stede etter bekreftelse av nærværet eller fraværet av polymorfi.
I forbindelse med foreliggende oppfinnelse er det foretatt omfattende under-søkelser, og det er funnet at minst 6 polymorfer innbefattende en amorf forbindelse og et solvat er til stede for 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre. Det er funnet at solvatet omfatter 2 elementer (metanolat og hydrat). Det er også funnet at alle polymorfer bortsett fra den amorfe forbindelsen viser karakteristiske røntgenpulverdiffraksjonsmønstre (XRD). Hver polymorf har en spesifikk 26 verdi. Selv i tilfeller hvor 2 eller flere polymorfer er til stede samtidig kan innholdet på ca. 0,5% detekteres ved røntgenpulverdiffraksjonsanalyse.
Hver av alle polymorfer omfattende den amorfe forbindelsen viser et karakteristisk absorbsjonsmønster ved infrarød (IR) spektroskopisk analyse. Videre viser i noen tilfeller hver polymorf et forskjellig smeltepunkt. I dette tilfelle kan polymorfi også analyseres ved hjelp av differensiell sveip kalorimetri (DSC).
I forbindelse med foreliggende oppfinnelse er det også undersøkt en fremgangsmåte for fremstilling av disse polymorfene og det er funnet en teknikk for å oppnå 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre i denne ønskede krystallformen.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en polymorf (krystall A) av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre, som viser et røntgenpuiverdiffraksjonsmønster som har karakteristiske topper ved en refleksjonsvinkel 28 på 6.62, 7.18, 12.80,13.26,16.48,19.58, 21.92, 22.68, 25.84, 26.70,29.16 og 36.70°;
en polymorf (krystall B) av 2-{3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre som viser et røntgenpulverdiffraksjonsmønster som har karakteristiske topper ved en refleksjonsvinkel 28 på ca. 6.76,8.08,9.74,11.50, 12.22,13.56,15.76,16.20,17.32, 19.38, 21.14, 21.56, 23.16, 24.78, 25.14, 25.72, 26.12, 26.68, 27.68 og 29.36°;
en polymorf (krystall C) av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre, som viser et røntgenpulverdiffraksjonsmønster som har karakteristiske topper ved refleksjonsvinkel 26 på ca. 6.62,10.82,13.36,15.52, 16.74,17.40,18.00,18.70, 20.16, 20.62, 21.90, 23.50, 24.78, 25,18, 34,08, 36,72 og 38,04°;
en polymorf (krystall D) av 2-(3-cyano-4-tsobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre som viser et røntgenpulverdiffraksjonsmønster som har karakteristiske topper ved en refleksjonsvinkel 26 på ca. 8.32,9.68,12.92,16.06, 17.34,19.38,21.56,24,06, 26,00, 30,06, 33,60 og 40.34°; og
en polymorf (krystall G) av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre, som viser et røntgenpulverdiffraksjonsmønster som har karakteristiske topper ved en refleksjonsvinkel 29 på ca. 6.86, 8.36,9.60,11.76, 13.74,14.60, 15.94,16.74, 17.56, 20.00, 21.26, 23.72, 24.78, 25.14, 25.74, 26.06, 26.64, 27.92, 28.60, 29.66 og 29.98°.
I henhold til infrarød spektroskopisk analyse har krystall A en karakteristisk absorpsjon, som kan skilles fra den for andre polymorfer, med ca. 1678cm"<1>;
krystall B har karakteristiske absorpsjoner som kan skilles fra de for de andre polymorfene, ved ca. 1715,1701 og 1682cm"1; krystall c har karakteristiske absorpsjoner, som kan skilles fra de for de andre polymorfene, ved ca. 1703 og 1219cm'<1>; krystall D har en karakteristisk absorpsjon, som kan skilles fra den for andre polymorfer, ved ca. 1705cm'<1>; og krystall G har karakteristiske absorpsjoner, som kan skilles fra de for de andre polymorfene, ved ca. 1703 og 1684cm'<1>.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en polymorf av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre (krystall A) som har en karakteristisk absorpsjon, som kan skilles fra den for andre polymorfer, ved ca.
1678cm<*1> ved infrarød spektroskopisk analyse; ;En polymorf av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksyi-syre (krystall B) som har karakteristiske absorpsjoner, ved ca. 1715,1701 og 1682cm'<1> ved infrarød spektroskopisk analyse; ;En polymorf av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre (krystall C) som har karakteristiske absorpsjoner, som kan skilles fra de for andre polymorfer, ved ca. 1703 og 1219cm"<1> ved infrarød spektroskopisk analyse; ;En polymorf av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre (krystall D) som har en karakteristisk absorpsjon, som kan skilles fra den for andre polymorfer, ved ca. 1705cm'<1> ved infrarød spektroskopisk analyse; ;Og en polymorf 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-kart)oksyl-syre (krystall G) som har karakteristiske absorpsjoner, som kan skilles fra de for andre polymorfer, ved ca. 1703 og 1684cm"<1> ved infrarød spektroskopisk analyse. ;Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en amorf forbindelse av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre, som viser et absorp-sjonsmønster som vist i figur 12 ved infrarød spektroskopisk analyse. ;Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av krystall A, som innbefatter krystallisering av 2-(3-cyano-4-isobutyl-oksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre under betingelsene vist som område I i figur 1, som er definert ved en temperatur og en sammensetning av et blandet oppløsningsmiddel av metanol og vann hvor område I er et areal omsluttet av linjer definert ved Y= -0,2X + 85; Y= 1,0X -31; og Y= -3,3X + 273, og hvor X er sammensetningen av metanol/vann (U/U%), og Y er temperaturen (°C). ;En fremgangsmåte for fremstilling av krystall D, som innbefatter rekrystallisering av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre under betingelsene vist som område II i figur 2, som er definert ved en temperatur og en sammensetning av et blandet oppløsningsmiddel av metanol og vann hvor område II er et areal omsluttet av linjer definert ved Y= -0.2X + 85; Y= 1,0X - 31; og Y= 20; og X= 100, hvor X er sammensetningen av metanol/vann (U/U%), og Y er temperaturen (°C). ;En fremgangsmåte for fremstilling av krystall G, som innbefatter rekn/stal-lisering av 2-{3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre under betingelsene vist som område III i figur 1, som er definert ved en temperatur og en sammensetning av et blandet oppløsningsmiddel av metanol og vann hvor område III er et areal omsluttet av linjer definert ved Y= -0.2X + 85; Y= 1,0X - 31; og Y= - 3.3X + 273; og X= 50, hvor X er sammensetningen av metanol/vann (U/U%), og Y er temperaturen (°C). ;En fremgangsmåte for fremstilling av krystall B, som innbefatter tørking av krystall G under et redusert trykk under oppvarming; ;En fremgangsmåte for fremstilling av krystall C, som omfatter oppvarming av 2-{3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre suspendert i et blandet oppløsningsmiddel av metanol og vann i nærvær av en liten mengde av krystall C av 2-{3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tia2ol-karboksylsyre; ;En fremgangsmåte for fremstilling av krystall G, som innbefatter rekrystallisering av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre fra et blandet oppløsningsmiddel av 2-propanol og vann; ;En fremgangsmåte for fremstilling av krystall G, som innbefatter lufttørking av krystall D under en normal atmosfære; og ;En fremgangsmåte for fremstilling av en amorf forbindelse, som omfatter tørking av krystall D under redusert trykk under oppvarming. ;Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en polymorf (krystall A) oppnådd ved krystallisering av 2-{3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre under betingelsene vist som område I i figur 1, som er definert ved en temperatur og en sammensetning av et blandet oppløsningsmiddel av metanol og vann hvor område III er et areal omsluttet av linjer definert ved Y= -0,2X + 85; Y= 1,0X - 31; og Y* -3.3X + 273; og X= 50, hvor X er sammensetningen av metanol/vann (U/U%), og Y er temperaturen (°C).
En polymorf (krystall D), oppnådd ved krystallisering av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre under betingelsene vist som område II i figur 1, som er definert ved en temperatur og en sammensetning av et blandet oppløsningsmiddel av metanol og vann hvor område II er et areal omsluttet av linjer definert ved Y= -0,2X + 85; Y= 1,0X - 31; og Y= 20; og X= 100, hvor X er sammensetningen av metanol/vann (U/U%), og Y er temperaturen (°C).
En polymorf (krystall G) oppnådd ved krystallisasjon av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre under betingelsene vist som område III i figur 1, som er definert ved en temperatur og en sammensetning av et blandet oppløsningsmiddel av metanol og vann hvor område III er et areal omsluttet av linjer definert ved Y= -0.2X + 85; Y= 1,0X - 31; og Y= -3,3X + 273; og X= 50, hvor X er sammensetningen av metanol/vann (U/U%), og Y er temperaturen (°C).;
En polymorf (krystall B) av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre (krystall B) oppnådd ved tørking av krystall G under redusert trykk under oppvarming;
En polymorf (krystall C) oppnådd ved oppvarming av 2-{3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre suspendert i et blandet oppløs-ningsmiddel av metanol og vann i nærvær av en liten mengde av krystall C.
En polymorf (krystall G) oppnådd ved krystallisering av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre fra et blandet oppløsningsmiddel av 2-propanol og vann;
En polymorf (krystall G) av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyi)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre oppnådd ved lufttørking av krystall D under en normal atmosfære; og
En amorf forbindelse av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre oppnådd ved tørking av en polymorf av krystall D under redusert trykk under oppvarming. Figur 1 er et krystallisasjonsbetingelseskart for polymorfer ifølge foreliggende oppfinnelse i metanol/vann oppløsningsmiddel. Figur 2 er en grafisk fremstilling som viser en utførelsesform av et røntgen-diffraksjonsmønster av krystall A ifølge foreliggende oppfinnelse. Figur 3 er en grafisk fremstilling som viser en utførelsesform av et røntgen-diffraksjonsmønster av krystall B ifølge foreliggende oppfinnelse. Figur 4 er en grafisk fremstilling som viser en utførelsesform av et røntgen-diffraksjonsmønster av krystall C ifølge foreliggende oppfinnelse. Figur 5 er en grafisk fremstilling som viser en utførelsesform av et røntgen-diffraksjonsmønster av krystall D ifølge foreliggénde oppfinnelse. Figur 6 er en granfisk fremstilling som viser en utførelsesform av et røntgen-diffraksjonsmønster av krystall G ifølge foreliggende oppfinnelse. Figur 7 er en grafisk fremstilling som viser en utførelsesform av en IR-absorpsjonskurve av krystall A ifølge foreliggende oppfinnelse. Figur 8 er en grafisk fremstilling som viser en utførelsesform av en IR-absorpsjonskurve av krystall B ifølge foreliggende oppfinnelse. Figur 9 er en grafisk fremstilling som viser en utførelsesform av en IR-absorpsjonskurve av krystall C ifølge foreliggende oppfinnelse. Figur 10 er en grafisk fremstilling som viser en utførelsesform av en IR-absorpsjonskurve av krystall D ifølge foreliggende oppfinnelse. Figur 11 er en grafisk fremstilling som viser en utførelsesform av en IR-absorpsjonskurve av krystall G ifølge foreliggende oppfinnelse. Figur 12 er en grafisk fremstilling som viser en utførelsesform av en IR-absorpsjonskurve av en amorf forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
Metoden for fremstilling av forskjellige polymorfer ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forskjellige fremgangsmåter, og typiske eksempler på disse er som følger.
Krystallen A er i form av en metastabil krystallform og oppnås under betingelsene vist som område I i figur 1, som er definert ved en temperatur og en sammensetning av et blandet oppløsningsmiddel av metanol og vann, ved anvendelse av en metanol/vann gjenutfellingsfremgangsmåte.
Metanol/vann-gjennutfellingsfremgangsmåten er en fremgangsmåte med oppløsning av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre i metanol inneholdende vann eller vannfritt metanol under oppvarming, langsom tilsetning av vann under omrøring, initiering av avkjøling etter eller under tilsetning av vann, avkjøling til en på forhånd bestemt temperatur, samling av krystallen ved filtrering, og tørking av krystallen.
Ved foreliggende tidspunkt er følgende krystallisasjonsbetingelse foretrukket for utelukkende å oppnå en ønsket krystall A. Med hensyn til det anvendte oppløsningsmidlet når2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre oppløses under oppvarming er et forhold mellom etanol og vann fra 100:1 til 80:20, og fortrinnsvis fra 100:0 til 90:10. Oppløsningstemperaturen kan være 50°C eller høyere, men er fortrinnsvis en tilbakeløpstemperatur. Årsakene er som følger. Dersom mengden vann økes eller oppløsningstemperaturen er lav nedsettes oppløseligheten drastisk og en stor mengde av oppiøsningsmiddelet må anvendes for å oppløse en på forhånd bestemt mengde av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre under oppvarming, hvilket ikke er økonomisk. Mengden av oppiøsningsmiddelet påvirkes av sammensetningen, men kan være en mengde som er i stand til fullstendig å oppløse denne under oppvarming. Nærmere bestemt tilsettes oppiøsningsmiddelet i en 5- til 20-gangers mengde, fortrinnsvis 8-15-gangers mengde, uttrykt ved vekt, relativt til mengden av 2-{3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre. Årsaken til dette er som følger. Dersom mengden er for liten er den kjemiske renheten av den resulterende krystallen dårlig. Dersom på den annen side mengden av oppløsningsmiddel er for stor er det ikke økonomisk og utbytte av det rensede produktet er i noen tilfeller nedsatt.
Under omrøring av en uniform oppløsning av 2-{3-cyano-4-isobutyloksy-fenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre tilsettes vann for å generere en krystall. I dette tilfelle kan mengden van som skal tilsettes defineres som mengden slik at et endelig forhold mellom metanol og vann ligger innenfor et område fra 70:30 til 55:45.1 tilfelle hvor et forhold mellom metanol og vann er ca. 70:30 blir en endelig avkjølingstemperatur fortrinnsvis innstilt på 45°C eller høyere. I tilfelle hvor et forhold mellom metanol og vann er ca. 60:40 blir en endelig avkjølingstemperatur fortrinnsvis innstilt ved 35°C eller høyere. I tilfelle hvor et forhold mellom etanol og vann er ca. 55:45 blir en endelig avkjølingstemperatur fortrinnsvis innstilt på 30°C eller høyere. Avkjøling initieres fortrinnsvis etter at forholdet mellom metanol og vann når 80:20, men kan initieres umiddelbart etter fullførelse av vann tilsatsen.
En hvilket som helst krystallform av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre kan anvendes forutsatt at krystallen er oppløst fullstendig før tilsetningen av vann initieres.
Temperaturen av vannet som skal tilsettes er ikke kritisk, men kan kontrol-leres i tilfeller hvor en indre temperaturendring ventes avhengig av en driftsskala. Temperaturen er hensiktsmessig innenfor et område fra 5 til 95°C, men er fortrinnsvis fra rundt romtemperatur til 80°C. En liten mengde av krystall A som en kimkrystall av krystall A kan suspenderes i vann som skal tilsettes.
En krystall B oppnås ved å tørke krystall G under redusert trykk under oppvarming. I dette tilfelle er oppvarmingstemperaturen vanligvis 50°C eller høyere, og fortrinnsvis fra 65 til 100°C. Dersom temperaturen er for lav tar det lang tid å frigjøre krystallisasjonsvannet, hvilket ikke er velegnet for praktisk anvendelse. Dersom på den annen side temperaturen er for høy vil den kjemiske renheten sannsynligvis være nedsatt ved dekomponering av det ønskede stoffet. Vakuumgraden reguleres i henhold til oppvarmingstemperaturen, men er vanligvis 25 mmHg eller mindre, fortrinnsvis flere mmHg eller mindre.
Krystall C fremstilles ved oppløsningsmiddel- formidlet polymorfovergang. Oppiøsningsmiddelet som anvendes er fortrinnsvis et oppløsningsmiddel hvori 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre er svakt oppløselig. En blandet oppløsning av metanol og vann anvendes vanligvis. Forholdet mellom metanol og vann er fra 80:20 til 50:50, og fortrinnsvis fra 70:30 til 60:40. Et over-skudd krystall suspenderes i et slikt oppløsningsmiddel og en liten mengde av krystall C tilsettes, etterfulgt av oppvarming under omrøring. Mengden av krystall C som skal tilsettes eller oppvarmingstemperaturen utøver en innvirkning på full-førelsestiden for omdanningen til krystall C. Generelt er mengden av krystall C fortrinnsvis 2 vekt% eller mindre relativt til mengden av 2-(3-cyano-4-isobutyl-oksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre som skal omdannes til krystall C, og vanligvis 1 vekt% eller mindre. Krystallformen av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre som skal omdannes til krystall C utøver ingen innvirkning på resultatene av omdanningen. Oppvarmingstemperaturen utøver en innvirking på tiden som er påkrevet for å fullføre omdanningen, men er ikke kritisk såfremt omdanningen endelig finner sted. Oppvarmingstemperaturen er generelt 50°C eller høyere, og vanligvis 60°C eller høyere.
Krystall D er et metanolat og oppnås ved tørking av et vått produkt, som er oppnådd ved rekrystallisering fra et metanoloppløsningsmiddel eller et blandet oppløsningsmiddel av metanol og vann, ved en lav temperatur under et redusert trykk. Når dette våte produktet lufttørkes ved romtemperatur under et normalt trykk oppnås krystall G. Når på den annen side det våte produktet tørkes ved en høy temperatur under et redusert trykk oppnås en amorf forbindelse. Med hensyn til tørkebetingelsen for å oppnå krystall D er temperaturen vanligvis 35°C eller lavere, og fortrinnsvis 25°C eller lavere. I tilfelle hvor det våte produktet tørkes ved romtemperatur under et redusert trykk for å oppnå en amorf forbindelse er oppvarmingstemperaturen vanligvis 50°C eller høyere, og fortrinnsvis fra 65 til 100°C. Dersom oppvarmingstemperaturen er for lav tar det for lang tid å frigi metanol, hvilket ikke er egnet for praktisk anvendelse. Dersom på den annen side temperaturen er for høy vil den kjemiske renheten sannsynligvis reduseres ved dekomponering av det ønskede stoffet. Vakuumgraden reguleres i henhold til oppvarmingstemperaturen, men er vanligvis 25mmHg eller mindre, fortrinnsvis flere mmHg eller mindre. En annen fremgangsmåte for å oppnå det ovenfor omtalte våtpro-duktet omfatter en metanol/vann gjenutfellingsfremgangsmåte for å oppnå krystall A, hvor tilsetningen av vann termineres når forholdet mellom metanol og vann har nådd 70:30 og blandingen er avkjølt og omrørt i lang tid. I dette tilfelle varierer temperaturen ved omrøring i en lang tid avhengig av mengden metanol, men det ønskede våte produktet kan oppnås ved å opprettholde temperaturen ved 30°C eller lavere.i tilfeller hvor forholdet mellom metanol og vann er 70:30.
Krystall G er et hydrat og oppnås ved å krystallisere et natriumsalt av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre fra en syre, eller ved å tørke et vått produkt, som er oppnådd ved rekrystallisasjon fra et blandet oppløs-ningsmiddel av 2-propanol og vann, ved lav temperatur under et redusert trykk eller ved lufttørking av det våte produktet under et normalt trykk. Det er tidligere beskrevet at krystall B oppnås når det resulterende våte produktet tørkes under et redusert trykk under oppvarming. Forholdet mellom 2-propanol og vann er fra ca. 90:10 til 50:50. Når imidlertid mengden vann øker nedsettes oppløseligheten drastisk, og det er derfor nødvendig å velge metoden riktig. Mengden av det blandede oppiøsningsmiddelet av 2-propanol og vann er ikke en kritisk faktor, men det blandede oppiøsningsmiddelet anvendes i en 5- til 20-gangers, fortrinnsvis 8-til 15-gangers mengde, uttrykt ved vekt relativt til mengden av 2-(3-cyano-4-iso-butyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre som vanligvis anvendes. Krystall G oppnås også ved lufttørking av et vått produkt av krystall D, som oppnås ved den ovenfor omtalte fremgangsmåten, ved romtemperatur under et normalt trykk.
På den annen side kan en amorf forbindelse oppnås ved tørking av krystall D under et redusert trykk under oppvarming. I dette tilfellet er oppvarmingstemperaturen vanligvis 50°C eller høyere, og fortrinnsvis fra 65 til 100°C. Dersom oppvarmingstemperaturen er for lav tar det en lang tid å frigi den inneholdte metanol, hvilket ikke er egnet for praktisk anvendelse. På den annen side bør for høy temperatur unngås for å forhindre nedsettelse av den kjemiske renheten forårsaket ved dekomponering av det ønskede stoffet. Vakuumgraden reguleres i henhold til oppvarmingstemperaturen, men er vanligvis 25mmHg eller mindre, fortrinnsvis flere mmHg eller mindre.
Hver av disse forskjellige polymorfene ifølge foreliggende oppfinnelse har egenskaper for industriell fremstilling og fysiokjemiske egenskaper for opprinnelige legemidler som beskrevet nedenfor.
Krystall A er posisjonert som en metastabil krystall innenfor et normalt driftsområde i område I. Denne krystallformen bevares i et langt tidsrom under normale lagringsbetingelser (for eksempel relativ fuktighet på 75%, 25°C og så videre) og er kjemisk stabil.
Krystall C er posisjonert som en stabil krystall innenfor et normalt driftsområde i område I. Imidlertid krever den oppløsningsmiddel-formidlede polymorfe overgangen til denne krystallformen vanligvis flere dager og det er vanskelig å fremstille krystall C på en industrielt godt reproduserbart måte. Det er derfor påkrevet at omdanningen oppnås i løpet av kort tid ved å akselerere omdanningen ved en viss metode. For å akselerere omdanningen er det påkrevet ved drift å tilsette en kimkrystall av krystall C i en tilstand hvor krystallen er suspendert, og igjen oppvarmet. Denne krystallformen bevares i et langt tidsrom under normale lagringsbetingelser (for eksempel relativ fuktighet på 75%, 25°C, og så videre) og er kjemisk stabil.
Krystall G taper krystallisasjonsvann ved en prosedyre med tørking under redusert trykk under oppvarming, og endres derved til krystall B. Denne krystallformen bevares i et langt tidsrom under normale lagringsbetingelser (for eksempel relativ fuktighet på 75%, 25°C, og så videre) og er kjemisk stabil.
Krystall B absorberer vann, for derved å omdannes til krystall G i tilfeller hvor krystall B lagres under normale lagringsbetingelser (for eksempel relativ fuktighet på 75%, 25°C, og så videre). Dette vil si at krystall G kan fremstilles bare ved å la krystall B stå under en tilstand med normal fuktighet og er en signifikant krystallform i det henseende at forskjellige krystallformer selektivt kan dannes.
På samme måte som i tilfelle med krystall B blir krystall D i noen tilfeller omdannet til krystall G bare ved henstand under en normal fuktighetsbetingelse og er en signifikant krystallform idet henseende at forskjellige krystallformer kan dannes selektivt. Krystall D er ett av mellomproduktene som er i stand til å produsere en amorf forbindelse ved tørking under redusert trykk under oppvarming.
Som beskrevet ovenfor er en hvilken som helst krystallform nyttig, men krystaller A, C og G er nyttige med tanke på retensjon av krystallform under lag-ring i langtidsrom. Blant disse er krystall A foretrukket med hensyn på industriell overlegenhet.
De følgende eksemplene illustrerer foreliggende oppfinnelse i ytterligere detalj, men foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset av disse eksemplene.
Eksempel 1
Fremstilling av krystall A av 2-( 3- cvano- 4- isobutvloksvfenvn- 4- metvl- 5- tiazol-karboksvlsvre
Til 10 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre ble det tilsatt 114mL metanol og forbindelsen ble oppløst ved oppvarming til 65°C under omrøring. Til den resulterende oppløsningen ble det i løpet av 1 time tilsatt 114mL vann hvori 20mg av krystall A 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre var tilsatt. Deretter ble den blandede oppløsningen avkjølt til 35°C. Krystallen ble samlet ved filtrering og tørket ved 80°C under et redusert trykk på 2mmHg i 4 timer. Som det fremgår fra data med hensyn til røntgen diffraksjon og IR var den resulterende krystallen krystall A.
Eksempel 2
Fremstilling av krystall C av 2-/ 3- cvano- 4- isobutvloks\ rfenvlM- metvl- 5- tiazol-karboksvlsvre
Til 10g av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre ble det tilsatt 100mL av en blandet oppløsning av metanol og vann i et blandings-forhold på 70:30, etterfulgt av oppvarming til 65°C under omrøring. Til den resulterende oppløsningen ble det tilsatt 20mg av krystall C av 2-(3-cyano-4-isobutyl-oksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre. Krystallen ble samlet og omrørt inntil omdanningen til krystall C var bekreftet ved IR. Etter avkjøling ble krystallen samlet ved filtrering og tørket ved 80°C under et redusert trykk på 2mmHg i 4 timer. Som det fremgår av data med hensyn på røntgendiffraksjon og IR var den resulterende krystallen krystall C.
Eksempel 3
Fremstilling av krystall D av 2-( 3- cvano- 4- isobutvloksvfenvh- 4- metvl- 5- tiazol-karboksvlsvre
Til 20g 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre ble det tilsatt 80mL metanol, etterfulgt av oppvarming til 65°C under omrøring. Deretter ble krystallen samlet og omrørt inntil omdanning til krystall C var bekreftet ved IR. Etter avkjøling ble krystallen samlet ved filtrering og tørket ved 25°C under et redusert trykk på 2mmHg i 4 timer. Som det fremgår fra data vedrørende røntgendiffraksjon og IR var den resulterende krystallen krystall D.
Eksempel 4
Fremstilling av krystall G av 2- f3- cvano- 4- isobutvloksvfenvh- 4- metvl- 5- tiazol-karboksvlsvre
Til 10g av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre ble det tilsatt 90mL metanol og forbindelsen ble oppløst ved oppvarming til 65°C under omrøring. Til blandingen ble det tilsatt 90mL vann i løpet av 30 sekunder. Oppløsningen ble avkjølt tit 25°C. Krystallen ble samlet ved filtrering og lufttørket i 2 dager. Som det fremgår av data med hensyn til røntgendiffraksjon og IR var den resulterende krystallen krystall G.
Eksempel 5
Fremstilling av krystall G av 2- f3- cvano- 4- isobutvloksvfenvlM- metvl- 5- tiazol-karboksvlsvre ( rekrvstallisasion fra 2- proDanol/ vann- ooDløsninosrnidden
Til 30g av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre ble det tilsatt 900mL av en blandet oppløsning av 2-propanol og vann i et bland-forhold på 50:50, etterfulgt av oppvarming til 80°C under omrøring. Denne blandingen ble filtrert i varm tilstand, igjen oppløst under oppvarming og deretter avkjølt til romtemperatur. Den avsatte krystallen ble samlete ved filtrering og lufttørket på et filterpapir over natten. Som et resultat av måling av Karl Fishers vann innhold hadde den resulterende krystallen et vanninnhold på 2,7 vekt%. Som det fremgår av data med hensyn til røntgendiffraksjon og IR var den resulterende krystallen krystall G.
Eksempel 6
Fremstilling av krystall G av 2- f3- cvano- 4- isobutvloksvfenvh- 4- metvl- 5- tiazol-karboksvlsvre { rekrvstallisasion fra metanol/ vann oppløsninasmidden
33,4g av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre ble oppløst i 334mL av en blanding av metanol og vann i et blandeforhold på 95:5 ved oppvarming under omrøring. Mens blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp ved en ytre temperatur på 85°C ble 119mL vann gradvis tilsatt. Deretter ble 150mg av krystall C tilsatt og blandingen ble kontinuerlig oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsproduktet tørket ved 80°C under et redusert trykk på 200mmHg med oppvarming i 8 timer for å oppnå 33g av krystall G. Som det frem går av data med hensyn til røntgendiffraksjon og IR var den resulterende krystallen krystall G.
Eksempel 7
Fremstilling av krystall G av 2- f3- cvano- 4- isobutvloksvfenvh- 4- metvl- 5- tiazol-karboksvlsvre ( fremstilling fra krystall Dl
Den resulterende krystall D oppnådd i eksempel 3 ble lufttørket på et filterpapir over natten. Som et resultat av måling av Karl Fisher^ vanninnhold hadde den resulterende krystallen et vanninnhold på 2,6 vekt%. Som det fremgår fra data med hensyn til røntgendiffraksjon og IR varden resulterende krystallen krystall G.
Eksempel 8
Fremstilling av krystall B av 2-( 3- cvano- 4- isobutvloksvfenvh- 4- metvl- 5- tiazol-karboksvlsvre
Krystall G oppnådd i eksempel 4 ble tørket ved 80°C under et redusert trykk på 2mmHg under oppvarming i 2 dager. Som det fremgår fra data vedrørende røntgendiffraksjon og IR var den resulterende krystallen krystall B.
Eksempel 9
Fremstilling av amorf forbindelse av 2- f3- cvano- 4- isobutvloksvfenvn- 4-metvl- 5- tiazol- karboksvlsvre
Krystall D oppnådd i eksempel 3 ble tørket ved 80°C under et redusert trykk på 2mmHg ved oppvarming i 4 dager. Som det fremgår av data vedrørende røntgendiffraksjon og IR var den resulterende krystallen amorf forbindelse.
Eksempel 10
Stabilitetstest.
Stabilitetstesten av krystallene A, B, C, D og G ble gjennomført under følgende betingelser.
Lagringsbetingelse 1: lagret under betingelser med 40<0C>/75% relativ densitet i en forseglet tilstand i 3 og 6 måneder.
Lagringsbetingelse 2: lagret under betingelser med 40<0C>/75% relativ densitet i en forseglet tilstand i 1 og 3 måneder.
Som et resultat kunne omdanning av krystaller B og D til krystall G
bekreftes ved røntgenpulverdiffraksjon og infrarød spektroskopisk analyse etter 3 måneder under lagringsbetingelse 1 og etter 1 måned under lagringsbetingelse 2. Det ble bekreftet at krystall G etter omdanning bevarer en krystallform av krystall G etter 6 måneder under lagringsbetingelse 1 og etter 3 måneder under lagringsbetingelse 2.
På den annen side kunne omdanning av krystallene A, C og G til andre polymorfer ikke bekreftes etter 6 måneder ved lagringsbetingelse 1 og etter 3 måneder under lagringsbetingelse 2.
Under hele testperioden ble det ikke funnet noen endring i totalmengde forurensninger av hver polymorf sammenlignet med innholdet før begynnelsen av testen.

Claims (27)

1. Polymorf (krystall A) av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre, karakterisert ved at den viser et røntgenpulverdiffraksjonsmønster som har karakteristiske topper ved en refleksjonsvinkel 26 på ca. 6.62, 7.18,12.80, 13.26, 16.48, 19.58, 21.92, 22.68, 25.84, 26.70, 29.16 og 36.70°.
2. Polymorf (krystall B) av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre, karakterisert ved at den viser et røntgenpulverdiffraksjonsmønster som har karakteristiske topper ved en refleksjonsvinkel 26 på ca. 6.76, 8.08, 9.74, 11.50, 12.22, 13.56, 15.76, 16.20, 17.32, 19.38, 21.14, 21.56, 23.16, 24.78, 25.14, 25.72, 26.12, 26.68, 27.68 og 29.36°.
3. Polymorf (krystall C) av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre, karakterisert ved at den viser et røntgenpulverdiffraksjonsmønster som har karakteristiske topper ved en refleksjonsvinkel 26 på ca. 6.62,10.82,13.36, 15.52, 16.74, 17.40, 18.00, 18.70, 20.16, 20.62, 21.90, 23.50, 24.78, 25.18, 34.08, 36.72 og 38.04°.
4. Polymorf (krystall D) av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre, karakterisert ved at den viser et røntgenpulverdiffraksjonsmønster som har karakteristiske topper ved en refleksjonsvinkel 26 på ca. 8.32, 9.68,12.92, 16.06, 17.34, 19.38, 21.56, 24,06, 26.00, 30.06, 33.60 og 40.34°.
5. Polymorf (krystall G) av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre, karakterisert ved at den viser et røntgenpulverdiffraksjonsmønster som har karakteristiske topper ved en refleksjonsvinkel 26 på ca. 6.86, 8.36, 9.60, 11.76,13.74,14.60,15.94,16.74,17.56, 20.00,21.26, 23.72,24.78, 25.14,25.74, 26.06, 26.64, 27.92, 28.60, 29.66 og 29.98<*>.
6. Polymorf (krystall A) ifølge krav 1 av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre, karakterisert ved at den har en karakteristisk absorpsjon som kan skilles fra den forandre polymorfer, ved ca. I678crn"1 ved infrarød spektroskopisk analyse.
7. Polymorf (krystall B) ifølge krav 2 av 2-(3-cyano-4-isobutyk>ksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre, karakterisert ved at den har karakteristiske absorpsjoner, som kan skilles fra de av andre polymorfer, ved ca. 1715,1701 og 1682cm'<1> ved infrarød spektroskopisk analyse.
8. Polymorf (krystall C) ifølge krav 3 av 2-{3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre, karakterisert ved at den har karakteristiske absorpsjoner, som kan skilles fra de av andre polymorfer, ved ca. 1703 og 1219cm'<1> ved infrarød spektroskopisk analyse.
9. Polymorf (krystall D) ifølge krav 4 av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre, karakterisert ved at den har en karakteristiske absorpsjon, som kan skilles fra de av andre polymorfer, ved ca. 1705cm"<1> ved infrarød spektroskopisk analyse.
10. Polymorf (krystall G) ifølge krav 5 av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre, karakterisert ved at den har karakteristiske absorpsjoner, som kan skilles fra de av andre polymorfer, ved ca. 1703 og 1684cm'<1> ved infrarød spektroskopisk analyse.
11. Amorf forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre.
12. Polymorf (krystall A) ifølge krav 1, karakterisert ved at den oppnås ved å krystallisere 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre under betingelsene vist som område I i figur 1, som er definert ved en temperatur og en sammensetning av en blandet oppløsningsmiddel av metanol og vann, hvor område I er et areal omsluttet av linjer definert ved Y* -0.2X + 85; Y= 1,0X -31; og Y= -3,3X + 273, og hvor X er sammensetningen av metanol/vann (U/U%), og Y er temperaturen (°C).
13. Polymorf (krystall D) ifølge krav 4, karakterisert ved at den oppnås ved krystallisasjon av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre under betingelsene vist som område II, som er definert ved en temperatur og en sammensetning av et blandet oppløsningsmiddel av metanol og vann, hvor område II er et areal omsluttet av linjer definert ved Y= -0,2X + 85; Y= 1,0X - 31; og Y= 20; og X= 100, hvor X er sammensetningen av metanol/vann (U/U%), og Y er temperaturen (°C).
14. Polymorf (krystall G) ifølge krav 5, karakterisert ved at den oppnås ved krystallisasjon av 2-{3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre under betingelsene vist som område III, som er definert ved en temperatur og en sammensetning av et blandet oppløsningsmiddel av metanol og vann, hvor område III er et areal omsluttet av linjer definert ved Y= -0.2X + 85; Y= 1,0X - 31; og Y* -3,3X + 273; og X= 50, hvor X er sammensetningen av metanol/vann (U/U%), og Y er temperaturen (°C).
15. Polymorf (krystall B) ifølge krav 2, karakterisert ved at den oppnås ved å tørke krystall G av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre under et redusert trykk under oppvarming.
16! Polymorf (krystall C) ifølge krav 3, karakterisert ved at den oppnås ved å oppvarme 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre suspendert i et blandet oppløs-ningsmiddel av metanol og vann i nærvær av en liten mengde av en krystall C av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre.
17. Polymorf (krystall G) ifølge krav 5, karakterisert ved at den oppnås ved å krystallisere 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre fra et blandet oppløsningsmiddel av 2-propanol og vann.
18. Polymorf (krystall G) ifølge krav 5, karakterisert ved at den oppnås ved lufttørking av krystall D av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre under en normal atmosfære.
19. Amorf forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at den oppnås ved tørking av krystall D av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre under et redusert trykk under oppvarming.
20. Fremgangsmåte for fremstilling av krystall A av 2-(3-cyano-4-isobutyloksy-fenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre ifølge kravene 1 etler 12, karakterisert ved at den omfatter krystallisering under betingelsene vist som område I i figur 1, som er definert ved en temperatur og en sammensetning av et blandet oppløsningsmiddel av metanol og vann hvor område I er et areal omsluttet av linjer definert ved Y= -0,2X + 85; Y= 1,0X -31; og Y= -3,3X + 273, og hvor X er sammensetningen av metanol/vann (U/U%), og Y er temperaturen (°C).
21. Fremgangsmåte for fremstilling av krystall B av 2-(3-cyano-4-isobutyloksy-fenyl)-4-metyl-5-tiazo(-karboksylsyre ifølge kravene 2 eller 15, karakterisert ved at den omfatter tørking av krystall G av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre under et redusert trykk under oppvarming.
22. Fremgangsmåte for fremstilling av krystall C av 2-(3-cyano-4-isobutyloksy-fenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre ifølge kravene 3 eller 16, karakterisert ved at den innbefatter oppvarming av 2-{3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-S-tiazol-karboksylsyre suspendert i et blandet oppløs-ningsmiddel av metanol og vann i nærvær av en liten mengde av krystall C av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre.
23. Fremgangsmåte for fremstilling av krystall D av 2-(3-cyano-4-isobutyloksy-fenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre ifølge kravene 4 eller 13, karakterisert ved at den innbefatter krystallisering under betingelsene vist som område II i figur 1, som er definert ved en temperatur og en sammensetning av et blandet oppløsningsmiddel av metanol og vann, hvor område II er et areal omsluttet av linjer definert ved Y= -0.2X + 85; Y= 1,0X -31; og Y= 20; og X= 100, hvor X er blanding av metanol/vann (U/U%), og Y er temperaturen (°C).
24. Fremgangsmåte for fremstilling av krystall G av 2-(3-cyano-4-isobutyloksy-fenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre ifølge kravene 5 eller14, karakterisert ved at den innbefatter krystallisering under betingelsene vist som område III i figur 1, som er definert ved en temperatur og en sammensetning av et blandet oppløsningsmiddel av metanol og vann hvor området III er et areal omsluttet av linjer definert ved Y= -0,2X + 85; Y^ 1,0X -31; og Y= -3,3X + 273, og X= 50 og hvor X er sammensetningen av metanol/vann (U/U%), og Y er temperaturen (°C).
25. Fremgangsmåte for fremstilling av krystall G av 2-(3-cyano-4-isobutyloksy-fenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre, karakterisert ved at den innbefatter krystallisering fra et blandet opp-løsningsmiddel av 2-propanol og vann.
26. Fremgangsmåte for fremstilling av krystall G av 2-(3-cyano-4-isobutyloksy-fenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre ifølge kravene 1 eller 18, karakterisert ved at den innbefatter lufttørking av krystall D av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre under en normal atmosfære.
27. Fremgangsmåte for fremstilling av en amorf forbindelse av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre ifølge kravene 11 eller 19, karakterisert ved at den innbefatter lufttørking av krystall D av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksyfsyre under et redusert trykk under oppvarming.
NO20000789A 1998-06-19 2000-02-17 Polymorfe modifikasjoner av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre, amorf forbindelse, og fremgangsmater for fremstilling derav NO321308B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP17307998 1998-06-19
PCT/JP1999/003258 WO1999065885A1 (fr) 1998-06-19 1999-06-18 Modifications polymorphes de 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazole-acide carboxylique et procedes de preparation associes

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20000789D0 NO20000789D0 (no) 2000-02-17
NO20000789L NO20000789L (no) 2000-02-17
NO321308B1 true NO321308B1 (no) 2006-04-24

Family

ID=15953825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20000789A NO321308B1 (no) 1998-06-19 2000-02-17 Polymorfe modifikasjoner av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre, amorf forbindelse, og fremgangsmater for fremstilling derav

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6225474B1 (no)
EP (4) EP1020454B2 (no)
JP (1) JP3547707B2 (no)
KR (1) KR100511183B1 (no)
CN (3) CN1275126A (no)
AT (2) ATE449765T1 (no)
AU (1) AU748026B2 (no)
BE (1) BE2010C024I2 (no)
BG (1) BG64734B1 (no)
BR (1) BR9906539A (no)
CA (2) CA2301863C (no)
CY (3) CY1109720T1 (no)
CZ (1) CZ298170B6 (no)
DE (2) DE69941672D1 (no)
DK (3) DK1956014T3 (no)
ES (3) ES2336287T5 (no)
FR (1) FR10C0022I2 (no)
GT (1) GT199900216A (no)
HR (2) HRP20120217B1 (no)
HU (2) HU229405B1 (no)
ID (1) ID25775A (no)
IL (1) IL134594A (no)
IN (1) IN191537B (no)
IS (4) IS9020A (no)
LT (1) LT1956014T (no)
LU (1) LU91682I2 (no)
NO (1) NO321308B1 (no)
NZ (1) NZ503326A (no)
PL (1) PL200710B1 (no)
PT (3) PT1956015E (no)
RU (1) RU2198169C3 (no)
SI (3) SI1956014T1 (no)
SK (2) SK287928B6 (no)
TR (1) TR200000458T1 (no)
TW (1) TWI248439B (no)
UA (1) UA57611C2 (no)
WO (1) WO1999065885A1 (no)
ZA (1) ZA200000737B (no)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1275126A (zh) 1998-06-19 2000-11-29 帝人株式会社 2－(3－氰基－4－异丁氧基苯基)－4－甲基－5－噻唑甲酸的多晶型体及其制备方法
CA2453182A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-23 Meredith L. Greene Crystalline thiazine oxazolidinones
EP2332934B1 (en) 2001-08-15 2017-03-01 Pharmacia & Upjohn Company LLC Processes for the preparation of crystals including a malic acid salt of n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indole-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide.
EP1469827B1 (en) * 2002-01-09 2017-12-27 Emisphere Technologies, Inc. Polymorphs of sodium 4- (4-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino butanoate
JP2003261548A (ja) * 2002-03-07 2003-09-19 Teijin Ltd ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
SI1488790T1 (sl) * 2002-03-28 2014-09-30 Teijin Pharma Limited Trden pripravek, ki vsebuje eno samo kristalno a-obliko derivata tiazolkarboksilne kisline
WO2006121995A2 (en) * 2005-05-09 2006-11-16 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Methods for treating nephrolithiasis
CN100430055C (zh) * 2005-11-11 2008-11-05 天津泰普药品科技发展有限公司 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体及其制备方法
WO2007148787A1 (ja) 2006-06-23 2007-12-27 Teijin Pharma Limited ２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
CN101139325B (zh) * 2006-09-07 2010-05-12 上海医药工业研究院 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法
CN101812035B (zh) * 2006-09-07 2012-03-21 上海医药工业研究院 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法
BRPI0718611A2 (pt) * 2006-11-13 2014-02-25 Takeda Pharmaceuticals North America Inc Métodos para preservar a função renal utilizando inibidores da xantina oxidoredutase.
US20090124623A1 (en) * 2006-11-13 2009-05-14 Christopher Lademacher Methods for preserving and/or increasing renal function using xanthine oxidoreductase inhibitors
CN102093309B (zh) * 2006-12-07 2012-07-04 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他的晶型及其制备方法
CN102093308B (zh) * 2006-12-07 2012-08-29 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他的晶型及其制备方法
CN1970547B (zh) * 2006-12-07 2011-04-06 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他的晶型及其制备方法
EP2120956A4 (en) * 2007-01-19 2010-01-20 Takeda Pharmaceuticals North A METHODS FOR PREVENTING OR REDUCING THE NUMBER OF DROUGHT ERYTHEMES USING XANTHINE OXYDOREDUCTASE INHIBITORS AND INFLAMMATORY AGENTS
CN101412700B (zh) * 2007-10-19 2011-06-08 上海医药工业研究院 非布司他的晶型及其制备方法
CN101386605B (zh) * 2008-10-23 2010-09-08 中国科学院上海药物研究所 非布司他新型晶体及其制备方法
CN101759656B (zh) * 2008-12-12 2013-04-03 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他新晶型及其制备方法
CN101768150B (zh) * 2009-01-05 2014-08-06 常州市第四制药厂有限公司 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法
US20100311756A1 (en) * 2009-01-22 2010-12-09 Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Methods for delaying the progression of at least one of cardiac hypertrophy, cardiac remodeling or left ventricular function or the onset of heart failure in subjects in need of treatment thereof
CN101891702B (zh) * 2009-05-22 2012-07-04 重庆圣华曦药业股份有限公司 非布司他的晶体、制备方法及在药物中的应用
KR101310002B1 (ko) * 2009-06-10 2013-09-25 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 페북소스타트의 결정형
JP5519201B2 (ja) * 2009-07-15 2014-06-11 光孝 北村 ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
TWI516480B (zh) 2009-07-15 2016-01-11 Teijin Pharma Ltd A method for producing a crystalline polymorph of 2- (3-cyano-4-isobutyloxyphenyl) -4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid by a poor solvent addition method
CN103936689B (zh) * 2009-07-17 2016-08-17 北京利乐生制药科技有限公司 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法
WO2011080651A2 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of febuxostat
EP2536699A2 (en) 2010-02-19 2012-12-26 Cadila Healthcare Limited Substantially pure salts of febuxostat and processes for preparation thereof
WO2011107911A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorph of 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid
CN101824005B (zh) * 2010-04-27 2012-06-27 上海凯米侬医药科技有限公司 一种非布索坦的晶型q及其制备方法
WO2011134101A1 (zh) * 2010-04-27 2011-11-03 上海凯米侬医药科技有限公司 一种非布索坦的新晶型n及其制备方法
US8969582B2 (en) 2010-04-29 2015-03-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of febuxostat
IT1400310B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e statine e loro uso.
IT1400309B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso.
IT1400609B1 (it) 2010-05-10 2013-06-14 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e metformina e loro uso.
IT1400311B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e antagonisti del recettore dell'angiotensina ii e loro uso.
DK2399911T3 (en) 2010-06-25 2015-09-07 Sandoz Ag Polymorphs of Febuxostat.
TW201217347A (en) * 2010-07-13 2012-05-01 Interquim Sa Process for preparing the crystalline form a of febuxostat
WO2012020272A2 (en) 2010-08-13 2012-02-16 EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság New salts, polymorphs and solvates of a pharmaceutical active ingredient
WO2012033941A1 (en) 2010-09-10 2012-03-15 Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Methods for concomitant treatment of theophylline and febuxostat
US20130190368A1 (en) * 2010-09-24 2013-07-25 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of febuxostat
CN102442971B (zh) * 2010-10-13 2014-06-18 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 非布司他的晶型及其制备方法
WO2012048861A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Gador S.A. A novel febuxostat crystalline form and the process for the preparation thereof
WO2012056442A1 (en) * 2010-10-28 2012-05-03 Mapi Pharma Holdings (Cyprus) Limited Polymorphs of febuxostat
TWI590821B (zh) * 2011-01-18 2017-07-11 輝瑞有限公司 固體分子分散液
CN102127033A (zh) * 2011-01-21 2011-07-20 北京虹湾医药技术有限公司 非布索坦晶型及其工业化制备方法
EP2502920A1 (en) 2011-03-25 2012-09-26 Sandoz Ag Crystallization process of Febuxostat from A
WO2012131590A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Sandoz Ag An improved process for preparation of febuxostat and its polymorphic crystalline form c thereof
CA2833101A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Poonam KAUSHIK Febuxostat solid dispersion
WO2012153313A1 (en) 2011-05-11 2012-11-15 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of febuxostat
EP2718272A2 (en) * 2011-06-06 2014-04-16 Hetero Research Foundation Process for febuxostat
WO2012172461A1 (en) 2011-06-13 2012-12-20 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of febuxostat
AU2012342011A1 (en) 2011-11-15 2014-06-05 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of Febuxostat polymorphs
WO2013088449A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Natco Pharma Limited Stable crystal form of febuxostat and process for the preparation thereof
EP2925306A1 (en) 2012-07-12 2015-10-07 Alembic Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition of febuxostat
EP2692342A1 (en) 2012-07-30 2014-02-05 Interquim, S.A. Process for the preparation of pharmaceutical compositions comprising febuxostat in the form of tablets
WO2014057461A1 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline form g of febuxostat
CN103936688A (zh) * 2013-01-21 2014-07-23 上海华拓医药科技发展股份有限公司 2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸a晶的制备方法
PT2980085T (pt) * 2013-03-29 2018-04-09 Teijin Pharma Ltd Compostos farmaceuticamente activos
CN103396378B (zh) * 2013-07-29 2015-06-10 杭州朱养心药业有限公司 非布司他结晶
CN103588724B (zh) * 2013-09-10 2015-05-20 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种非布司他晶型a及其制备方法
WO2015063561A1 (ja) * 2013-10-22 2015-05-07 日本ケミファ株式会社 2—[3—シアノ—4—（2—メチルプロポキシ）フェニル]—4—メチルチアゾ一ル—5—力ルボン酸の小型化結晶、その微粉化物及びこれらを含有する固形製剤
EP2881116A1 (en) 2013-12-05 2015-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Febuxostat composition
EP2902016A1 (en) 2014-01-30 2015-08-05 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Febuxostat tablet
CN103739568B (zh) * 2014-02-07 2015-09-16 浙江普洛康裕制药有限公司 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸a晶型的制备方法
TR201902314T4 (tr) 2014-07-30 2019-03-21 Teijin Pharma Ltd Azol benzen türevi ve bunun kristali.
EP3002006A1 (en) 2014-10-01 2016-04-06 Bluepharma - Industria Farmacêutica, S.A. Pharmaceutical composition capable for the incorporation Febuxostat in the crystalline modifications F10, II, G and A
CZ27857U1 (cs) 2014-12-12 2015-02-23 Zentiva, K.S. Formulace obsahující tuhý roztok febuxostatu
JP2016150917A (ja) * 2015-02-17 2016-08-22 株式会社トクヤマ バルサルタンの結晶の製造方法
WO2016171254A1 (ja) * 2015-04-22 2016-10-27 日本ケミファ株式会社 ２－［３－シアノ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸の結晶、その製造方法、及びそれらの利用
EP3153158A1 (de) 2015-10-09 2017-04-12 Stada Arzneimittel Ag Orale febuxostat-tablette
CN107540630A (zh) * 2016-06-29 2018-01-05 康普药业股份有限公司 一种非布司他化合物及制备方法
GR1009119B (el) 2016-06-30 2017-09-18 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε." Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα μη πουρινικο επιλεκτικο αναστολεα της οξειδασης της ξανθινης και μεθοδος παρασκευης αυτου
KR20180013563A (ko) * 2016-07-29 2018-02-07 한미정밀화학주식회사 고순도 결정형 페북소스타트의 개선된 제조 방법
CN106565627B (zh) * 2016-10-10 2020-01-10 扬子江药业集团有限公司 一种非布司他药用晶型的制备方法
GR1009659B (el) 2018-09-07 2019-11-28 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα συμπλοκο αλατος της φεβουξοστατης με οξειδιο του μαγνησιου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
CN113166017B (zh) * 2018-09-28 2024-03-29 株式会社钟化 稳定性优异的还原型辅酶q10结晶的制造方法
CN112390766B (zh) * 2019-08-13 2022-09-06 浙江天宇药业股份有限公司 一种非布司他a晶型的制备方法
CN111004191A (zh) * 2019-10-24 2020-04-14 武汉光谷亚太医药研究院有限公司 一种大粒径非布司他a晶的制备方法
JP7506475B2 (ja) * 2019-12-26 2024-06-26 東和薬品株式会社 フェブキソスタット製剤

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8506572D0 (en) † 1985-03-14 1985-04-17 Appointrose Ltd Fire-resistant enclosures
ATE72244T1 (de) 1986-03-21 1992-02-15 Heumann Pharma Gmbh & Co Kristalline, wasserfreie sigma -form von 2-(4-(2furoyl-(2-piperazin)-1-yl>-4-amino-6,7- dimethoxychinazolinhydrochlorid und verfahren zu ihrer herstellung.
SU1417437A1 (ru) * 1986-12-30 1994-01-30 Институт органической и физической химии им.А.Е.Арбузова Способ получения 4-тиазолкарбоновой кислоты
US5015646A (en) 1987-08-28 1991-05-14 Bristol-Myers Squibb Co. Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone
DE122008000051I1 (de) * 1990-11-30 2009-02-05 Teijin Ltd 2-arylthiazolderivat sowie dieses enthaltendes arzneimittel
JP2706037B2 (ja) * 1993-04-13 1998-01-28 帝人株式会社 シアノ化合物およびその製造方法
JP3202607B2 (ja) * 1996-08-01 2001-08-27 帝人株式会社 ２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法
CN1275126A (zh) 1998-06-19 2000-11-29 帝人株式会社 2－(3－氰基－4－异丁氧基苯基)－4－甲基－5－噻唑甲酸的多晶型体及其制备方法
SI1488790T1 (sl) 2002-03-28 2014-09-30 Teijin Pharma Limited Trden pripravek, ki vsebuje eno samo kristalno a-obliko derivata tiazolkarboksilne kisline

Also Published As

Publication number Publication date
IS3002B (is) 2018-09-15
DK1956014T3 (en) 2019-04-15
IL134594A (en) 2004-12-15
EP1956015B1 (en) 2011-08-31
LU91682I2 (fr) 2010-06-22
KR100511183B1 (ko) 2005-08-30
IS5377A (is) 2000-02-17
CY2010006I1 (el) 2012-01-25
PT1956015E (pt) 2011-11-02
ATE522512T2 (de) 2011-09-15
EP2404910A3 (en) 2014-10-29
SI1020454T2 (sl) 2013-03-29
EP1956014B1 (en) 2019-01-16
IS9020A (is) 2013-01-25
CA2301863A1 (en) 1999-12-23
PL200710B1 (pl) 2009-01-30
LU91682I9 (no) 2019-01-09
KR20010023061A (ko) 2001-03-26
ES2718467T3 (es) 2019-07-02
HRP20120217B1 (hr) 2019-04-05
EP1020454B2 (en) 2013-01-23
TR200000458T1 (tr) 2000-10-23
ES2336287T3 (es) 2010-04-09
AU4289299A (en) 2000-01-05
HUP0004325A3 (en) 2001-12-28
ES2336287T5 (es) 2013-04-02
BR9906539A (pt) 2000-08-15
DK1020454T4 (da) 2013-11-25
IS9022A (is) 2013-01-25
DK1020454T3 (da) 2010-01-04
NO20000789D0 (no) 2000-02-17
DK1956015T4 (en) 2019-02-11
HK1118293A1 (en) 2009-02-06
CN102020617A (zh) 2011-04-20
EP1956015B2 (en) 2018-11-14
BE2010C024I2 (en) 2018-08-24
SI1956015T1 (sl) 2011-10-28
SK2202000A3 (en) 2000-11-07
PL338780A1 (en) 2000-11-20
TWI248439B (en) 2006-02-01
WO1999065885A1 (fr) 1999-12-23
HRP20120217A2 (hr) 2012-05-31
PT1956014T (pt) 2019-04-24
CY1109720T1 (el) 2012-01-25
EP2404910A2 (en) 2012-01-11
HK1029788A1 (en) 2001-04-12
ZA200000737B (en) 2000-09-08
HRPK20000092B1 (hr) 2001-10-31
CZ298170B6 (cs) 2007-07-11
ID25775A (id) 2000-11-02
AU748026B2 (en) 2002-05-30
NZ503326A (en) 2002-02-01
RU2198169C2 (ru) 2003-02-10
ES2371786T3 (es) 2012-01-10
SI1956014T1 (sl) 2019-02-28
SK287928B6 (sk) 2012-04-03
GT199900216A (es) 2001-06-08
ATE449765T1 (de) 2009-12-15
EP1020454A1 (en) 2000-07-19
HUP0004325A2 (hu) 2001-10-28
EP1956014A3 (en) 2008-08-20
DE122010000013I1 (de) 2010-07-08
EP1956015A2 (en) 2008-08-13
CZ2000582A3 (cs) 2000-07-12
US6225474B1 (en) 2001-05-01
JP3547707B2 (ja) 2004-07-28
EP1956014A2 (en) 2008-08-13
UA57611C2 (uk) 2003-06-16
FR10C0022I1 (no) 2010-05-14
IS2886B (is) 2014-07-15
IL134594A0 (en) 2001-04-30
EP1020454B1 (en) 2009-11-25
HRP20000092A2 (en) 2000-08-31
RU2198169C3 (ru) 2017-07-20
CY2010006I2 (el) 2012-01-25
HRP20000092C1 (en) 2012-04-30
CA2566652C (en) 2008-10-21
CN102659712A (zh) 2012-09-12
NO20000789L (no) 2000-02-17
CN1275126A (zh) 2000-11-29
HU230799B1 (hu) 2018-06-28
DE69941672D1 (de) 2010-01-07
DK1956015T3 (da) 2011-09-26
SI1956015T2 (sl) 2018-12-31
ES2371786T5 (es) 2019-04-22
CY1111841T1 (el) 2015-10-07
CA2566652A1 (en) 1999-12-23
EP1020454A4 (en) 2002-05-15
CA2301863C (en) 2009-01-27
SK287946B6 (sk) 2012-06-04
HU229405B1 (en) 2013-12-30
SI1020454T1 (sl) 2010-02-26
FR10C0022I2 (fr) 2013-08-16
IS9021A (is) 2013-01-25
PT1020454E (pt) 2009-12-21
IN191537B (no) 2003-12-06
EP1956015A3 (en) 2008-09-17
CN102020617B (zh) 2019-04-23
BG104159A (en) 2000-08-31
LT1956014T (lt) 2019-03-25
BG64734B1 (bg) 2006-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO321308B1 (no) Polymorfe modifikasjoner av 2-(3-cyano-4-isobutyloksyfenyl)-4-metyl-5-tiazol-karboksylsyre, amorf forbindelse, og fremgangsmater for fremstilling derav
JPWO1999065885A1 (ja) ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体およびその製造方法
US5128477A (en) Process for the preparation of morphologically homogeneous forms of thiazole derivatives
NO341930B1 (no) Krystallinske former for 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)benzamid
HK1029788B (en) Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof
HK1160844A (en) Polymorphs of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and method of producing the same
HK1118293B (en) Polymorph of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and method of producing the same
MXPA00001399A (en) Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: TEIJIN LTD, JP

MK1K Patent expired