CN113166017B - 稳定性优异的还原型辅酶q10结晶的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供能够效率良好地生产还原型辅酶Q10FormII型结晶的制造方法。所述还原型辅酶Q10结晶的制造方法包括:在相对于结晶总量100重量份为0.001~50重量份的溶剂存在下,将还原型辅酶Q10FormI型结晶和还原型辅酶Q10FormII型结晶的混合物加热至32℃以上,使还原型辅酶Q10FormII型结晶的比率增加。加热时间优选为1小时以上且小于14小时,优选包括在溶剂存在下进行加热后,进一步在45℃以上进行干燥处理而去除溶剂。
Description
技术领域
本发明涉及稳定性优异的还原型辅酶Q10结晶的制造方法。
背景技术
辅酶Q是从细菌至哺乳动物广泛分布于生物体中的必需成分,作为生物体内的细胞中的线粒体的电子传递链构成成分而广为人知。已知辅酶Q通过在线粒体内反复进行氧化和还原而在电子传递链中起到作为传递成分的功能,而且还原型辅酶Q还具有抗氧化作用。对于人而言,辅酶Q的侧链具有10个重复结构的辅酶Q10是主要成分,在生物体内,通常40~90%左右以还原型的形式存在。作为辅酶Q的生理作用,可以列举:由线粒体激活作用带来的能量产生的活化、心功能的活化、细胞膜的稳定化效果、由抗氧化作用带来的细胞的保护效果等。
目前制造/销售的辅酶Q10中多数为氧化型,近年来,显示出比氧化型辅酶Q10更高的口服吸收性的还原型辅酶Q10也已上市,逐渐被广泛使用。
得到还原型辅酶Q10的通常的方法已经公开(专利文献1)。另外,对于以结晶的形式得到还原型辅酶Q10的方法,已知有一些方法。例如,已经报告了在醇溶液和/或酮溶液中使还原型辅酶Q10结晶析出而制造结晶的方法(专利文献2)、通过在不良溶剂中添加还原型辅酶Q10的高浓度液相而进行结晶化的方法(专利文献3)等。
另一方面,专利文献4中记载了在还原型辅酶Q10中观察到多晶型现象,并得到了与上述文献不同的新晶型。并且报告了与现有的还原型辅酶Q10相比,新发现的晶型非常稳定,其它物理特性也优异,对其制造方法也进行了公开。
另外,专利文献5记载了对于与辅酶Q完全不同的羧酸衍生物使用溶剂介导的转变而引起的晶型变化。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特开平10-109933号公报
专利文献2:日本特开2003-006409号公报
专利文献3:日本特开2003-089669号公报
专利文献4:WO2012/176842号公报
专利文献5:WO1999/065885号公报
发明内容
发明要解决的课题
专利文献4中记载了作为新的还原型辅酶Q10晶型的FormII型结晶的基于晶析等的获得方法,但本发明人等实际进行研究的结果表明,对于专利文献4所记载的方法而言,根据其条件,即使能够获得FormII型结晶,有时也需要长时间、回收量少、或者获得的还原型辅酶Q10中的FormII型结晶的含量少。另外,专利文献4中也记载了施加剪切力和热的结晶转变法作为除晶析法以外的方法,但为了在实际生产中进行该方法,需要专用的特殊设备。特别是根据还原型辅酶Q10的熔点较低(约50℃)可知,如果不严格地进行剪切力、热的控制,则结晶会熔化,因此并非通用性高的简便的制造方法。
在这样的情况下,本发明的目的在于提供以短时间效率良好地得到稳定的FormII型结晶的制造方法。
解决课题的方法
本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究,结果发现,通过仅在微量溶剂的存在下将还原型辅酶Q10的FormI型结晶和FormII型结晶的混合物以一定以上的温度进行保持,就可增加还原型辅酶Q10 FormII型结晶的比例,从而完成了本发明。
即、本发明为一种还原型辅酶Q10 FormII型结晶的制造方法,该方法包括:在相对于结晶总量100重量份为0.001~50重量份的溶剂存在下,将还原型辅酶Q10 FormI型结晶和还原型辅酶Q10 FormII型结晶的混合物加热至32℃以上,使还原型辅酶Q10 FormII型结晶的比率增加。根据上述制造方法,优选加热时间为1小时以上且小于14小时。另外,根据上述制造方法,相对于还原型辅酶Q10 FormI型结晶,优选加热开始时的混合物中的还原型辅酶Q10 FormII型结晶的量相对于FormI型结晶100重量份为1.5重量份以上且100重量份以下。根据上述制造方法,进一步优选包括在溶剂存在下进行加热后,进一步以45℃以上进行干燥处理而去除溶剂。另外,根据上述制造方法,溶剂包含选自烃、脂肪酸酯、醚、醇、酮、氮化合物、以及硫化合物中的至少1种有机溶剂。
本说明书包括作为本申请的优先权的基础的日本专利申请编号2018-184620号的公开内容。
发明的效果
本发明的还原型辅酶Q10结晶的制造方法能够在短时间、不需要复杂的操作、且以简便的设备实施来制造比现有公知的还原型辅酶Q10的FormI型结晶更稳定的FormII型结晶方面是优异的。
具体实施方式
以下,对本发明详细地进行说明。本说明书中的“还原型辅酶Q10”只要以还原型辅酶Q10作为主成分即可,可以在其一部分包含氧化型辅酶Q10。需要说明的是,这里,主成分是指包含例如50重量%以上、通常60重量%以上、优选70重量%以上、更优选80重量%以上、进一步优选90重量%以上、特别优选95重量%以上、尤其优选98重量%以上。
需要说明的是,如上所述,还原型辅酶Q10结晶中存在目前已知的FormI型和最近新发现的FormII型这2种多晶型。具体而言,熔点为48℃附近、且粉末X射线(Cu-Kα)衍射中在衍射角(2θ±0.2°)3.1°、18.7°、19.0°、20.2°、23.0°显示出特征峰的还原型辅酶Q10的晶型为FormI型,熔点为52℃附近、且粉末X射线(Cu-Kα)衍射中在衍射角(2θ±0.2°)11.5°、18.2°、19.3°、22.3°、23.0°、33.3°显示出特征峰的还原型辅酶Q10的晶型为FormII型。在本说明书中,即使是满足下述中1项的还原型辅酶Q10结晶,也将其称为“FormI型的还原型辅酶Q10的结晶”:根据差示扫描量热测定(DSC)在以5℃/分的速度升温时在50±1℃具有吸热峰、或者在以升温速度0.5℃/分同样地进行测定时在48±1℃具有吸热峰、或者在粉末X射线(Cu-Kα)衍射中在衍射角(2θ±0.2°)3.1°、18.7°、19.0°、20.2°、23.0°显示出特征峰。当然,也可以满足全部条件。另一方面,同样地,即使满足下述中的1项的还原型辅酶Q10结晶,也将其称为“FormII型的还原型辅酶Q10的结晶”:根据差示扫描量热测定(DSC)在以5℃/分的速度升温时在54±2℃具有吸热峰、或者在以升温速度0.5℃/分同样地进行测定时在52±2℃具有吸热峰、或者在粉末X射线(Cu-Kα)衍射中在衍射角(2θ±0.2°)11.5°、18.2°、19.3°、22.3°、23.0°及33.3°显示出特征峰。
另外,本说明书中的“结晶性固体”是指其中包含具有结晶结构的部分和不具有结晶结构的非晶质成分的固体。
本发明的还原型辅酶Q10结晶的制造方法是在相对于结晶总量100重量份为0.001~50重量份的溶剂存在下,将还原型辅酶Q10 FormI型结晶和还原型辅酶Q10 FormII型结晶的混合物加热至32℃以上,使还原型辅酶Q10FormII型结晶的比率增加的还原型辅酶Q10结晶的制造方法。
首先,对于使还原型辅酶Q10 FormI型结晶和还原型辅酶Q10 FormII型结晶的混合物与相对于结晶总量100重量份为0.001~50重量份的溶剂共存的“湿结晶制备工序”进行说明。
在本发明的湿结晶制备工序中,使作为用于转变的种晶的还原型辅酶Q10 FormII型结晶与还原型辅酶Q10 FormI型结晶共存。混合物中的还原型辅酶Q10 FormII型结晶的比例没有特别限定,例如,相对于混合物中的还原型辅酶Q10 FormI型结晶的含量为1.5重量%以上、优选为2.5重量%以上、更优选为5重量%以上、尤其为10重量%以上。上限没有特别限制,通常约为100重量%以下、优选为50重量%以下、进一步优选为30重量%以下、更优选为20重量%以下。另外,混合物中的还原型辅酶Q10 FormII型结晶的比例例如相对于混合物中的还原型辅酶Q10 FormI型结晶的含量为1.5体积%以上、优选为2.5体积%以上、更优选为5体积%以上、尤其优选为10体积%以上。上限没有特别限制,通常约为100体积%以下、优选为50体积%以下、进一步优选为30体积%以下、更优选为20体积%以下。另外,加热开始时的混合物中的还原型辅酶Q10 FormII型结晶的量例如相对于混合物中的还原型辅酶Q10 FormI型结晶100重量份为1.5重量份以上、优选为2.5重量份以上、更优选为5重量份以上、尤其为10重量份以上。上限没有特别限制,通常约为100重量份以下、优选为50重量份以下、进一步优选为30重量份以下、更优选为20重量份以下。
需要说明的是,作为这里使用的还原型辅酶Q10,只要以FormI型结晶和FormII型结晶的混合物作为主成分即可,可以部分包含非晶状态的还原型辅酶Q10。另外,由于在后述的加热工序中可以提高其纯度,因此可以是具有杂质的混合物、未纯化/粗纯化的还原型辅酶Q10结晶。
在本发明的湿结晶制备工序,使用的溶剂没有特别限定,优选使用包含选自烃、脂肪酸酯、醚、醇、酮、氮化合物、硫化合物中至少一种的有机溶剂的溶剂。
作为上述烃,没有特别限制,可以列举例如:脂肪烃、芳香烃、卤代烃等。
作为脂肪烃,无论是环状、非环状的,无论是饱和、不饱和的,均没有特别限制,通常可以使用碳原子数3~20、优选为碳原子数5~12的脂肪烃。作为具体例子,可以列举例如:丙烷、丁烷、异丁烷、戊烷、2-甲基丁烷、环戊烷、2-戊烯、己烷、2-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷、2,3-二甲基丁烷、甲基环戊烷、环己烷、1-己烯、环己烯、庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2,3-二甲基戊烷、2,4-二甲基戊烷、甲基环己烷、1-庚烯、辛烷、2,2,3-三甲基戊烷、异辛烷、乙基环己烷、1-辛烯、壬烷、2,2,5-三甲基己烷、1-壬烯、癸烷、1-癸烯、对烷、十一烷、十二烷等。脂肪烃优选为戊烷、2-甲基丁烷、己烷、2-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷、2,3-二甲基丁烷、庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2,3-二甲基戊烷、2,4-二甲基戊烷、辛烷、2,2,3-三甲基戊烷、异辛烷、壬烷、2,2,5-三甲基己烷、癸烷、十二烷、环戊烷、甲基环戊烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷、对/>烷等。脂肪烃更优选为戊烷、2-甲基丁烷、己烷、2-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷、2,3-二甲基丁烷、庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2,3-二甲基戊烷、2,4-二甲基戊烷、辛烷、2,2,3-三甲基戊烷、异辛烷、环戊烷、甲基环戊烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷等,进一步优选为戊烷、己烷、环己烷、甲基环己烷等,特别优选为庚烷、己烷、甲基环己烷,最优选为庚烷、己烷。
作为芳香烃,没有特别限制,通常可以使用碳原子数6~20、优选为碳原子数6~12、更优选为碳原子数7~10的芳香烃。作为具体例子,可以列举例如:苯、甲苯、二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、异丙基苯、均三甲苯、四氢化萘、丁基苯、对甲基异丙基苯、环己基苯、二乙基苯、戊基苯、二戊基苯、十二烷基苯、苯乙烯等。
作为卤代烃,无论是环状、非环状的,还是饱和、不饱和的,均没有特别限制,优选使用非环状的卤代烃。作为卤代烃,更优选为卤代烃、氟代烃,进一步优选为氯代烃。
另外,作为卤代烃,可以使用碳原子数1~6、优选为碳原子数1~4、更优选为碳原子数1~2的卤代烃。作为具体例子,可以列举例如:二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1,1,2-四氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、五氯乙烷、六氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯、1,2-二氯丙烷、1,2,3-三氯丙烷、氯苯、1,1,1,2-四氟乙烷等。
在上述烃当中,优选为碳原子数5~12的烃,更优选为庚烷、己烷,最优选为己烷。
作为上述脂肪酸酯,没有特别限制,可以列举例如:丙酸酯、乙酸酯、甲酸酯等。作为脂肪酸酯,优选为乙酸酯、甲酸酯,更优选为乙酸酯。
作为上述脂肪酸酯的酯基,没有特别限制,可以列举:碳原子数1~8的烷基酯、碳原子数1~8的芳烷基酯等,优选为碳原子数1~6的烷基酯,更优选为碳原子数1~4的烷基酯。
作为丙酸酯,可以列举例如:丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丁酯、丙酸异戊酯等。
作为乙酸酯,可以列举例如:乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸仲己酯、乙酸环己酯、乙酸苄酯等。乙酸酯优选为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等,最优选为乙酸乙酯。
作为甲酸酯,可以列举例如:甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸仲丁酯、甲酸戊酯等。
作为上述醚,无论是环状、非环状的,或者是饱和、不饱和的,均没有特别限制,优选使用饱和的醚。作为醚,通常可以使用碳原子数3~20、优选为碳原子数4~12、更优选为碳原子数4~8的醚。
作为醚的具体例子,可以列举例如:二乙醚、甲基叔丁基醚、二丙醚、二异丙基醚、二丁醚、二己醚、乙基乙烯基醚、丁基乙烯基醚、苯甲醚、苯乙醚、丁基苯基醚、甲氧基甲苯、二烷、呋喃、2-甲基呋喃、四氢呋喃、四氢吡喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚等。
作为上述醇,无论是环状、非环状的,或者是饱和、不饱和的,均没有特别限制,优选使用饱和的醇类。作为醇,例如,作为一元醇,可以举出碳原子数1~20的醇作为一例,优选为碳原子数1~12、更优选为碳原子数1~6、进一步优选为碳原子数1~5、特别优选为碳原子数1~4、尤其优选为碳原子数1~3的醇。醇最优选为碳原子数2~3的一元醇。另外,也可以适宜地使用碳原子数2~5、优选为碳原子数2~3的二元醇、碳原子数3的三元醇等。在上述当中,碳原子数1~5的一元醇是与水的相溶性高的醇,在作为与水的混合溶剂而使用的情况下也可以适宜地使用。
作为一元醇,可以列举例如:甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、异戊醇、叔戊醇、3-甲基-2-丁醇、新戊醇、1-己醇、2-甲基-1-戊醇、4-甲基-2-戊醇、2-乙基-1-丁醇、1-庚醇、2-庚醇、3-庚醇、1-辛醇、2-辛醇、2-乙基-1-己醇、1-壬醇、1-癸醇、1-十一烷醇、1-十二烷醇、烯丙醇、炔丙醇、苄醇、环己醇、1-甲基环己醇、2-甲基环己醇、3-甲基环己醇、4-甲基环己醇等。
作为二元醇,可以列举例如:1,2-乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、1,5-戊二醇等。
作为三元醇,可以列举例如:甘油等。
在上述醇当中,优选为碳原子数1~5的一元醇,更优选为乙醇、丙醇,最优选为乙醇。
作为上述酮,没有特别限制,可以优选使用碳原子数3~6的酮类。作为具体例子,可以列举例如:丙酮、甲乙酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮等。
在上述酮中,优选为碳原子数3~6的酮,更优选为丙酮。
作为上述氮化合物,可以使用例如腈类。作为该腈类,无论是环状、非环状的,或者是饱和、不饱和的,均没有特别限制,优选使用饱和的腈类。作为腈类,通常可以使用碳原子数2~20、优选为碳原子数2~12、更优选为碳原子数2~8的腈。
作为腈类的具体例子,可以列举例如:乙腈、丙腈、丙二腈、丁腈、异丁腈、丁二腈、戊腈、戊二腈、己腈、辛腈、壬腈、十一腈、十二腈、十三腈、十五腈、硬脂腈、氯乙腈、溴乙腈、氯丙腈、溴丙腈、甲氧基乙腈、氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、甲基苯腈、苯甲腈、氯苯甲腈、溴苯甲腈、氰基苯甲酸、硝基苯甲腈、茴香腈、萘甲腈、溴甲基苯腈、氰基苯甲酸甲酯、甲氧基苯甲腈、乙酰基苯甲腈、萘甲腈、氰基联苯、苯基丙腈、苯基丁腈、甲基苯乙腈、二苯基乙腈、萘基乙腈、硝基苯乙腈、氯苯乙腈、环丙甲腈、环己甲腈、环庚甲腈、苯基环己甲腈、甲苯基环己甲腈等。腈类优选为乙腈、丙腈、丁二腈、丁腈、异丁腈、戊腈、氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、苯甲腈、甲基苯腈、氯丙腈,更优选为乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈,最优选为乙腈。
作为除上述腈以外的氮化合物,可以列举例如:硝基甲烷、三乙胺、吡啶、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。
作为上述硫化合物,可以列举例如:二甲基亚砜、环丁砜等。
在上述有机溶剂当中,优选为醇或脂肪酸酯,最优选为乙醇。
在本发明的湿结晶制备工序中,作为用于与还原型辅酶Q10结晶共存的溶剂,可以单独使用上述示例出的溶剂,为了改善影响还原型辅酶Q10的溶解度、转变速度、转变率、结晶性状等转变条件的条件,按照各溶剂的特性,也可以以优选的比例混合使用2种以上。另外,还可以将上述示例出的有机溶剂与其它有机溶剂、水组合使用。在与水组合使用的情况下,可以适宜地实施有机溶剂的比率高至一定程度者。水的比率相对于使用的溶剂总体优选为40体积%以下,更优选为30体积%以下,最优选为10体积%以下。与水组合使用的有机溶剂没有特别限制,优选为乙醇或乙酸乙酯,最优选为乙醇。
在本发明的湿结晶制备工序中,相对于结晶总量100重量份,湿结晶中的溶剂含量需要为0.001~50重量份。只要在该范围内即可,溶剂含量没有特别限定,作为下限值,优选为0.01重量份以上,更优选为0.1重量份以上,进一步优选为1重量份以上。作为湿结晶中的溶剂含量的上限,根据使用的溶剂的种类而不同,例如,优选为45重量份以下,更优选为40重量份以下。需要说明的是,在本发明的湿结晶制备工序中,需要使所用的还原型辅酶Q10结晶不全部溶解于溶剂中而使所用的还原型辅酶Q10结晶大部分保持固体状态;或者需要调整为浆料状态等固液双相体系,因此,在使用对还原型辅酶Q10的溶解性高的溶剂的情况下,优选控制溶剂的用量,使得还原型辅酶Q10结晶不完全溶解。当然,也可以是还原型辅酶Q10结晶的一部分溶解于溶剂的状态。
在本发明的湿结晶制备工序中,制备湿结晶的方法没有特别限定,可以仅在还原型辅酶Q10 FormI型结晶和还原型辅酶Q10 FormII型结晶的混合物中添加给定量的溶剂后进行搅拌、流动等混合操作,也可以在将还原型辅酶Q10 FormI型结晶和溶剂以给定量混合而成的混合物中添加并混合还原型辅酶Q10 FormII型结晶。另外,也可以另行制备包含还原型辅酶Q10 FormI型结晶和还原型辅酶Q10 FormII型结晶的混合物的浆料,并对该浆料进行过滤而去除过多的溶剂,使得湿结晶中的溶剂含量为上述范围。在对浆料进行过滤时,例如,可以使用减压过滤、加压过滤等。在任意情况下均优选调整为还原型辅酶Q10结晶整体与使用的溶剂接触的状态。
接着,在本发明的制造方法中,通过进行将上述湿结晶制备工序中得到的还原型辅酶Q10的湿结晶加热至32℃以上的加热工序而使还原型辅酶Q10FormII型结晶的比率增加。
上述加热工序中的加热时间没有特别限定,可以适当选择,使得还原型辅酶Q10FormII型结晶的比率达到期望的数值,例如为1小时以上、优选为2小时以上、进一步优选为4小时以上、更优选为6小时以上。对于上限没有特别限定,从生产性的观点考虑,特别是在以工业规模实施的情况下,优选为不太长的时间,例如,优选小于14小时,更优选为12小时以下。
在本发明的加热工序中,还原型辅酶Q10的湿结晶可以在通过搅拌而混合的状态下加热,也可以在静置状态下加热,优选为静置状态。
本发明的加热工序中的加热温度只要为32℃以上即可,没有特别限定,根据使用的溶剂的种类、溶剂中是否含有水,最优的温度条件是不同的,不能一概而论,例如,在仅使用乙醇作为溶剂的情况下,优选在41℃以下、更优选在40℃以下实施。加热温度过高时,有时结晶熔化。另一方面,在使用了包含水的乙醇作为溶剂的情况下,例如,在乙醇/水的溶液的比例大于0/1(体积比)且为1/1(体积比)以下时,加热温度的上限优选为47℃以下,在乙醇/水的溶液的比例大于1/1(体积比)且为3/1(体积比)以下时,优选为46℃以下,在乙醇/水的溶液的比例大于3/1(体积比)且为9/1(体积比)以下时,优选为43℃以下,在乙醇/水的溶液的比例大于9/1(体积比)时,优选在41℃以下、更优选在40℃以下实施。
本发明的加热工序中的加热温度的下限为32℃以上,从转变时间的观点考虑,可以优选在35℃以上、更优选在37℃以上适宜地实施。
作为本发明的加热工序中用于加热的装置,没有特别限定,可以列举例如:水浴、NAUTA干燥机、锥形干燥机、盘架干燥机等。需要说明的是,从在加热工序中防止溶剂蒸发的观点考虑,优选为可以在密闭状态下进行加热的装置。
在本发明的制造方法中,通过如上所述地在湿结晶制备工序之后实施加热工序,可以实现目的,在加热工序后,通过实施在45℃以上进行干燥处理而去除溶剂的工序(干燥处理工序),可以进一步提高还原型辅酶Q10 FormII型结晶的比率。
在上述干燥处理工序中,还原型辅酶Q10的结晶可以在通过搅拌而混合的状态下进行干燥,也可以在静置状态下进行干燥,优选为静置状态。
在干燥处理工序开始时,优选将通过加热工序使结晶混合物中的还原型辅酶Q10FormII型结晶的比例提高至优选50%以上、进一步优选70%以上、更进一步优选80%以上、特别优选90%以上的混合物供于本干燥处理工序。该比例可以通过实施例中记载的DSC测定而求出。需要说明的是,上述结晶混合物中的还原型辅酶Q10 FormII型结晶的比例可以是重量%,也可以是体积%。
在本发明的干燥处理工序中,加热温度的上限通常是结晶不熔化的温度,优选为51℃以下,更优选为50℃以下。从转变时间的观点考虑,在下限为45℃以上、优选为47℃以上、更优选为49℃以上实施。
在本发明的干燥处理工序中,比表面积值没有特别限定,优选高至一定程度。从生产性的观点出发,考虑到加热时间,比表面积值的上述值优选为0.47以上,更优选为1.5以上。这里,比表面积值是指供于干燥工序的每单位体积的还原型辅酶Q10结晶混合物的表面积,以表面积值/体积值表示。
需要说明的是,在加热工序中已经实现了目标的FormII型还原型辅酶Q10结晶含有比例的情况下,不受上述限制,例如可以在25℃以上、优选在30℃以上、更优选在35℃以上实施干燥。可以实施通常的干燥来去除溶剂。
本发明的制造方法中的各工序,具体而言,湿结晶制备工序、加热工序、干燥处理工序及随后的后处理工序等可以通过分别在脱氧氛围下实施来提高抗氧化效果,因此优选。脱氧气体氛围可以通过利用非活性气体进行置换、减压、沸腾、或将它们组合来实现。至少利用非活性气体进行置换、即使用非活性气体氛围是适宜的。作为上述的非活性气体,可以列举例如:氮气、氦气、氩气、氢气、二氧化碳气体等,优选为氮气。通过本发明,可以操作性、经济性良好地得到高品质的还原型辅酶Q10结晶。例如,在脱氧氛围下实施加热工序的一例如下所述:将湿结晶制备工序中制备的湿结晶(还原型辅酶Q10 FormI型结晶与还原型辅酶Q10 FormII型结晶的混合物、和溶剂的组合)收纳在容器中,用非活性气体置换容器内的气相,将容器密闭后,对容器内的湿结晶进行加热,实施加热工序。
在各工序结束后或最终得到的还原型辅酶Q10的结晶或结晶性固体中以何种程度的比例含有还原型辅酶Q10 FormII型结晶,例如可以通过利用差示扫描量热仪(DSC)进行测定来判定。
如上所述,在利用DSC以升温速度0.5℃/分对还原型辅酶Q10 FormII型结晶进行测定的情况下,在52±2℃附近显示出吸热峰,而现有的还原型辅酶Q10 FormI型结晶在相同条件下于48±1℃附近显示出吸热峰。即使FormII型的还原型辅酶Q10结晶处于与现有的FormI型的还原型辅酶Q10结晶或其结晶性固体混合在一起的状态,也可以通过上述吸热峰的高度、吸热量之比来测定还原型辅酶Q10 FormII型结晶的含有比例。
实施例
以下,列举实施例对本发明更详细地进行说明,但本发明并不仅限定于这些实施例。需要说明的是,实施例及比较例中的DSC测定条件如下所述。
(DSC测定条件)
装置:SII NANO TECHNOLOGY公司制造DSC6220
样品容器:铝制盘&盖(SSC000C008)
升温速度:0.5℃/分
样品量:5±2mg
另外,如下所述,通过由DSC分析得到的还原型辅酶Q10 FormI型结晶的吸热峰的高度(Y差)(以下称为I-Y差)及还原型辅酶Q10 FormII型结晶的吸热峰的高度(Y差)(以下称为II-Y差)计算出还原型辅酶Q10 FormII型结晶的比率(FormII比率)。
(实施例1)
将还原型辅酶Q10 FormI型结晶5.0g与49mL的乙醇、16mL的蒸馏水混合,制成浆料。在上述浆料中添加相对于还原型辅酶Q10 FormI型结晶100重量份为相当于2.5重量份的0.125g的还原型辅酶Q10 FormII型结晶,进行搅拌。将浆料减压过滤,相对于结晶总量100重量份,使溶剂的比例为27重量份,将得到的湿结晶装入管状小瓶,吹入氮气进行密封。将该湿结晶放入加热至44℃的水浴,加热了8小时。在加热后,通过进行减压干燥(35℃),得到了干燥结晶。得到的干燥结晶中的还原型辅酶Q10 FormII型结晶的比率为63.7%。
(实施例2)
将还原型辅酶Q10 FormI型结晶5.0g与33mL的乙醇、33mL的蒸馏水混合,制成浆料。在上述浆料中添加相对于还原型辅酶Q10 FormI型结晶100重量份为相当于2.5重量份的0.125g的还原型辅酶Q10 FormII型结晶,进行搅拌。将浆料减压过滤,相对于结晶总量100重量份,使溶剂的比例为27重量份,将得到的湿结晶装入管状小瓶,吹入氮气进行密封。将该湿结晶放入加热至45.5℃的水浴,加热了8小时。在加热后,通过进行减压干燥(35℃),得到了干燥结晶。得到的干燥结晶中的还原型辅酶Q10 FormII型结晶的比率为24.1%。
(实施例3)
将还原型辅酶Q10 FormI型结晶2.0g与26mL的乙醇混合,制成浆料。在上述浆料中添加相对于还原型辅酶Q10 FormI型结晶100重量份为相当于1.5重量份的0.03g的还原型辅酶Q10 FormII型结晶,进行搅拌。将浆料减压过滤至与实施例1相同程度(相对于结晶总量100重量份,溶剂的比例约为30重量份),将得到的湿结晶装入管状小瓶,吹入氮气进行密封。将该湿结晶放入加热至37℃的水浴,加热了10小时。在加热后,通过进行减压干燥(35℃),得到了干燥结晶。得到的干燥结晶中的还原型辅酶Q10 FormII型结晶的比率为80.3%。
(实施例4)
将还原型辅酶Q10 FormI型结晶2.0g与26mL的乙醇混合,制成浆料。在上述浆料中添加相对于还原型辅酶Q10 FormI型结晶100重量份为相当于1重量份的0.02g的还原型辅酶Q10 FormII型结晶,进行搅拌。将浆料减压过滤至与实施例1相同程度(相对于结晶总量100重量份,溶剂的比例约为30重量份),将得到的湿结晶装入管状小瓶,吹入氮气进行密封。将该湿结晶放入加热至37℃的水浴,加热了10小时。在加热后,通过进行减压干燥(35℃),得到了干燥结晶。得到的干燥结晶中的还原型辅酶Q10 FormII型结晶的比率为34.6%。
(实施例5)
将还原型辅酶Q10 FormI型结晶5.0g与65mL的乙醇混合,制成浆料。在上述浆料中添加相对于还原型辅酶Q10 FormI型结晶100重量份为相当于5重量份的0.25g的还原型辅酶Q10 FormII型结晶,进行搅拌。将浆料减压过滤,相对于结晶总量100重量份,使溶剂的比例为34重量份,将得到的湿结晶装入管状小瓶,吹入氮气进行密封。将该湿结晶放入加热至40℃的水浴,加热了6小时。在加热后,通过进行减压干燥(35℃),得到了干燥结晶。得到的干燥结晶中的还原型辅酶Q10 FormII型结晶的比率为100%。
(实施例6)
将还原型辅酶Q10 FormI型结晶1.0g与20mL的乙醇混合,制成浆料。在上述浆料中添加相对于还原型辅酶Q10 FormI型结晶100重量份为相当于100重量份的1.0g的还原型辅酶Q10 FormII型结晶,进行搅拌。将浆料减压过滤至与实施例1相同程度(相对于结晶总量100重量份,溶剂的比例约为30重量份),将得到的湿结晶装入管状小瓶,吹入氮气进行密封。将该湿结晶放入加热至32℃的水浴,加热了14小时。在加热后,通过进行减压干燥(35℃),得到了干燥结晶。得到的干燥结晶中的还原型辅酶Q10 FormII型结晶的比率为90.9%。
(比较例1)
将还原型辅酶Q10 FormI型结晶1.0g与30mL的乙醇混合,制成浆料。在上述浆料中添加相对于还原型辅酶Q10 FormI型结晶100重量份为相当于100重量份的1.0g的还原型辅酶Q10 FormII型结晶,进行搅拌。将浆料减压过滤至与实施例1相同程度(相对于结晶总量100重量份,溶剂的比例约为30重量份),将得到的湿结晶装入管状小瓶,吹入氮气进行密封。将该湿结晶放入加热至30℃的水浴,加热了14小时。在加热后,通过进行减压干燥(35℃),得到了干燥结晶。得到的干燥结晶中的还原型辅酶Q10 FormII型结晶的比率为59.2%,基本上没有确认到FormII型结晶比率的增加。
(实施例7)
将还原型辅酶Q10 FormI型结晶1.4g与29mL的乙醇混合,制成浆料。在上述浆料中添加0.1g的还原型辅酶Q10 FormII型结晶,进行减压过滤,相对于结晶总量100重量份,使溶剂的比例为46重量份,得到了湿结晶。将得到的湿结晶装入管状小瓶,吹入氮气进行密封。将该湿结晶放入加热至37℃的水浴,加热了4小时。在减压干燥(35℃)后,用45℃的真空干燥机干燥了8小时。得到的干燥结晶中的还原型辅酶Q10 FormII型结晶的比率为94.6%。另外,在加热工序后,对干燥前的湿结晶进行取样,测定了还原型辅酶Q10FormII型结晶的比率,结果为60.2%。
(实施例8)
将还原型辅酶Q10 FormI型结晶1.6g与13mL的乙醇混合,制成浆料。在上述浆料中添加相对于还原型辅酶Q10 FormI型结晶100重量份为相当于10重量份的0.16g的还原型辅酶Q10 FormII型结晶,进行搅拌。将浆料减压过滤,相对于结晶总量100重量份,使溶剂的比例为38重量份,将得到的湿结晶装入管状小瓶,吹入氮气进行密封。将该湿结晶放入加热至37℃的水浴,加热了6小时。在加热后,进行减压干燥(35℃),进一步用45℃的真空干燥机加热了8小时。得到的干燥结晶中的还原型辅酶Q10 FormII型结晶的比率为100%。另外,在加热工序后,对干燥前的湿结晶进行取样,测定了还原型辅酶Q10 FormII型结晶的比率,结果为89.9%。
(实施例9)
将还原型辅酶Q10 FormI型结晶2g与乙腈混合,制成浆料。在上述浆料中添加相对于还原型辅酶Q10 FormI型结晶100重量份为相当于12.5重量份的0.25g的还原型辅酶Q10FormII型结晶,进行搅拌。将浆料减压过滤至与实施例1相同程度(相对于结晶总量100重量份,溶剂的比例约为30重量份),将得到的湿结晶装入管状小瓶,吹入氮气进行密封。将该湿结晶放入加热至37℃的水浴,加热了5小时。在加热后,通过进行减压干燥(35℃),得到了干燥结晶。得到的干燥结晶中的还原型辅酶Q10 FormII型结晶的比率为52.5%。
(实施例10)
将还原型辅酶Q10 FormI型结晶2g与含有2~3%水的乙酸乙酯混合,制成浆料。在上述浆料中添加相对于还原型辅酶Q10 FormI型结晶100重量份为相当于12.5重量份的0.25g的还原型辅酶Q10 FormII型结晶,进行搅拌。将浆料减压过滤至与实施例1相同程度(相对于结晶总量100重量份,溶剂的比例约为30重量份),将得到的湿结晶装入管状小瓶,吹入氮气进行密封。将该湿结晶放入加热至36℃的水浴,加热了5小时。在加热后,通过进行减压干燥(35℃),得到了干燥结晶。得到的干燥结晶中的还原型辅酶Q10 FormII型结晶的比率为87.6%。
本说明书中引用的全部出版物、专利及专利申请通过直接引用而引入本说明书。
Claims (9)
1.一种还原型辅酶Q10结晶的制造方法,该方法包括:
在相对于结晶总量100重量份为0.001~50重量份的溶剂存在下,将还原型辅酶Q10FormI型结晶和还原型辅酶Q10 FormII型结晶的混合物加热至32℃以上,使还原型辅酶Q10FormII型结晶的比率增加,
其中,加热时间为1小时以上且小于14小时,
上述混合物中还原型辅酶Q10 FormII型结晶的比例相对于混合物中还原型辅酶Q10FormI型结晶的含量为1.5重量%以上且100重量%以下,
所述溶剂为选自乙腈、丙腈、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酮、己烷、庚烷中的至少一种,
所述还原型辅酶Q10 FormII型结晶的熔点为52℃附近、且粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)11.5°、18.2°、19.3°、22.3°、23.0°、33.3°显示出特征峰。
2.根据权利要求1所述的制造方法,该方法包括:
在溶剂存在下进行加热后,进一步以45℃以上且51℃以下进行干燥处理而去除溶剂。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法,其中,
干燥处理开始时的混合物中的还原型辅酶Q10 FormII型结晶的比例为50%以上。
4.根据权利要求1或2所述的制造方法,其中,
在静置状态下进行加热。
5.根据权利要求1或2所述的制造方法,该方法在脱氧氛围下实施。
6.根据权利要求1或2所述的制造方法,其中,
相对于结晶总量100重量份,所述溶剂的量为0.01~45重量份。
7.根据权利要求1或2所述的制造方法,其中,
相对于结晶总量100重量份,所述溶剂的量为0.1~40重量份。
8.根据权利要求1或2所述的制造方法,其中,
相对于结晶总量100重量份,所述溶剂的量为27~40重量份。
9.根据权利要求1或2所述的制造方法,其中,
仅使用乙醇作为上述溶剂,且所述加热温度为32~41℃。
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Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN117062795A (zh) * | 2021-03-26 | 2023-11-14 | 株式会社钟化 | FormII型的还原型辅酶Q10结晶或其结晶性固体的制造方法及晶析装置 |
WO2022202213A1 (ja) * | 2021-03-26 | 2022-09-29 | 株式会社カネカ | FormII型の還元型補酵素Q10結晶又はその結晶性固体の製造方法 |
JPWO2022202214A1 (zh) * | 2021-03-26 | 2022-09-29 | ||
WO2023120553A1 (ja) * | 2021-12-24 | 2023-06-29 | 株式会社カネカ | 還元型補酵素q10の保存方法 |
WO2023120557A1 (ja) * | 2021-12-24 | 2023-06-29 | 株式会社カネカ | 還元型補酵素q10の梱包体及び保存方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1226823A (zh) * | 1996-08-16 | 1999-08-25 | 钟渊化学工业株式会社 | 含辅酶q10的药学组合物 |
CN1275126A (zh) * | 1998-06-19 | 2000-11-29 | 帝人株式会社 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体及其制备方法 |
CN1525951A (zh) * | 2001-07-16 | 2004-09-01 | ��Ԩ��ѧ��ҵ��ʽ���� | 还原型辅酶q10的稳定方法及酸性结晶方法 |
JP2006008681A (ja) * | 2001-10-10 | 2006-01-12 | Kaneka Corp | 還元型補酵素q10の安定化法 |
CN103635452A (zh) * | 2011-06-24 | 2014-03-12 | 株式会社钟化 | 稳定性优良的还原型辅酶q10晶体 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4577674B2 (ja) | 2000-03-03 | 2010-11-10 | リコーエレメックス株式会社 | 商品企画開発システム、商品企画開発方法および商品企画開発プログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体 |
TWI237018B (en) * | 2001-07-13 | 2005-08-01 | Kaneka Corp | Method of producing reduced coenzyme Q10 crystals |
JP4170657B2 (ja) | 2001-07-13 | 2008-10-22 | 株式会社カネカ | 還元型補酵素q10の結晶化法 |
US7279579B2 (en) * | 2003-06-04 | 2007-10-09 | Alkermes, Inc. | Polymorphic forms of naltrexone |
JP4557131B2 (ja) * | 2003-10-03 | 2010-10-06 | 日産化学工業株式会社 | 結晶多形インド−ル化合物およびその製造方法 |
JP2015131766A (ja) * | 2012-04-27 | 2015-07-23 | 株式会社カネカ | 還元型補酵素q10の製造方法 |
-
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1226823A (zh) * | 1996-08-16 | 1999-08-25 | 钟渊化学工业株式会社 | 含辅酶q10的药学组合物 |
CN1275126A (zh) * | 1998-06-19 | 2000-11-29 | 帝人株式会社 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体及其制备方法 |
CN102020617A (zh) * | 1998-06-19 | 2011-04-20 | 帝人株式会社 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体及其制备方法 |
CN1525951A (zh) * | 2001-07-16 | 2004-09-01 | ��Ԩ��ѧ��ҵ��ʽ���� | 还原型辅酶q10的稳定方法及酸性结晶方法 |
JP2006008681A (ja) * | 2001-10-10 | 2006-01-12 | Kaneka Corp | 還元型補酵素q10の安定化法 |
CN103635452A (zh) * | 2011-06-24 | 2014-03-12 | 株式会社钟化 | 稳定性优良的还原型辅酶q10晶体 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
一种高效纯化辅酶Q10的新工艺;杨贞妮等;《信息记录材料》;20160201(第01期);32-34 * |
辅酶Q_(10)的合成;杨运泉等;《精细化工》;20080615(第06期);67-70 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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US11498893B2 (en) | 2022-11-15 |
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