KR100511183B1 - 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정다형체 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 온도 및 사용되는 혼합 용매중의 메탄올/물 비율에 의해 결정되는 특정 조건하에서 결정화시킴으로써 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 각종 결정다형체를 각각 선택적으로 제조하는 방법, 및 상기 방법에 의해 수득되는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정다형체를 제공한다.
본 발명은 또한 상기 산의 특정 결정다형체를 가열 및 감압 건조시킴으로써 상기 산의 또다른 결정다형체 또는 무정형 화합물을 제조하는 방법, 및 상기 방법에 의해 수득되는 산의 결정다형체 또는 무정형 화합물을 제공한다.

Description

2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정다형체 및 그의 제조 방법 {POLYMORPHIC MODIFICATIONS OF 2-(3-CYANO-4-ISOBUTYLOXYPHENYL)-4-METHYL-5-THIAZOLECARBOXYLIC ACID AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 의약품으로서 유용한 화합물을 함유하는 의약 조성물을 품질적으로 안정하게 공급할때 중요한 결정다형체의 제어 기술에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정다형체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 이 화합물은 생체내에서 요산의 생합성을 조절하는 작용을 가지며, 고요산혈증의 치료약으로서 사용될 수 있다.
특정 화합물이 2 종 이상의 결정 상태를 형성하는 경우, 이들 상이한 결정 상태는 결정다형으로서 지칭된다. 결정다형의 각각의 결정다형체 (결정 형태) 에 의해, 그의 안정성이 상이하다는 것이 일반적으로 알려져 있다. 예를 들면, 일본 특허 공개 공보 제 62-226980 호에는, 프라조신 염산염의 2 종의 결정다형체는 그의 안정성이 상이하여, 장기간 보존 안정성의 결과에 영향을 미친다고 기재되어 있다. 또한, 일본 특허 공개 공보 제 64-71816 호에는, 부스피론 염산염의 상이한 결정다형체중의 특정한 하나가 저장 또는 제조 조건하에서의 특정 물리적 성질의 유지면에서 유리하다고 기재되어 있다.
상술한 바와 같이, 특정 결정다형체가 때때로 안정성의 면에서 우위성을 가진다. 따라서, 복수의 결정다형체가 존재하는 경우에는, 각각의 결정다형체를 우선적으로 제조하는 기술을 개발하는 것이 중요하다. 특히, 의약품으로서 유용한 화합물을 함유하는 의약 조성물을 제조하는 경우에는, 결정다형을 제어하여, 우위성의 특정 결정다형체만을 함유하는 의약 조성물로 하는 것이 적당하다.
하기 화학식으로 표시되는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산은 국제 공개 WO92/09279 호에 기재된 바와 같이, 크산틴 옥시다아제를 저해하는 작용을 가지는 것으로 알려져 있다.
그러나, 상기 공보에는 결정다형에 관하여는 전혀 기재되어 있지 않으며, 따라서 여기에서 검토된 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정 형태가 명확하지 않다. 여기에서는, 기재된 실험 조작으로부터, 에탄올레이트인 것이 상상되는 정도이다. 또한, 상기 공보 기재의 활성 평가는 고체 상태에서 수행되지 않으며, 따라서 결정다형체의 특성에 대하여는 어떠한 기재도 없다.
결정다형이 의미를 갖는 것은, 이의 고체 물성이 이 물질의 생리 활성, 물리화학적 성질 또는 공업적 제조 방법에 영향을 미치는 경우이다. 예를 들면, 고형 제제로서 동물에 사용하는 경우에는, 미리 결정다형의 유,무를 확인하고, 목적하는 결정다형을 선택적으로 제조하는 기술을 개발하는 것이 중요하다. 또한, 장기간 보존하는 경우에도, 어떻게 결정 형태를 안정하게 유지시킬 수 있는지가 문제이다. 아울러, 결정 형태를 공업적으로 용이하고 재현성있게 제조하는 기술을 개발하는 것도 중요한 과제이다.
도 1 은 본 발명의 결정다형체의, 메탄올/물 용매중에서의 결정화 조건도이다.
도 2 는 본 발명의 결정 A 의 XRD 패턴의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 3 은 본 발명의 결정 B 의 XRD 패턴의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 4 는 본 발명의 결정 C 의 XRD 패턴의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 5 는 본 발명의 결정 D 의 XRD 패턴의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 6 은 본 발명의 결정 G 의 XRD 패턴의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 7 은 본 발명의 결정 A 의 IR 흡수 곡선의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 8 은 본 발명의 결정 B 의 IR 흡수 곡선의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 9 는 본 발명의 결정 C 의 IR 흡수 곡선의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 10 은 본 발명의 결정 D 의 IR 흡수 곡선의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 11 은 본 발명의 결정 G 의 IR 흡수 곡선의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 12 는 본 발명의 무정형 화합물의 IR 흡수 곡선의 일례를 나타내는 그래프이다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명에 의한 각종 결정다형체의 제조 방법으로는 각종 방법이 있으며, 이의 전형적인 예는 다음과 같다.
결정 A 는 준안정한 결정 형태이며, 도 1 에서 영역 I 로서 표시된, 온도 및 메탄올과 물의 혼합 용매의 조성에 의해 정의되는 조건하에서, 메탄올/물 재침전법으로 수득된다.
상기 메탄올/물 재침전법은 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을, 물-함유 메탄올 또는 무수 메탄올에 가열 용해시키고, 물을 교반하에 서서히 첨가한 후, 물의 첨가후 또는 첨가중에 냉각을 개시시키고, 소정의 온도로 냉각시킨 다음, 결정을 여과 수집하고, 이어서 상기 결정을 건조시키는 방법이다.
이때, 목적으로 하는 결정 A 를 주로 수득하기 위해서는, 이하의 결정화 조건이 바람직하다. 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 가열 용해시킬때 사용되는 용매는, 메탄올/물 비율이 100:0∼80:20, 및 바람직하게는 100:0∼90:10 이다. 용해 온도는 50 ℃ 이상일 수 있으나, 환류 온도가 바람직하다. 그 이유는 다음과 같다. 즉, 물의 양이 증가하거나 용해 온도가 저하하는 경우에는, 용해도가 현저히 감소하고, 소정량의 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 가열 용해시키기 위해서는 다량의 용매를 사용해야만 하며, 이것은 경제적이지 않다. 용매의 양은 조성에 의해 영향을 받으나, 가열시 상기 화합물을 완전히 용해시킬 수 있는 양일 수 있다. 구체적으로는, 용매는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 양의 5∼20 배, 바람직하게는 8∼15 배(중량)의 양으로 첨가된다. 그 이유는 다음과 같다. 즉, 상기 양이 너무 적은 경우에는, 수득되는 결정의 화학적 순도가 불량하다. 반면, 용매의 양이 너무 많은 경우에는, 경제적이지 않으며, 정제 생성물의 회수가 저하하는 경우가 있다.
2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 균일 용액을 교반하면서, 물을 첨가하여 결정을 석출한다. 이 경우, 첨가되는 물의 양은, 메탄올/물의 최종 비율이 70:30∼55:45 범위가 되게 하는 양으로 규정될 수 있다. 메탄올/물의 비율이 약 70:30 인 경우, 최종 냉각 온도는 45 ℃ 이상으로 조정하는 것이 바람직하다. 메탄올/물의 비율이 약 60:40 인 경우, 최종 냉각 온도는 35 ℃ 이상으로 조정하는 것이 바람직하다. 메탄올/물의 비율이 약 55:45 인 경우, 최종 냉각 온도는 30 ℃ 이상으로 조정하는 것이 바람직하다. 냉각은 메탄올/물의 비율이 약 80:20 에 도달한 후에 개시하는 것이 바람직하나, 물의 첨가 완료 직후에 개시할 수도 있다.
물의 첨가 개시전에 완전히 용해되는 한, 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 모든 결정 형태가 사용될 수 있다.
첨가되는 물의 온도는 특별히 규정할 필요는 없으나, 조작 스케일에 따라 내부 온도 변화가 예상되는 경우에는 조절할 수 있다. 상기 온도는 5∼95 ℃ 범위가 적합하나, 약 실온∼80 ℃ 가 바람직하다. 결정 A 의 종(seed) 결정으로서 소량의 결정 A 를, 첨가되는 물에 현탁시킬 수 있다.
결정 B 는 결정 G 를 감압하에 가열 건조시킴으로써 수득된다. 이 경우, 가열 온도는 통상 50 ℃ 이상, 및 바람직하게는 65∼100 ℃ 이다. 온도가 너무 낮으면, 결정수의 방출에 오랜 시간이 소요되어 실용적이지 못하다. 반면, 온도가 너무 높으면, 목적하는 물질의 분해에 의해 화학적 순도가 저하된다. 감압도는 가열 온도에 따라 조정되나, 통상은 25 ㎜Hg 이하, 바람직하게는 수 ㎜Hg 이하이다.
결정 C 는 용매-개입 결정다형체 전이에 의해 제조된다. 사용되는 용매는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 서서히 용해시키는 용매가 바람직하다. 통상은, 메탄올과 물의 혼합 용액이 사용된다. 메탄올/물의 비율은 80:20∼50:50, 및 바람직하게는 70:30∼60:40 이다. 상기 용매에 과량의 결정을 현탁시키고, 소량의 결정 C 를 첨가한 후, 교반하면서 가열한다. 첨가되는 결정 C 의 양 또는 가열 온도는 결정 C 로의 전이 완료 시간에 영향을 미친다. 일반적으로, 결정 C 의 양은 결정 C 로 전이되는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 양의 2 중량% 이하가 바람직하고, 통상은 1 중량% 이하이다. 결정 C 로 전이되는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정 형태는 전이 결과에 영향을 주지 않는다. 가열 온도는 전이의 완료에 필요한 시간에 영향을 주지만, 최종적인 전이가 일어나는한 문제는 없다. 가열 온도는 일반적으로 50 ℃ 이상, 및 통상 60 ℃ 이상이다.
결정 D 는 메탄올레이트이며, 메탄올 용매 또는 메탄올과 물의 혼합 용매로부터 재결정화시킴으로써 수득된 습윤 생성물을 감압하에 저온에서 건조시킴으로써 수득된다. 상기 습윤 생성물을 정상 압력하에 실온에서 공기-건조시키는 경우, 결정 G 가 수득된다. 반면, 상기 습윤 생성물을 감압하에 고온에서 건조시키는 경우, 무정형 화합물이 수득된다. 결정 D 를 수득하기 위한 건조 조건으로서, 온도는 통상 35 ℃ 이하, 및 바람직하게는 25 ℃ 이하이다. 습윤 생성물을 감압하에 고온에서 건조시켜 무정형 화합물을 수득하는 경우, 가열 온도는 통상 50 ℃ 이상, 및 바람직하게는 65∼100 ℃ 이다. 가열 온도가 너무 낮으면, 메탄올의 방출에 오랜 시간이 소요되어 실용적이지 못하다. 반면, 온도가 너무 높으면, 목적하는 물질의 분해에 의해 화학적 순도가 저하된다. 감압도는 가열 온도에 따라 조정되나, 통상은 25 ㎜Hg 이하, 바람직하게는 수 ㎜Hg 이하이다. 상술한 습윤 생성물을 수득하기 위한 또다른 방법으로는, 메탄올/물의 비율이 70:30 에 도달할 때 물의 첨가를 종료하고, 그 혼합물을 냉각하여 장시간 교반하는, 결정 A 를 수득하기 위한 메탄올/물 재침전법을 들 수 있다. 이 경우, 장시간 동안의 교반 온도는 메탄올의 양에 따라 달라지나, 메탄올/물의 비율이 70:30 인 경우에는 온도를 30 ℃ 이하에서 유지함으로써, 목적하는 습윤 생성물을 수득할 수 있다.
결정 G 는 수화물이며, 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 나트륨염을 산으로부터 결정화시키거나, 또는 2-프로판올과 물의 혼합 용매로부터 재결정화시킴으로써 수득된 습윤 생성물을 감압하에 저온에서 건조시키거나 또는 정상 압력하에서 공기-건조시킴으로써 수득된다. 수득되는 습윤 생성물을 감압하에 가열 건조시키는 경우, 결정 B 가 수득된다는 것은 상술한 바와 같다. 2-프로판올과 물의 비율은 약 90:10∼50:50 이다. 그러나, 물의 양이 증가하는 경우 용해도가 현저하게 감소하기 때문에, 상기 양을 적절히 선택하는 것이 필요하다. 2-프로판올과 물의 혼합 용매의 양은 임계 인자는 아니나, 상기 혼합 용매는 통상 사용되는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 양의 5∼20 배, 바람직하게는 8∼15 배(중량)의 양으로 사용된다. 또한, 결정 G 는 상술한 방법으로 수득되는 결정 D 의 습윤 생성물을 정상 압력하에 실온에서 공기-건조시킴으로써 수득된다.
반면, 무정형 화합물은 결정 D 를 감압하에 가열 건조시킴으로써 수득할 수 있다. 이 경우, 가열 온도는 통상 50 ℃ 이상, 및 바람직하게는 65∼100 ℃ 이다. 가열 온도가 너무 낮으면, 함유된 메탄올의 방출에 오랜 시간이 소요되어 실용적이지 못하다. 반면, 너무 높은 온도는, 목적하는 물질의 분해에 의해 야기되는 화학적 순도의 저하를 막기 위해, 피해야만 한다. 감압도는 가열 온도에 따라 조정되나, 통상은 25 ㎜Hg 이하, 바람직하게는 수 ㎜Hg 이하이다.
본 발명의 이들 각종 결정다형체 각각은 후술하는 바와 같은 공업적 제조상의 특징 및 의약품 원약으로서의 물리화학적 특징을 가진다.
결정 A 는 상기 영역 I 에서의 통상의 조작 범위에서 준안정한 결정으로서 위치한다. 이 결정 형태는 통상의 보관 조건 (예를 들면, 75 % 상대 습도, 25 ℃ 등) 에서 장시간 동안 유지되며, 화학적으로 안정하다.
결정 C 는 상기 영역 I 에서의 통상의 조작 범위에서 안정한 결정으로서 위치한다. 그러나, 상기 결정 형태로의 용매-개입 결정다형체 전이는 통상 수일을 필요로 하며, 결정 C 를 공업적으로 양호한 재현성으로 제조하는 것은 어렵다. 그러므로, 특정 방법에 의해 전이를 가속시켜, 단시간으로 전이를 달성하는 것이 필요하다. 전이를 가속시키기 위해서는, 결정이 현탁된 상태에서 결정 C 의 종(seed) 결정을 첨가하고, 재가열하는 조작이 필요하다. 이 결정 형태는 통상의 보관 조건 (예를 들면, 75 % 상대 습도, 25 ℃ 등) 에서 장시간 동안 유지되며, 화학적으로 안정하다.
결정 G 는 감압하에서 가열 건조의 조작에 의해 결정수를 상실하여, 결정 B 로 변화된다. 이 결정 형태는 통상의 보관 조건 (예를 들면, 75 % 상대 습도, 25 ℃ 등) 에서 장시간 동안 유지되며, 화학적으로 안정하다.
결정 B 는 통상의 보관 조건 (예를 들면, 75 % 상대 습도, 25 ℃ 등) 에서 보관하는 경우, 물을 흡수하여 결정 G 로 전이된다. 즉, 결정 G 는 결정 B 를 통상의 습도 조건하에서 유지함으로써만 제조될 수 있으며, 각종 결정 형태를 선택적으로 제조할 수 있다는 점에서 유의한 결정 형태이다.
결정 D 는 결정 B 와 동일하게, 통상의 습도 조건하에서 유지함으로써만 결정 G 로 전이되며, 각종 결정 형태를 선택적으로 제조할 수 있다는 점에서 유의한 결정 형태이다. 결정 D 는 감압하에서 가열 건조시킴으로써 무정형 화합물을 제조할 수 있는 유일한 중간체이다.
상술한 바와 같이, 모든 결정 형태가 유용하나, 장기간 보존에 따른 결정 형태의 유지의 관점에서는, 결정 A, C 및 G 가 유용하다. 이중, 공업적 우위성 면에서는, 결정 A 가 바람직하다.
따라서, 본 발명의 목적은 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산에 대해 상술한 문제를 해결하는 것이다. 즉, 본 발명은 이 화합물의 결정다형의 존재 유,무를 확인하고, 이어서 결정다형이 존재하는 경우, 바람직한 다양한 결정다형체를 선택적으로 제조하는 기술을 제공한다.
본 발명자들은 예의 연구를 한 결과, 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산에는, 무정형 화합물 또는 용매화물을 포함하는 6 종 이상의 결정다형체가 존재한다는 것을 발견하였다. 이 용매화물은 2 종의 물질 (메탄올레이트 및 수화물) 을 함유하는 것으로 판명되었다. 또한, 무정형 화합물을 제외한 모든 결정다형체는 특징적인 X-선 분말 회절 (XRD) 패턴을 나타내는 것으로 확인되었다. 각각의 결정다형체는 특이적인 2 θ 값을 가진다. 2 종 이상의 결정다형체가 혼재하는 경우에도, X-선 분말 회절 분석에 의해 약 0.5 % 의 함량이 검출될 수 있다.
또한, 무정형 화합물을 포함하는 모든 결정다형체는 적외선 (IR) 분광 분석에서도, 각각 특징적인 흡수 패턴을 나타낸다. 때때로, 결정다형체는 각각 상이한 융점을 나타내며, 이 경우, 시차 주사 열량법 (DSC) 으로 분석할 수 있다.
또한, 본 발명자들은 이들 결정다형체의 제조 방법에 관하여도 예의 연구를 한 결과, 목적하는 결정 형태의 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 수득하는 기술을 발견하였다.
즉, 본 발명은 약 6.62。, 7.18。, 12.80。, 13.26。, 16.48。, 19.58。, 21.92。, 22.68。, 25.84。, 26.70。, 29.16。 및 36.70。 의 반사 각도 2 θ 에서 특징적인 피이크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정다형체 (이하, 결정 A 라 함) ;
약 6.76。, 8.08。, 9.74。, 11.50。, 12.22。, 13.56。, 15.76。, 16.20。, 17.32。, 19.38。, 21.14。, 21.56。, 23.16。, 24.78。, 25.14。, 25.72。, 26.12。, 26.68。, 27.68。 및 29.36。 의 반사 각도 2 θ 에서 특징적인 피이크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정다형체 (이하, 결정 B 라 함) ;
약 6.62。, 10.82。, 13.36。, 15.52。, 16.74。, 17.40。, 18.00。, 18.70。, 20.16。, 20.62。, 21.90。, 23.50。, 24.78。, 25.18。, 34.08。, 36.72。 및 38.04。 의 반사 각도 2 θ 에서 특징적인 피이크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정다형체 (이하, 결정 C 라 함) ;
약 8.32。, 9.68。, 12.92。, 16.06。, 17.34。, 19.38。, 21.56。, 24.06。, 26.00。, 30.06。, 33.60。 및 40.34。 의 반사 각도 2 θ 에서 특징적인 피이크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정다형체 (이하, 결정 D 라 함) ; 및
약 6.86。, 8.36。, 9.60。, 11.76。, 13.74。, 14.60。, 15.94。, 16.74。, 17.56。, 20.00。, 21.26。, 23.72。, 24.78。, 25.14。, 25.74。, 26.06。, 26.64。, 27.92。, 28.60。, 29.66。 및 29.98。 의 반사 각도 2 θ 에서 특징적인 피이크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정다형체 (이하, 결정 G 라 함) 를 제공한다.
또한, 적외선 분광 분석에 의하면, 상기 결정 A 는 약 1678 ㎝-1 에서, 결정 B 는 약 1715 ㎝-1, 1701 ㎝-1 및 1682 ㎝-1 에서, 결정 C 는 약 1703 ㎝ -1 및 1219 ㎝-1 에서, 결정 D 는 약 1705 ㎝-1 에서, 결정 G 는 약 1703 ㎝-1 및 1684 ㎝-1 에서, 각각 다른 결정다형체와 구별될 수 있는 특징적 흡수를 가진다.
즉, 본 발명은 적외선 분광 분석에 있어서, 약 1678 ㎝-1 에서 다른 결정다형체와 구별될 수 있는 특징적 흡수를 가지는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정다형체 (결정 A) ;
적외선 분광 분석에 있어서, 약 1715 ㎝-1, 1701 ㎝-1 및 1682 ㎝-1 에서 다른 결정다형체와 구별될 수 있는 특징적 흡수를 가지는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정다형체 (결정 B) ;
적외선 분광 분석에 있어서, 약 1703 ㎝-1 및 1219 ㎝-1 에서 다른 결정다형체와 구별될 수 있는 특징적 흡수를 가지는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정다형체 (결정 C) ;
적외선 분광 분석에 있어서, 약 1705 ㎝-1 에서 다른 결정다형체와 구별될 수 있는 특징적 흡수를 가지는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정다형체 (결정 D) ; 및
적외선 분광 분석에 있어서, 약 1703 ㎝-1 및 1684 ㎝-1 에서 다른 결정다형체와 구별될 수 있는 특징적 흡수를 가지는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정다형체 (결정 G) 를 제공한다.
본 발명은 또한 적외선 분광 분석에 있어서, 도 12 에 도시한 흡수 패턴을 나타내는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 무정형 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 도 1 에서 영역 I 로 나타낸, 온도 및 메탄올과 물의 혼합 용매의 조성에 의해 한정되는 조건하에서 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 결정화시키는 것을 포함하는, 결정 A 의 제조 방법 ;
도 1 에서 영역 II 로 나타낸, 온도 및 메탄올과 물의 혼합 용매의 조성에 의해 한정되는 조건하에서 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 재결정화시키는 것을 포함하는, 결정 D 의 제조 방법 ;
도 1 에서 영역 III 으로 나타낸, 온도 및 메탄올과 물의 혼합 용매의 조성에 의해 한정되는 조건하에서 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 재결정화시키는 것을 포함하는, 결정 G 의 제조 방법 ;
결정 G 를 감압하에서 가열 건조시키는 것을 포함하는, 결정 B 의 제조 방법 ;
2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정 C 소량의 존재하에서, 메탄올과 물의 혼합 용매에 현탁시킨 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 가열하는 것을 포함하는, 결정 C 의 제조 방법 ;
2-프로판올과 물의 혼합 용매로부터 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 재결정화시키는 것을 포함하는, 결정 G 의 제조 방법 ;
결정 D 를 통상의 분위기하에서 공기-건조시키는 것을 포함하는, 결정 G 의 제조 방법 ; 및
결정 D 를 감압하에서 가열 건조시키는 것을 포함하는, 무정형 화합물의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 도 1 에서 영역 I 로 나타낸, 온도 및 메탄올과 물의 혼합 용매의 조성에 의해 한정되는 조건하에서 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 결정화시킴으로써 수득되는 결정다형체 (결정 A) ;
도 1 에서 영역 II 로 나타낸, 온도 및 메탄올과 물의 혼합 용매의 조성에 의해 한정되는 조건하에서 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 결정화시킴으로써 수득되는 결정다형체 (결정 D) ;
도 1 에서 영역 III 으로 나타낸, 온도 및 메탄올과 물의 혼합 용매의 조성에 의해 한정되는 조건하에서 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 결정화시킴으로써 수득되는 결정다형체 (결정 G) ;
결정 G 를 감압하에서 가열 건조시킴으로써 수득되는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정다형체 (결정 B) ;
결정 C 소량의 존재하에서, 메탄올과 물의 혼합 용매에 현탁시킨 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 가열함으로써 수득되는 결정다형체 (결정 C) ;
2-프로판올과 물의 혼합 용매로부터 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 결정화시킴으로써 수득되는 결정다형체 (결정 G) ;
결정 D 를 통상의 분위기하에서 공기-건조시킴으로써 수득되는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정다형체 (결정 G) ; 및
결정 D 의 결정다형체를 감압하에서 가열 건조시킴으로써 수득되는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 무정형 화합물을 제공한다.
본 발명을 실시예를 사용하여 설명하나, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정 A 의 제조
2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 10 g 에 메탄올 114 ㎖ 를 첨가하고, 그 화합물을 교반하면서 65 ℃ 로 가열하여 용해시켰다. 수득된 용액에, 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정 A 20 ㎎ 을 현탁시킨 물 114 ㎖ 를 1 시간 동안 첨가하였다. 이어서, 혼합 용액을 35 ℃ 로 냉각시켰다. 결정을 여과 수집하여, 2 ㎜Hg 의 감압하에 80 ℃ 에서 4 시간 동안 건조시켰다. XRD 및 IR 데이타에서 명백히 볼 수 있는 바와 같이, 수득된 결정은 결정 A 였다.
실시예 2
2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정 C 의 제조
2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 10 g 에, 혼합비 70:30 의 메탄올과 물의 혼합 용액 100 ㎖ 를 첨가한 후, 교반하면서 65 ℃ 로 가열하였다. 수득된 용액에, 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정 C 20 ㎎ 을 첨가하였다. 결정을 수집하고, IR 에 의해 결정 C 로의 전이가 확인될 때까지 교반하였다. 냉각후, 결정을 여과 수집하여, 2 ㎜Hg 의 감압하에 80 ℃ 에서 4 시간 동안 건조시켰다. XRD 및 IR 데이타에서 명백히 볼 수 있는 바와 같이, 수득된 결정은 결정 C 였다.
실시예 3
2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정 D 의 제조
2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 10 g 에 메탄올 80 ㎖ 를 첨가한 후, 교반하면서 65 ℃ 로 가열하였다. 이어서, 결정을 수집하고, IR 에 의해 결정 C 로의 전이가 확인될 때까지 교반하였다. 냉각후, 결정을 여과 수집하여, 2 ㎜Hg 의 감압하에 25 ℃ 에서 4 시간 동안 건조시켰다. XRD 및 IR 데이타에서 명백히 볼 수 있는 바와 같이, 수득된 결정은 결정 D 였다.
실시예 4
2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정 G 의 제조
2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 10 g 에 메탄올 90 ㎖ 를 첨가하고, 그 화합물을 교반하면서 65 ℃ 로 가열하여 용해시켰다. 이 혼합물에 물 90 ㎖ 를 30 초간 첨가하였다. 이 용액을 25 ℃ 로 냉각시켰다. 결정을 여과 수집하여, 2 일간 공기-건조시켰다. XRD 및 IR 데이타에서 명백히 볼 수 있는 바와 같이, 수득된 결정은 결정 G 였다.
실시예 5
2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정 G 의 제조 (2-프로판올/물 용매로부터의 재결정화)
2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 30 g 에, 혼합비 50:50 의 2-프로판올과 물의 혼합 용액 900 ㎖ 를 첨가한 후, 교반하면서 80 ℃ 로 가열하였다. 이 혼합물을 고온 상태에서 여과하고, 다시 가열하여 용해시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 석출된 결정을 여과 수집하여, 여과지상에서 하룻밤 동안 공기-건조시켰다. 카알 피셔 (Karl Fisher) 의 수분 함량 측정 결과, 수득된 결정은 수분 함량이 2.7 중량% 였다. XRD 및 IR 데이타에서 명백히 볼 수 있는 바와 같이, 수득된 결정은 결정 G 였다.
실시예 6
2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정 G 의 제조 (메탄올/물 용매로부터의 재결정화)
2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 33.4 g 을, 혼합비 95:5 의 메탄올과 물의 혼합물 334 ㎖ 에 교반하면서 가열하여 용해시켰다. 그 혼합물을 85 ℃ 의 외부 온도에서 가열 환류시키는 동안, 물 119 ㎖ 를 서서히 첨가하였다. 이어서, 결정 C 150 ㎎ 을 첨가하고, 그 혼합물을 4 시간 동안 연속해서 가열 환류시켰다. 냉각후, 반응 생성물을 2 ㎜Hg 의 감압하에 80 ℃ 에서 6 시간 동안 가열하면서 건조시켜 결정 G 33 g 을 수득하였다. XRD 및 IR 데이타에서 명백히 볼 수 있는 바와 같이, 수득된 결정은 결정 G 였다.
실시예 7
2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정 G 의 제조 (결정 D 로부터의 제조)
실시예 3 에서 수득한 결정 D 를 여과지상에서 하룻밤 동안 공기-건조시켰다. 카알 피셔의 수분 함량 측정 결과, 수득된 결정은 수분 함량이 2.6 중량% 였다. XRD 및 IR 데이타에서 명백히 볼 수 있는 바와 같이, 수득된 결정은 결정 G 였다.
실시예 8
2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정 B 의 제조
실시예 4 에서 수득한 결정 G 를 2 ㎜Hg 의 감압하에 80 ℃ 에서 2 일간 가열하면서 건조시켰다. XRD 및 IR 데이타에서 명백히 볼 수 있는 바와 같이, 수득된 결정은 결정 B 였다.
실시예 9
2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 무정형 화합물의 제조
실시예 3 에서 수득한 결정 D 를 2 ㎜Hg 의 감압하에 80 ℃ 에서 4 일간 가열하면서 건조시켰다. XRD 및 IR 데이타에서 명백히 볼 수 있는 바와 같이, 수득된 결정은 무정형 화합물이었다.
실시예 10
안정성 시험
결정 A, B, C, D 및 G 의 안정성 시험을 이하의 조건에서 수행하였다.
보존 조건 1 : 밀봉 상태에서 40 ℃/75 % 상대 습도의 조건에서 3 개월 및 6 개월간 보존.
보존 조건 2 : 개방 상태에서 40 ℃/75 % 상대 습도의 조건에서 1 개월 및 3 개월간 보존.
그 결과, 보존 조건 1 의 3 개월후 및 보존 조건 2 의 1 개월 후에, 결정 B 및 D 의 결정 G 로의 전이가 X-선 분말 회절 및 적외선 분광 분석에 의해 확인되었다. 이 전이 후의 결정 G 는 보존 조건 1 의 6 개월후 및 보존 조건 2 의 3 개월 후에, 결정 G 의 결정 형태를 유지하는 것이 확인되었다.
한편, 결정 A, C 및 G 의 다른 결정다형체로의 전이는 보존 조건 1 의 6 개월후 및 보존 조건 2 의 3 개월 후에 확인할 수 없었다.
전체 시험 기간 동안, 각 결정다형체의 불순물의 총량은 시험 개시전과 비교하여 변화가 없었다.

Claims (27)

  1. 약 6.62。, 7.18。, 12.80。, 13.26。, 16.48。, 19.58。, 21.92。, 22.68。, 25.84。, 26.70。, 29.16。 및 36.70。 의 반사 각도 2 θ 에서 특징적인 피이크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정다형체.
  2. 약 6.76。, 8.08。, 9.74。, 11.50。, 12.22。, 13.56。, 15.76。, 16.20。, 17.32。, 19.38。, 21.14。, 21.56。, 23.16。, 24.78。, 25.14。, 25.72。, 26.12。, 26.68。, 27.68。 및 29.36。 의 반사 각도 2 θ 에서 특징적인 피이크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정다형체.
  3. 약 6.62。, 10.82。, 13.36。, 15.52。, 16.74。, 17.40。, 18.00。, 18.70。, 20.16。, 20.62。, 21.90。, 23.50。, 24.78。, 25.18。, 34.08。, 36.72。 및 38.04。 의 반사 각도 2 θ 에서 특징적인 피이크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정다형체.
  4. 약 8.32。, 9.68。, 12.92。, 16.06。, 17.34。, 19.38。, 21.56。, 24.06。, 26.00。, 30.06。, 33.60。 및 40.34。 의 반사 각도 2 θ 에서 특징적인 피이크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정다형체.
  5. 약 6.86。, 8.36。, 9.60。, 11.76。, 13.74。, 14.60。, 15.94。, 16.74。, 17.56。, 20.00。, 21.26。, 23.72。, 24.78。, 25.14。, 25.74。, 26.06。, 26.64。, 27.92。, 28.60。, 29.66。 및 29.98。 의 반사 각도 2 θ 에서 특징적인 피이크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정다형체.
  6. 적외선 분광 분석에 있어서, 약 1678 ㎝-1 에서 다른 결정다형체와 구별될 수 있는 특징적 흡수를 가지는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정다형체.
  7. 적외선 분광 분석에 있어서, 약 1715 ㎝-1, 1701 ㎝-1 및 1682 ㎝-1 에서 다른 결정다형체와 구별될 수 있는 특징적 흡수를 가지는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정다형체.
  8. 적외선 분광 분석에 있어서, 약 1703 ㎝-1 및 1219 ㎝-1 에서 다른 결정다형체와 구별될 수 있는 특징적 흡수를 가지는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정다형체.
  9. 적외선 분광 분석에 있어서, 약 1705 ㎝-1 에서 다른 결정다형체와 구별될 수 있는 특징적 흡수를 가지는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정다형체.
  10. 적외선 분광 분석에 있어서, 약 1703 ㎝-1 및 1684 ㎝-1 에서 다른 결정다형체와 구별될 수 있는 특징적 흡수를 가지는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정다형체.
  11. 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 무정형 화합물.
  12. 도 1 에서 영역 I [영역 I 은 Y = -0.2X + 85; Y = 1.0X - 31; 및 Y = -3.3X + 273 (X 는 메탄올/물 조성 (U/V %) 이고, Y 는 온도 (℃) 이다) 에 의해 정의되는 라인으로 둘러쌓인 부분이다] 로 나타낸, 온도 및 메탄올과 물의 혼합 용매의 조성에 의해 한정되는 조건하에서 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 결정화시킴으로써 수득되는 결정다형체.
  13. 도 1 에서 영역 II [영역 II 는 Y = --0.2X + 85; Y = 1.0X - 31; Y = 20; 및 X = 100 (X 는 메탄올/물 조성 (U/V %) 이고, Y 는 온도 (℃) 이다) 에 의해 정의되는 라인으로 둘러쌓인 부분이다] 로 나타낸, 온도 및 메탄올과 물의 혼합 용매의 조성에 의해 한정되는 조건하에서 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 결정화시킴으로써 수득되는 결정다형체.
  14. 도 1 에서 영역 III [영역 III 은 Y = --0.2X + 85; Y = 1.0X - 31; Y = -3.3X + 273; 및 X = 50 (X 는 메탄올/물 조성 (U/V %) 이고, Y 는 온도 (℃) 이다) 에 의해 정의되는 라인으로 둘러쌓인 부분이다] 으로 나타낸, 온도 및 메탄올과 물의 혼합 용매의 조성에 의해 한정되는 조건하에서 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 결정화시킴으로써 수득되는 결정다형체.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 도 1 에서 영역 I [영역 I 은 Y = -0.2X + 85; Y = 1.0X - 31; 및 Y = -3.3X + 273 (X 는 메탄올/물 조성 (U/V %) 이고, Y 는 온도 (℃) 이다) 에 의해 정의되는 라인으로 둘러쌓인 부분이다] 로 나타낸, 온도 및 메탄올과 물의 혼합 용매의 조성에 의해 한정되는 조건하에서 결정화시키는 것을 포함하는, 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정 A 의 제조 방법.
  21. 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정 G 를 감압하에서 가열 건조시키는 것을 포함하는, 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정 B 의 제조 방법.
  22. 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정 C 소량의 존재하에서, 메탄올과 물의 혼합 용매에 현탁시킨 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 가열하는 것을 포함하는, 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정 C 의 제조 방법.
  23. 도 1 에서 영역 II [영역 II 는 Y = --0.2X + 85; Y = 1.0X - 31; Y = 20; 및 X = 100 (X 는 메탄올/물 조성 (U/V %) 이고, Y 는 온도 (℃) 이다) 에 의해 정의되는 라인으로 둘러쌓인 부분이다] 로 나타낸, 온도 및 메탄올과 물의 혼합 용매의 조성에 의해 한정되는 조건하에서 결정화시키는 것을 포함하는, 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정 D 의 제조 방법.
  24. 도 1 에서 영역 III [영역 III 은 Y = --0.2X + 85; Y = 1.0X - 31; Y = -3.3X + 273; 및 X = 50 (X 는 메탄올/물 조성 (U/V %) 이고, Y 는 온도 (℃) 이다) 에 의해 정의되는 라인으로 둘러쌓인 부분이다] 으로 나타낸, 온도 및 메탄올과 물의 혼합 용매의 조성에 의해 한정되는 조건하에서 결정화시키는 것을 포함하는, 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정 G 의 제조 방법.
  25. 2-프로판올과 물의 혼합 용매로부터 결정화시키는 것을 포함하는, 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정 G 의 제조 방법.
  26. 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정 D 를 통상의 분위기하에서 공기-건조시키는 것을 포함하는, 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정 G 의 제조 방법.
  27. 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 결정 D 를 감압하에서 가열 건조시키는 것을 포함하는, 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 무정형 화합물의 제조 방법.
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