CN113336741A - 雷贝拉唑钠无水物晶型及其制备方法 - Google Patents

雷贝拉唑钠无水物晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种雷贝拉唑钠无水物晶型及其制备方法，该雷贝拉唑钠无水物晶型在以CuKa辐射、2θ±0.2°角度表示的X‑射线粉末衍射图谱中于4.769°、14.207°、17.174°、18.021°、19.486°、26.510°处显示出特征衍射峰，含水率＜1％。制备方法包括先将雷贝拉唑与氢氧化钠溶于甲醇或丙酮成盐得到雷贝拉唑钠，再加入二氯甲烷与酯类的混合溶液，在氮气保护下降温至‑30℃～‑10℃进行析晶，得到雷贝拉唑钠无水物晶型。本发明的雷贝拉唑钠无水物晶型具有水分含量低、稳定性高、质量安全性高等优点，能够更好的保证雷贝拉唑钠相关制剂的质量稳定。

Description

雷贝拉唑钠无水物晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种雷贝拉唑钠无水物晶型及其制备方法。
背景技术
雷贝拉唑钠(Rabeprazole Sodium)是雷贝拉唑的钠盐，其化学名称为：2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠，其结构式为：
Figure BDA0003054079030000011
雷贝拉唑钠是质子泵抑制剂，具有较高的pKa值，在体内快速活化，通过抑制胃壁细胞的H+/K+-ATP酶的活性，从而抑制胃酸的分泌。临床上主要用于治疗消化性溃疡、胃食管反流性疾病、卓-艾氏综合症等疾病。于1997年首先在日本上市，随后分别在欧洲、美国、中国上市。目前文献中关于无定形雷贝拉唑及其钠盐的研究报道较多，而关于雷贝拉唑钠晶体化合物的研究报道相对较少。
日本原研专利JP2001-039975公开了一种制备雷贝拉唑钠晶型Ⅱ的方法，通过将雷贝拉唑盐的丙酮络合物在低级脂肪酸酯中结晶而得，该晶体化合物的XRPD图在2θ角为14.22°、17.20°、17.60°、18.04°、19.52°、20.92°、21.20°、24.76°、25.00°、26.60°、29.40°处显示有相对强度≥10％的特征衍射峰。
国际专利WO2003082858A1公开了两种雷贝拉唑钠晶型，即晶型X和晶型Y，熔点分别为140-150℃和160-170℃。美国专利US20040180935公开了一种雷贝拉唑钠晶型Z，通过将非Z型的雷贝拉唑钠在芳香族溶剂如甲苯、二甲苯等中回流一定时间，然后冷却析晶而得，其XRPD图在2θ角为4.694°、19.320°处显示有相对强度＞10％的特征衍射峰。美国专利US20060135565公开了一种雷贝拉唑钠半水合物晶型α和一倍半水合物晶型β，在室温下的稳定性好。美国专利US8143409B2公开了一种雷贝拉唑钠单水合物晶型γ，其XRPD图在2θ角为10.5°、18.0°、18.4°、19.4°、21.1°、21.7°、22.9°、23.3°、27.1°、31.6°±0.2°处有特征衍射峰，其热力学稳定性比晶型α和晶型β更好。
中国专利CN103864755A公开了一种雷贝拉唑钠单水合物晶型，其XRPD图在2θ角为14.32°、19.48°、23.69°、26.35°、28.65°、29.88°、35.31°、36.16°、40.27°、42.25°、45.87°和47.62°处显示有相对强度≥10％的特征衍射峰。该晶体化合物是通过将雷贝拉唑钠在异丙醇-哌啶-水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间析晶得到的。
中国专利CN102584793B公开了一种雷贝拉唑钠晶体化合物及其制备方法，该晶体化合物的熔点为162-163℃，其XRPD图在2θ角为5.8°、7.5°、12.1°、12.8°、13.3°、15.6°、16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°和31.5°±0.2°处显示有特征衍射峰。该雷贝拉唑钠晶体化合物采取如下步骤制备：(1)将原料药雷贝拉唑钠加入水中，搅拌，溶解，得到雷贝拉唑钠水溶液；(2)在搅拌下向上述雷贝拉唑钠水溶液中加入四氢呋喃和甲醇的混合溶液，25-35℃下活性炭保温脱色，过滤，得滤液；(3)将滤液滴入乙腈中，冷却析晶，过滤，真空干燥，即得。
中国专利CN102260244B公开了一种稳定的雷贝拉唑钠化合物及其制备方法，其XRPD图在2θ角为4.92°、9.90°、14.92°、19.50°、23.36°、30.22°处显示有相对强度＞5％的特征衍射峰。该雷贝拉唑钠晶体化合物采取如下步骤制备：(1)雷贝拉唑钠加入5-10倍(重量-体积比)水中，向上述水溶液中加入雷贝拉唑钠0.5％-1％的二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌30分钟，过滤，滤液冷却至5℃-10℃，备用；(2)将雷贝拉唑钠18-20倍乙腈-甲基乙基酮＝5∶3的混合液冷却至5℃-10℃，加入上述备用溶液，保温15-20小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
同一药物的不同晶型往往在溶解度、溶出速率、熔点以及生物有效性等方面可能存在明显差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度等。而不同晶型的雷贝拉唑钠的稳定性差异相差很大，上述专利中，US20060135565公开了一种雷贝拉唑钠半水合物晶型α和一倍半水合物晶型β，US8143409B2公开了一种雷贝拉唑钠单水合物晶型γ，中国专利CN103864755A公开了一种雷贝拉唑钠单水合物晶型，中国专利CN102584793B是将雷贝拉唑钠溶于水中再加入四氢呋喃和甲醇，脱色后再加入乙腈析晶，在有水环境下基本做不出无水物，专利CN102260244B在实施例1中描述其结晶含有2.4％水分。由此看出目前已有的雷贝拉唑钠有晶型的基本为非无水物，虽然雷贝拉唑钠无定形为无水物，但没有晶型，稳定性差。通过市场调研，目前市场无雷贝拉唑钠晶型无水物供应，为保证雷贝拉唑钠相关制剂的质量稳定性，很有必要开发一种稳定的雷贝拉唑钠无水物晶型。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种水分含量极低、稳定性好、质量安全性高的雷贝拉唑钠无水物晶型及其制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案。
一种雷贝拉唑钠无水物晶型，所述雷贝拉唑钠无水物晶型在以CuKa辐射、2θ±0.2°角度表示的X-射线粉末衍射图谱中于4.769°、14.207°、17.174°、18.021°、19.486°、26.510°处显示出特征衍射峰，所述雷贝拉唑钠无水物晶型的含水率＜1％。
作为一个总的技术构思，本发明还提供一种上述的雷贝拉唑钠无水物晶型的制备方法，包括以下步骤：
(1)将雷贝拉唑与氢氧化钠加入溶剂中成盐，所述溶剂为甲醇或丙酮，除溶剂后，得到雷贝拉唑钠，所述雷贝拉唑钠的含水率小于2.0％；
(2)将上述所得雷贝拉唑钠加入混合溶剂中，所述混合溶剂由二氯甲烷与酯类混合而成，在氮气保护下降温至-30℃～-10℃进行析晶，析出晶体后，经过滤、干燥，得到雷贝拉唑钠无水物晶型。
上述的雷贝拉唑钠无水物晶型的制备方法，优选的，步骤(2)中，所述雷贝拉唑钠与混合溶剂的质量体积比为9g～11g∶30mL～100mL，所述混合溶剂中，二氯甲烷与酯类的体积比为0.5～2∶3～10。
上述的雷贝拉唑钠无水物晶型的制备方法，更优选的，所述二氯甲烷与酯类的体积比为1∶5。
上述的雷贝拉唑钠无水物晶型的制备方法，优选的，步骤(2)中，所述酯类为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙二醇二乙酸酯、三乙酸甘油酯和乳酸酯中的一种或多种的混合。
上述的雷贝拉唑钠无水物晶型的制备方法，更优选的，所述酯类为乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
上述的雷贝拉唑钠无水物晶型的制备方法，优选的，步骤(2)中，所述析晶的时间为12小时以上，所述析晶采用静置析晶或搅拌析晶。
上述的雷贝拉唑钠无水物晶型的制备方法，优选的，步骤(2)中，降温至-30℃～-10℃进行析晶。
上述的雷贝拉唑钠无水物晶型的制备方法，优选的，步骤(2)中，降温至-20℃～-15℃进行析晶。
上述的雷贝拉唑钠无水物晶型的制备方法，优选的，步骤(1)中，所述雷贝拉唑与氢氧化钠的摩尔比为1∶1，所述成盐时间为2h～3h，所述除溶剂采用在20℃～30℃下进行减压蒸馏来实施。
上述的雷贝拉唑钠无水物晶型的制备方法，优选的，步骤(2)中，所述干燥为真空干燥，所述真空干燥的温度为50℃～80℃。
本发明提供的雷贝拉唑钠晶体化合物的含水率按《中国药典》2020年版四部通则0832第一法(费休氏法)测定，经过多批次的测定，其含水率(即含水质量分数)均在1.0％以下，雷贝拉唑钠单水合物的水分含量理论值为4.51％，因此可认定本发明化合物为无水物。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
(1)本发明针对现有工艺生产中的雷贝拉唑钠原料药稳定性差的问题，利用特定工艺将其制成特定无水物晶型。本发明的晶型特点是水分含量低于1.0％，可认定为无水物，稳定性好，有效提高了雷贝拉唑钠的质量安全性，使制得的制剂产品质量稳定。本发明所提供的雷贝拉唑钠无水物晶型相对于含水晶型和无定形雷贝拉唑钠而言、热稳定性明显增强、杂质含量更低，能更好地保证药物制剂的质量。
(2)本发明的雷贝拉唑钠无水物晶型的制备方法中，进一步限定雷贝拉唑钠与混合溶剂的质量体积比为10g∶30mL～100mL，混合溶剂中二氯甲烷与酯类的体积比为0.5～2∶3～10，以进一步得到稳定性好、纯度高的雷贝拉唑钠无水物晶型，该方法操作简便、效果好。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的雷贝拉唑钠无水物晶型的X射线衍射图。
图2为本发明实施例1制得的雷贝拉唑钠无水物晶型经稳定性常规试验9个月后的X射线衍射图。
图3为本发明实施例1制得的雷贝拉唑钠无水物晶型经稳定性加速试验6个月后的X射线衍射图。
图4为本发明实施例2制得的雷贝拉唑钠无水物晶型的X射线衍射图。
图5为本发明实施例3制得的雷贝拉唑钠无水物晶型的X射线衍射图。
图6为本发明实施例4制得的雷贝拉唑钠无水物晶型的X射线衍射图。
图7为对比例2制得的雷贝拉唑钠的X射线衍射图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体优选的实施例对本发明作进一步描述，但并不因此而限制本发明的保护范围。以下实施例中所采用的材料和仪器均为市售。
以下实施例中使用的雷贝拉唑由湖南如虹制药提供，其纯度经HPLC归一化法测定为：含雷贝拉唑99.893％，最大单杂0.031％。
实施例1：
一种本发明的雷贝拉唑钠无水物晶型，该雷贝拉唑钠无水物晶型中水的质量百分数为0.31％，在以CuKa辐射、2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱中，该雷贝拉唑钠无水物晶型具有下表1所示的2θ衍射角和d值。
表1实施例1的雷贝拉唑钠无水物晶型的XRD特征
Figure BDA0003054079030000041
Figure BDA0003054079030000051
一种本实施例的雷贝拉唑钠无水物晶型的制备方法，包括以下步骤：
(1)在250mL三口烧瓶中加入50mL甲醇，再加入10.00g雷贝拉唑(0.027mol)和1.12g氢氧化钠(0.027mol)，在室温下搅拌3小时，在20℃～30℃下减压蒸馏去除甲醇溶剂，蒸干，得到雷贝拉唑钠10.08g，其含水率为1.05％。
(2)在上述得到的雷贝拉唑钠中，加入50mL二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶剂进行溶解，二氯甲烷与乙酸乙酯的体积比为1∶5，然后在氮气保护下放于冰箱-18℃冷浴，静置析晶15小时后晶体析出，继续析晶6小时后过滤，将滤饼在50℃真空干燥3小时，得到9.59g白色粉末状固体，即为雷贝拉唑钠无水物晶型，检测含水量为0.31％，XRD图见附图1。仪器和测试条件为：Bruker D8 Advance X射线衍射仪，CuKa 40kv 40mA，2θ扫描范围：3.00°～40.00°，图中给出3.00°～30.00°范围，其它范围并无明显特征峰，其它实施例同此说明。
将本发明所提供的雷贝拉唑钠无水物晶型的XRD图谱(见图1)与JP2001-039975(Ⅱ晶型和无定形)、WO2003082858A1(X和Y晶型)、US20040180935(Z晶型)、US20060135565(α和β晶型)、US8143409B2(γ晶型)、CN103864755A(一种单水合物晶型)、CN102584793B(一种新晶型)和CN102260244B所提供的雷贝拉唑钠晶体的XRPD图谱进行比较，发现均不相同，是一种新的晶型。
稳定性考察：
考察本发明雷贝拉唑钠无水物晶型的稳定性，具体采用实施例1制得的雷贝拉唑钠无水物晶型，实验条件：常规试验(25℃±2℃，RH60％±5％)，加速试验(40℃±2℃，RH75％±5％)；考察指标：外观、水分、含量、纯度，结果见表2。
表2实施例1制备的雷贝拉唑钠无水物晶型稳定性考察
Figure BDA0003054079030000052
Figure BDA0003054079030000061
表3实施例1制备的雷贝拉唑钠无水物晶型经常规试验9个月后的XRD特征
Figure BDA0003054079030000062
表4实施例1制备的雷贝拉唑钠无水物晶型经加速试验6个月后的XRD特征
Figure BDA0003054079030000063
从表2可以看出，实施例1制得的雷贝拉唑钠无水物晶型经常规试验3个月、6个月、9个月和加速试验3个月、6个月稳定性考察后外观、水分、含量、纯度基本没有变化。通过将表3、表4与表1对比和将图2、图3与图1进行对比可知，本发明的雷贝拉唑钠无水物晶型经常规试验9个月和加速试验6个月稳定性考察后晶型无变化，说明本发明的雷贝拉唑钠无水物晶型化学稳定性好，适合以本发明的雷贝拉唑钠无水物晶型为原料制备药物制剂和长期储存。
实施例2：
一种本发明的雷贝拉唑钠无水物晶型，该雷贝拉唑钠无水物晶型中水的质量百分数为0.35％，在以CuKa辐射、2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱中，该雷贝拉唑钠无水物晶型具有下表5所示的2θ衍射角和d值。
表5实施例2的雷贝拉唑钠无水物晶型的XRD特征
Figure BDA0003054079030000064
Figure BDA0003054079030000071
一种本实施例的雷贝拉唑钠无水物晶型的制备方法，包括以下步骤：
(1)在250mL三口烧瓶中加入50mL甲醇，再加入10.00g雷贝拉唑(0.027mol)和1.12g氢氧化钠(0.027mol)，在室温下搅拌3小时，在20℃～30℃下减压蒸馏去除甲醇溶剂，蒸干，得到雷贝拉唑钠10.14g，其含水率为1.52％。
(2)在上述得到的雷贝拉唑钠中，加入50mL二氯甲烷与乙酸异丙酯的混合溶剂进行溶解，其中二氯甲烷与乙酸异丙酯的体积比为1∶5，在氮气保护下于-20℃冷浴，搅拌析晶，24小时后有晶体析出，继续析晶12小时后过滤，将滤饼在50℃真空干燥3小时，得到9.47g白色粉末状固体，即得到雷贝拉唑钠无水物晶型，检测含水量为0.35％，XRD图如图4所示，仪器和测试条件：Bruker D8 Advance X射线衍射仪，CuKa 40kv 40mA，2θ扫描范围：3.00°～40.00°。
实施例3
一种本发明的雷贝拉唑钠无水物晶型的制备方法，步骤(1)与实施例2基本相同，区别仅在于：步骤(2)中，在步骤(1)得到的10.03g，含水率为0.92％的雷贝拉唑钠中加入30mL二氯甲烷与乙酸异丙酯的混合溶剂进行溶解，其中二氯甲烷与乙酸异丙酯的体积比为0.5∶10。本实施例得到9.35g雷贝拉唑钠无水物晶型，检测含水量为0.27％，XRD图如图5所示，仪器和测试条件同实施例2。
表6实施例3的雷贝拉唑钠无水物晶型的XRD特征
Figure BDA0003054079030000072
实施例4
一种本发明的雷贝拉唑钠无水物晶型的制备方法，过程与实施例2基本相同，区别仅在于：步骤(2)中，在步骤(1)得到的10.07g，含水率为1.21％的雷贝拉唑钠中加入100mL二氯甲烷与乙酸异丙酯的混合溶剂进行溶解，其中二氯甲烷与乙酸异丙酯的体积比为2∶3。本实施例得到8.71g雷贝拉唑钠无水物晶型，检测含水量为0.47％，XRD图如图6所示，仪器和测试条件同实施例2。
表7实施例4的雷贝拉唑钠无水物晶型的XRD特征
Figure BDA0003054079030000081
对比例1：
一种雷贝拉唑钠的制备方法，过程与实施例3基本相同，区别仅在于：步骤(2)中，在氮气保护下于-45℃搅拌析晶，4小时后析出油状固体，不能得到本发明所要晶型。
对比例2：
一种雷贝拉唑钠的制备方法，过程与实施例3基本相同，区别仅在于：步骤(2)中，在氮气保护下于30℃搅拌析晶，12小时后有晶体析出，继续析晶12小时后过滤，将滤饼在50℃真空干燥3小时，得到9.43g白色粉末状固体，检测含水量为4.87％，XRD图如图7所示，仪器和测试条件：Bruker D8 Advance X射线衍射仪，CuKa 40kv 40mA，2θ扫描范围：0.00°～60.00°。从表8和图7可知本对比例制得的为另一晶型，不能得到本发明所要晶型。
表8对比例2的雷贝拉唑钠的XRD特征
Figure BDA0003054079030000082
Figure BDA0003054079030000091
Figure BDA0003054079030000101
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制。虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限定本发明。任何熟悉本领域的技术人员，在不脱离本发明的精神实质和技术方案的情况下，都可利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出许多可能的变动和修饰，或修改为等同变化的等效实施例。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同替换、等效变化及修饰，均仍属于本发明技术方案保护的范围内。

Claims (9)

1.一种雷贝拉唑钠无水物晶型，其特征在于，所述雷贝拉唑钠无水物晶型在以CuKa辐射、2θ±0.2°角度表示的X-射线粉末衍射图谱中于4.769°、14.207°、17.174°、18.021°、19.486°、26.510°处显示出特征衍射峰，所述雷贝拉唑钠无水物晶型的含水率＜1％。
2.一种如权利要求1所述的雷贝拉唑钠无水物晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将雷贝拉唑与氢氧化钠加入溶剂中成盐，所述溶剂为甲醇或丙酮，除溶剂后，得到雷贝拉唑钠，所述雷贝拉唑钠的含水率小于2.0％；
(2)将上述所得雷贝拉唑钠加入混合溶剂中，所述混合溶剂由二氯甲烷与酯类混合而成，在氮气保护下降温至-30℃～-10℃进行析晶，析出晶体后，经过滤、干燥，得到雷贝拉唑钠无水物晶型。
3.根据权利要求2所述的雷贝拉唑钠无水物晶型的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述雷贝拉唑钠与混合溶剂的质量体积比为9g～11g∶30mL～100mL，所述混合溶剂中，二氯甲烷与酯类的体积比为0.5～2∶3～10。
4.根据权利要求3所述的雷贝拉唑钠无水物晶型的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述二氯甲烷与酯类的体积比为1∶5，和/或，所述酯类为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙二醇二乙酸酯、三乙酸甘油酯和乳酸酯中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的雷贝拉唑钠无水物晶型的制备方法，其特征在于，所述酯类为乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
6.根据权利要求2～5中任一项所述的雷贝拉唑钠无水物晶型的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述析晶的时间为12小时以上，所述析晶采用静置析晶或搅拌析晶。
7.根据权利要求2～5中任一项所述的雷贝拉唑钠无水物晶型的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，降温至-20℃～-15℃进行析晶。
8.根据权利要求2～5中任一项所述的雷贝拉唑钠无水物晶型的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述雷贝拉唑与氢氧化钠的摩尔比为1∶1，所述成盐时间为2h～3h，所述除溶剂采用在20℃～30℃下进行减压蒸馏来实施。
9.根据权利要求2～5中任一项所述的雷贝拉唑钠无水物晶型的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述干燥为真空干燥，所述真空干燥的温度为50℃～80℃。
CN202110495464.4A 2021-05-07 2021-05-07 雷贝拉唑钠无水物晶型及其制备方法 Active CN113336741B (zh)

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