CN112409350B - 一种马来酸阿伐曲泊帕晶型c的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种马来酸阿伐曲泊帕晶型C的制备方法。具体地，本发明提供的方法包括步骤：(A)提供式I化合物的晶型D；其中，所述的晶型D的X‑射线粉末衍射图谱的2θ在5.4±0.2°、8.2±0.2°、8.8±0.2°、9.3±0.2°、13.7±0.2°、16.4±0.2°、19.2±0.2°、和22.0±0.2°处具有特征峰；和(B)干燥所述的晶型D，从而得到所述的晶型C。本发明的制备方法操作简单、工艺稳定，得到的晶型C的纯度及稳定性均较高，且反应总收率不低于95％，适于大规模工业化生产方法。

Description

一种马来酸阿伐曲泊帕晶型C的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种马来酸阿伐曲泊帕新晶型D及利用新晶型D制备晶型C的方法。
背景技术
马来酸阿伐曲泊帕(Avatrombopag maleate，式I)，化学名称：1-[3-氯-5-[[[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸顺丁烯二酸盐是第二代口服血小板生成素(TPO)受体激动剂，通过刺激巨核细胞从骨髓祖细胞的增殖分化，促进血小板的生成。血小板生成素通过血小板生成素受体产生依赖性免疫反应介导的巨核细胞分化增殖，使血小板数目增加。2018年5月获得FDA批准上市，商品名Doptelet，用于治疗成人慢性肝病(CLD)导致的血小板减少症，这是FDA批准用于此用途的第一款药物。
专利WO2013018362公开了马来酸阿伐曲泊帕的A、B、C三种晶型。其中，晶型A和晶型B溶解度差、生物利用度低而且在大规模的生产制备过程中容易转化；晶型C与晶型A和晶型B相比，不仅溶解度与稳定性均大大提高，而且制备过程稳定，十分适合在医药领域中使用。虽然该化合物在晶型上取得了一定进步，但其制备方法过于繁琐。马来酸阿伐曲泊帕溶解度差，杂质性质与产品相近，极易同产品一起析出，造成产品质量不合格。所以在成盐步骤，在控制产品晶型的同时，还需要控制产品析出速度。WO2013018362报到的晶型C的制备方法，需要水、丙酮和二甲基亚砜的三相混合溶剂在特定的溶剂比例下，在高温条件溶解过滤，降温析晶，得到晶型C产品。该方法中溶剂比例需要既能满足产品高温时能溶清，又要保证对杂质的精制效果，且同时产品损失不会太大；另外，因为丙酮沸点较低，需要防止在高温条件下因溶剂挥发导致比例失衡，产品析出，又要保证在降温析晶的过程中不会出现产品暴析，其工艺条件苛刻，收率低，此外，该方法需在高温下(65-69℃)溶解除杂之后降温析晶，除杂过程易出现析晶，从而会堵塞过滤装置，且除杂不完全，易导致混晶和批间稳定性差，不适合大规模生产。
专利CN106749226A公开了一种晶型C的制备方法，其方法为将马来酸阿伐曲泊帕先溶解于5倍的DMF中，再加入大量反溶剂搅拌析晶。首先，因为马来酸阿伐曲泊帕溶解度极差，5倍的DMF远不足以溶清马来酸阿伐曲波帕；同时，为了保证产品收率，不良溶剂的大量使用，导致产能低，工艺稳定性差，产品晶型纯度低，收率低，不适合大规模工业化生产。
综上所述，本领域迫切需要一种工艺稳定、操作简单、又能保障最终产品质量和收率的马来酸阿伐曲泊帕的晶型C的新制备方法。
发明内容
本发明的目的就是提供一种工艺操作简单、稳定、高收率的适合工业化生产马来酸阿伐曲泊帕的晶型C的制备方法。
在本发明的第一方面中，提供了一种如式I所示的马来酸阿伐曲泊帕的晶型C的制备方法，
其特征在于，所述的制备方法包括步骤：
(A)提供式I化合物的晶型D；
其中，所述的晶型D的X-射线粉末衍射图谱的2θ在5.4±0.2°、8.2±0.2°、、8.8±0.2°、9.3±0.2°、13.7±0.2°、16.4±0.2°、19.2±0.2°、和22.0±0.2°处具有特征峰；
(B)干燥所述的晶型D，从而得到所述的晶型C。
在另一优选例中，所述的晶型D的X-射线粉末衍射图谱的2θ还在选自下组的一处或多处具有特征峰：2.7±0.2°、8.2±0.2°、8.8±0.2°、10.8±0.2°、12.7±0.2°、16.8±0.2°、17.3±0.2°、24.8±0.2°、25.1±0.2°、27.6±0.2°、和28.9±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱的2θ在2.7±0.2°、5.4±0.2°、8.2±0.2°、8.5±0.2°、8.8±0.2°、9.3±0.2°、10.8±0.2°、12.7±0.2°、13.7±0.2°、16.4±0.2°、16.8±0.2°、17.3±0.2°、19.2±0.2°、22.0±0.2°、24.8±0.2°、25.1±0.2°、27.6±0.2°、28.9±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
在另一优选例中，所述干燥的温度为Td，并且Td＝30～100℃。
在另一优选例中，Td＝40～80℃；较佳地，Td＝50～70℃。
在另一优选例中，所述干燥的方式为热风干燥、减压干燥、沸腾干燥、和流化床干燥中的一种或多种。
在另一优选例中，所述的晶型C的X-射线粉末衍射图谱的2θ在选自下组的至少5处(较佳地，至少10处，更佳地，至少15处，最佳地，全部)具有特征峰：2.6±0.2°、5.7±0.2°、8.5±0.2°、9.4±0.2°、12.0±0.2°、13.1±0.2°、14.4±0.2°、15.4±0.2°、16.8±0.2°、17.3±0.2°、17.8±0.2°、18.6±0.2°、19.2±0.2°、20.6±0.2°、21.3±0.2°、21.9±0.2°、22.2±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、24.7±0.2°、25.0±0.2°、25.5±0.2°、26.1±0.2°、26.5±0.2°、26.8±0.2°、29.7±0.2°、30.4±0.2°、和32.1±0.2°。
在另一优选例中，所述的晶型C的X-射线粉末衍射图谱基本如图2所示。
在另一优选例中，所述的晶型C的差示扫描量热分析谱图(DSC)基本如图3所示。
在本发明的第二方面中，提供了一种如式I所示的马来酸阿伐曲泊帕的晶型D，
其中，所述的晶型D的X-射线粉末衍射图谱的2θ在5.4±0.2°、8.2±0.2°、、8.8±0.2°、9.3±0.2°、13.7±0.2°、16.4±0.2°、19.2±0.2°、和22.0±0.2°处具有特征峰。
在另一优选例中，所述的晶型D的X-射线粉末衍射图谱的2θ还在选自下组的一处或多处具有特征峰：2.7±0.2°、8.2±0.2°、8.8±0.2°、10.8±0.2°、12.7±0.2°、16.8±0.2°、17.3±0.2°、24.8±0.2°、25.1±0.2°、27.6±0.2°、和28.9±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱的2θ在2.7±0.2°、5.4±0.2°、8.2±0.2°、8.5±0.2°、8.8±0.2°、9.3±0.2°、10.8±0.2°、12.7±0.2°、13.7±0.2°、16.4±0.2°、16.8±0.2°、17.3±0.2°、19.2±0.2°、22.0±0.2°、24.8±0.2°、25.1±0.2°、27.6±0.2°、28.9±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱的2θ在7.2±0.2°、11.4±0.2°、14.9±0.2°、17.8±0.2°、和20.3±0.2°、20.63±0.2°、23.1±0.2°处不存在特征峰或仅存在相对峰强≤10％(较佳地，≤5％，更佳地，≤1％)的峰。
在另一优选例中，所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
在本发明的第三方面中，提供了一种如第二方面所述的晶型D的制备方法，所述的制备方法包括步骤：
(1)提供马来酸阿伐曲泊帕于混合溶剂中的溶液；其中，所述的混合溶剂由第一溶剂和第二溶剂组成；
(2)向步骤(1)的溶液中加入反溶剂，析晶；和
(3)收集析出固体，所述固体即所述晶型D。
在另一优选例中，所述的第一溶剂选自下组：N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺，或其组合。
在另一优选例中，所述的第二溶剂选自下组：丙酮、二氯甲烷、乙腈，或其组合。
在另一优选例中，所述的反溶剂为水。
在另一优选例中，所述混合溶剂中，第一溶剂和第二溶剂的体积比为1:(0.5-1.5)；较佳地，1:1±0.2。
在另一优选例中，马来酸阿伐曲泊帕与混合溶剂的质量体积(g:ml)比为1:(5-30)，较佳地，1:(5-15)，更佳地，1:8±2。
在另一优选例中，马来酸阿伐曲泊帕与反溶剂的质量体积(g:ml)比为1:(2-10)，优选1:(3-8)，更优:1:(4-6)。
在另一优选例中，所述混合溶剂与反溶剂的体积比为1～3:1；较佳地，2±0.5:1。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述的溶液的温度为T1，并且T1＝15-50℃，较佳地，T1＝20-50℃，更佳地，T1＝20-30℃；和/或
在另一优选例中，所述马来酸阿伐曲泊帕于混合溶剂中的溶液通过下述方法制备，包括步骤：
a.在T1温度下，将马来酸阿伐曲泊帕溶解于混合溶剂中，或将马来酸阿伐曲泊帕溶解于第一溶剂或第二溶剂中后加入第二溶剂或第一溶剂；和
b.在T1温度下，除去不溶物如通过过滤除去不溶物，从而得到所述马来酸阿伐曲泊帕于混合溶剂中的溶液。
在另一优选例中，步骤(2)中，在T2温度下加入反溶剂，并且T2＝15-50℃，较佳地，T2＝20-50℃，更佳地，T2＝20-30℃。
在另一优选例中，步骤(2)中，在搅拌下加入反溶剂。
在另一优选例中，步骤(2)中，加入反溶剂的用时为t2，并且t2＝10-180min；较佳地，t2＝20-120min；更佳地，t2＝60±30min。
在另一优选例中，步骤(2)中，在加入反溶剂完成之后，还包括步骤：降温至T3温度，并在T3温度下继续析晶。
在另一优选例中，在搅拌下继续析晶。
在另一优选例中，T3＝0-50℃；较佳地，T3＝0-30℃；更佳地，5-25℃；最佳地，10-20℃。
在另一优选例中，步骤(2)中，继续析晶t3时间，并且t3＝30-360min；较佳地，t3＝30-240min；更佳地，t3＝60–180min，最佳地，t3＝60-120min。
在另一优选例中，步骤(2)包括步骤：
(2.1)在T2温度下，经t2时间向步骤(1)的溶液中加入反溶剂析晶；和
(2.2)降温至T3温度，并在T3温度下继续析晶t3时间。
在另一优选例中，步骤(3)还包括洗涤收集的固体的步骤。
在另一优选例中，步骤(3)中，用丙酮进行洗涤。
在另一优选例中，步骤(3)中，通过过滤收集析出固体。
在本发明的第四方面中，提供了一种如第二方面所述的晶型D在制备马来酸阿伐曲泊帕的晶型C中的用途。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了马来酸阿伐曲泊帕的晶型D的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)。
图2显示了马来酸阿伐曲泊帕的晶型C的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)。
图3显示了马来酸阿伐曲泊帕的晶型C差示扫描量热分析谱图(DSC)。
图4显示了参照WO2013018362方法获得的未经干燥处理的马来酸阿伐曲泊帕的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)。
图5显示了实施例4中得到的晶型D的HPLC图谱。
图6显示了对比例1中制得的晶型C的HPLC图谱。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入地研究，意外地发现了一种十分适合用于制备具有药用价值的马来酸阿伐曲泊帕的晶型C的新晶型(即晶型D)和以晶型D为原料制备晶型C的新方法。该晶型D通过常规干燥方法即可转晶成晶型C。而且，该晶型D易于制备，其可通过较低温度下以反溶剂析晶的方法获得，从而利于进一步纯化原料中的杂质，此外，本发明提供的制备该晶型D的方法还具有可重复性高、所需溶剂少、收率高、无需高温条件、所得的产物的晶型纯度高，适于工业化生产等优势。基于此，发明人完成了本发明。
马来酸阿伐曲泊帕原料
由于阿伐曲泊帕结构中同时含有碱性基团(取代氨基)和酸性基团(羧基)，在反应过程中，需先将其成钠盐来精制，然后再用酸中和得到游离形式。然而阿伐曲泊帕钠盐为强碱弱酸盐，很难通过控制pH将其全部中和成游离形式，阿伐曲泊帕总会有少量钠盐(如式III所示)形式存在，因此，将游离的马来酸阿伐曲泊帕作为原料使用时，制备特定晶型过程中易产生混晶现象，晶型纯度低。
此外，阿伐曲泊帕原料中一般还含有氧化杂质(如式IV所示)。
马来酸阿伐曲泊帕的新晶型D及其在制备晶型C中的用途和制备方法
众所周知，某种化合物是否存在晶型、存在多少种晶型、所存在的晶型的性质以及如何获得某种晶型或者是否能获得某种特定晶型是难以基于理论分析预期的，一般需要依赖实验结果确定。而本申请为了解决现有技术中制备可药用的马来酸阿伐曲泊帕的晶型C方法中存在的种种不足(如工艺条件控制难度高、杂质含量高、步骤繁琐、难以工业化等)，通过在长期而深入地研究，提供了一种十分适合制备晶型C的亚稳态的新晶型D。该晶型D易于制备，且该晶型D晶型纯度高且单杂含量低(如式IV所示的氧化杂质)，从而提出了一种新的简化的马来酸阿伐曲泊帕的晶型C的制备工艺。本发明提供的制备方法工艺操作简单、稳定、收率高，是一种可工业化实施的制备工艺。
典型地，本发明提供了一种马来酸阿伐曲泊帕晶型C的制备方法，包括步骤：将马来酸阿伐曲泊帕的晶型D干燥得到晶型C。
在另一优选例中，所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱的2θ在、5.4±0.2°、8.2±0.2°、8.8±0.2°、9.3±0.2°、13.7±0.2°、16.4±0.2°、19.2±0.2°、22.0±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱的2θ还在2.7±0.2°、5.4±0.2°、8.2±0.2°、8.5±0.2°、8.8±0.2°、9.3±0.2°、10.8±0.2°、12.7±0.2°、13.7±0.2°、16.4±0.2°、16.8±0.2°、17.3±0.2°、19.2±0.2°、22.0±0.2°、24.8±0.2°、25.1±0.2°、27.6±0.2°、28.9±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱具有如下所示的一个或多个特征峰
2θ 相对峰强％
2.7±0.2° 22.1±5
5.4±0.2° 100
8.2±0.2° 25.9±5
8.5±0.2° 21.6±5
8.8±0.2° 66.2±5
9.3±0.2° 41.4±5
10.8±0.2° 11.6±5
12.7±0.2° 18.1±5
13.7±0.2° 38.2±5
16.4±0.2° 48.5±5
16.8±0.2° 21.0±5
17.3±0.2° 36..7±5
19.2±0.2° 49.4±5
22.0±0.2° 42.5±5
24.8±0.2° 25.6±5
25.1±0.2° 12.0±5
27.6±0.2° 29.1±5
28.9±0.2° 13.8±5
在另一优选例中，所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
在另一优选例中，所述干燥的温度为30～100℃，优选40～80℃，更优选50～70℃。
在另一优选例中所述晶型D的制备，包含以下步骤：
(1)将马来酸阿伐曲泊帕溶于第一溶剂和第二溶剂的混合溶剂中，任选地去除不溶物，得到马来酸阿伐曲泊帕与混合溶剂中的溶液；
(2)向上述溶液中加入(优选地滴加)反溶剂析晶，任选地继续保温搅拌析晶；
(3)过滤，洗涤，得到产品晶型D形式。
在另一优选例中，所述第一溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
在另一优选例中，所述第二溶剂选自丙酮、二氯甲烷、乙腈中的一种或多种；
在另一优选例中，马来酸阿伐曲泊帕与第一溶剂和第二溶剂的质量体积(g:ml)比为1:5～30，优选1：5～15，更优选1：(8±2)。
在另一优选例中，马来酸阿伐曲泊帕溶于混合体系的温度(T1)为15-50℃，优选20-50℃，更优选20-30℃。
在另一优选例中，步骤(2)中所述反溶剂选自水。
在另一优选例中，马来酸阿伐曲泊帕与水的质量体积(g:ml)比为1：2～10，优选1：3～8，更优:1：4～6。
在另一优选例中，所述滴加反溶剂后，搅拌下保温析晶时间(t3)优选1～3小时，优选1～2小时。
在另一优选例中，所述晶型D的制备方法具体包含以下步骤：
(1)在T1温度(如40～50℃)下，将马来酸阿伐曲泊帕溶于第一溶剂和第二溶剂(体积比1：0.5-1.5，如1:1)的混合溶剂中，任选地除去不溶物(如通过过滤)，得到马来酸阿伐曲泊帕于混合溶剂中的溶液；
(2)在T2(如40～50℃)温度下，向上述溶液中加入(如滴加)水，保温搅拌t2时间(如1小时)，然后降温至T3温度如(10～20℃)，继续搅拌t3时间如1～2小时；
(3)过滤，滤饼用丙酮充分洗涤，得到晶型D产品。
本发明的主要优点包括：
(1)提供一种中间态晶型D，通过真空干燥D即可得到晶型C，工艺简单，稳定；
(2)晶型D的制备反应温度低，避免温度高造成部分溶剂挥发，产品过早析出而出现杂质一同析出或者混晶现象；例如参见本身图1，可见其中不存在其他晶型特征峰；
(3)先用两种良溶剂溶清底物，再滴加反溶剂，溶剂使用量少，增加了产能，同时降低产品在溶剂中的损耗，提高收率；
(4)通过本发明方法制得的晶型C的纯度不低于99.5％。
(5)本发明所提供的晶型D中氧化单杂含量低(仅0.05％左右)，因此通过本发明方法得到的晶型C氧化单杂含量极低。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
除非特别说明，实施例中所用的各试剂或原料可通过市售途径获得或者根据本领域常规方法制备。
测试方法
X-射线粉末衍射的参数如下(XRPD)：
X-射线粉末衍射仪器：Brucker D8 advance X-射线粉末衍射仪。
X-射线反射参数：铜靶，在室温条件下扫描：
电压：40千伏特(kv)，
电流：40毫安培(mA)，
扫描模式：连续，
扫描范围：2.0～35.0度，
步长：0.020°，
每步测量时间:0.1秒/步；
差示扫描量热(DSC)分析方法参数如下：
差示扫描量热(DSC)仪器：TA Q2000型。
温度范围：室温～350℃，
扫描速度：10℃/分钟，
保护气体：氮气，50毫升/分钟；
实施例1
室温条件下，将10g马来酸阿伐曲泊(纯度99.2％，氧化杂质含量0.23％)溶解于80ml DMSO和丙酮(1:1)的混合溶剂中，过滤去除不溶物；滴加水40ml搅拌析晶约1小时后，再降温至约10～20℃保温析晶1～2小时；过滤，滤饼用丙酮充分洗涤，产物经测试其X-射线粉末衍射谱图基本如图1所示，为晶型D。
将得到的晶型D 50℃减压干燥，得到约9.6克产物(纯度99.7％，摩尔收率96％，氧化杂质含量0.04％)，经测试其X-射线粉末衍射谱图基本如图2所示，其差示扫描量热分析谱图基本如图3所示，该产物为晶型C。
实施例2
室温条件下，将10g马来酸阿伐曲泊帕(纯度98.7％，氧化杂质含量0.33％)溶解于80ml NMP和丙酮(1:1)的混合溶剂中，过滤去除不溶物，滴加水40ml搅拌析晶约1小时，降温至约5℃继续保温析晶1～2小时，过滤，滤饼用丙酮充分洗涤产物经测试其X-射线粉末衍射谱图基本如图1所示，为晶型D。
将得到的晶型D 70℃鼓风干燥，得到约9.2克产物(纯度99.5％，氧化杂质含量0.06％，摩尔收率92％)，经测试其X-射线粉末衍射谱图基本如图2所示，其差示扫描量热分析谱图基本如图3所示，该产物为晶型C。
实施例3
40～50℃条件下，将4.0Kg马来酸阿伐曲泊帕(纯度99.2％，氧化杂质含量0.17％)溶解于32L DMSO和丙酮(1:1)的混合溶剂中，过滤去除不溶物，40～50℃滴加水16L搅拌析晶约1小时，降温至约10～20℃继续保温析晶1～2小时，过滤，滤饼用丙酮充分洗涤，产物经测试其X-射线粉末衍射谱图基本如图1所示，为晶型D。
65℃减压干燥得到的晶型D，得到约3.9Kg产物(纯度99.6％，氧化杂质含量0.04％，收率97.5％)，经测试该产物的X-射线粉末衍射谱图基本如图2所示，差示扫描量热分析谱图基本如图3所示，为晶型C。
实施例4
室温条件下，将5.0g马来酸阿伐曲泊帕(纯度98.4％，氧化杂质含量0.28％)溶解于30ml NMP中，加入乙腈30ml，过滤除去不溶物，滴加水30ml搅拌析晶约1小时，降温至约5℃继续保温析晶1～2小时，过滤，滤饼用丙酮充分洗涤，产物经测试其X-射线粉末衍射谱图基本如图1所示，为晶型D。
70℃减压干燥得到的晶型D，得到约4.5g产物(纯度99.8％，氧化杂质含量0.05％，参见图5；收率95％)，经测试该产物的X-射线粉末衍射谱图基本如图2所示，差示扫描量热分析谱图基本如图3所示，为晶型C。
对比例1
参考WO2013018362实施例2的方法制备晶型C。
在将洗涤的固体干燥前，对该固体进行了测试，其X-射线粉末衍射谱图如图4所示。
所得晶型C的纯度99.33％氧化杂质含量0.27％(见图6)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (17)

1.一种如式I所示的马来酸阿伐曲泊帕的晶型C的制备方法，
其特征在于，所述的制备方法包括步骤：
(A)提供式I化合物的晶型D；
其中，所述的晶型D的X-射线粉末衍射图谱的2θ在5.4±0.2°、8.2±0.2°、8.8±0.2°、9.3±0.2°、13.7±0.2°、16.4±0.2°、19.2±0.2°、和22.0±0.2°处具有特征峰；
(B)干燥所述的晶型D，从而得到所述的晶型C；
其中，所述的晶型C的X-射线粉末衍射图谱的2θ在选自下组的至少5处具有特征峰：2.6±0.2°、5.7±0.2°、8.5±0.2°、9.4±0.2°、12.0±0.2°、13.1±0.2°、14.4±0.2°、15.4±0.2°、16.8±0.2°、17.3±0.2°、17.8±0.2°、18.6±0.2°、19.2±0.2°、20.6±0.2°、21.3±0.2°、21.9±0.2°、22.2±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、24.7±0.2°、25.0±0.2°、25.5±0.2°、26.1±0.2°、26.5±0.2°、26.8±0.2°、29.7±0.2°、30.4±0.2°、和32.1±0.2°。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的晶型D的X-射线粉末衍射图谱的2θ还在选自下组的一处或多处具有特征峰：2.7±0.2°、8.2±0.2°、8.8±0.2°、10.8±0.2°、12.7±0.2°、16.8±0.2°、17.3±0.2°、24.8±0.2°、25.1±0.2°、27.6±0.2°、和28.9±0.2°。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的晶型D的X-射线粉末衍射图谱的2θ在2.7±0.2°、5.4±0.2°、8.2±0.2°、8.5±0.2°、8.8±0.2°、9.3±0.2°、10.8±0.2°、12.7±0.2°、13.7±0.2°、16.4±0.2°、16.8±0.2°、17.3±0.2°、19.2±0.2°、22.0±0.2°、24.8±0.2°、25.1±0.2°、27.6±0.2°、和28.9±0.2°处有特征峰。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述干燥的温度为Td，并且Td＝30～100℃。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，Td＝50～70℃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述干燥的方式为热风干燥、减压干燥、沸腾干燥、和流化床干燥中的一种或多种。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的晶型C的X-射线粉末衍射图谱的2θ在选自下组的至少15处具有特征峰：2.6±0.2°、5.7±0.2°、8.5±0.2°、9.4±0.2°、12.0±0.2°、13.1±0.2°、14.4±0.2°、15.4±0.2°、16.8±0.2°、17.3±0.2°、17.8±0.2°、18.6±0.2°、19.2±0.2°、20.6±0.2°、21.3±0.2°、21.9±0.2°、22.2±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、24.7±0.2°、25.0±0.2°、25.5±0.2°、26.1±0.2°、26.5±0.2°、26.8±0.2°、29.7±0.2°、30.4±0.2°、和32.1±0.2°。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的晶型C的X-射线粉末衍射图谱基本如图2所示。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的晶型C的差示扫描量热分析谱图(DSC)基本如图3所示。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的晶型D通过包括如下步骤的制备方法制备：
(1)提供马来酸阿伐曲泊帕于混合溶剂中的溶液；其中，所述的混合溶剂由第一溶剂和第二溶剂组成；其中，所述的第一溶剂选自下组：N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺，或其组合；和所述的第二溶剂选自下组：丙酮、二氯甲烷、乙腈，或其组合；
(2)向步骤(1)的溶液中加入反溶剂，析晶；其中，所述的反溶剂为水；和
(3)收集析出固体，所述固体即所述晶型D。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，
所述的第一溶剂选自下组：N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，或其组合；和/或
所述的第二溶剂选自下组：丙酮、乙腈，或其组合。
13.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，
所述的第一溶剂为二甲基亚砜和所述的第二溶剂为丙酮；或者，
所述的第一溶剂为N-甲基吡咯烷酮和所述的第二溶剂为丙酮；或者，
所述的第一溶剂为N-甲基吡咯烷酮和所述的第二溶剂为乙腈。
14.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中，所述的溶液的温度为T1，并且T1＝15-50℃；和/或
步骤(2)中，在T2温度下加入反溶剂，并且T2＝15-50℃。
15.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中，所述的溶液的温度为T1，并且T1＝20-50℃；和/或
步骤(2)中，在T2温度下加入反溶剂，并且T2＝20-50℃。
16.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中，所述的溶液的温度为T1，并且T1＝20-30℃；和/或
步骤(2)中，在T2温度下加入反溶剂，并且T2＝20-30℃。
17.一种如式I所示的马来酸阿伐曲泊帕的晶型D在制备马来酸阿伐曲泊帕的晶型C中的用途；
其中，
所述的晶型D的X-射线粉末衍射图谱的2θ在5.4±0.2°、8.2±0.2°、8.8±0.2°、9.3±0.2°、13.7±0.2°、16.4±0.2°、19.2±0.2°、和22.0±0.2°处具有特征峰；
所述的晶型C的X-射线粉末衍射图谱的2θ在选自下组的至少5处具有特征峰：2.6±0.2°、5.7±0.2°、8.5±0.2°、9.4±0.2°、12.0±0.2°、13.1±0.2°、14.4±0.2°、15.4±0.2°、16.8±0.2°、17.3±0.2°、17.8±0.2°、18.6±0.2°、19.2±0.2°、20.6±0.2°、21.3±0.2°、21.9±0.2°、22.2±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、24.7±0.2°、25.0±0.2°、25.5±0.2°、26.1±0.2°、26.5±0.2°、26.8±0.2°、29.7±0.2°、30.4±0.2°、和32.1±0.2°。
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