CN109111440A - Avatrombopag的新晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种Avatrombopag的新晶型及其制备方法，属于药物化学技术领域。所述的Avatrombopag的新晶型，X‑射线粉末衍射图谱至少在2θ＝5.5±0.2°、9.0±0.2°、10.9±0.2°和20.3±0.2°处具有特征峰。制得的Avatrombopag的新晶型，具有稳定性好，吸湿性低和方便药物长期储存的特点。同时，本发明还提供其制备方法，科学合理，简单易行。

Description

Avatrombopag的新晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种Avatrombopag的新晶型及其制备方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

Avatrombopag为第二代口服血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)。2017年9月，Dova制药向美国FDA递交血小板减少症的新药上市申请。同年11月，美国FDA授予其优先审评资格。2018年5月，美国FDA批准其新药上市申请，适应症为用于治疗慢性肝病患者血小板减少症。

Avatrombopag的化学名为：1-[3-氯-5-[[[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸马来酸盐，结构如下式所示：

Avatrombopag的合成方法已有专利CN1639157、WO2004029049等文献公开。WO2013018362报道了Avatrombopag有多晶型现象，具体报道了有A、B、C三种晶型。Avatrombopag在制剂中一般以固体形式使用，药物多晶型现象是影响药物质量与临床疗效的重要因素之一，因此，对其晶型的研究具有十分重要的意义。

WO2013018362报道的晶型A的X-射线粉末衍射图谱如图1所示；WO2013018362报道的晶型B的X-射线粉末衍射图谱如图2；WO2013018362报道的晶型C的X-射线粉末衍射图谱如图3所示，在8.5，9.5，12.1，20.4，22.7，23.3的衍射角(2θ)处有特征峰：

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种Avatrombopag的新晶型，具有稳定性好，吸湿性低和方便药物长期储存的特点。

同时，本发明还提供其制备方法，科学合理，简单易行。

本发明所述的Avatrombopag的新晶型，X-射线粉末衍射图谱至少在2θ＝5.5±0.2°、9.0±0.2°、10.9±0.2°和20.3±0.2°处具有特征峰。

所述的X-射线粉末衍射图谱至少在2θ＝13.8±0.2°、14.9±0.2°、15.4±0.2°、22.7±0.2°处具有特征峰。

所述的Avatrombopag的新晶型，在差示扫描量热分析图中，加热至162.9℃时出现吸热峰，如图4所示；

所述的Avatrombopag的新晶型，在热重分析图中，加热至124℃时出现重量损失梯度，如图5所示。

本发明所述的Avatrombopag的新晶型的制备方法，包括以下步骤：精制Avatrombopag时，用DMF和水组成的混合溶剂搅拌、析晶、过滤，得到Avatrombopag固体；DMF与水的体积比为3-10:1。

所述的搅拌温度为40-110℃；析晶温度为-20-20℃。

本发明所述的Avatrombopag的新晶型的药用组合物，包括新晶型的Avatrombopag和药学上可接受的赋形剂。

所述的药用组合物，用于制备抗血小板减少病药物的制剂中。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

1.制得的Avatrombopag的新晶型，具有化学稳定性良好、晶型稳定性好、吸湿性低、方便药物长期储存和成本低廉的特点；

2.所述的制备方法，科学合理，简单易行，适合工业化生产，对未来开发药物制剂具有重要的价值。

附图说明

图1是WO2013018362中晶型A的X-射线粉末衍射图谱；

图2是WO2013018362中晶型B的X-射线粉末衍射图谱；

图3是WO2013018362中晶型C的X-射线粉末衍射图谱；

图4是本发明中Avatrombopag晶型的DSC图；

图5是本发明中Avatrombopag晶型的TGA图；

图6是本发明中Avatrombopag晶型的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

实施例1

本发明所用的检查仪器：

XRPD：X-射线粉末衍射仪；型号：EMPYREAN；生产厂家：荷兰PANalytical(帕纳科)公司；

辐射源：Cu靶Ka辐射；

样品处理：样品研细后，置于标准样品架中测定；

DSC/TGA：差示扫描量热分析；

仪器型号：METTLER TGA/DSC；

测试条件：30℃；10℃/min。

实施例1

将500.0mg Avatrombopag的粉末置于试管中，80℃条件下缓慢加入DMF，直到其恰好完全溶解(加入20mL DMF)，缓慢滴入5mL水，慢慢冷却至20℃，逐渐析晶，抽滤，85±5℃鼓风干燥4h得白色粉末。

得到的样品晶型的X-射线粉末衍射数据如表1所示，XRPD图如图6所示，DSC图如图4所示，TGA图如图5所示。

实施例2

将500.0mg Avatrombopag的粉末置于试管中，100℃条件下加入30mL DMF，溶清，缓慢滴入5mL水，慢慢冷却至0℃，逐渐析晶，抽滤，85±5℃鼓风干燥5h得白色粉末。其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱与实施例1所得样品图谱一致。

实施例3

将500.0mg Avatrombopag的粉末置于试管中，110℃条件下缓慢加入50mL DMF，溶清，缓慢滴入5mL水缓慢冷却至-20℃，逐渐析晶，抽滤，85±5℃鼓风干燥4h得白色粉末。其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱与实施例1所得样品图谱一致。

将实施例1-3晶型样品放置在30℃条件下，进行稳定性试验，考察1个月，3个月和6个月的稳定性，结果见表2所示。

表1 Avatrombopag晶型的X-射线粉末衍射数据

表2实施例1-3Avatrombopag晶型的稳定性试验结果

对实施例1-3晶型样品进行引湿性试验，试验步骤如下：取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)于前一天置于适宜的25℃±1℃恒温恒湿箱(设定温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％)内，精密称重(m1)；分别取实施例1、实施例2、实施例3所得的样品(分别命名样品1、样品2、样品3)适量，置上述称量瓶中并平铺于称量瓶内，供试品厚度一般约为1mm，精密称重(m2)；将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24h，盖好称量瓶盖子，精密称重(m3)；增重百分率＝(m3-m2)/(m2-m1)×100％，测试结果如表3所示。

表3实施例1-3 Avatrombopag晶型的稳定性试验结果

样品	增重百分率(％)	引湿性
			样品1	0.11％	无引湿性
样品2	0.09％	无引湿性
			样品3	0.12％	无引湿性

由上述实验可以看出，本发明制备得到的晶型具有良好的化学稳定性和晶型稳定性，在室温条件能够长时间稳定存在，能够更好地用于存放；且在高湿条件下敞口放置24h后，引湿增重百分率均小于0.2％，按照引湿性特征描述和引湿增重的界定，本发明的Avatrombopag晶型无引湿性。

Claims (8)

1.一种Avatrombopag的新晶型，其特征在于：X-射线粉末衍射图谱至少在2θ＝5.5±0.2°、9.0±0.2°、10.9±0.2°和20.3±0.2°处具有特征峰。

2.根据权利要求1所述的Avatrombopag的新晶型，其特征在于：X-射线粉末衍射图谱至少在2θ＝13.8±0.2°、14.9±0.2°、15.4±0.2°、22.7±0.2°处具有特征峰。

3.根据权利要求1所述的Avatrombopag的新晶型，其特征在于：在差示扫描量热分析图中，加热至162.9℃时出现吸热峰。

4.根据权利要求1所述的Avatrombopag的新晶型，其特征在于：在热重分析图中，加热至124℃时出现重量损失梯度。

5.一种权利要求1所述的Avatrombopag的新晶型的制备方法，其特征在于：精制Avatrombopag时，用DMF和水组成的混合溶剂搅拌、析晶、过滤，得到Avatrombopag固体；DMF与水的体积比为3-10:1。

6.根据权利要求5所述的Avatrombopag的新晶型的制备方法，其特征在于：搅拌温度为40-110℃；析晶温度为-20-20℃。

7.一种权利要求1所述的Avatrombopag的新晶型的药用组合物，其特征在于：包括新晶型的Avatrombopag和药学上可接受的赋形剂。

8.根据权利要求7所述的Avatrombopag的新晶型的药用组合物，其特征在于：药用组合物用于制备抗血小板减少病药物制剂中。