CN101704811A - 一种高纯度的雷贝拉唑钠化合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种高纯度的雷贝拉唑钠化合物，属于医药技术领域。本发明的方法包括：将雷贝拉唑和氢氧化钠反应合成的雷贝拉唑钠粗品溶于水，用固体酸式盐调节pH值为弱酸性至中性，收集析出的固体；将上述所得固体用有机溶剂溶解后，经大孔吸附树脂用洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液；将所得洗脱液调节pH值为碱性，收集析出的固体，得到雷贝拉唑钠纯品。

Description

一种高纯度的雷贝拉唑钠化合物

技术领域

本发明涉及一种高纯度的雷贝拉唑钠化合物，属于医药技术领域。

背景技术

雷贝拉唑钠，其化学名称为：2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠，分子式：C₁₈H₂₀N₃NaO₃S，分子量：381.43，结构式为：

雷贝拉唑钠为苯并咪唑类化合物，是第二代质子泵抑制剂，通过特异性地抑制胃壁细胞H⁺、K⁺-ATP酶系统而阻断胃酸分泌的最后步骤。该作用呈剂量依赖性，并可使基础胃酸分泌和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制。本品对胆碱和组胺H₂受体无拮抗作用。

雷贝拉唑钠的成盐，专利文献报道均采用雷贝拉唑与氢氧化钠的水溶液反应，由于反应体系中含有水，并且还生成水，而雷贝拉唑钠在水中有很好的溶解度，因此，对后工序的脱水、结晶带来难度，也为雷贝拉唑钠的提纯增加了很大的难度。

目前，雷贝拉唑钠的提纯主要有以下几种方法：直接减压脱水成浆状，然后加醚类(包括石油醚、乙醚、异丙醚等)析出结晶得以提纯。此方法不易除去杂质，对雷贝拉唑质量要求高，并且去水不完全，结晶细不易过滤。

多次在有机相(如二氯甲烷)与水溶液之间利用pH值不同时的溶解性差异进行萃取，然后减压蒸去有机溶剂，在丙酮中重结晶提纯。此方法可很好地去除砜类杂质，但操作繁琐，且溶剂毒性较大，不易去除完全。

通过多次加乙醇、减压浓缩带出水后，加醚类(包括石油醚、乙醚、异丙醚等)、丙酮或乙酸乙酯析出雷贝拉唑钠。此方法反应时间长易氧化，同时丙酮、乙酸乙酯等有机溶剂毒性较大，且不易去除完全。

通过多次加乙酸乙酯或二氯甲烷、减压浓缩带出水后，加乙酸乙酯或二氯甲烷至刚溶解，滴加到异丙醚中析出雷贝拉唑钠。此方法反应时间长雷贝拉唑钠易被氧化，同时雷贝拉唑钠不易过滤。

因此，本发明为了克服上述技术雷贝拉唑钠提纯上合成工艺的不足，以及生产的雷贝拉唑钠纯度较差，容易导致雷贝拉唑钠的制剂稳定性大幅下降的不利因素，摸索得到一条简单易行的雷贝拉唑钠提纯方法。

发明内容

在进行雷贝拉唑钠提纯的试验过程中，我们采用了上述本领域技术人员公知的一般方法制备雷贝拉唑，得到的雷贝拉唑产物纯度低，杂质含量高，稳定性差，不易分离，不符合商业化生产.为了得到符合医药用途的高纯度的雷贝拉唑，我们对用上述方法制备的雷贝拉唑钠粗品进行了各种提纯试验，我们惊喜地发现，将雷贝拉唑粗品和氢氧化钠反应，冷冻干燥或喷雾干燥，生成雷贝拉唑钠，将上述雷贝拉唑钠粗品溶于水，用固体酸式盐调节pH值为弱酸性至中性，收集析出的固体；将上述所得固体溶解后洗脱纯化，将所得洗脱液调节为碱性，收集析出的固体，就可以得到雷贝拉唑钠纯品.

由此，本发明所使用的方法与现有雷贝拉唑钠制备方法相比具有很好的优点，由于雷贝拉唑粗品和氢氧化钠反应过程中得到的雷贝拉唑钠粗品在溶液中结晶或在脱水过程中不稳定，容易降解或分解，造成纯度降低和杂志增多，通过试验发现，使用冷冻干燥或喷雾干燥，可以极大地降低降解或分解，并且有效地减少了有机溶剂杂质的引入，使得雷贝拉唑钠在后处理中容易进行纯化。另外，加入HCl等强酸容易导致破坏雷贝拉唑钠，本发明方法固体酸式盐进行酸化，避免了雷贝拉唑钠的降解，同时使用大孔吸附树脂用洗脱剂洗脱纯化，然后加碱进行成盐，这就克服了雷贝拉唑钠粗品提纯时容易带入杂质，不易分离的缺点，因此可以高收率、高纯度得到雷贝拉唑钠纯品。

因此，本发明与现有技术相比，解决了雷贝拉唑钠在提纯工艺的脱水、结晶带来的难题，克服了现有技术中制备雷贝拉唑钠纯度低、不易提纯的缺点，本发明所使用的雷贝拉唑钠纯化成本低且产率和纯度极高，可以得到纯度达到99.8％以上的雷贝拉唑钠精品，收率超过90％。同时本发明所用溶剂为常用有机溶剂，毒性低，避免了现有技术中使用砜类等毒性较大的有机溶剂，工艺绿色环保。相对于现有的雷贝拉唑钠精制方法，本方法可以对雷贝拉唑钠的品质进行有效控制，从而可以提高雷贝拉唑钠制剂稳定性和临床用药效果。本发明方法简单、易于操作，适于大工业生产。

本发明的目的是提供一种雷贝拉唑钠化合物的精制方法，提高了雷贝拉唑钠的纯度，改善了产品制剂质量。

为了实现上述发明目的，本发明技术方案如下：

本发明提供一种式(I)所示结构的雷贝拉唑钠化合物的精制方法，包括如下步骤：

(1)将雷贝拉唑粗品和氢氧化钠反应，生成雷贝拉唑钠；

(2)将上述雷贝拉唑钠溶于水，用固体酸式盐调节pH值为弱酸性至中性，收集析出的固体；

(3)将步骤(2)所得固体用有机溶剂溶解后，经大孔吸附树脂用洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液；

(4)将步骤(3)所得洗脱液调节pH值为碱性，收集析出的固体，得到雷贝拉唑钠纯品。

其中，上述所述的方法中所述的雷贝拉唑钠粗品可以采用本领域技术人员采取一般方法制备，例如采用雷贝拉唑与氢氧化钠的水溶液反应生成粗品。

其中，上述所述的方法，优选步骤(2)中调节pH值为5.5～7.5，更优选为6.5～7.0。

其中，上述所述的方法，步骤(2)中调节pH值，优选采用固体酸式盐，例如硫酸氢盐、酒石酸氢盐、磷酸氢盐、枸橼酸氢盐中的一种或者两种以上。

本发明所述的方法，其中所述大孔吸附树脂，优选采用苯乙烯型大孔吸附树脂；更优选所述大孔吸附树脂为D101型大孔吸附树脂或AB-8型大孔吸附树脂。

上述方法，其中步骤(3)中大孔吸附树脂洗脱纯化中所述洗脱剂，选用三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一种或两种以上混合溶剂；优选所述洗脱剂为三氯甲烷和丙酮混合物，二者体积比为3∶2。

上述所述的方法，步骤(3)中溶解雷贝拉唑的所述有机溶剂，没有特别限制，例如可以为二氯甲烷、乙醇、甲醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一种或两种以上的混合溶剂；优选所述有机剂为二氯甲烷和乙醇混合物，二者体积比为1∶4。

本发明所述的方法，其中步骤(4)中，选用碱性pH调节剂调节洗脱液的pH值，优选采用碱金属碳酸盐或者碳酸氢盐，更优选采用碳酸氢钠或碳酸氢钾，调节pH值至碱性，优选为9.0～11.0，更优选为9.5～10.5。

做为本发明一优选实施方案，本发明提供一种雷贝拉唑钠化合物的精制方法，包括如下步骤：

(1)将雷贝拉唑粗品和氢氧化钠反应，冷冻干燥或喷雾干燥，生成雷贝拉唑钠；

(2)将上述雷贝拉唑钠粗品溶于水，加入固体酸式盐的溶液调节pH值为6.5～7.0，搅拌析出不溶物，过滤，经纯化水洗涤后得到固体；

(3)将步骤(2)所得固体用二氯甲烷和乙醇(1∶4)混合物溶解，经D101大孔吸附树脂或者AB-8大孔吸附树脂，用三氯甲烷和丙酮(3∶2)混合物洗脱纯化，收集洗脱液；

(4)将步骤(3)所得洗脱液用碳酸氢钠或者碳酸氢钾调节pH值为9.5～10.5，析出固体，离心后用乙醇洗涤，40～50℃真空干燥5～8小时，得雷贝拉唑钠纯品。

雷贝拉唑钠化合物的纯度检测方法为：以C₁₈柱(4.6mm×250mm，5μm)为色谱柱，乙腈-水-三乙胺(30∶70∶0.5)(用磷酸调节pH值至7.0)为流动相，检测波长为292nm，流速为1.0ml/min，柱温为室温，进样量20μl，雷贝拉唑钠峰计算应不低于3000。

取雷贝拉唑钠适量，加流动相溶液制成每1ml中分别含0.009和0.6mg的溶液，分别作为对照溶液和供试品溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰高约为记录仪满量程的10％-20％；再取供试品溶液和对照溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的2.5倍，供试品溶液色谱图中如显示杂质峰，除溶剂峰外各杂质峰面积总和不得大于对照溶液主峰的面积(1.5％)。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。

以下实施例所用D101大孔树脂和AB-8大孔树脂购自蚌埠市辽源新材料有限公司。

实施例1雷贝拉唑钠的精制

(1)将100g雷贝拉唑和12.5g氢氧化钠在水中搅拌反应2小时，喷雾干燥，生成雷贝拉唑钠104.3g；

(2)将100g雷贝拉唑钠粗品溶于2000ml水，加入20％磷酸二氢钠溶液调节pH值为5.5，搅拌析出不溶物，过滤，用200ml纯化水洗涤后得到固体；

(3)将步骤(2)所得固体用1500ml二氯甲烷和乙醇(1∶4)混合物溶解，经D101大孔吸附树脂吸附，用500ml三氯甲烷和丙酮(3∶2)混合物洗脱纯化，收集洗脱液；

(4)将步骤(3)所得洗脱液用5％碳酸氢钠溶液调节pH值为9.0，析出固体，离心机离心10min，用200ml乙醇洗涤，40℃真空干燥8小时，得雷贝拉唑钠纯品94.8g，收率94.8％，HPLC法测定纯度为99.91％。

实施例2雷贝拉唑钠的精制

(1)将100g雷贝拉唑和12.8g氢氧化钠在水中搅拌反应2小时，冷冻干燥，生成雷贝拉唑钠103.8g；

(2)将100g雷贝拉唑钠粗品溶于2000ml水，加入5％硫酸氢钠溶液调节pH值为7.5，搅拌析出不溶物，过滤，用200ml纯化水洗涤后得到固体；

(3)将步骤(2)所得固体用1500ml二氯甲烷和乙醇(1∶4)混合物溶解，经AB-8大孔树脂吸附，用500ml三氯甲烷和丙酮(3∶2)混合物洗脱纯化，收集洗脱液；

(4)将步骤(3)所得洗脱液用10％碳酸氢钾溶液调节pH值为11.0，析出固体，离心机离心10min，用200ml乙醇洗涤，50℃真空干燥5小时，得雷贝拉唑钠纯品92.1g，收率92.1％，HPLC法测定纯度为99.95％。

实施例3雷贝拉唑钠的精制

(1)将100g雷贝拉唑和13.2g氢氧化钠在水中搅拌反应2小时，喷雾干燥，生成雷贝拉唑钠105.1g；

(2)将100g雷贝拉唑钠粗品溶于2000ml水，加入5％酒石酸氢钾溶液调节pH值为6.8，搅拌析出不溶物，过滤，用200ml纯化水洗涤后得到固体；

(3)将步骤(2)所得固体用1500ml二氯甲烷和乙醇(1∶4)混合物溶解，经AB-8大孔树脂吸附，用500ml三氯甲烷和丙酮(3∶2)混合物洗脱纯化，收集洗脱液；

(4)将步骤(3)所得洗脱液用5％碳酸钾溶液调节pH值为10.0，析出固体，离心机离心10min，用200ml乙醇洗涤，45℃真空干燥6小时，得雷贝拉唑钠纯品91.9g，收率91.9％，HPLC法测定纯度为99.89％。

Claims (10)

1.一种式(I)所示结构的雷贝拉唑钠化合物，

其特征在于包括如下步骤：

(1)将雷贝拉唑粗品和氢氧化钠反应，合成雷贝拉唑钠；

(2)将上述雷贝拉唑钠溶于水，用固体酸式盐调节pH值为弱酸性至中性，收集析出的固体；

(3)将步骤(2)所得固体用有机溶剂溶解后，经大孔吸附树脂用洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液；

(4)将步骤(3)所得洗脱液调节pH值为碱性，收集析出的固体，得到雷贝拉唑钠纯品。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中调节pH值为5.5～7.5，优选为6.5～7.0。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述的固体酸式盐选自硫酸氢盐、酒石酸氢盐、磷酸氢盐、枸橼酸氢盐中的一种或者多种。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述的大孔吸附树脂为苯乙烯型大孔吸附树脂。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述的大孔吸附树脂为D101型大孔吸附树脂或AB-8型大孔吸附树脂。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述洗脱剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一种或多种；优选所述洗脱剂为三氯甲烷和丙酮混合物，二者体积比为3∶2。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇、甲醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一种或多种；优选所述有机剂为二氯甲烷和乙醇混合物，二者体积比为1∶4。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在步骤(4)中调节pH值为9.0～11.0，优选为9.5～10.5。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中采用碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或者碳酸钾调节pH值；优选步骤(4)中采用碳酸氢钠或者碳酸氢钾调节pH值。

10.根据权利要求1-9所述的方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将雷贝拉唑粗品和氢氧化钠反应，冷冻干燥或喷雾干燥，生成雷贝拉唑钠；

(2)将上述雷贝拉唑钠粗品溶于水，加入固体酸式盐的溶液调节pH值为6.5～7.0，搅拌析出不溶物，过滤，经纯化水洗涤后得到固体；

(3)将步骤(2)所得固体用二氯甲烷和乙醇(1∶4)混合物溶解，经D101大孔吸附树脂或者AB-8大孔吸附树脂，用三氯甲烷和丙酮(3∶2)混合物洗脱纯化，收集洗脱液；

(4)将步骤(3)所得洗脱液用碳酸氢钠或者碳酸氢钾调节pH值为9.5～10.5，析出固体，离心后用乙醇洗涤，40～50℃真空干燥5～8小时，得雷贝拉唑钠纯品.