KR20120140267A

KR20120140267A - 페북소스타트의 결정형

Info

Publication number: KR20120140267A
Application number: KR1020127032112A
Authority: KR
Inventors: 메이탈 피란; 레오니드 메츠거
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2009-06-10
Filing date: 2010-06-10
Publication date: 2012-12-28
Also published as: PL2398784T3; EP2532654A1; WO2010144685A1; US8742129B2; US20130245077A1; US20130178504A1; EP2398784B1; US8415481B2; IL216648A0; CN102803240A; CA2764600A1; KR20120034077A; KR101310002B1; ES2395381T3; US8609856B2; DE202010017868U1; US20100317702A1; JP5215505B2; EP2398784A1; JP2012529537A

Abstract

본 발명은 신규한 형태의 페북소스타트를 제조하여 그 특징을 분석하였다. 이들 형태는, 예를 들어, 통풍 환자의 고요산혈증의 만성 관리에 유용하다.

Description

페북소스타트의 결정형{CRYSTALLINE FORMS OF FEBUXOSTAT}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 미국 가특허 출원 제61/185,775호(2009년 6월 10일 출원), 제61/222,583호(2009년 7월 2일 출원), 제61/233,552호(2009년 8월 13일 출원) 및 제61/235,481호(2009년 8월 20일 출원)를 기초로 우선권의 이익을 주장하며, 상기 가특허 출원들은 본원에서 참고로 인용된다.

기술 분야

본 발명은 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸티아졸-5-카복실산의 결정형을 포함한다.

페북소스타트, 즉, 하기 식으로 표시되는 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸티아졸-5-카복실산은 통풍 환자의 고요산혈증의 만성 관리에 처방이 지시되는 크산틴 옥시다제(XO)이다.

페북소스타트는 무증상 고요산혈증의 치료에는 권장되지 않는다. 페북소스타트는 미국과 유럽에서 상표명 ULORIC^®으로 시판되는 정제 형태로 투여된다.

PCT 공개공보 WO 1992/109279는 페북소스타트를 개시한다. PCT 공개공보 WO 1999/065885, PCT 공개공보 WO 2003/082279, PCT 공개공보 WO 2008/067773, CN 100546985, CN 101139325, CN 101085761, CN 101412700, CN 101386605, CN101648926, CN101671314, CN 101684107 및 문헌[Hetrocycles, 47, 2, 857-864]은 A형, B형, C형, D형, G형, H형, I형, J형, K형 및 M형을 비롯한 페북소스타트의 결정형뿐만 아니라 비결정형도 개시한다.

본 발명은 페북소스타트, 즉 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산의 고체 물성에 관한 것이다. 이러한 특성은 2-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]-4-메틸티아졸-5-카복실산이 고체 형태로 얻어지는 조건을 조절하는 것에 의해 영향을 받을 수 있다.

다양한 결정형이 존재하는 현상인 다형성은 일부 분자 및 분자 복합체의 특성이다. 단일 분자가 융점, 열적 거동(예를 들어, 열중량분석법 - "TGA", 또는 시차 주사 열량측정법 - "DSC"에 의해 측정됨), X선 회절 패턴, 적외선 흡수 핑거프린트 및 고체 NMR 스펙트럼과 같은 상이한 물성과 결정 구조를 갖는 다양한 다형체를 발생시킬 수 있다. 이들 기법 중 하나 이상이 화합물의 상이한 다형체를 구별하는 데 이용될 수 있다.

약물의 신규한 다형체 및 용매화물을 개발하는 것은 취급의 용이성, 가공의 용이성, 저장 안정성, 정제의 용이성 또는 다른 다형체로의 전환을 용이하게 하는 바람직한 중간 결정형과 같은 바람직한 가공 특성을 갖는 물질을 제공할 수 있다. 약학적으로 유용한 화합물의 신규한 다형체 및 용매화물은 또한 약물의 성능 특성을 개선할 수 있는 기회를 제공할 수 있다. 이것은, 예를 들어, 더 우수한 가공 또는 취급 특성, 개선된 용해 프로파일 또는 개선된 저장 수명과 같은 상이한 특성을 갖는 생성물을 제공함으로써, 제제화 기술자가 제제 최적화에 이용할 수 있는 물질의 보고를 확대한다. 적어도 이러한 이유로, 페북소스타트의 추가적인 다형체가 필요하다.

일 실시형태에서, 본 발명은 F1으로 명명되는 결정질 페북소스타트를 포함한다. F1형은 5.8°, 6.8°, 8.1°, 11.8°및 17.4°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 실질적으로 도 1에 도시된 것과 같은 XRPD 패턴; 123.8, 163.1 및 168.5±0.2 ppm에서 신호를 갖는 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 100~180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 다른 것의 화학적 이동 차이가 23.4, 62.7 및 68.1±0.1 ppm인 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 실질적으로 도 2 또는 3에 도시된 것과 같은 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합 중에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 F2형으로 명명되는 결정질 페북소스타트를 포함한다. F2형은 3.0°, 5.9°, 8.8°, 11.8°및 12.5°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 실질적으로 도 4 또는 5에 도시된 것과 같은 XRPD 패턴; 112.3, 163.9, 168.8±0.2 ppm에서 신호를 갖는 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 100~180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 다른 것의 화학적 이동 차이가 11.5, 63.1 및 68.1±0.1 ppm인 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 실질적으로 도 6 또는 도 7에 도시된 것과 같은 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합 중에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다.

*또 다른 실시형태에서, 본 발명은 F10형으로 명명되는 결정질 페북소스타트를 포함한다. F10형은 6.7°, 7.7°, 12.8°, 13.3°및 20.0°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 8에 도시된 것과 같은 X선 분말 회절 패턴; 112.7, 125.7, 132.4 및 168.3±0.2 ppm에서 신호를 갖는 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 100~180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 다른 것의 화학적 이동 차이가 11.7, 24.7, 31.4 및 67.3±0.1 ppm인 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 실질적으로 도 9 또는 10에 도시된 것과 같은 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합 중에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다.

일 실시형태에서, 본 발명은 상기에 기재된 페북소스타트 결정형 중 어느 하나 또는 그 조합과 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 통풍 환자의 고요산혈증을 치료하기 위한 상기 약학 조성물 중 어느 하나의 용도를 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 상기 약학 조성물 중 1종 이상의 치료적 유효량을 통풍 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통풍 환자의 고요산혈증을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 통풍 환자의 고요산혈증을 치료하기 위한 의약을 제조에 있어서의 상기에 기재된 페북소스타트 결정형 중 어느 하나의 용도를 제공한다.

도 1은 페북소스타트 F1형의 X선 분말 회절도를 보여준다.
도 2는 0~200 ppm 범위에서의 페북소스타트 F1형의 고체 ¹³C NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 3은 100~200 ppm 범위에서의 페북소스타트 F1형의 고체 ¹³C NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 4는 페북소스타트 F2형의 X선 분말 회절도를 보여준다.
도 5는 페북소스타트 F2형의 X선 분말 회절도를 보여준다.
도 6은 0~200 ppm 범위에서의 페북소스타트 F2형의 고체 ¹³C NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 7은 100~200 ppm 범위에서의 페북소스타트 F2형의 고체 ¹³C NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 8은 페북소스타트 F10형의 X선 분말 회절도를 보여준다.
도 9는 0~200 ppm 범위에서의 페북소스타트 F10형의 고체 ¹³C NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 10은 100~200 ppm 범위에서의 페북소스타트 F10형의 고체 ¹³C NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 11은 페북소스타트 F3형의 X선 분말 회절도를 보여준다.
도 12는 0~200 ppm 범위에서의 페북소스타트 F3형의 고체 ¹³C NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 13은 100~200 ppm 범위에서의 페북소스타트 F3형의 고체 ¹³C NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 14는 페북소스타트 F4형의 X선 분말 회절도를 보여준다.
도 15는 0~200 ppm 범위에서의 페북소스타트 F4형의 고체 ¹³C NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 16은 100~200 ppm 범위에서의 페북소스타트 F4형의 고체 ¹³C NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 17은 페북소스타트 F5형의 X선 분말 회절도를 보여준다.
도 18은 페북소스타트 F6형의 X선 분말 회절도를 보여준다.
도 19는 페북소스타트 F7형의 X선 분말 회절도를 보여준다.
도 20은 0~200 ppm 범위에서의 페북소스타트 F7형의 고체 ¹³C NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 21은 100~200 ppm 범위에서의 페북소스타트 F7형의 고체 ¹³C NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 22는 페북소스타트 F8형의 X선 분말 회절도를 보여준다.
도 23은 0~200 ppm 범위에서의 페북소스타트 F8형의 고체 ¹³C NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 24는 100~200 ppm 범위에서의 페북소스타트 F8형의 고체 ¹³C NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 25는 페북소스타트 F9형의 X선 분말 회절도를 보여준다.
도 26은 0~200 ppm 범위에서의 페북소스타트 F9형의 고체 ¹³C NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 27은 100~200 ppm 범위에서의 페북소스타트 F9형의 고체 ¹³C NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 28은 페북소스타트 F11형의 X선 분말 회절도를 보여준다.
도 29는 페북소스타트 F12형의 X선 분말 회절도를 보여준다.
도 30은 페북소스타트 F13형의 X선 분말 회절도를 보여준다.
도 31은 페북소스타트 F14형의 X선 분말 회절도를 보여준다.

본 출원은 페북소스타트의 신규한 다형체 F1형~F14형에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 페북소스타트의 다형체는 임의의 다른 다형체 또는 특정 다형체를 실질적으로 포함하지 않는다. 특히, F1형, F2형 및 F10형은 임의의 다른 다형체 또는 특정 다형체를 실질적으로 포함하지 않는다. 본 발명의 임의의 실시형태에서, "실질적으로 포함하지 않는"이란 본 발명의 결정형이 20%(w/w) 이하, 10%(w/w) 이하, 5%(w/w) 이하, 2%(w/w) 이하, 특히 1%(w/w) 이하, 더 특히 0.5%(w/w) 이하, 가장 특히 0.2%(w/w) 이하의 임의의 다른 다형체 또는 특정 다형체를 포함한다는 것을 의미한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 페북소스타트의 다형체는 1%~20%(w/w), 5%~20%(w/w), 또는 5%~10%(w/w)의 임의의 다른 다형체 또는 특정 다형체를 포함한다.

본원에서 결정형은 도면에 "도시된 것과 같은" 그래프 데이터를 특징으로 한다고 언급될 수 있다. 이러한 데이터는, 예를 들어, 분말 X선 회절도 및 고체 NMR 스펙트럼을 포함한다. 당업자라면 데이터의 이러한 그래프 표시에 작은 편차, 예를 들어, 당업자에게 잘 알려져 있는, 장치 반응에 있어서의 편차 및 샘플 농도 및 순도에 있어서의 편차와 같은 요인으로 인한 피크 상대 강도 및 피크 위치에 있어서의 작은 편차를 가질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 그러나, 당업자라면 본원의 도면에 도시된 그래프 데이터를 알려지지 않은 결정형에 대해 생성된 그래프 데이터와 용이하게 비교하여, 두 세트의 그래프 데이터가 동일한 결정형을 특징짓는지 2개의 상이한 결정형을 특징짓는지를 확인할 수 있을 것이다.

본원에서 사용될 때, 달리 명시되지 않는다면, XRPD 측정값은 구리 Kα 방사선 파장 1.5418Å를 이용하여 얻는다.

본원에서 예를 들어 반응 혼합물과 같은 물질은 "실온(종종 "RT"로 약칭함)"인 것으로 또는 실온이 되도록 한 것으로 특징지워질 수 있다. 이것은 물질의 온도가 이 물질이 위치한 실내 또는 흄후드 등의 공간의 온도에 가깝거나 그 온도와 동일한 것을 의미한다. 일반적으로, 실온은 약 20℃~약 30℃, 또는 약 22℃~약 27℃, 또는 약 25℃이다.

본원에서 공정 또는 단계는 "밤새" 수행되는 것으로 언급될 수 있다. 이것은, 예를 들어 공정 또는 단계를, 이 공정 또는 단계가 활발하게 진행되지 않을 수도 있는 밤 동안의 시간에 걸친 시간 간격을 말한다. 이 시간 간격은 약 8시간~약 20시간, 또는 약 10~18시간, 일반적으로 약 16시간이다.

본원에서 사용될 때, 달리 명시되지 않는다면, 결정질 페북소스타트와 관련한 "무수"란 용어는 TGA로 측정할 때 1.5%(w/w) 이하 또는 1%(w/w) 이하의 물 또는 유기 용매를 포함하는 결정질 페북소스타트, 예를 들어, TGA로 측정할 때 약 0%~약 1%(w/w)의 물 또는 유기 용매를 포함하는 페북소스타트를 의미한다.

달리 나타내지 않는다면, 본 발명의 고체 형태를 건조시킬 수 있다. 건조는, 예를 들어, 감압 하에 고온에서 수행될 수 있다. 결정형은 약 40℃~약 60℃, 또는 약 40℃~약 50℃, 예를 들어, 약 40℃의 온도에서 건조시킬 수 있다. 건조는 감압 하에(즉, 1 atm 미만, 예를 들어, 약 10 mbar~약 100 mbar, 또는 약 10 mbar~약 25 mbar) 수행될 수 있다. 건조는 약 8시간~약 36시간, 또는 약 10시간~약 24시간, 예를 들어, 약 16시간 동안 수행될 수 있다. 건조는 밤새 수행될 수 있다.

본 발명의 방법의 출발 물질인 페북소스타트는 본원에서 참고로 인용되는 PCT 공개공보 WO 1992/09279에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

WO 1999/065885는 결정질 G형을 포함하는 페북소스타트의 결정형을 개시한다. 페북소스타트의 G형은 약 6.86, 8.36, 9.60, 11.76, 13.74, 14.60, 15.94, 16.74, 17.56, 20.00, 21.26, 23.72, 24.78, 25.14, 25.74, 26.06, 26.64, 27.92, 28.60, 29.66 및 29.98°의 반사각 2θ에서의 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

본 발명은 공지된 페북소스타트 형태에 비해 하나 이상의 바람직한 특성을 갖는 페북소스타트의 새로운 결정형 F1~F14형을 제공함으로써 당업계의 요구를 해결한다. 특히, 본 발명의 고체 형태는 더 높은 결정도, 용해도, 용해 속도, 모폴로지, 다형체 전환 및/또는 탈수에 대한 열 및 기계적 안정성, 저장 안정성, 저함량의 잔류 용매, 낮은 흡습도, 유동성, 및 압축성 및 벌크 밀도와 같은 유익한 가공 및 취급 특성 등의 개선된 특성을 나타낼 수 있다.

본 발명은 5.8°, 6.8°, 8.1°, 11.7°및 17.4°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 5.8°, 6.8°, 8.1°, 11.8°및 17.4°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 실질적으로 도 1에 도시된 것과 같은 XRPD 패턴; 123.8, 163.1 및 168.5±0.2 ppm에서 신호를 갖는 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 100~180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 다른 것의 화학적 이동 차이가 23.4, 62.7 및 68.1±0.1 ppm인 고체 ¹³C NMR; 실질적으로 도 2 또는 3에 도시된 것과 같은 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합 중에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 100~180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호는 일반적으로 100.4±1 ppm에 있다. 상기 데이터 중 어느 하나에서 정의된 페북소스타트 F1형은 4.7°, 9.4°, 14.2°, 16.2°및 25.8°±0.2°2θ에서의 추가적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다. 또는, 상기 데이터 중 어느 하나에서 정의된 페북소스타트 F1형은 4.6°, 9.3°, 14.2°, 16.2°및 25.8°±0.2°2θ에서 추가적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

일반적으로, 페북소스타트 F1형은 G형을 실질적으로 포함하지 않으며, 특히, F1형의 분말 XRD 패턴은 21.3°, 24.8°및 25.1°±0.2°2θ에서의 피크는 어느 것도 갖지 않는다.

페북소스타트 F1형은 화학적 순도, 유동성, 용해도, 모폴로지 또는 결정 습성, 저장 안정성, 탈수에 대한 안정성, 다형체 전환에 대한 안정성과 같은 안정성, 저흡습성, 저함량의 잔류 용매 중 하나 이상으로부터 선택되는 유익한 특성을 갖는다.

페북소스타트 F1형은 메틸이소부틸케톤("MIBK")으로부터의 결정화에 의해 제조할 수 있다. 이 방법은 페북소스타트를 MIBK에 용해하여 혼합물을 얻는 단계; 페북소스타트를 침전시키는 단계; 및 얻어진 침전물을 단리하는 단계를 포함할 수 있다. 침전은 혼합물을 가열하고 냉각시키고 경우에 따라 유지하는 것을 포함할 수 있다. 가열은 대략 환류 온도에서 수행될 수 있으며, 냉각은 약 40℃~약 0℃까지, 또는 대략 실온까지 수행될 수 있다. 유지는 일반적으로 대략 실온의 온도에서 약 1시간~약 24시간 동안, 또는 약 1시간~약 12시간 동안, 예를 들어, 약 1.5시간 동안 수행된다. 침전물의 단리는 여과와 MIBK 등의 용매를 사용한 세척에 의해 수행될 수 있다. 경우에 따라, 단리된 침전물을 추가로 건조시킨다.

본 발명은 F2형으로 명명되는 결정질 페북소스타트를 제공한다. F2형은 2.9°, 5.9°, 8.7°, 11.8°및 12.5°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 3.0°, 5.9°, 8.8°, 11.8°및 12.5°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 실질적으로 도 4 또는 5에 도시된 것과 같은 XRPD 패턴; 112.3, 163.9, 168.8±0.2 ppm에서 신호를 갖는 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 100~180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 다른 것의 화학적 이동 차이가 11.5, 63.1 및 68.1±0.1 ppm인 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 실질적으로 도 6 또는 7에 도시된 것과 같은 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합 중에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 100~180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호는 일반적으로 100.8±0.1 ppm에 있다. 상기 데이터 중 어느 하나에서 정의된 페북소스타트 F2형은 13.1°, 14.7°, 17.5°, 24.4°및 25.2°±0.2°2θ에서의 추가적인 XRPD 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다. 또는, 상기 데이터 중 어느 하나에서 정의된 페북소스타트 F2형은 13.1°, 14.6°, 17.6°, 24.4°및 25.5°±0.2°2θ에서의 추가적인 XRPD 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.

페북소스타트 F2형은 무수일 수 있다.

페북소스타트 F2형은 화학적 순도, 유동성, 용해도, 모폴로지 또는 결정 습성, 저장 안정성, 탈수에 대한 안정성, 다형체 전환에 대한 안정성과 같은 안정성, 저흡습성, 저함량의 잔류 용매 중 하나 이상으로부터 선택되는 유익한 특성을 갖는다. 특히, 본 발명의 결정질 페북소스타트 F2형은 페북소스타트의 A형, B형 및 C형과 같은 다른 결정형에 비해 유익한 모폴로지를 갖는다. 페북소스타트의 A형, B형 및 C형은 모두 침상형인 반면, 페북소스타트 F2형은 판상의 모폴로지를 가지며, 따라서, 예를 들어 정제 제제에 있어서 더 유리할 수 있는 압축성과 같은 기술적 특징이 더 우수하다.

페북소스타트 F2형은 메틸에틸케톤("MEK") 및 아세톤 중에서 선택되는 용매를 C₅-C₈ 탄화수소와 함께 포함하는 혼합물로부터 페북소스타트를 결정화함으로써 제조할 수 있다.

대략 실온에서 수행될 수 있는 결정화는 일반적으로 페북소스타트를 MEK 및 아세톤 중에서 선택되는 용매에 용해시키는 단계; 및 n-헵탄 또는 n-헥산과 같은 C₅-C₈ 탄화수소를 첨가하여 페북소스타트 결정질 F2형을 포함하는 혼합물을 얻는 단계를 포함한다. 이 혼합물을 대략 실온에서 약 1시간~약 48시간 동안, 또는 약 1시간~약 24시간 동안 유지할 수 있다. 얻어진 결정형은, 예를 들어 여과 및 건조에 의해 추가로 회수할 수 있다.

상기 페북소스타트 F2형은 또한 대략 실온에서 이하에 정의되는 것과 같은 페북소스타트 F3형을 디클로로메탄("DCM")에 슬러리화하여 혼합물을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 이 혼합물은 약 1시간~약 48시간 동안, 예를 들어, 약 25시간 동안 유지할 수 있다. 얻어진 결정형은, 예를 들어 여과에 의해 추가로 단리할 수 있다. 단리된 결정형은 추가로 건조시킨다.

본 발명은 F10형으로 명명되는 결정질 페북소스타트를 포함한다. F10형은 6.7°, 7.7°, 12.8°, 13.3°및 20.0°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 8에 도시된 것과 같은 X선 분말 회절 패턴; 112.7, 125.7, 132.4 및 168.3±0.2 ppm에서 신호를 갖는 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 100~180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 다른 것의 화학적 이동 차이가 11.7, 24.7, 31.4 및 67.3±0.1 ppm인 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 실질적으로 도 9 또는 10에 도시된 것과 같은 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합 중에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 100~180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호는 일반적으로 101.0±1 ppm에 있다. 상기 데이터 중 어느 하나에서 정의된 페북소스타트 F10형은 3.3°, 16.3°, 16.9°, 24.5°및 25.8°±0.2°2θ에서의 추가적인 XRPD 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.

페북소스타트 F10형은 무수일 수 있다.

페북소스타트 F10형 화학적 순도, 유동성, 용해도, 모폴로지 또는 결정 습성, 저장 안정성, 탈수에 대한 안정성, 다형체 전환에 대한 안정성과 같은 안정성, 저흡습성, 저함량의 잔류 용매 중 하나 이상으로부터 선택되는 유익한 특성을 갖는다. 특히, 본 발명의 결정질 페북소스타트 F10형은 다른 결정형에 비해 에탄올 중에서의 용해도가 더 우수하다.

본 발명은 또한 메틸이소부틸케톤("MIBK") 및 C₅-C₈ 탄화수소를 포함하는 혼합물로부터 페북소스타트를 결정화하는 단계를 포함하는 페북소스타트 F10형의 제조 방법을 포함한다.

결정화는 페북소스타트를 MIBK에 용해시키는 단계; 및 n-헵탄 또는 n-헥산 등의 C₅-C₈ 탄화수소를 첨가하여 상기 결정형을 포함하는 혼합물을 얻는 단계를 포함할 수 있다. 상기 C₅-C₈ 탄화수소의 첨가는 대략 환류 온도에서 적가로 수행될 수 있다. 용해는 일반적으로, 예를 들어 대략 환류 온도로 가열하면서 수행된다.

이 방법은 약 40℃~약 0℃까지, 또는 대략 실온까지 냉각시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 얻어진 결정형은, 예를 들어 여과 및 건조에 의해 추가로 단리할 수 있다.

본 발명은 F3형으로 명명되는 결정질 페북소스타트를 제공한다. F3형은 8.2°, 9.5°, 12.9°, 17.1°및 19.2°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 실질적으로 도 11에 도시된 것과 같은 XRPD 패턴; 131.4, 162.3 및 165.4±0.2 ppm에서 신호를 갖는 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 100~180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 다른 것의 화학적 이동 차이가 30.3, 61.2 및 64.3±0.1 ppm인 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 실질적으로 도 12 또는 13에 도시된 것과 같은 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합 중에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 100~180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호는 일반적으로 101.1±1 ppm에 있다. 상기 데이터 중 어느 하나에서 정의된 페북소스타트 F3형은 21.6°, 23.5°, 24.3°, 26.0°및 26.9°±0.2°2θ에서의 추가적인 XRPD 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.

본 발명은 EtOH로부터 페북소스타트를 결정화하는 단계를 포함하는 페북소스타트 F3형의 제조 방법을 포함한다. 결정화는 페북소스타트를 EtOH에 용해시키는 단계, 환류 온도 등의 온도로 가열하는 단계; 약 30℃~약 0℃, 또는 약 15℃~약 5℃, 예를 들어, 약 5℃의 온도 등의 온도까지 냉각시키는 단계를 포함할 수 있다. 이 방법은 약 0℃~약 30℃, 또는 약 5℃~약 15℃, 예를 들어, 약 5℃ 등의 온도에서 약 1시간~약 48시간, 또는 약 1시간~약 24시간, 예를 들어, 약 1.5시간의 시간 간격 동안 유지하여 페북소스타트의 결정형 F3형을 얻는 유지 단계를 추가로 포함할 수 있다. 얻어진 결정형은, 예를 들어 여과 및 건조에 의해 추가로 회수할 수 있다.

본 발명은 F4형으로 명명되는 결정질 페북소스타트를 포함한다. F4형은 7.4°, 11.2°, 14.8°, 16.8°및 22.3°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 14에 도시된 것과 같은 X선 분말 회절 패턴; 156.5, 170.2 및 178.4±0.2 ppm에서 신호를 갖는 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 100~180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 다른 것의 화학적 이동 차이가 55.2, 68.9 및 77.1±0.1 ppm인 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 실질적으로 도 15 또는 16에 도시된 것과 같은 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합 중에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 100~180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호는 101.3±1 ppm에 있다. 상기 데이터 중 어느 하나에서 정의된 페북소스타트 F4형은 11.9°, 17.7°, 18.4°, 23.5°및 26.1°±0.2°2θ에서의 추가적인 X선 분말 회절 패턴 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.

상기 페북소스타트 F4형은 아세트산("AcOH")으로부터 페북소스타트를 침전시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 일 실시형태에서, 침전은 대략 실온 등의 온도에서 페북소스타트 F3형을 AcOH에 슬러리화하여 혼합물을 얻는 것을 포함할 수 있다. 이 혼합물은 약 1시간~약 48시간, 또는 약 20시간~약 30시간, 예를 들어, 약 25시간 등의 시간 간격 동안 대략 실온에서 유지할 수 있다.

또 다른 실시형태에서, 침전은 AcOH로부터 페북소스타트를 결정화하는 것을 포함한다. 결정화는, 일반적으로, 대략 환류 온도 등의 온도로 가열하면서 용해시킨 후, 약 0℃~약 40℃, 또는 대략 실온까지 냉각시켜서 상기 결정형을 얻는 것을 포함한다. 이 방법은 냉각된 혼합물을 실온에서, 예를 들어 대략 실온에서 약 1시간~약 48시간 동안, 또는 약 1시간~약 24시간 동안, 예를 들어, 약 3.5시간 동안 유지하는 유지 단계를 추가로 포함할 수 있다. 얻어진 결정형은, 예를 들어 여과에 의해 추가로 단리할 수 있다.

본 발명은 F5형으로 명명되는 결정질 페북소스타트를 포함한다. F5형은 5.9°, 6.5°, 8.5°, 11.6°및 18.0°±0.2 2θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 17에 도시된 것과 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합 중에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 상기 데이터 중 어느 하나에서 정의된 페북소스타트 F5형은 11.0°, 12.4°, 17.5°, 20.7 °및 23.3°±0.2°2θ에서의 추가적인 XRPD 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.

본 발명은 또한 디메틸아세트아미드("DMA") 및 n-헵탄을 포함하는 혼합물로부터 페북소스타트를 결정화하는 단계를 포함하는 페북소스타트 F5형의 제조 방법을 포함한다. 결정화는 페북소스타트를 DMA에 용해시키고, n-헵탄을 첨가하여 상기 결정형을 얻는 것을 포함한다. 이 방법은 대략 실온에서 수행될 수 있다. 이 방법은, 혼합물을, 예를 들어 대략 실온에서 약 1시간~약 72시간 동안, 또는 약 1시간~약 48시간 동안, 예를 들어, 약 43시간 동안 유지하는 유지 단계를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명은 F6형으로 명명되는 결정질 페북소스타트를 포함한다. F6형은 2.9°, 6.4°, 9.7°, 11.7°및 12.8°±0.2 2θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 18에 도시된 것과 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합 중에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 상기 데이터 중 어느 하나에서 정의된 페북소스타트 F6형은 3.2°, 10.2°, 15.0°, 19.7°및 20.3°±0.2°2θ에서의 추가적인 XPRD 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.

본 발명은 클로로포름으로부터 페북소스타트를 결정화하는 단계를 포함한는 페북소스타트 F6형의 제조 방법을 포함한다. 결정화는 페북소스타트를 클로로포름에 용해시키고, 가열한 후, 냉각시켜 상기 결정형을 포함하는 현탁액을 얻는 것을 포함할 수 있다. 가열은 대략 환류 온도 등의 온도에서 수행될 수 있으며, 냉각은 약 40℃~약 0℃까지, 또는 대략 실온까지 수행될 수 있다. 이 방법은, 냉각된 혼합물을, 예를 들어 대략 실온에서, 약 1시간~약 48시간, 또는 약 1시간~약 24시간, 예를 들어, 약 1시간 등의 시간 동안 유지하는 유지 단계를 추가로 포함할 수 있다.

얻어진 결정형은, 예를 들어 여과에 의해 추가로 단리할 수 있다.

본 발명은 F7형으로 명명되는 결정질 페북소스타트를 포함한다. F7형은 6.7°, 8.1°, 10.1°, 12.8°및 18.2°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 19에 도시된 것과 같은 X선 분말 회절 패턴; 128.6, 131.3 및 162.7±0.2 ppm에서 신호를 갖는 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 100~180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 다른 것의 화학적 이동 차이가 28.5, 31.3 및 62.6±0.1 ppm인 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 실질적으로 도 20 또는 21에 도시된 것과 같은 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합 중에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 100~180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호는 일반적으로 100.1±1 ppm에 있다. 상기 데이터 중 어느 하나에서 정의된 페북소스타트 F7형은 15.6°, 15.9°, 18.8°, 23.0°및 24.7°±0.2°2θ에서의 추가적인 XRPD 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.

본 발명은 또한 디메틸포름아미드("DMF") 및 n-헵탄을 포함하는 혼합물로부터 페북소스타트를 결정화하는 단계를 포함하는 페북소스타트 F7형의 제조 방법을 포함한다. 일반적으로 대략 실온에서 수행되는 결정화는, 페북소스타트를 DMF에 용해시킨 후 n-헵탄을 첨가하여 상기 결정형을 얻는 것을 포함할 수 있다. 이 방법은, 혼합물을, 예를 들어 대략 실온에서, 약 1시간~약 72시간, 또는 약 1시간~약 48시간, 예를 들어, 약 43.5시간 등의 시간 동안 유지하는 유지 단계를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명은 F8형으로 명명되는 결정질 페북소스타트를 포함한다. F8형은 4.0°, 7.3°, 7.7°, 9.9°및 17.3°±0.2 °2θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 22에 도시된 것과 같은 X선 분말 회절 패턴; 100.0, 127.9 및 134.7±0.2 ppm에서 신호를 갖는 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 100~180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 다른 것의 화학적 이동 차이가 0.0, 27.9 및 34.7±0.1 ppm인 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 실질적으로 도 23 또는 24에 도시된 것과 같은 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합 중에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 100~180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호는 일반적으로 100.0±1 ppm에 있다. 상기 데이터 중 어느 하나에서 정의된 페북소스타트 F8형은 11.9°, 13.0°, 14.5°, 16.5°, 24.4°±0.2°2θ에서의 추가적인 XRPD 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.

본 발명은 페북소스타트 F3형을 메틸 벤조에이트에 슬러리화하는 단계를 포함하는 페북소스타트 F8형의 제조 방법을 포함한다. 슬러리화는 대략 실온 등의 온도에서 수행될 수 있다. 슬러리를, 예를 들어 대략 실온에서, 약 1시간~약 48시간 동안, 예를 들어 약 25시간 동안 유지할 수 있는 유지 단계가 수행될 수 있다.

얻어진 결정형은, 예를 들어 여과에 의해 추가로 단리할 수 있다. 단리된 결정형은 추가로 건조시킬 수 있다.

본 발명은 F9형으로 명명되는 결정질 페북소스타트를 포함한다. F9형은 7.2°, 10.7°, 14.0°, 14.4°및 16.3°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 25에 도시된 것과 같은 X선 분말 회절 패턴; 123.1, 124.8 및 132.8±0.2 ppm에서 신호를 갖는 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 100~180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 다른 것의 화학적 이동 차이가 11.2, 12.9 및 20.9±0.1 ppm인 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 실질적으로 도 26 또는 27에 도시된 것과 같은 고체 ¹³C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합 중에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 100~180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호는 일반적으로 111.9±1 ppm에 있다. 상기 데이터 중 어느 하나에서 정의된 페북소스타트 F9형은 11.9°, 17.0°, 19.5°, 23.7°및 26.5°±0.2°2θ에서의 추가적인 XRPD 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.

본 발명은 페북소스타트 F3형을 디메틸설폭시드("DMSO")에 슬러리화하는 단계를 포함하는 페북소스타트 F9형의 제조 방법을 포함한다. 슬러리화는 대략 실온 등의 온도에서 수행될 수 있다. 이 방법은 약 1시간~약 48시간, 예를 들어, 약 46시간 등의 시간 동안의 유지 단계를 추가로 포함할 수 있다. 얻어진 결정형은, 예를 들어 여과에 의해 추가로 단리할 수 있다.

본 발명은 F11형으로 명명되는 결정질 페북소스타트를 포함한다. F11형은 4.3°, 6.0°, 8.6°, 11.4°및 12.2°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 28에 도시된 것과 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합 중에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 페북소스타트 F11형은 17.1° 및 25.4°±0.2°2θ에서의 추가적인 XRPD 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.

본 발명은 또한 tert-부탄올로부터 페북소스타트를 침전시키는 단계를 포함하는 페북소스타트 F11형의 제조 방법을 포함한다. 침전은 페북소스타트를 tert-부탄올에 용해시키고 동결건조시켜 페북소스타트 결정형 F11형을 얻는 것을 포함할 수 있다. 용해 단계는 약 35℃~약 82℃, 또는 약 35℃~약 40℃ 등의 온도까지 가열함으로써 수행할 수 있다. 동결건조는 일반적으로 용액을 냉각시켜 동결된 혼합물을 얻고 동결된 혼합물을 저온에서 유지하면서 용매를 증발시키는 것을 포함하는 방법에 의해 수행된다. 동결건조 단계는 진공 하에 약 2 mmHg~약 14.8 mmHg의 압력에서 수행될 수 있다. 냉각은 약 0℃~약 -50℃, 또는 약 -6℃~약 -42℃ 등의 온도까지 수행될 수 있다.

본 발명은 F12형으로 명명되는 결정질 페북소스타트를 포함한다. F12형은 3.9°, 7.9°, 10.0°, 11.7°및 12.9°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 29에 도시된 것과 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합 중에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 상기 데이터 중 어느 하나에서 정의된 페북소스타트 F12형은 15.7°, 16.2°, 17.6°, 19.9°및 22.8°±0.2°2θ에서의 추가적인 XRPD 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.

본 발명은 또한 디옥산과 물의 혼합물로부터 페북소스타트를 결정화하는 단계를 포함하는 페북소스타트 F12형의 제조 방법을 포함한다. 결정화는 대략 실온에서 페북소스타트를 디옥산 중에 용해시키고 물을 첨가하여 상기 결정형을 얻는 것을 포함할 수 있다. 이 방법은 대략 실온 등의 온도에서, 약 1시간~약 12시간 동안, 예를 들어 약 2시간 동안의 유지 단계를 추가로 포함할 수 있다. 얻어진 결정형은, 예를 들어 여과에 의해 추가로 단리할 수 있다.

본 발명은 F13형으로 명명되는 결정질 페북소스타트를 포함한다. F13형은 2.9°, 5.8°, 9.8°, 15.2°및 19.2°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 30에 도시된 것과 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합 중에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 상기 데이터 중 어느 하나에 정의된 페북소스타트 F13형은 16.8°, 17.5°, 19.9°, 20.4° 및 22.8°±0.2°2θ에서의 추가적인 XRPD 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.

본 발명은 클로로포름으로부터 페북소스타트를 결정화하는 단계를 포함하는 페북소스타트 F13형의 제조 방법을 포함한다. 결정화는 페북소스타트를 클로로포름에 용해시켜 혼합물물을 얻고, 페북소스타트를 침전시키고, 얻어진 침전물을 단리하는 것을 포함할 수 있다. 침전은 n-헵탄 또는 n-헥산 등의 C₅-C₈ 탄화수소를 반응 혼합물에 첨가하거나 가열하고, 냉각시키고, 경우에 따라 이 혼합물을 유지함으로써 수행할 수 있다. 가열은 대략 환류 온도 등의 온도에서 약 1분~약 1시간 동안, 또는 약 20분 동안 수행될 수 있다. 냉각은 약 40℃~약 0℃, 또는 대략 실온 등의 온도에서 수행할 수 있다. 유지는 일반적으로, 약 0℃~약 40℃의 온도에서 약 1분~약 24시간, 예를 들어, 약 1.25시간의 시간 동안 수행된다. 침전물의 단리는 여과에 의해 수행될 수 있다.

본 발명은 F14형으로 명명되는 결정질 페북소스타트를 포함한다. F14형은 3.2°, 5.1°, 7.0°, 11.8°및 25.5°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 31에 도시된 것과 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합 중에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다.

본 발명은 또한 클로로포름 및 C₅-C₈ 탄화수소 또는 물을 포함하는 혼합물로부터 페북소스타트를 결정화하는 단계를 포함하는 페북소스타트 F14형의 제조 방법을 포함한다. 결정화는 페북소스타트를 클로로포름에 용해시키고, 물 및 C₅-C₈ 탄화수소 중에서 선택되는 용매를 첨가하여 상기 결정형을 얻는 것을 포함할 수 있다. 적합한 C₅-C₈ 탄화수소는, 예를 들어 n-헵탄 및 n-헥산을 포함한다.

이 방법은 상기 혼합물을, 예를 들어 대략 실온에서, 약 1시간~약 24시간, 또는 약 1시간~약 5시간 등의 시간 동안 유지하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 얻어진 결정형은, 예를 들어, 여과 및 건조에 의해 추가로 단리할 수 다.

상기 페북소스타트 결정형은 상기에 기재된 페북소스타트 결정형 중 어느 하나 또는 그 조합과 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물의 제조에 사용될 수 있다.

본 발명은 1) 상기에 기재된 페북소스타트 결정형 중 어느 하나 또는 그 조합과 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물; 2) 통풍 환자의 고요산혈증을 치료하기 위한 상기 약학 조성물 중 어느 하나의 용도; 및 3) 본원에 기재된 페북소스타트 결정형 중 어느 하나 또는 그 조합을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 통풍 환자에게 투여하는 것을 포함하는 통풍 환자의 치료 방법을 추가로 제공한다.

본 발명의 약학 조성물은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 상기 약학 조성물이 액체 형태일 경우, 상기에 기재된 페북소스타트 결정형 중 하나 또는 그 조합이 액체 약학 조성물 중의 고체로서, 예를 들어 현탁액으로서 유지된다.

지금까지 본 발명을 바람직한 특정 실시형태와 관련하여 설명하였으나, 명세서를 고려할 때 당업자에게는 다른 실시형태도 명백할 것이다. 본 발명은 본 발명의 조성물의 제조 방법 및 사용 방법을 상세히 설명하는 하기 실시예를 참고로 하여 추가로 정의된다. 당업자에게는 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않고 재료 및 방법 둘 다에 대한 변경이 실시될 수 있음을 명백할 것이다.

측정 방법 및 장치

X선 분말 회절:

X선 분말 회절은, lynxeye 검출기가 장착된 Bruker X선 분말 회절계 모델 D8 Avance 또는 둥근 백그라운드 제로의 석영판을 갖는 둥근 표준 알루미늄 샘플 홀더가 장착된 ARL 분말 회절계 모델 X'TRA-019 상에서 수행하였다. 이용된 스캔 파라미터는 다음과 같았다: 구리 Kα1 방사선(λ=1.5418Å, 범위: 2~40°2θ 스캔 모드: 연속 스캔).

피크 위치는 측정되는 샘플과의 혼합물로 내부 표준으로서 규소 분말을 사용함으로써 측정하였다. 규소(111) 피크의 위치는 28.45 °2θ로 보정되었다. 피크 위치는 각각 보정하였다(도면의 제시된 회절도에 대해서는 보정이 이루어지지 않았다).

¹³C NMR 스펙트럼:

Bruker Avance II+ 500을 이용한 125 MHz에서의 ¹³C NMR. 4 mm 로터를 이용하는 SB 프로브.

KBr을 이용하여 매직 앵글을 설정하였다. 아다만탄을 이용하여 자기장의 균질도를 체크하였다. 교차 편파에 대한 파라미터는 글리신을 이용하여 최적화하였다.

스펙트럼 기준은 외부 표준으로서의 글리신에 따라 설정되었다(로 필드(low field) 카복실 신호에 대해 176.03 ppm).

매직 앵글 회전 속도: 11 kHz

펄스 프로그램: 디커플링 동안 tppm 15를 갖는 cp

지연 시간: 5초(지연 시간이 2초인 페북소스타트의 F7형, F8형 및 F9형은 제외함)

접촉 시간: 2 msec.

스캔수: 1,024(스캔수가 2,048인 페북소스타트의 F8형 및 F9형은 제외함)

용어 "V"는 출발 물질 페북소스타트 g당 용매 또는 반용매의 ml를 의미한다.

실시예

실시예 1: 페북소스타트 F1형의 제조

페북소스타트(1 g)를 자기 교반기와 환류 냉각기가 구비된 50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 메틸이소부틸케톤(MIBK)(10 ml)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 오일욕을 이용하여 환류 온도까지 가열하여 투명한 황색 용액을 얻었다. 그 후, 가열을 중단하고, 오일욕을 제거하고, 혼합물을 RT까지 냉각시키고, RT에서 1.5시간 동안 교반하였다. 냉각 중에 백색 침전물이 형성되었다. 그 후, 이 혼합물을 여과하여 분리된 고체를 MIBK(1 ml)로 세척해서 습윤 백색 고체(0.64 g)를 얻었다. 일부(0.44 g)를 진공 하에 50℃에서 22.5시간 동안 건조시켜 생성물을 백색 고체(0.33 g)로서 얻었다.

실시예 2: 페북소스타트 F2형의 제조

페북소스타트(1 g)를 자기 교반기가 구비된 250 ml의 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 메틸에틸케톤(MEK)(35 ml, 35V)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 RT에서 교반하여 투명한 황색 용액을 얻었다. N-헵탄(175 ml)을 첨가하고, 형성된 용액을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 혼합물을 여과하여 습윤 백색 고체(1.03 g)를 얻었으며, 그 후 이것을 진공 하에 40℃에서 24시간 동안 건조시켜 백색 고체(0.43 g)를 얻었다.

실시예 3: 페북소스타트 F2형의 제조

페북소스타트(0.5 g)를 자기 교반기가 구비된 250 ml의 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 아세톤(11.5 ml, 23V)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 RT에서 교반하여 투명한 황색 용액을 얻었다. n-헵탄(126.5 ml, 253V)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 RT에서 16.25시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 혼합물을 여과하여 습윤 백색 고체(0.31 g)를 얻었다. 이 고체를 진공 하에 50℃에서 22시간 동안 백색 고체(0.23 g)를 얻었다.

실시예 4: 페북소스타트 F2형의 제조

페북소스타트(0.5 g)와 아세톤(12.5 ml, 25V)의 혼합물을 제조하여 황색 용액을 얻었다. 이 용액에 n-헥산(75 ml, 150V)을 첨가하자, 백색 현탁액이 형성되었다. 이 현탁액을 25℃에서 3시간 동안 교반한 후 이것을 여과하였다. 여과된 고체를 XRD로 분석하였으며, F2형이 얻어졌다.

실시예 5: 페북소스타트 F2형의 제조

페북소스타트(0.5 g)와 아세톤(12.5 ml, 25V)의 혼합물을 제조하여 황색 용액을 얻었다. 이 용액에 n-헥산(75 ml, 150V)을 첨가하자 백색 현탁액이 형성되었다. 이 현탁액을 25℃에서 3시간 동안 교반한 후, 이것을 여과하였다. 이렇게 얻은 필터 케익을 50℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 고체를 XRD로 분석하였으며, F2형이 얻어졌다.

실시예 6: 페북소스타트 F2형의 제조

페북소스타트 결정형 F3(1.00 g)을 자기 교반기가 구비된 50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. DCM(15 ml, 15V)을 첨가하고, 형성된 혼합물(백색 슬러리)을 RT에서 25시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 혼합물을 여과하여 습윤 백색 고체(0.81 g)를 얻었다. 다형성 분석을 위해 습윤 고체의 일부(0.15 g)를 취하였으며, 페북소스타트 F2형인 것으로 확인되었고, 나머지는 50℃에서 진공 하에 건조시켜 백색 고체(0.50 g)를 얻었다.

실시예 7: 페북소스타트 F3형의 제조

페북소스타트(96 g)와 EtOH(770 ml, 8V)의 혼합물을 78℃까지 가열하여 황색 용액을 형성하였다. 그 후, 이 용액을 5℃까지 냉각시켜, 회백색 현탁액을 얻었다. 이 현탁액을 5℃에서 1시간 동안 교반한 후 여과하였다. 이렇게 얻은 여과 케익을 40℃에서 16시간 동안 건조시켰다.

실시예 8: 페북소스타트 F4형의 제조

페북소스타트 F3(0.50 g)를 자기 교반기가 구비된 50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 아세트산("AcOH")(7.5 ml, 15V)을 첨가하고, 이 혼합물(백색 슬러리)을 RT에서 25시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 혼합물을 여과하여 습윤 백색 고체(0.49 g)를 얻었다. 이 습윤 고체를 XRD로 분석하였다.

실시예 9: 페북소스타트 F4형의 제조

페북소스타트(0.50 g)를 자기 교반기 및 환류 냉각기가 구비된 50 ml의 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 오일욕에서 가열 환류시키면서 AcOH(10 ml, 20V)를 첨가하여 투명한 황색 용액을 얻었다. 그 후, 가열을 중단하고, 오일욕을 꺼내어, 혼합물을 RT까지 냉각시켰다. RT에서 3.5시간 동안 교반한 후, 여과에 의해 습윤 백색 고체(0.51 g)를 수집하였다. 습윤 고체를 XRD로 분석하였다.

실시예 10: 페북소스타트 F5형의 제조

페북소스타트(0.50 g)를 자기 교반기가 구비된 100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 디메틸아세트아미드("DMA")(0.5 ml, 1V)를 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 교반하여 투명한 황색 용액을 얻었다. n-헵탄(10 ml, 20V)을 첨가하고, 얻어진 투명한 혼합물을 RT에서 43시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과로 분리하여 습윤 고체를 얻었다. 이 습윤 고체를 XRD로 분석하였다.

실시예 11: 페북소스타트 F6형의 제조

페북소스타트(0.5 g)와 클로로포름(4.5 ml, 9V)의 혼합물을 61℃(환류)까지 가열하여 황색 용액을 얻었다. 그 후, 이 용액을 25℃로 냉각시켜 백색 현탁액을 얻었다. 그 후, 이 현탁액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였으며, 그 후 이것을 여과하였다. 여과된 고체를 XRD로 분석하였다.

실시예 12: 페북소스타트 F7형의 제조

페북소스타트(0.50 g)를 자기 교반기가 구비된 100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 디메틸포름아미드("DMF")(1 ml, 2V)를 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 교반하여 투명한 황색 용액을 얻었다. n-헵탄(20 ml, 40V)을 첨가하고, 얻어진 투명한 혼합물을 RT에서 43.5시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과로 분리하여 습윤 고체를 얻었다. 이 습윤 고체를 XRD로 분석하였다.

실시예 13: 페북소스타트 F8형의 제조

페북소스타트 F3형(0.50 g)을 자기 교반기가 구비된 20 ml의 바이알에 넣었다. 메틸 벤조에이트(5 ml, 10V)를 첨가하고, 이 혼합물(백색 슬러리)을 RT에서 25시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안 침전물이 형성되었다. 이 침전물을 여과로 분리하여 습윤 고체(1.35 g)를 얻었다. 이 고체를 진공 하에 50℃에서 17시간 동안 건조시켜 백색 고체(0.34 g)를 얻었다.

실시예 14: 페북소스타트 F9형의 제조

페북소스타트 F3형(0.50 g)을 자기 교반기가 구비된 20 ml의 바이알에 넣었다. 디메틸설폭시드("DMSO")(2.5 ml, 5V)를 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 46시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안 침전물이 형성되었다. 이 침전물을 여과로 분리하여 습윤 고체(0.27 g)를 얻었다. 이 습윤 고체를 XRD로 분석하였다.

실시예 15: 페북소스타트 F10형의 제조

페북소스타트(20.00 g)를 자기 교반기 및 환류 냉각기가 구비된 1 L의 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. MIBK(200 ml, 10V)를 첨가하였다. 이 혼합물을 오일욕에서 가열 환류시키고 환류 온도에서 5분 동안 교반하여 용액을 형성하였다. 얻어진 투명한 황색 용액에 n-헵탄(300 ml, 15V)을 10분 동안 일부씩 첨가하였고 백색 침전물이 형성되었다. 그 후, 가열을 중단하고, 혼합물을 냉각시키고, RT에서 1.5시간 동안 교반하였다. 습윤 백색 고체가 형성되었고, 이것을 여과로 수집하였다(32.36 g). 이 샘플을 진공 하에 50℃에서 24시간 동안 건조시켜 백색 고체(17.07 g)를 얻었다.

실시예 16: 페북소스타트 F10형의 제조

페북소스타트(5.00 g)를 자기 교반기 및 환류 냉각기가 구비된 500 ml의 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. MIBK(50 ml, 10V)를 첨가하였다. 이 혼합물을 오일욕에서 가열 환류시키고, 환류 온도에서 5분 동안 교반하였다. 얻어진 투명한 황색 용액에 N-헥산(150 ml, 30V)을 10분 동안 일부씩 첨가하였으며, 백색 침전물이 형성되었다. 그 후, 가열을 중단하고, 이 혼합물을 냉각시키고 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 습윤 백색 고체가 형성되었고, 이것을 여과로 수집하였다(5.04 g). 이 샘플을 진공 하에 50℃에서 23.5시간 동안 건조시켜 백색 고체(4.15 g)를 얻었다.

실시예 17: 페북소스타트 F11형의 제조

페북소스타트(5.00 g)를 35℃~40℃에서 tert-부탄올(500 g)에 용해시켰다. 얻어진 투명한 무색 용액을 2~14.8 mmHg의 진공 하에 -42℃~(-6℃)에서 동결건조시켰다. 벌키한 백색 고체가 수집되었다(5.5 g).

실시예 18: 페북소스타트 F12형의 제조

자기 교반기가 구비된 100 ml의 둥근 바닥 플라스크에서 페북소스타트(1.00 g)를 디옥산(8 ml, 8V)에 용해시켰다. 얻어진 투명한 용액에 수돗물(8 ml, 8V)을 첨가하였으며, 백색 고체가 형성되었다. 이 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과로 분리하여 습윤 고체(2.43 g)를 얻었다.

실시예 19: 페북소스타트 F13형의 제조

자기 교반기가 구비된 1 L의 둥근 바닥 플라스크에서 약 25℃로 페북소스타트(5.00 g)를 CHCl₃(250 ml, 50V)에 용해시켰다. n-헥산(250 ml; 50V)을 첨가하자 백색 침전물이 형성되었다. 얻어진 혼합물을 약 25℃에서 2.5시간 동안 더 교반하여 습윤 백색 고체(7.15 g)를 얻었다.

실시예 20: 페북소스타트 F13형의 제조

자기 교반기 및 환류 냉각기가 구비된 250 ml의 둥근 바닥 플라스크에서 오일욕으로 페북소스타트(5.00 g)와 CHCl₃(55 ml, 11V)의 혼합물을 가열 환류시켰다. 환류 하에 20분 동안 교반한 후, 가열을 중단하고, 오일욕을 제거하고, 혼합물을 냉각시켜 RT에서 1.25시간 동안 교반하였다. 냉각하는 동안 백색 침전물이 형성되었다. 이 혼합물을 여과하여 습윤 백색 고체(4.70 g)를 얻었다.

실시예 21: 페북소스타트 F14형의 제조

자기 교반기가 구비된 500 ml의 둥근 바닥 플라스크에서 페북소스타트(1.00 g)를 CHCl₃(50 ml, 50V)에 용해시켰다. 얻어진 투명한 황색 용액에 n-헵탄(50 ml, 50V)을 첨가하자 백색 침전물이 형성되었다. 이 혼합물을 RT에서 2.5시간 동안 교반한 후, 이것을 여과하여 습윤 백색 고체(0.65 g)를 얻었다. 이 고체를 진공 하에 50℃에서 23시간 동안 건조시켜 백색 고체(0.24 g)를 얻었다.

실시예 22: 페북소스타트 F14형의 제조

자기 교반기가 구비된 500 ml의 둥근 바닥 플라스크에서 페북소스타트(1.00 g)를 CHCl₃(50 ml, 50V)에 용해시켰다. 얻어진 투명한 황색 용액에 n-헥산(50 ml, 50V)을 첨가하자 백색 침전물이 형성되었다. 이 혼합물을 RT에서 2.5시간 동안 교반한 후, 이것을 여과하여 습윤 백색 고체(1.28 g)를 얻었다. 이 고체를 진공 하에 50℃에서 23시간 동안 건조시켜 백색 고체(0.55 g)를 얻었다.

실시예 23: 페북소스타트 F14형의 제조

자기 교반기가 구비된 1 L의 둥근 바닥 플라스크에서 페북소스타트(1.00 g)를 CHCl₃(50 ml, 50V)에 용해시켰다. 얻어진 투명한 황색 용액에 수돗물(50 ml, 50V)을 첨가하자 백색 침전물이 형성되었다. 이 혼합물을 RT에서 2.5시간 동안 교반한 후, 이것을 여과하여 습윤 백색 고체 0.72 g을 얻었다. 이 고체를 진공 하에 50℃에서 23시간 동안 건조시켜 백색 고체(0.15 g)를 얻었다.

Claims

(a) 5.8°, 6.8°, 8.1°, 11.7° 및 17.4°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴 또는 5.8°, 6.8°, 8.1°, 11.8° 및 17.4°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴;
(b) 123.8, 163.1 및 168.5±0.2 ppm에서 신호를 갖는 고체-상태 ¹³C NMR 스펙트럼; 또는
(c) 100~180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 다른 것의 화학적 이동 차이가 23.4, 62.7 및 68.1±0.1 ppm인 고체-상태 ¹³C NMR 스펙트럼;
및 이들의 결합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 F1형으로 명명되는 페북소스타트의 결정형.
제1항에 있어서, 4.7°, 9.4°, 14.2°, 16.2° 및 25.8°±0.2°2θ에서 추가적인 XRPD 피크; 또는 4.6°, 9.3°, 14.2°, 16.2°및 25.8°±0.2°2θ에서 추가적인 XRPD 피크를 추가의 특징으로 하고/하거나 실질적으로 도 1에 도시된 것과 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 F1형으로 명명되는 페북소스타트의 결정형.
(a) 4.0°, 7.3°, 7.7°, 9.9°및 17.3°±0.2 °2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴;
(b) 100.0, 127.9 및 134.7±0.2 ppm에서 신호를 갖는 고체-상태 ¹³C NMR 스펙트럼; 또는
(c) 100~180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 다른 것의 화학적 이동 차이가 0.0, 27.9 및 34.7±0.1 ppm인 고체-상태 ¹³C NMR 스펙트럼;
및 이들의 결합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 F8형으로 명명되는 페북소스타트의 결정형.
제3항에 있어서, 11.9°, 13.0°, 14.5°, 16.5°, 24.4°±0.2°2θ에서의 추가적인 XRPD 피크를 추가로 특징으로 하고/하거나 실질적으로 도 22에 도시된 것과 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 F8형으로 명명되는 페북소스타트의 결정형.
(a) 7.2°, 10.7°, 14.0°, 14.4°및 16.3°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴;
(b) 123.1, 124.8 및 132.8±0.2 ppm에서 신호를 갖는 고체-상태 ¹³C NMR 스펙트럼; 또는
(c) 100~180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 다른 것의 화학적 이동 차이가 11.2, 12.9 및 20.9±0.1 ppm인 고체-상태 ¹³C NMR 스펙트럼;
및 이들의 결합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 F9형으로 명명되는 페북소스타트의 결정형.
제5항에 있어서, 11.9°, 17.0°, 19.5°, 23.7°및 26.5°±0.2°2θ에서의 추가적인 XRPD 피크를 추가로 특징으로 하고/하거나 실질적으로 도 25에 도시된 것과 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 F9형으로 명명되는 페북소스타트의 결정형.
4.3°, 6.0°, 8.6°, 11.4°및 12.2°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 F11형으로 명명되는 페북소스타트의 결정형.
제7항에 있어서, 17.1° 및 25.4°±0.2°2θ에서의 추가적인 XRPD 피크를 추가로 특징으로 하고/하거나 실질적으로 도 28에 도시된 것과 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 F11형으로 명명되는 페북소스타트의 결정형.
3.2°, 5.1°, 7.0°, 11.8°및 25.5°±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하고/하거나 실질적으로 도 31에 도시된 것과 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 F14형으로 명명되는 페북소스타트의 결정형.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 페북소스타트 결정형, 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
약학 제제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 페북소스타트의 결정형.
약학 제제의 제조에서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 페북소스타트의 결정형의 용도.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항으로부터 페북소스타트 결정형을 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는, 약학 제제의 제조 방법.
통풍 환자에서 통풍 또는 고요산혈증 환자의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 페북소스타트의 결정형 또는 제10항에 따른 약학 조성물.