PT2398784E

PT2398784E - Formas cristalinas do febuxostat

Info

Publication number: PT2398784E
Application number: PT107246647T
Authority: PT
Inventors: Maytal Piran; Leonid Metsger
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2009-06-10
Filing date: 2010-06-10
Publication date: 2012-12-27
Also published as: HRP20121028T1; EP2532654A1; JP2012529537A; KR20120034077A; US20100317702A1; IL216648A0; DE202010017868U1; KR101310002B1; US20130178504A1; CN102803240A; CA2764600A1; KR20120140267A; EP2398784B1; US8609856B2; JP5215505B2; US20130245077A1; ES2395381T3; EP2398784A1; WO2010144685A1; PL2398784T3

Description

ΕΡ2398784Β1

DESCRIÇÃO

FORMAS CRISTALINAS DO FEBUXOSTAT

Campo da Invenção A presente invenção abrange formas cristalinas de ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metiltiazol-5- carboxilico.

Antecedente da Invenção

Febuxostat, ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metiltiazol-5-carboxílico, tendo a seguinte fórmula;

é um inibidor da xantina oxidase (XO) indicado para a gestão crónica da hiperuricémia em pacientes com gota. Febuxostat não é recomendado para o tratamento de hiperuricémia assintomática. Febuxostat é administrado na forma de comprimidos que são comercializados nos Estados Unidos e na União Europeia sob o nome ULORIC®.

A publicação PCT N.° WO 1992/109279 descreve o Febuxostat. A publicação PCT N.° WO 1999/065885, a publicação PCT N.° WO 2003/082279, a publicação PCT N.° WO 2008/067773, o documento CN 100546985, o documento CN 101139325, o documento CN 101085761, o documento CN

101412700, o documento CN 101386605, o documento CN101648926, o documento CN101671314, o documento CN 1 ΕΡ2398784Β1 101684107 e Hetrocycles, 47, 2, 857-864 descrevem formas cristalinas do Febuxostat incluindo as formas A, B, C, D G, Η, I, J, K e M, bem como uma forma amorfa. A presente invenção refere-se às propriedades físicas em estado sólido do Febuxostat, ácido 2-[3-ciano-4-(2-metilpropoxi)fenil]-4-metiltiazol-5-carboxílico.

Estas propridades podem ser influenciadas controlando as condições nas quais o ácido 2-[3-ciano-4-(2-metilpropoxi) fenil]-4-metiltiazol-5-carboxílico é obtido na forma sólida.

Polimorfismo, a ocorrência de diferentes formas de cristais, é uma propriedade de algumas moléculas e complexos moleculares. Uma única molécula pode originar uma variedade de polimorfos tendo distintas estruturas cristais e propriedades físicas como ponto de fusão, comportamentos térmicos (por exemplo, medidos por análise termogravimétrica - "TGA", ou varredura diferencial de calorimetria - "DSC"), padrão de difração de raios X, impressão digital de absorção de infravermelho, e espectro NMR no estado sólido. Pode ser utilizada uma ou mais destas técnicas para distinguir diferentes formas polimórficas de um composto.

Descobrir novas formas polimórficas e solvatos de um produto farmacêutico pode providenciar materiais com propriedades de processamento desejáveis, tais como facilidade de manipulação, facilidade de processamento, estabilidade de armazenamento, facilidade de purificação ou como formas de cristais intemediárias desejáveis que facilitam a conversão noutras formas polimórficas. Novas formas polimórficas e solvatos de um composto farmaceuticamente útil também podem providenciar uma 2 ΕΡ2398784Β1 oportunidade para melhorar as características de desempenho de um produto farmacêutico. Amplia o repertório dos materiais que um cientista de formulação tem disponível para otimização da formulação, por exemplo providenciando um produto com diferentes propriedades, por exemplo, melhor processamento ou características de manipulação, perfil de dissolução melhorado, ou prazo de validade aumentado. Pelo menos por estas razões, existe uma necessidade de polimorfos adicionais do Febuxostat.

Sumário da Invenção

Numa modalidade, a presente invenção revela Febuxostat cristalino, designado por forma Fl. A forma F1 pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão XRD de pó com picos a 5,8°, 6,8°, 8,1°, 11,8° e 17,4°±0,2° 2Θ; um padrão XRPD substancialmente como representado na Figura 1; um espectro 13C NMR no estado sólido com sinais a 123,8, 163,1 e 168,5±0,2 ppm; um espectro 13C NMR no estado sólido com diferenças de alteração química entre o sinal que exibe a alteração química mais baixa e outro no intervalo de alteração química de 100 a 180 ppm de 23,4, 62,7 e 68,1±0,1 ppm; um espectro 13C NMR no estado sólido substancialmente como representado nas Figuras 2 ou 3; e combinações dos mesmos.

Noutra modalidade, a presente invenção abrange Febuxostat cristalino, designado por forma F2. A forma F2 pode ser caracterizada por dados selecionados por: um padrão XRD de pó com picos a 3,0°, 5,9°, 8,8°, 11,8° e 12,5°±0,2° 2Θ; um padrão XRPD substancialmente como representado na Figura 4 ou Figura 5; um espectro 13C NMR no estado sólido com sinais a 112,3, 163,9, 168,8±0,2 ppm; um espectro 13C NMR no estado sólido com diferenças de alterações químicas entre o sinal que exibe a alteração 3 ΕΡ2398784Β1 química mais baixa e outro no intervalo de alteração química de 100 a 180 ppm de 11,5, 63,1 e 68,0±0,1 ppm; um espectro 13C NMR no estado sólido substancialmente como representado nas Figuras 6 ou 7; e combinações dos mesmos.

Ainda noutra modalidade, a presente invenção abrange Febuxostat cristalino, designado por forma FIO. A forma FIO pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de pó de raios X com picos a 6,7°, 7,7°, 12,8°, 13,3° e 20,0°±0,2 0 2Θ; padrão de difração de pó de raios X substancialmente como representado na Figura 8; um espectro 13C NMR no estado sólido com sinais a 112,7, 125.7, 132,4 e 168,3±0,2 ppm; um espectro 13C NMR no estado sólido com diferenças de alterações químicas entre o sinal que exibe a alteração química mais pequena e outro no intervalo de alteração química de 100 a 180 ppm de 11,7, 24.7, 31,4 e 67,3±0,1 ppm; um espectro 13C NMR no estado sólido substancialmente como representado nas Figuras 9 ou 10; e combinações dos mesmos.

Numa modalidade, a presente invenção providencia uma composição farmacêutica compreendendo qualquer uma, ou combinação, das formas cristalinas do Febuxostat descritas anteriormente e, pelo menos, um excipiente farcameuticamente aceitável.

Noutra modalidade, a presente invenção providencia qualquer uma das composições farmacêuticas anteriores para utilização no tratamento de hiperuricémia em pacientes com gota. Noutra modalidade, a invenção providencia a utilização de qualquer uma das formas do Febuxostat descrita anteriormente no fabrico de um medicamento para o tratamento de hiperuricémia em pacientes com gota. 4 ΕΡ2398784Β1

Breve descrição dos Desenhos A Figura 1 mostra um difratograma de pó de raios X da forma F1 do Febuxostat. A Figura 2 mostra um espectro 13C NMR no estado sólido da forma F1 do Febuxostat no intervalo 0- -200 ppm. A Figura 3 mostra um espectro 13C NMR no estado sólido da forma F1 do Febuxostat no intervalo 100-200 ppm. A Figura 4 mostra um difratograma de pó de raios X da forma F2 do Febuxostat. A Figura 5 mostra um difratograma de pó de raios X da forma F2 do Febuxostat. A Figura 6 mostra um espectro 13C NMR no estado sólido da forma F2 do Febuxostat no intervalo 0- -200 ppm. A Figura 7 mostra um espectro 13C NMR no estado sólido da forma F2 do Febuxostat no intervalo 100-200 ppm. A Figura 8 mostra um difratograma de pó de raios X da forma FIO do Febuxostat. A Figura 9 mostra um espectro 13C NMR no estado sólido da forma FIO do Febuxostat no intervalo 0-200 ppm. A Figura 10 mostra um espectro 13C NMR no estado sólido da forma FIO do Febuxostat no intervalo 100-200 ppm. A Figura 11 mostra um difratograma de pó de raios X da forma F3 do Febuxostat. 5 ΕΡ2398784Β1 ΕΡ2398784Β1 13C NMR no estado no intervalo 0-200 A Figura 12 mostra um espectro sólido da forma F3 do Febuxostat ppm. A Figura 13 mostra um espectro 13C NMR no estado sólido da forma F3 do Febuxostat no intervalo 100-200 ppm. A Figura 14 mostra um difratograma de pó de raios X da forma F4 do Febuxostat. A Figura 15 mostra um espectro 13C NMR no estado sólido da forma F4 do Febuxostat no intervalo 0-200 ppm. A Figura 16 mostra um espectro 13C NMR no estado sólido da forma F4 do Febuxostat no intervalo 100-200 ppm. A Figura 17 mostra um difratograma de pó de raios X da da forma F5 do Febuxostat. A Figura 18 mostra um difratograma de pó de raios X da forma F6 do Febuxostat A Figura 19 mostra um difratograma de pó de raios X da forma F7 do Febuxostat A Figura 20 mostra um espectro 13C NMR no estado sólido da forma F7 do Febuxostat no intervalo 0-200 ppm. A Figura 21 mostra um espectro 13C NMR no estado sólido da forma F7 do Febuxostat no intervalo 100-200 ppm. 6 ΕΡ2398784Β1 A Figura 22 mostra um difratograma de pó de raios X da forma F8 do Febuxostat. 3C NMR no estado no intervalo 0-200 A Figura 23 mostra um espectro sólido da forma F8 do Febuxostat ppm. 24 mostra um espectro 3C NMR no estado forma F8 do Febuxostat no intervalo 100-200 A Figura sólido da ppm. A Figura 25 mostra um difratograma de pó de raios X da da forma F9 do Febuxostat. 3C NMR no estado no intervalo 0-200 A Figura 26 mostra um espectro sólido da forma F9 do Febuxostat ppm. A Figura 27 mostra um espectro 13C NMR no estado sólido da forma F9 do Febuxostat no intervalo 100-200 ppm. A Figura 28 mostra um difratograma de pó de raios X da forma Fll do Febuxostat. A Figura 29 mostra um difratograma de pó de raios X da forma F12 do Febuxostat. A Figura 30 mostra um difratograma de pó de raios X da forma F13 do Febuxostat. A Figura 31 mostra um difratograma de pó de raios X da forma F14 do Febuxostat. 7 ΕΡ2398784Β1

Descrição detalhada da Invenção 0 presente pedido refere-se a novas formas polimórficas F1-F14 do Febuxostat. Em algumas modalidades, os polimorfos do Febuxostat da invenção são substancialmente livres de quaisquer outras formas polimórficas, ou de formas polimórficas especificadas.

Em particular, as formas Fl, F2 e FIO são substancialmente livres de quaisquer outras formas polimórficas ou de formas polimórficas especificadas. Em qualquer modalidade da presente invenção, por "substancialmente livre" entende-se que as formas da presente invenção contêm 20% (p/p) ou menos, 10% (p/p) ou menos, 5% (p/p) ou menos, 2% (p/p) ou menos, particularmente 1% (p/p) ou menos, mais particularmente 0,5% (p/p) ou menos, e mais particularmente 0,2% (p/p) ou menos de qualquer outro polimorfo ou de um polimorfo especificado. Noutras modalidades, os polimorfos do Febuxostat da invenção contêm de 1% a 20% (p/p) , de 5% a 20% (p/p), ou de 5% a 10% (p/p) de qualquer outro polimorfo ou de um polimorfo especificado.

Uma forma de cristal pode ser referenciada aqui como sendo caracterizada por dados gráficos "como representado" na Figura. Tais dados incluem, por exemplo, difratogramas de pó de raios X e espectro NMR no estado sólido. A pessoa habilitada compreenderá que tais representações gráficas dos dados podem ser sujeitas a pequenas variações, por exemplo, no pico das intensidades relativas e posições do pico devido a fatores, tais como variações na resposta do instrumento e variações na concentração e pureza da amostra, que são bem conhecidos da pessoa habilitada. Ainda assim, a pessoa habilitada seria capaz de prontamente comparar os dados gráficos nas Figuras aqui com os dados 8 ΕΡ2398784Β1 gráficos gerados para uma forma de cristal desconhecida e confirmar se os dois conjuntos de dados gráficos caracterizam a mesma forma de cristal ou duas formas de cristal diferentes.

Como utilizado aqui, a menos que indicado em contrário, as medições XRPD são tomadas utilizando radiação Kcx do cobre de comprimento de onda 1,5418 Á.

Uma coisa, por exemplo, uma mistura de reação, pode ser caracterizada aqui como estando à, ou permitida atingir a "temperatura ambiente, abreviada com frequência para "RT." Isto significa que a temperatura da coisa está próxima, ou é igual à, do espaço, por exemplo, o quarto ou câmara de fumos, no qual a coisa está localizada. Tipicamente, a temperatura ambiente é de cerca 20°C a cerca de 30°C, ou cerca de 22°C a cerca de 27°C, ou cerca de 25 °C.

Um processo ou etapa pode ser referido aqui como sendo realizado "durante a noite." Isto refere-se a um intervalo de tempo, por exemplo, para o processo ou etapa, que dura o tempo durante a noite, quando aquele processo ou etapa não pode ser observado ativamente. Este intervalo de tempo é de cerca de 8 a cerca de 20 horas, ou cerca de 10-18 horas, tipicamente cerca de 16 horas.

Como utilizado aqui, e a menos que indicado em contrário, o termo "anidro" em relação a Febuxostat cristalino refere-se a um Febuxostat cristalino que contém não mais de 1,5% (p/p) , ou não mais de 1% (p/p) quer de água ou de solventes orgânicos como medidos por TGA, por exemplo, Febuxostat que contém entre cerca de 0% a cerca de 1% (p/p) quer de água ou de solventes orgânicos como medidos por TGA. 9 ΕΡ2398784Β1 A menos que indicado em contrário, as formas no estado sólido da presente invenção podem ser secas. A secagem pode ser realizada, por exemplo, a uma temperatura elevada sob pressão reduzida. A forma cristalina pode ser seca a uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de 60°C, ou cerca de 40°C e cerca de 50°C, por exemplo, cerca de 40°C. A secagem pode ser realizada sob pressão reduzida (isto é, inferior a 1 atmosfera, por exemplo, cerca de 10 mbar a cerca de 100 mbar, ou cerca de 10 mbar a cerca de 25 mbar). A secagem pode ocorrer durante um período de cerca de 8 horas a cerca de 36 horas, ou cerca de 10 horas a cerca de 24 horas, por exemplo, cerca de 16 horas. A secagem pode ser realizada durante a noite. O material de partida, Febuxostat, nos processos da presente invenção, pode ser preparado de acordo com o processo descrito na publicação PCT N.° WO 1992/09279, que está incorporado aqui por referência. 0 documento WO 1999/065885 descreve formas cristalinas do Febuxostat incluindo a forma cristalina G. A forma G do

Febuxostat mostra um padrão de difração de pó de raios X com picos característicos a um ângulo de reflexão 2Θ de cerca de 6,86, 8,36, 9, 60, 11,76, 13, 74, 14,60, 15,94, 16,74, 17,56, 20,00, 21,26, 23,72, 24, 78, 25,14, 25,74, 26, 06, 26, 64, 27, 92, 28, 60, 29, 66 e 29, 98°. A presente invenção responde à necessidade na arte de providenciar novas formas cristalinas F1-F14 do Febuxostat que têm, pelo menos, uma ou mais propriedades favoráveis comparadas com formas conhecidas do Febuxostat. Em particular, as formas no estado sólido da presente invenção podem ter características melhoradas, tais como: cristalinidade, solubilidade, taxa de dissolução, 10 ΕΡ2398784Β1 morfologia, estabilidade térmica e mecânica à conversão polimórfica e/ou à desidratação, estabilidade de armazenamento superiores, baixo conteúdo de solvente residual, um grau inferior de higroscopicidade, fluxobilidade, e caracteristicas de processamento e manuseamento vantajosas, tais como compressibilidade, e densidade do volume. A presente invenção providencia Febuxostat cristalino, designado por forma Fl. A forma F1 pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão XRD de pó com picos a 5,8°, 6,8°, 8,1°, 11,7° e 17,4°±0,2° 2Θ; um padrão XRD de pó com picos a 5,8°, 6,8°, 8,1°, 11,8° e 17,4°±0,2° 2Θ; um padrão de XRPD substancialmente como representado na Figura 1; um espectro 13C NMR no estado sólido com sinais a 123, 8, 163, 1 e 168,5±0,2 ppm; um espectro 13C NMR no estado sólido com diferenças de alterações químicas entre o sinal que exibe a alteração química mais baixa e outro no intervalo de alterações químicas de 100 a 180 ppm de 23,4, 62,7 e 68,1±0,1 ppm; um espectro 13C NMR no estado sólido substancialmente como representado nas Figuras 2 ou 3; e combinações dos mesmos. O sinal que exibe a alteração química mais baixa na área das alterações químicas de 100 a 180 ppm está tipicamente a 100,4±1 ppm. A forma Fl do Febuxostat como definida em quaisquer dos dados anteriores, pode ainda ser caracterizada por um padrão XRPD que tem picos adicionais a: 4,7°, 9,4°, 14,2°, 16,2°, e 25,8°±0,2° 2Θ. Em alternativa, a forma Fl do Febuxostat como definida em quaisquer dos dados anteriores, pode ainda ser caracterizada por um padrão XRPD que tem picos adicionais a: 4,6°, 9,3°, 14,2°, 16,2°, e 25,8°±0,2° 2Θ.

Tipicamente, a forma Fl do Febuxostat é substancialmente livre da forma G, particularmente, um padrão XRD de pó da forma Fl não tem quaisquer dos picos a 11 ΕΡ2398784Β1 21,3°, 24,8° e 25,1°±0,2° 2Θ. A forma F1 do Febuxostat tem propriedades vantajosas selecionadas a partir de, pelo menos, uma de: pureza química, fluxobilidade, solubilidade, morfologia ou hábito de cristal, estabilidade, tal como estabilidade de armazenamento, estabilidade à desidratação, estabilidade à conversão polimórfica, baixa higroscopicidade, baixo conteúdo de solventes residuais. A forma Fl do Febuxostat pode ser preparada cristalizando o Febuxostat a partir de metilisobutilquetona ("MIBK"). 0 processo pode compreender dissolver Febuxostat em MIBK para obter uma mistura; precipitar o Febuxostat; e isolar o precipitado obtido. A precipitação pode compreender aquecimento; arrefecimento; e opcionalmente manter a mistura. 0 aquecimento pode ser feito próximo da temperatura de refluxo e o arrefecimento pode ser feito a uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de 0°C, ou próximo da temperatura ambiente. A manutenção é tipicamente feita a uma temperatura próxima da temperatura ambiente, por um período de tempo de cerca de 1 a cerca de 24 horas, ou durante cerca de 1 a cerca de 12 horas, por exemplo, durante cerca de 1,5 horas. O isolamento do precipitado pode ser feito filtrando e lavando com um solvente, tal como MIBK. Opcionalmente, o precipitado isolado é ainda seco.

A presente invenção providencia um Febuxostat cristalino, designado por forma F2. A forma F2 pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão XRD de pó com picos a 2,9°, 5,9°, 8,7°, 11,8° e 12,5°±0,2° 2Θ; um padrão XRD de pó com picos a 3,0°, 5,9°, 8,8°, 11,8° e 12,5°±0,2° 20; um padrão XRPD substancialmente como representado na Figura 4 ou Figura 5; um espectro 13C NMR 12 ΕΡ2398784Β1 no estado sólido com sinais a 112,3, 163,9, 168,8±0,2 ppm; um espectro 13C NMR no estado sólido que tem diferenças de alterações químicas entre o sinal que exibe a alteração química mais baixa e outro no intervalo de alterações químicas de 100 a 180 ppm de 11,5, 63,1 e 68,0±0,1 ppm; um espectro 13C NMR no estado sólido substancialmente como representado nas Fiquras 6 ou 7; e combinações dos mesmos. O sinal que exibe a alteração química mais baixa na área das alterações químicas de 100 a 180 ppm está tipicamente a 100,8±0,1 ppm. A forma F2 do Febuxostat como definida em quaisquer dos dados anteriores, pode ainda ser caracterizada por picos XRPD adicionais a: 13,1°, 14,7°, 17,5°, 24,4° e 25,2°±0,2° 2Θ. Em alternativa, a forma F2 do Febuxostat como definida em quaisquer dos dados anteriores, pode ainda ser caracterizada por picos XRPD adicionais a: 13,1°, 14,6°, 17,6°, 24,4° e 25,5°±0,2° 2Θ. A forma F2 do Febuxostat pode ser anidra. A forma F2 do Febuxostat tem propriedades vantajosas selecionadas a partir de, pelo menos, uma de: pureza química, fluxobilidade, solubilidade, morfologia ou hábito de cristal, estabilidade, tal como estabilidade de armazenamento, estabilidade à desidratação, estabilidade à conversão polimórfica, baixa higroscopicidade, baixo conteúdo de solventes residuais. Em particular, a forma F2 cristalina do Febuxostat da presente invenção tem uma morfologia vantajosa comparada com outras formas cristalinas, tais como as formas A, B e C do Febuxostat. Enquanto as formas A, B e C do Febuxostat são todas em forma de agulha, a forma F2 do Febuxostat tem morfologia de placa, e, portanto, tem propriedades tecnológicas superiores, tais como compactabilidade, que pode ser melhor para, por exemplo, a formulação de comprimidos. 13 ΕΡ2398784Β1 A forma F2 do Febuxostat pode ser preparada cristalizando Febuxostat a partir de uma mistura que compreende um solvente selecionado a partir de: metiletilquetona ("MEK") e acetona, em combinação com um hidrocarboneto Cs-Cs. A cristalização, que pode ser feita próximo da temperatura ambiente, tipicamente compreende dissolver o Febuxostat num solvente selecionado a partir de: MEK e acetona; e adicionando um hidrocarboneto C5-Cs, tal como n-heptano ou n-hexano, para obter uma mistura que compreende a forma cristalina F2 do Febuxostat. A mistura pode ser mantida próximo da temperatura ambiente durante um periodo de tempo de cerca de 1 hora a cerca de 48 horas, ou durante cerca de 1 hora a cerca de 24 horas. A forma cristalina obtida pode ser ainda recuperada, por exemplo, por filtração e secagem. A forma F2 do Febuxostat anterior também pode ser preparada por um processo que compreende a forma pastosa F3 do Febuxostat definida em baixo em diclorometano ("DCM"), próximo da temperatura ambiente, para obter uma mistura. A mistura pode ser mantida durante um periodo de tempo de cerca de 1 hora a cerca de 48 horas, por exemplo, durante cerca de 25 horas. A forma cristalina obtida pode ainda ser isolada, por exemplo, por filtração. A forma cristalina isolada é ainda seca. A presente invenção abrange o Febuxostat cristalino, designado por forma FIO. A forma FIO pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de pó de raios X com picos a: 6,7°, 1,1°, 12,8°, 13,3° e 20,0°±0,2° 2Θ; um padrão de difração de pó de raios X substancialmente como representado na Figura 8; um espectro 13C NMR no estado sólido com sinais a 112,7, 125,7, 132,4 e 14 ΕΡ2398784Β1 168,3±0,2 ppm; um espectro 13C NMR no estado sólido com diferenças de alterações químicas entre o sinal que exibe a alteração química mais baixa e outro no intervalo de alterações químicas de 100 a 180 ppm de 11,7, 24,7, 31,4 e 67,3±0,1 ppm; um espectro 13C NMR no estado sólido substancialmente como representado nas Figuras 9 ou 10; e combinações dos mesmos. O sinal que exibe a alteração química mais baixa na área das alterações químicas de 100 a 180 ppm está tipicamente a 101, 0±1 ppm. A forma F10 do Febuxostat como definida em quaisquer dos dados anteriores, pode ainda ser caracterizada por picos XRPD adicionais a 3,3°, 16,3°, 16,9°, 24,5° e 25,8°±0,2° 2Θ. A forma F10 do Febuxostat pode ser anidra. A forma F10 do Febuxostat tem propriedades vantajosas selecionadas a partir de, pelo menos, uma de: pureza química, fluxobilidade, solubilidade, morfologia ou hábito de cristal, estabilidade, tal como estabilidade de armazenamento, estabilidade à desidratação, estabilidade à conversão polimórfica, baixa higroscopicidade, baixo conteúdo de solventes residuais. Em particular, a forma F10 cristalina do Febuxostat da presente invenção tem melhor solubilidade em etanol comparada com outras formas cristalinas. A presente invenção também abrange um processo para preparar a forma F10 do Febuxostat que compreende cristalizar Febuxostat a partir de uma mistura que compreende metilisobutilquetona ("MIBK") e um hidrocarboneto C5-C8. A cristalização pode compreender dissolver o Febuxostat em MIBK; e adicionar um hidrocarboneto C5-C8 tal como n-heptano ou n-hexano, para obter uma mistura que 15 ΕΡ2398784Β1 compreende dita forma cristalina. A adição do hidrocarboneto Cs-C8 pode ser feita gota a gota, próximo da temperatura de refluxo. A dissolução é tipicamente feita durante o aquecimento, por exemplo, cerca da temperatura de refluxo. 0 processo pode ainda compreender arrefecer a uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de 0°C, ou próximo da temperatura ambiente. A forma cristalina obtida pode ainda ser isolada, por exemplo, por filtração e secagem. A presente invenção providencia Febuxostat cristalino, designado por forma F3. A forma F3 pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão XRD de pó com picos a 8,2°, 9,5°, 12,9°, 17,1° e 19,2°±0,2° 2Θ; um padrão XRPD substancialmente como representado na Figura 11; um espectro 13C NMR no estado sólido com sinais a 131,4, 162,3 e 165,4±0,2 ppm; um espectro 13C NMR no estado sólido com diferenças de alterações químicas entre o sinal que exibe a alteração química mais baixa e outro no intervalo de alterações químicas de 100 a 180 ppm de 30,3, 61,2 e 64,3±0,1 ppm; um espectro 13C NMR no estado sólido substancialmente como representado nas Figuras 12 ou 13; e combinações dos mesmos. O sinal que exibe a alteração química mais baixa na área das alterações químicas de 100 a 180 ppm está tipicamente a 101, 1±1 ppm. A forma F3 do Febuxostat como definida em quaisquer dos dados anteriores pode ainda ser caracterizada por picos XRPD adicionais a: 21,6°, 23,5°, 24,3°, 26,0° e 26,9°±0,2° 2Θ. A presente invenção abrange um processo para preparar a forma F3 do Febuxostat que compreende cristalizar Febuxostat a partir de EtOH. A cristalização pode compreender: dissolver o Febuxostat em EtOH; aquecer a uma temperatura, tal como temperatura de refluxo; arrefecer a 16 ΕΡ2398784Β1 uma temperatura tal como, cerca de 30°C a cerca de 0°C, ou a uma temperatura de cerca de 15 °C a cerca de 5°C, por exemplo, a uma temperatura de cerca de 5°C. O processo pode ainda compreender uma etapa de manutenção a uma temperatura tal como, cerca de 0°C a cerca de 30°C, ou a uma temperatura de cerca de 5°C a cerca de 15°C, por exemplo, a uma temperatura de cerca de 5°C, durante um intervalo de tempo tal como, cerca de 1 hora a cerca de 48 horas, ou cerca de 1 hora a cerca de 24 horas, por exemplo, cerca de 1,5 horas, para obter a forma cristalina F3 do Febuxostat. A forma cristalina obtida pode ainda ser recuperada, por exemplo, por filtração e secagem. A presente invenção abrange Febuxostat cristalino, designado por forma F4. A forma F4 pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de pó de raios X com picos a 7,4°, 11,2°, 14,8°, 16,8° e 22,3°±0,2° 2Θ; um padrão de difração de pó de raios X substancialmente como representado na Figura 14; um espectro 13C NMR no estado sólido com sinais a 156,5, 170,2 e 178,4±0,2 ppm; um espectro 13C NMR no estado sólido com diferenças de alterações químicas entre o sinal que exibe a alteração química mais baixa e outro no intervalo de alterações químicas de 100 a 180 ppm de 55,2, 68, 9 e 77,1±0,1 ppm; um espectro 13C NMR no estado sólido substancialmente como representado nas Figuras 15 ou 16; e combinações dos mesmos. O sinal que exibe a alteração química mais baixa na área das alterações químicas de 100 a 180 ppm está a 101,3±1 ppm. A forma F4 do Febuxostat como definida em quaisquer dos dados anteriores, pode ainda ser caracterizada por picos adicionais do padrão de difração de pó de raios X a 11,9°, 17,7°, 18,4°, 23,5° e 26,1°±0,2° 2Θ. A forma F4 do Febuxostat anterior pode ser preparada por um processo que compreende precipitar Febuxostat a 17 ΕΡ2398784Β1 partir de ácido acético ("AcOH"). Numa modalidade, a precipitação pode compreender converter numa pasta fluída a forma F3 do Febuxostat em AcOH, a uma temperatura tal como próxima da temperatura ambiente, para obter uma mistura. A mistura pode ser mantida próximo da temperatura ambiente durante um intervalo de tempo, tal como cerca de 1 hora a cerca de 48 horas, ou durante cerca de 20 horas a cerca de 30 horas, por exemplo, durante cerca de 25 horas.

Noutra modalidade, a precipitação compreende cristalizar Febuxostat a partir de AcOH. A cristalização pode compreender dissolver, tipicamente, enquanto aquece a uma temperatura como a temperatura de refluxo; e depois arrefecer a uma temperatura, tal como cerca de 0°C a cerca de 40°C, ou próximo da temperatura ambiente para obter dita forma cristalina. O processo pode ainda compreender uma etapa de manutenção em que a mistura arrefecida é mantida a uma temperatura, por exemplo, próxima da temperatura ambiente, durante um período de tempo de cerca de 1 hora a cerca de 48 horas, ou durante cerca de 1 hora a cerca de 24 horas, por exemplo, durante cerca de 3,5 horas. A forma cristalina obtida pode ainda ser isolada, por exemplo, por filtração. A presente invenção abrange Febuxostat cristalino designado por forma F5. A forma F5 pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de pó de raios X com picos a 5,9°, 6 5 0 f -> ! 8,5°, 11, 6o e 18,0°±0,2° 2Θ; um padrão de difração de pó de raios X substancialmente como representado na Figura 17; e combinações dos mesmos. A forma F5 do Febuxostat como definida em quaisquer dos dados anteriores, pode ainda ser caracterizada por picos XRPD adicionais a 11,0°, 12,4°, 17,5°, 20,7° e 23,3°±0,2° 2Θ. 18 ΕΡ2398784Β1 A presente invenção também abrange um processo para preparar a forma F5 do Febuxostat que compreende cristalizar Febuxostat a partir de uma mistura que compreende dimetilacetamida ("DMA") e n-heptano. A cristalização pode compreender dissolver Febuxostat em DMA; e adicionar n-heptano para obter dita forma cristalina. 0 processo pode ser realizado próximo da temperatura ambiente. 0 processo pode ainda compreender uma etapa de manutenção, em que a mistura é mantida, por exemplo, próxima da temperatura ambiente, durante cerca de 1 hora a cerca de 72 horas, ou durante cerca de 1 hora a cerca de 48 horas, por exemplo, durante cerca de 43 horas. A presente invenção abrange Febuxostat cristalino, designado por forma F6. A forma F6 pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de pó de raios X com picos a 2,9°, 6,4°, 9,7°, 11,7° e 12,8°±0,2° 2Θ; um padrão de difração de pó de raios X substancialmente como representado na Figura 18; e uma combinação dos mesmos. A forma F6 do Febuxostat como definida em quaisquer dos dados anteriores, pode ainda ser caracterizada por picos XRPD adicionais a 3,2°, 10,2°, 15,0°, 19,7° e 20,3°±0,2° 2Θ. A presente invenção abrange um processo para preparar a forma F6 do Febuxostat que compreende cristalizar Febuxostat a partir do clorofórmio. A cristalização pode compreender dissolver Febuxostat em clorofórmio; aquecer; e depois arrefecer para obter uma suspensão que compreende dita forma cristalina. O aquecimento pode ser feito a uma temperatura, tal como próxima da temperatura de refluxo, e o arrefecimento pode ser feito a uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de 0°C, ou próxima da temperatura ambiente. O processo pode ainda compreender uma etapa de manutenção, em que a mistura arrefecida é mantida, por exemplo, próxima 19 ΕΡ2398784Β1 da temperatura ambiente, durante um período de tempo tal como cerca de 1 hora a cerca de 48 horas, ou cerca de 1 hora a cerca de 24 horas, por exemplo, cerca de 1 hora. A forma cristalina obtida pode ainda ser isolada, por exemplo, por filtração. A presente invenção abrange Febuxostat cristalino, designado por forma F7. A forma F7 pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de pó de raios X com picos a 6,7°, 8,1°, 10,1°, 12,8°, e 18,2°±0,2° 2Θ; um padrão de difração de pó de raios X substancialmente como representado na Figura 19; um espectro 13C NMR no estado sólido com sinais a 128,6, 131,3 e 162,7±0,2 ppm; um espectro 13C NMR no estado sólido com diferenças de alterações químicas entre o sinal que exibe a alteração química mais baixa e outro no intervalo de alterações químicas de 100 a 180 ppm de 28,5, 31,3 e 62,6±0,1 ppm; um espectro 13C NMR no estado sólido substancialmente como representado nas Figuras 20 ou 21; e combinações dos mesmos. O sinal que exibe a alteração química mais baixa na área das alterações químicas de 100 a 180 ppm está tipicamente a 100,1±1 ppm. A forma F7 do Febuxostat como definida em quaisquer dos dados anteriores, pode ainda ser caracterizada por picos XRPD adicionais a 15,6°, 15,9°, 18,8°, 23,0° e 24,7°±0,2° 2Θ. A presente invenção também abrange um processo para preparar a forma F7 do Febuxostat que compreende cristalizar Febuxostat a partir de uma mistura que compreende dimetilformamida ("DMF") e n-heptano. A cristalização, tipicamente feita próxima da temperatura ambiente, pode compreender dissolver Febuxostat em DMF e depois adicionar n-heptano para obter dita forma cristalina. O processo pode ainda compreender uma etapa de 20 ΕΡ2398784Β1 manutenção em que a mistura é mantida, por exemplo, próxima da temperatura ambiente, durante um período de tempo tal como cerca de 1 hora a cerca de 72 horas, ou cerca de 1 hora a cerca de 48 horas, por exemplo, cerca de 43,5 horas. A presente invenção abrange Febuxostat cristalino, designado por forma F8. A forma F8 pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de pó de raios X com picos a 4,0°, 7,3°, 1,1°, 9,9° e 17,3°±0,2° 2Θ; um padrão de difração de pó de raios X substancialmente como representado na Figura 22; um espectro 13C NMR no estado sólido com sinais a 100,0, 127,9 e 134,7±0,2 ppm; um espectro 13C NMR no estado sólido com diferenças de alterações químicas entre o sinal que exibe a alteração química mais baixa e outro no intervalo de alterações químicas de 100 a 180 ppm de 0,0, 27,9 e 34,7±0,1 ppm; um espectro 13C NMR no estado sólido substancialmente como representado nas Figuras 23 ou 24 e combinações dos mesmos. O sinal que exibe a alteração química mais baixa na área das alterações químicas de 100 a 180 ppm está tipicamente a 100,0±1 ppm. A forma F8 do Febuxostat como definida em quaisquer dos dados anteriores, pode ainda ser caracterizada por picos XRPD adicionais a 11,9°, 13,0°, 14,5°, 16,5° e 24,4°±0,2° 2Θ. A presente invenção abrange um processo para preparar a forma F8 do Febuxostat que compreender converter em pasta fluída a forma F3 do Febuxostat em benzoato de metilo. A conversão em pasta fluída pode ser feita a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. Pode ser realizada uma etapa de manutenção, em que a pasta fluída pode ser mantida, por exemplo, próxima da temperatura ambiente, durante cerca de 1 hora a cerca de 48 horas, por exemplo, durante cerca de 25 horas. 21 ΕΡ2398784Β1 A forma cristalina obtida pode ainda ser isolada, por exemplo, por filtração. A forma cristalina isolada pode ainda ser seca. A presente invenção abrange Febuxostat cristalino, designado por forma F9. A forma F9 pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de pó de raios X com picos a 1,2°, 10,7°, 14,0°, 14,4° e 16,3°±0,2° 2Θ; um padrão de difração de pó de raios X substancialmente como representado na Figura 25; um espectro 13C NMR no estado sólido com sinais a 123,1, 124,8 e 132,8±0,2 ppm; um espectro 13C NMR no estado sólido com diferenças de alterações químicas entre o sinal que exibe a alteração química mais baixa e outro no intervalo de alterações químicas de 100 a 180 ppm de 11,2, 12,9 e 20,9±0,1 ppm; um espectro 13C NMR no estado sólido substancialmente como representado nas Figuras 26 ou 27; e combinações dos mesmos. O sinal que exibe a alteração química mais baixa na área das alterações químicas de 100 a 180 ppm está tipicamente a 111, 9±1 ppm. A forma F9 do Febuxostat como definida em quaisquer dos dados anteriores, pode ainda ser caracterizada por picos XRPD adicionais a 11,9°, 17,0°, 19,5°, 23,7° e 26,5°±0,2° 2Θ. A presente invenção abrange um processo para preparar a forma F9 do Febuxostat que compreende converter em pasta fluída a forma F3 do Febuxostat em dimetilsulfóxido ("DMSO"). A conversão em pasta fluída pode ser feita a uma temperatura tal como próxima da temperatura ambiente. O processo pode ainda compreender uma etapa de manutenção durante um período de tempo de cerca de 1 hora a cerca de 48 horas, por exemplo, cerca de 46 horas. A forma cristalina obtida pode ainda ser isolada, por exemplo, por filtração. 22 ΕΡ2398784Β1 A presente invenção abrange Febuxostat cristalino, designado por forma Fll. A forma Fll pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de pó de raios X com picos a: 4,3°, 6,0°, 8,6°, 11,4° e 12,2°±0,2° 2Θ; um padrão de difração de pó de raios X substancialmente como representado na Figura 28; e uma combinação dos mesmos. A forma Fll do Febuxostat como definida em quaisquer dos dados anteriores, pode ainda ser caracterizada por picos XRPD adicionais a 17,1 e 25,4°±0,2° 2 Θ. A presente invenção também abrange um processo para preparar a forma Fll do Febuxostat que compreende precipitar Febuxostat a partir de tert-butanol. A precipitação pode compreender dissolver Febuxostat em tert-butanol; e liofilizar para obter a forma cristalina Fll de febuxostat. A etapa de dissolução pode ser feita por aquecimento a uma temperatura, tal como de cerca de 35°C a cerca de 82°C, ou de cerca de 35°C a cerca de 40°C. A liofilização é tipicamente feita por um processo que compreende arrefecer a solução para obter uma mistura congelada, e evaporar o solvente enquanto mantém a mistura congelada a baixas temperaturas. A etapa de liofilização pode ser feita em vácuo, a uma pressão de cerca de 2 mm Hg a cerca de 14,8 mm Hg. O arrefecimento pode ser feito a uma temperatura tal como de cerca de 0°C a cerca de - 50°C, ou de cerca de -6°C a cerca de -42°C. A presente invenção abrange Febuxostat cristalino, designado por forma F12. A forma F12 pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de pó de raios X com picos a: 3,9°, 7,9°, 10,0°, 11,7° e 12,9°±0,2° 2Θ; um padrão de difração de pó de raios X substancialmente como representado na Figura 29; e uma combinação dos mesmos. A forma F12 do Febuxostat como 23 ΕΡ2398784Β1 definida em quaisquer dos dados anteriores, pode ainda ser caracterizada por picos XRPD adicionais a 15,7°, 16,2°, 17,6o, 19,9o e 22,8°±0,2o 2Θ. A presente invenção também abrange um processo para preparar a forma F12 do Febuxostat que compreende cristalizar Febuxostat a partir de uma mistura de dioxano e água. A cristalização pode compreender dissolver o Febuxostat em dioxano próximo da temperatura ambiente; e adicionar água para obter dita forma cristalina. 0 processo pode ainda compreender uma etapa de manutenção a uma temperatura tal como próxima da temperatura ambiente, durante um período de tempo de cerca de 1 hora a cerca de 12 horas, por exemplo, durante cerca de 2 horas. A forma cristalina obtida pode ainda ser isolada, por exemplo, por filtração. A presente invenção abrange Febuxostat cristalino, designado por forma F13. A forma F13 pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de pó de raios X com picos a: 2,9°, 5,8° O 00 15,2° e 19,2°±0,2o 2Θ; em padrão de difração de pó de raios X substancialmente como representado na Figura 30; e combinações dos mesmos. A forma F13 do Febuxostat como definida em quaisquer dos dados anteriores, pode ainda ser caracterizada por picos XRPD adicionais a 16,8°, 17,5°, 19,9°, 20,4° e 22,8°±0,2° 2Θ. A presente invenção abrange um processo para preparar forma F13 do Febuxostat qe compreende cristalizar Febuxostat a partir do clorofórmio. A cristalização pode compreender dissolver Febuxostat em clorofórmio para obter uma mistura; precipitar o Febuxostat; e isolar o precipitado obtido. A precipitação pode ser feita adicionando um hidrocarboneto Cs-Cs, tal como n-heptano ou 24 ΕΡ2398784Β1 n-hexano à mistura da reação ou por aquecimento; arrefecimento; e opcionalmente mantendo a mistura. 0 aquecimento pode ser feito a uma temperatura tal como próxima da temperatura de refluxo durante um período de tempo de cerca de 1 minuto a cerca de 1 hora, ou durante cerca de 20 minutos. O arrefecimento pode ser feito a uma temperatura tal como cerca de 40 °C a cerca de 0°C, ou próxima da temperatura ambiente. A manutenção é tipicamente feita a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 40°C durante um período de tempo tal como cerca de 1 minuto a cerca de 24 horas, por exemplo, durante cerca de 1,25 horas. O isolamento do precipitado pode ser feito por filtração. A presente invenção abrange Febuxostat cristalino, designado por forma F14. A forma F14 pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de pó de raios X com picos a: 3,2°, 5,1° 7 Ω0 f ' r u ! 11,8° e 25,5°±0,2 0 2 Θ; um padrão de difração de pó de raios X substancialmente como representado na Figura 31; e combinações dos mesmos. A presente invenção também abrange um processo para preparar a forma F14 do Febuxostat que compreende cristalizar Febuxostat a partir de uma mistura que compreende clorofórmio e um hidrocarboneto Cs-Cs ou água. A cristalização pode compreender dissolver Febuxostat em clorofórmio; e adicionar um solvente selecionado de: água e um hidrocarboneto C5-Cs para obter dita forma cristalina. Hidrocarbonetos Cs-Cs adequados incluem, por exemplo, n-heptano e n-hexano. O processo pode ainda compreender manter a mistura, por exemplo, próxima da temperatura ambiente, durante um período de tempo tal como cerca de 1 hora a cerca de 24 25 ΕΡ2398784Β1 horas, ou cerca de 1 hora a cerca de 5 horas. A forma cristalina obtida pode ainda ser isolada, por exemplo, por filtração e secagem.

As formas cristalinas anteriores do Febuxostat podem ser utilizadas na preparação de uma composição farmacêutica que compreende qualquer uma, ou combinações de, das formas do Febuxostat descritas anteriormente, e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável. A presente invenção providencia ainda 1) uma composição farmacêutica que compreende qualquer uma, ou combinação, das formas cristalinas do Febuxostat descritas anteriormente e um excipiente farmaceuticamente aceitável; 2) a utilização de qualquer uma das composições farmacêuticas anteriores para o tratamento de hiperuricémia em pacientes com gota e 3) métodos de tratamento de um paciente com gota, compreendendo administrar a dito paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende qualquer uma, ou combinações, das formas do Febuxostat descritas aqui. A composição farmacêutica da presente invenção pode estar numa forma sólida ou liquida. Se a composição farmacêutica está numa forma líquida, a única, ou combinação, das formas cristalinas do Febuxostat descritas anteriormente são retidas como sólido(s) na composição farmacêutica líquida, por exemplo, como uma suspensão.

Tendo descrito a invenção com referência a certas modalidades preferidas, outras modalidades tornar-se-ão aparentes da pessoa habilitada na arte a partir da consideração da especificação. A invenção é ainda definida por referência aos exemplos seguintes que descrevem com detalhe a preparação da composição e métodos de utilização 26 ΕΡ2398784Β1 da invenção. Será aparente para aqueles habilitados na arte que muitas modificações, tanto aos materiais como aos métodos, podem ser praticadas sem sair do âmbito da invenção.

Instrumentação

Difração de pó de raios X: A difração de pó de raios X foi realizada num difratómetro de pó de raios X Bruker modelo D8 advance equipado com um detetor olho de lince ou um difratómetro de pó ARL modelo XTRA-019, equipado com um suporte de amostras de alumínio padrão redondo com uma placa de quartzo de fundo zero redonda. Os parâmetros de digitalização utilizados foram: radiação Καί do cobre (X=l,5418 Á) , alcance: 2-40 graus 2Θ; modo de digitalização: digitalização contínua.

As posições dos picos foram determinadas utilizando pó de silicone como padrão interno numa mistura com a amostra medida. A posição do pico de silicone (111) foi corrigida para ser 28,45 graus dois teta. As posições dos picos foram corrigidas respetivamente, (não foram realizadas correções nos difratogramas apresentados nas figuras). Espectros 13C NMR: 13C NMR a 125 MHz utilizando o Bruker Avance 11+ 500. Sonda SB utilizando rotores de 4 mm. O ângulo mágico foi estabelecido utilizando KBr. A homogeneidade do campo magnético foi verificada utilizando adamantano. Os parâmetros para a polarização cruzada foi otimizada utilizando glicina. A referência espectral estabelecida de acordo com a glicina como padrão externo (176,03 ppm para sinal baixo de carboxilo campo). 27 ΕΡ2398784Β1 A taxa de rotação do ângulo mágico: Programa de pulso 11 kHz: cp com tppml5 durante o tempo de atraso da separação: 5 segundos (exceto para as formas F7, F8 e F9 do Febuxostat, em que o tempo de atraso foi 2 segundos) Tempo de contacto: 2 milisegundos. Número de digitalizações: 1024 (exceto para as formas F8 e F9 do Febuxostat, em que o número de digitalizações foi 2048). O termo "V" refere-se a ml de solvente ou antisolvente por g de material de partida do Febuxostat.

Exemplos

Exemplo 1: Preparação da forma F1 do Febuxostat O Febuxostat (1 g) foi colocado num frasco de fundo redondo de 5 0 ml equipado com um agitador magnético e um condensador de refluxo. O metilisobutilquetona (MIBK) (10 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida até refluxo utilizando um banho de óleo para originar uma solução amarelada clara. Depois, o aquecimento foi interrompido, o banho de óleo foi removido e deixou-se a mistura arrefecer à temperatura ambiente e agitada à RT durante 1,5 horas. Um precipitado branco formado durante o arrefecimento. A mistura foi depois filtrada e o sólido separado foi lavado com MIBK (1 ml) para providenciar um sólido branco húmido (0,64 g). Uma porção (0,44 g) foi seca em vácuo a 50°C durante mais de 22,5 horas para providenciar o produto como um sólido branco (0,33 g).

Exemplo 2: Preparação da forma F2 do Febuxostat O Febuxostat (1 g) foi colocado num frasco de fundo 28 ΕΡ2398784Β1

redondo de 250 ml equipado com um agitador magnético. O metiletilquetona (MEK) (35 ml, 35V) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à RT para originar uma solução amarelada clara. Foi adicionado n-heptano (175 ml) e a solução resultante foi agitada à RT durante mais de 20 horas. A mistura foi depois filtrada para providenciar um sólido branco húmido (1,03 g), que foi depois seco em vácuo a 40°C durante mais de 24 horas para originar um sólido branco (0,43 g).

Exemplo 3: Preparação da forma F2 do Febuxostat

O Febuxostat (0,5 g) foi colocado num frasco de fundo redondo de 250 ml equipado com um agitador magnético. A acetona (11,5 ml, 23 V) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada à RT para originar uma solução amarelada clara. Foi adicionado n-heptano (126,5 ml, 253 V) e a solução resultante foi agitada à RT durante mais de 16,25 horas. A mistura foi depois filtrada para providenciar um sólido branco húmido (0,31 g). O sólido foi seco em vácuo a 50°C durante mais de 22 horas para providenciar um sólido branco (0,23 g).

Exemplo 4: Preparação da forma F2 do Febuxostat

Uma mistura do Febuxostat (0,5 g) e acetona (12,5 ml, 25V) foi preparada para obter uma solução amarela. Foi adicionado n-hexano (75 ml, 150 V) à solução e foi formada uma suspensão branca. A suspensão foi agitada durante 3 horas a 25°C, a qual foi filtrada. O sólido filtrado foi analizado por XRD e foi obtida a forma F2.

Exemplo 5: Preparação da forma F2 do Febuxostat

Uma mistura do Febuxostat (0,5 g) e acetona (12,5 ml, 29 ΕΡ2398784Β1 25 V) foi preparada para obter uma solução amarela. Foi adicionado n-hexano (75 ml, 150 V) à solução e foi formada uma suspensão branca. A suspensão foi agitada durante 3 horas a 25°C, a qual foi filtrada. O bolo do filtro assim obtido foi seco durante 16 horas a 50°C. O sólido foi analizado por XRD e foi obtida a forma F2.

Exemplo 6: Preparação da forma F2 do Febuxostat A forma cristalina F3 do Febuxostat (1,00 g) foi colocada num frasco de fundo redondo de 50 ml equipado com um agitador magnético. Foi adicionado DCM (15 ml, 15 V) e a mistura resultante (uma pasta fluida branca) foi agitada à RT durante 25 horas. A mistura foi depois filtrada para providenciar um sólido branco húmido (0,81 g) . Uma porção (0,15 g) do sólido húmido foi retirada para análise de polimorfismo e foi identificada como a forma F2 do Febuxostat, e o resto foi seco em vácuo a 50°C durante mais de 18 horas para providenciar um sólido branco (0,50 g).

Exemplo 7: Preparação da forma F3 do Febuxostat

Uma mistura do Febuxostat (96 g) e EtOH (770 ml, 8 V) foi aquecida a 78°C para formar uma solução amarela. A solução foi depois arrefecida a 5°C e foi obtida uma suspensão creme. A suspensão foi agitada durante 1 hora a 5°C, a qual foi filtrada. O bolo do filtro assim obtido foi seco durante 16 horas a 40°C.

Exemplo 8: Preparação da forma F4 do Febuxostat A F3 do Febuxostat (0,50 g) foi colocada num frasco de fundo redondo de 50 ml equipado com um agitador magnético. Foi adicionado ácido acético ("AcOH") (7,5 ml, 15 V) e a mistura (uma pasta fluida branca) foi agitada à RT durante 30 ΕΡ2398784Β1 mais de 25 horas. A mistura foi depois filtrada para originar um sólido branco húmido (0,49 g). O sólido húmido foi analizado por XRD.

Exemplo 9: Preparação da forma F4 do Febuxostat O Febuxostat (0,50 g) foi colocado num frasco de fundo redondo de 50 ml eguipado com um agitador magnético e um condensador de refluxo. Foi adicionado AcOH (10 ml, 20 V) enguanto o aguecimento até ao refluxo num banho de óleo, para originar uma solução amarelada clara. Depois o aquecimento foi interrompido, o banho de óleo foi removido e deixou-se a mistura arrefecer à temperatura ambiente. Depois de 3,5 horas de agitação à temperatura ambiente, foi recolhido um sólido branco húmido (0,51 g) por filtração. O sólido húmido foi analizado por XRD.

Exemplo 10: Preparação da forma F5 do Febuxostat O Febuxostat (0,50 g) foi colocado num frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com um agitador magnético. Foi adicionada dimetilacetamida ("DMA") (0,5 ml, 1 V) e a mistura foi agitada à RT para originar uma solução amarelada clara. Foi adicionado n-heptano (10 ml, 20 V) , e a mistura clara resultante foi agitada à RT durante mais de 43 horas. Durante este tempo formou-se um precipitado. O precipitado foi separado por filtração para providenciar um sólido húmido. 0 sólido húmido foi analizado por XRD.

Exemplo 11: Preparação da forma F6 do Febuxostat

Uma mistura do Febuxostat (0,5 g) e clorofórmio (4,5 ml, 9 V) foi aquecida a 61°C (refluxo) para obter uma solução amarela. A solução foi depois arrefecida para 25°C foi obtida uma suspensão branca. A suspensão foi depois 31 ΕΡ2398784Β1 agitada durante 1 hora a 25°C, a qual foi filtrada. 0 sólido filtrado foi analizado por XRD.

Exemplo 12: Preparação da forma F7 do Febuxostat 0 Febuxostat (0,50 g) foi colocado num frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com um agitador magnético. Foi adicionada dimetilformamida ("DMF") (1 ml, 2 V) e a mistura foi agitada à RT para originar uma solução amarelada clara. Foi adicionado n-heptano (20 ml, 40 V) , e a mistura clara resultante foi agitada à RT durante mais de 43,5 horas. Durante este tempo formou-se um precipitado. O precipitado foi separado por filtração para providenciar um sólido húmido. 0 sólido húmido foi analizado por XRD.

Exemplo 13: Preparação da forma F8 do Febuxostat A forma F3 do Febuxostat (0,50 g) foi colocada num frasco para injetáveis de 20 ml equipado com um agitador magnético. Foi adicionado benzoato de metilo (5 ml, 10 V) , e a mistura (uma pasta fluida branca) foi agitada à RT durante mais de 25 horas. Durante este tempo formou-se um precipitado. O precipitado foi separado por filtração para providenciar um sólido húmido (1,35 g) . O sólido foi seco em vácuo a 50 °C durante mais de 17 horas para originar um sólido branco (0,34 g).

Exemplo 14: Preparação da forma F9 do Febuxostat A forma F3 do Febuxostat (0,50 g) foi colocada num frasco para injetáveis de 20 ml equipado com um agitador magnético. Foi adicionado dimetilsulfóxido ("DMSO") (2,5 ml, 5 V, e a mistura foi agitada à RT durante mais de 46 horas. Durante este tempo formou-se um precipitado. O precipitado foi separado por filtração para providenciar um 32 ΕΡ2398784Β1 sólido húmido (0,27 g) . O sólido húmido foi analizado por XRD .

Exemplo 15: Preparação da forma FIO do Febuxostat O Febuxostat (20,00 g) foi colocado num frasco de fundo redondo de 1 L equipado com um agitador magnético e um condensador de refluxo. Foi adicionada MIBK (200 ml, 10 V). A mistura foi aquecida até ao refluxo num banho de óleo e agitada até ao refluxo durante 5 minutos para formar uma solução. Foi adicionado n-heptano (300 ml, 15 V) à solução amarelada clara, em porções durante 10 minutos e formou-se um precipitado branco. Depois, o aquecimento foi interrompido e deixou-se a mistura arrefecer e agitar à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Formou-se um sólido branco húmido que foi recolhido (32,36 g) por filtração. A amostra foi seca em vácuo a 50°C durante mais de 24 horas para originar um sólido branco (17,07 g) .

Exemplo 16: Preparação da forma F10 do Febuxostat O Febuxostat (5,00 g) foi colocado num frasco de fundo redondo de 500 ml equipado com um agitador magnético e um condensador de refluxo. Foi adicionada MIBK (50 ml, 10 V) . A mistura foi aquecida até ao refluxo num banho de óleo e agitada até ao refluxo durante 5 minutos. Foi adicionado n-hexano (150 ml, 30 V) à solução amarelada clara resultante, em porções durante 10 min e formou-se um precipitado branco. Depois, o aquecimento foi interrompido e deixou-se a mistura arrefecer e agitar à temperatura ambiente durante 1 hora. Formou-se um sólido branco húmido que foi recolhido (5,04 g) por filtração. A amostra foi seca em vácuo a 50°C durante mais de 23,5 horas para originar um sólido branco (4,15 g) . 33 ΕΡ2398784Β1

Exemplo 17: Preparaçao da forma Fll do Febuxostat 0 Febuxostat (5,00 g) foi dissolvido em tert-butanol (500 g) a 35°C-40°C. A solução clara incolor foi liofilizada a -42°C-(-6°C) em vácuo de 2-14.8 mmHg durante 24 horas. Foi recolhido um sólido branco volumoso (5,5 g) .

Exemplo 18: Preparação da forma F12 do Febuxostat O Febuxostat (1,00 g) foi dissolvido em dioxano (8 ml, 8 V) num num frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com um agitador magnético. Foi adicionada água da torneira (8 ml, 8 V) à solução clara e formado um precipitado branco. A mistura foi agitada à RT durante mais de 2 horas. Durante este tempo formou-se um precipitado. O precipitado foi separado por filtração para providenciar um sólido húmido (2,43 g) .

Exemplo 19: Preparação da forma F13 do Febuxostat 0 Febuxostat (5,00 g) foi dissolvido em CHC13 (250 ml, 50 V) a cerca de 25°C num frasco de fundo redondo de 1 L equipado com um agitador magnético. Foi adicionado n-hexano (250 ml; 50 V) para formar precipitação branca. A mistura obtida foi agitada durante umas 2,5 horas adicionais a cerca de 25°C e filtrada para originar um sólido branco húmido (7,15 g).

Exemplo 20: Preparação da forma F13 do Febuxostat

Uma mistura do Febuxostat (5,00 g) e CHCI3 (55 ml, 11 V) foi aquecida até ao refluxo num banho de óleo num frasco de fundo redondo de 250 ml equipado com um agitador magnético e um condensador de refluxo. Após 20 minutos de agitação no refluxo, o aquecimento foi interrompido, o 34 ΕΡ2398784Β1 banho de óleo foi removido e deixou-se a mistura arrefecer e agitar à temperatura ambiente durante mais de 1,25 horas. Formou-se um precipitado branco durante o arrefecimento. A mistura foi filtrada para originar um sólido branco húmido (4,70 g) .

Exemplo 21: Preparação da forma F14 do Febuxostat O Febuxostat (1,00 g) foi dissolvido em CHCI3 (50 ml, 50 V) num frasco de fundo redondo de 500 ml equipado com um agitador magnético. Foi adicionado à solução amarelada clara, n-heptano (50 ml, 50 V) e formado um precipitado branco. A mistura foi agitada à RT durante mais de 2,5 horas, e depois foi filtrada para providenciar um sólido branco húmido (0,65 g) . O sólido foi seco em vácuo a 50°C durante mais de 23 horas para originar um sólido branco (0,24 g).

Exemplo 22: Preparação da forma F14 do Febuxostat 0 Febuxostat (1,00 g) foi dissolvido em CHCI3 (50 ml, 50 V) num frasco de fundo redondo de 500 ml equipado com um agitador magnético. Foi adicionado n-hexano (50 ml, 50 V) à solução amarelada clara e formado um precipitado branco. A mistura foi agitada à RT durante mais de 2,5 horas, e depois foi filtrada para providenciar um sólido branco húmido (1,28 g). O sólido foi seco em vácuo a 50°C durante mais de 23 horas para originar um sólido branco (0,55 g).

Exemplo 23: Preparação da forma F14 do Febuxostat O Febuxostat (1,00 g) foi dissolvido em CHCI3 (50 ml, 50V) num frasco de fundo redondo de 1 L equipado com um agitador magnético. Foi adicionada água da torneira (50 ml, 50 V) à solução amarelada clara e formado um precipitado 35 ΕΡ2398784Β1 branco. A mistura foi agitada à RT durante mais de 2,5 horas, e depois foi filtrada para originar 0,72 g de sólido branco húmido. O sólido foi seco em vácuo a 50°C durante mais de 23 horas para originar um sólido branco (0,15 g) .

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Claims

ΕΡ2398784Β1 REIVINDICAÇÕES 1. A forma cristalina do Febuxostat, designada por forma FIO, caracterizada por dados selecionados a partir de: (a) um padrão de difração de pó de raios X com picos a 6,7°, 7,7°, 12,8°, 13,3° e 20,0°±0,2° 2Θ; (b) um espectro 13C NMR no estado sólido com sinais a 112.7, 125,7, 132,4 e 168,3±0,2 ppm; (c) um espectro 13C NMR no estado sólido com diferenças de alterações químicas entre o sinal que exibe a alteração química mais baixa e outro no intervalo de alterações químicas de 100 a 180 ppm de 11.7, 24,7, 31,4 e 67,3±0,1 ppm; e combinações dos mesmos.
2. A forma cristalina do Febuxostat, designada por forma FIO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X com picos a 6,1°, 1,1°, 12,8°, 13,3° e 20,0°±0,2° 2Θ.
3. A forma cristalina do Febuxostat designada por forma FIO, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizada ainda por picos de difração de pó de raios X a 3,3°, 16,3°, 16,9°, 24,5° e 25,8°±0,2° 2Θ.
4. A forma cristalina do Febuxostat, designada por forma FIO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X substancialmente como representado na Figura 8.
5. A forma cristalina do Febuxostat, designada por forma FIO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por um 1 ΕΡ2398784Β1 espectro 13C NMR no estado sólido substancialmente como representado nas Figuras 9 ou 10.
6. Uma forma cristalina do Febuxostat, designada por forma F2, caracterizada por dados selecionados a partir de: (a) um padrao XRD de pó com picos a 3,0°, 5,9°, 8,8°, 11,8° e 12,5°±0,2° 2Θ; (b) um espectro 13C NMR no estado sólido com sinais a 112,3, 163,9, 168,8±0,2 ppm; (c) um espectro 13C NMR no estado sólido com diferenças de alterações químicas entre o sinal que exibe a alteração química mais baixa e outro no intervalo de alterações químicas de 100 a 180 ppm de 11,5, 63,1 e 68,0±0,1 ppm; e combinações dos mesmos.
7. A forma cristalina do Febuxostat, designada por forma F2, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada ainda por picos adicionais de difração de pó de raios X a: 13,1°, 14,7°, 17,5°, 24,4° e 25,2°±0,2° 2Θ.
8. A forma cristalina do Febuxostat, designada por forma F2, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X substancialmente como representado nas Figuras 4 ou 5.
9. A forma cristalina do Febuxostat, designada por forma F2, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por um espectro 13C NMR no estado sólido substancialmente como representado nas Figuras 6 ou 7. 2 ΕΡ2398784Β1
10. Uma composição farmacêutica que compreende a forma cristalina do Febuxostat de qualquer uma das reivindicações precedentes, e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
11. A forma cristalina do Febuxostat de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9 para utilização como uma formulação farmacêutica.
12. Um processo para preparar uma formulação farmacêutica que compreende combinar a forma cristalina do Febuxostat de qualquer uma das reivindicações 1-9, com, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
13. A forma cristalina de acordo com qualquer das reivindicações 1-9 para utilização no tratamento de hiperuricémia em pacientes com gota.
14. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10 para utilização no tratamento de um paciente com gota. Lisboa, 11 de Dezembro de 2012 3