CN102803240A - 非布索坦的晶形 - Google Patents

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Abstract

本发明制备和表征了非布索坦的新形式。这些形式可用于例如对痛风患者的高尿酸血症的长期治疗。

Description

非布索坦的晶形
发明领域
本发明包括2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲噻唑-5-甲酸的晶形(crystalline form)。
发明背景
具有下式的非布索坦-2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲噻唑-5-甲酸，
为黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，其为痛风患者的高尿酸血症的长期治疗所需。非布索坦不推荐用于治疗无症状性高尿酸血症。非布索坦以片剂形式给药，以
Figure BPA00001514091900012
的名称销售于美国和欧盟。
PCT公开号WO 1992/109279描述了非布索坦。PCT公开号WO1999/065885、PCT公开号WO 2003/082279、PCT公开号WO2008/067773、CN 100546985、CN 101139325、CN 101085761、CN101412700、CN 101386605、CN 101648926、CN 101671314、CN101684107和Hetrocycles，47，2，857-864描述了包括A、B、C、D、G、H、I、J、K和M形式(form)的非布索坦晶形，以及非晶形式。
本发明涉及非布索坦-2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲噻唑-5-甲酸的固态物理性质。这些性质可通过控制获得固态2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲噻唑-5-甲酸的条件而影响。
多形性(不同晶形的出现)是一些分子和分子络合物的性质。单个分子可产生多种多形体，所述多形体具有不同晶体结构和物理性质如熔点、热性能(例如由热重分析-“TGA”，或差示扫描量热法-“DSC”测量)、X射线衍射图、红外吸收指纹和固态NMR光谱。一种或多种这些技术可用来区分化合物的不同的多形性形式。
发现药学产品的新的多形性形式和溶剂化物可提供具有期望的加工性质的材料，所述性质如易处理、易加工、储存稳定性、易提纯或作为促进转化为其它多形性形式的期望的中间体晶形。药学上有用的化合物的新的多形性形式和溶剂化物也可提供机会以改进药学产品的性能特征。它扩大了制剂科学家为了制剂最佳化而可用的全部材料，例如通过提供具有不同性质(例如更好的加工或处理特征、改进的溶解情况(profile)或改进的贮藏期限)的产品。至少因这些理由，需要非布索坦另外的多形体。
发明内容
在一个实施方案中，本发明包括称为形式F1的结晶非布索坦。形式F1可由选自以下的数据表征：在5.8°、6.8°、8.1°、11.8°和17.4°±0.2°2θ有峰的粉末XRD图案；基本如图1描绘的XRPD图案；在123.8、163.1和168.5±0.2ppm有信号的固态13C NMR光谱；在100至180ppm的化学位移范围内在呈现最低化学位移的信号和另一个信号之间的化学位移差为23.4、62.7和68.1±0.1ppm的固态13C NMR光谱；基本如图2或3描绘的固态13C NMR光谱；和它们的组合。
在另一个实施方案中，本发明包括称为形式F2的结晶非布索坦。形式F2可由选自以下的数据表征：在3.0°、5.9°、8.8°、11.8°和12.5°±0.2°2θ有峰的粉末XRD图案；基本如图4或图5描绘的XRPD图案；在112.3、163.9、168.8±0.2ppm有信号的固态13C NMR光谱；在100至180ppm的化学位移范围内在呈现最低化学位移的信号和另一个信号之间的化学位移差为11.5、63.1和68.0±0.1ppm的固态13CNMR光谱；基本如图6或7描绘的固态13C NMR光谱；和它们的组合。
在另一个实施方案中，本发明包括称为形式F10的结晶非布索坦。形式F10可由选自以下的数据表征：在6.7°、7.7°、12.8°、13.3°和20.0°±0.2°2θ有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图8描绘的X射线粉末衍射图案；在112.7、125.7、132.4和168.3±0.2ppm有信号的固态13CNMR光谱；在100至180ppm的化学位移范围内在呈现最低化学位移的信号和另一个信号之间的化学位移差为11.7、24.7、31.4和67.3±0.1ppm的固态13C NMR光谱；基本如图9或10描绘的固态13C NMR光谱；和它们的组合。
在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包含上述非布索坦晶形的任一种或组合，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一实施方案中，本发明提供任一种上述药物组合物用于治疗痛风患者的高尿酸血症的用途。在另一实施方案中，本发明提供一种治疗痛风患者的高尿酸血症的方法，该方法包含给予痛风患者治疗有效量的至少一种上述药物组合物。在另一实施方案中，本发明提供任一种上述非布索坦形式用于制造治疗痛风患者的高尿酸血症的药物的用途。
附图简述
图1显示非布索坦形式F1的X射线粉末衍射图。
图2显示非布索坦形式F1在0-200ppm范围的固态13C NMR光谱。
图3显示非布索坦形式F1在100-200ppm范围的固态13C NMR光谱。
图4显示非布索坦形式F2的X射线粉末衍射图。
图5显示非布索坦形式F2的X射线粉末衍射图。
图6显示非布索坦形式F2在0-200ppm范围的固态13C NMR光谱。
图7显示非布索坦形式F2在100-200ppm范围的固态13C NMR光谱。
图8显示非布索坦形式F10的X射线粉末衍射图。
图9显示非布索坦形式F10在0-200ppm范围的固态13C NMR光谱。
图10显示非布索坦形式F10在100-200ppm范围的固态13C NMR光谱。
图11显示非布索坦形式F3的X射线粉末衍射图。
图12显示非布索坦形式F3在0-200ppm范围的固态13C NMR光谱。
图13显示非布索坦形式F3在100-200ppm范围的固态13C NMR光谱。
图14显示非布索坦形式F4的X射线粉末衍射图。
图15显示非布索坦形式F4在0-200ppm范围的固态13C NMR光谱。
图16显示非布索坦形式F4在100-200ppm范围的固态13C NMR光谱。
图17显示非布索坦形式F5的X射线粉末衍射图。
图18显示非布索坦形式F6的X射线粉末衍射图。
图19显示非布索坦形式F7的X射线粉末衍射图。
图20显示非布索坦形式F7在0-200ppm范围的固态13C NMR光谱。
图21显示非布索坦形式F7在100-200ppm范围的固态13C NMR光谱。
图22显示非布索坦形式F8的X射线粉末衍射图。
图23显示非布索坦形式F8在0-200ppm范围的固态13C NMR光谱。
图24显示非布索坦形式F8在100-200ppm范围的固态13C NMR光谱。
图25显示非布索坦形式F9的X射线粉末衍射图。
图26显示非布索坦形式F9在0-200ppm范围的固态13C NMR光谱。
图27显示非布索坦形式F9在100-200ppm范围的固态13C NMR光谱。
图28显示非布索坦形式F11的X射线粉末衍射图。
图29显示非布索坦形式F12的X射线粉末衍射图。
图30显示非布索坦形式F13的X射线粉末衍射图。
图31显示非布索坦形式F14的X射线粉末衍射图。
发明详述
本申请涉及非布索坦的新多形性形式F1至F14。在一些实施方案中，本发明的非布索坦多形体基本不含任何其它多形性形式或特定多形性形式。特别地，形式F1、F2和F10基本不含任何其它多形体形式或特定多形体形式。在本发明的任何实施方案中，用“基本不含”意指本发明的所述形式含有20％(w/w)或以下、10％(w/w)或以下、5％(w/w)或以下、2％(w/w)或以下、尤其1％(w/w)或以下、更尤其0.5％(w/w)或以下和最尤其0.2％(w/w)或以下的任何其它多形体或特定的多形体。在其它实施方案中，本发明的非布索坦多形体含有从1％至20％(w/w)、从5％至20％(w/w)或从5％至10％(w/w)的任何其它多形体或特定多形体。
晶形在本文中可认为由图表“描绘”的图形数据表征。这些数据包括，例如粉末X射线衍射图和固态NMR光谱。技术人员将理解，这类数据的图形表示可发生小的变化(例如峰相对强度和峰位置)，原因是诸如仪器响应变化和样品浓度及纯度变化的因素，这对于技术人员是公知的。尽管如此，技术人员将容易能够比较本文图中的图形数据和对未知晶形产生的图形数据并确认是否两组图形数据表征相同的晶形或两种不同的晶形。
除非另外说明，本文使用的XRPD测量用
Figure BPA00001514091900061
波长的铜Kα辐射而取得。
一种物质(thing)，例如反应混合物，在本文中可表征为处于或使之达到“室温，常缩写为RT”。这意指该物质的温度接近或等同于空间(例如物质所在的房间或通风橱)温度。一般地，室温为从约20℃至约30℃、或约22℃至约27℃或约25℃。
在本文中过程或步骤可称为“整夜”进行。这意指在过程或步骤无需积极观察时，跨越夜间时间的时间间隔(例如对于方法或步骤)。该时间间隔为约8至约20小时或约10至18小时，一般约16小时。
除非另外说明，在本文中使用的关于结晶非布索坦的术语“无水”涉及含有通过TGA测量的不多于1.5％(w/w)或不多于1％(w/w)的水或有机溶剂的结晶非布索坦，例如含有通过TGA测量的约0％至约1％(w/w)之间的水或有机溶剂的非布索坦。
除非另外指出，本发明的固态形式可被干燥。干燥可在例如减压升温下进行。晶形可在约40℃至约60℃、或约40℃和约50℃(例如约40℃)下干燥。干燥可在减压(即小于1大气压，例如约10mbar至约100mbar或约10mbar至约25mbar)下进行。干燥可进行约8小时至约36小时或约10小时至约24小时的期间，例如约16小时。干燥可整夜进行。
在本发明的方法中，起始材料非布索坦可根据PCT公开号WO1992/09279(通过引用将其并入本文)所述的方法制备。
WO 1999/065885描述了包括晶形G的非布索坦晶形。非布索坦的形式G显示在约6.86、8.36、9.60、11.76、13.74、14.60、15.94、16.74、17.56、20.00、21.26、23.72、24.78、25.14、25.74、26.06、26.64、27.92、28.60、29.66和29.98°的反射角2θ具有特征峰的X射线粉末衍射图案。
本发明通过提供非布索坦的新晶形F1至F14解决(address)本领域的需求，该非布索坦形式与已知的非布索坦形式相比具有至少一种或多种有利性质。特别地，本发明的固态形式可具有改进的特征如：较高的结晶度、溶解性、溶解速率、多形性转化和/或脱水的形态、热和机械稳定性、储存稳定性、低剩余溶剂含量、较低的吸湿度、流动性和有利的加工和处理特征如压缩性和容积密度。
本发明提供称为形式F1的结晶非布索坦。形式F1可由选自以下的数据表征：在5.8°、6.8°、8.1°、11.7°和17.4°±0.2°2θ有峰的粉末XRD图案；在5.8°、6.8°、8.1°、11.8°和17.4°±0.2°2θ有峰的粉末XRD图案；基本如图1描绘的XRPD图案；在123.8、163.1和168.5±0.2ppm有信号的固态13C NMR光谱；在100至180ppm的化学位移范围内在呈现最低化学位移的信号和另一个信号之间的化学位移差为23.4、62.7和68.1±0.1ppm的固态13C NMR光谱；基本如图2或3描绘的固态13C NMR光谱；和它们的组合。在100至180ppm的化学位移区域呈现最低化学位移的信号一般在100.4±1ppm。任一项上述数据定义的非布索坦形式F1可进一步由在4.7°、9.4°、14.2°、16.2°和25.8°±0.2°2θ有另外的峰的XRPD图案表征。或者，任一项上述数据定义的非布索坦形式F1可进一步由在4.6°、9.3°、14.2°、16.2°和25.8°±0.2°2θ有另外的峰的XRPD图案表征。
一般地，非布索坦形式F1基本不含形式G，尤其，形式F1的粉末XRD图案在21.3°、24.8°和25.1°±0.2°2θ无任何峰。
非布索坦形式F1具有选自以下至少一项的有利性质：化学纯度、流动性、溶解性、形态或晶体属性、稳定性-如储存稳定性、脱水稳定性、多形性转化稳定性、低吸湿性、低剩余溶剂含量。
非布索坦形式F1可通过使非布索坦从甲基异丁基酮(“MIBK”)结晶制备。该方法可包含将非布索坦溶于MIBK以获得混合物；将非布索坦沉淀；并分离获得的沉淀物。该沉淀可包含加热；冷却；和任选地保持该混合物。可进行加热至约回流温度，并可进行冷却至约40℃到约0℃的温度或至约室温。所述保持一般在约室温的温度下进行约1至约24小时或约1至约12小时，例如约1.5小时的时间。沉淀的分离可通过过滤和用溶剂如MIBK洗涤进行。任选地，将分离的沉淀物进一步干燥。
本发明提供称为形式F2的结晶非布索坦。形式F2可由选自以下的数据表征：在2.9°、5.9°、8.7°、11.8°和12.5°±0.2°2θ有峰的粉末XRD图案；在3.0°、5.9°、8.8°、11.8°和12.5°±0.2°2θ有峰的粉末XRD图案；基本如图4或图5描绘的XRPD图案；在112.3、163.9、168.8±0.2ppm有信号的固态13C NMR光谱；在100至180ppm的化学位移范围内在呈现最低化学位移的信号和另一个信号之间的化学位移差为11.5、63.1和68.0±0.1ppm的固态13C NMR光谱；基本如图6或7描绘的固态13C NMR光谱；和它们的组合。在100至180ppm的化学位移区域呈现最低化学位移的信号一般在100.8±0.1ppm。任一项上述数据定义的非布索坦形式F2可进一步由在13.1°、14.7°、17.5°、24.4°和25.2°±0.2°2θ的另外的XRPD峰表征。或者，任一项上述数据定义的非布索坦形式F2可进一步由在13.1°、14.6°、17.6°、24.4°和25.5°±0.2°2θ的另外的XRPD峰表征。
非布索坦形式F2可以是无水的。
非布索坦形式F2具有选自以下至少一项的有利性质：化学纯度、流动性、溶解性、形态或晶体属性、稳定性-如储存稳定性、脱水稳定性、多形性转化稳定性、低吸湿性、低剩余溶剂含量。特别地，本发明的结晶非布索坦形式F2与非布索坦的其它晶形如形式A、B和C相比具有有利的形态。非布索坦的形式A、B和C全部为针状，而非布索坦形式F2具有片状形态，因此具有更好的技术性质，如压实性，这可对例如片剂制剂较好。
非布索坦形式F2可通过使非布索坦从混合物结晶制备，该混合物包含选自以下的溶剂：与C5至C8烃结合的甲乙酮(“MEK”)和丙酮。
可在室温温度下进行的结晶一般包含将非布索坦溶于选自以下的溶剂：MEK和丙酮；和添加C5至C8烃(如正庚烷或正己烷)，以获得包含非布索坦晶形F2的混合物。该混合物可在约室温下保持约1小时至约48小时或约1小时至约24小时的时间。获得的晶形可进一步回收，例如通过过滤和干燥。
上述非布索坦形式F2也可通过以下方法制备，所述方法包含将以下定义的非布索坦形式F3在大约室温下于二氯甲烷(“DCM”)中调成浆料，以获得混合物。该混合物可保持约1小时至约48小时，例如约25小时的时间。获得的晶形可进一步分离，例如通过过滤。分离的晶形进一步干燥。
本发明包括称为形式F10的结晶非布索坦。形式F10可由选自以下的数据表征：在6.7°、7.7°、12.8°、13.3°和20.0°±0.2°2θ有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图8描绘的X射线粉末衍射图案；在112.7、125.7、132.4和168.3±0.2ppm有信号的固态13C NMR光谱；在100至180ppm的化学位移范围内在呈现最低化学位移的信号和另一个信号之间的化学位移差为11.7、24.7、31.4和67.3±0.1ppm的固态13CNMR光谱；基本如图9或10描绘的固态13C NMR光谱；和它们的组合。在100至180ppm的化学位移区域呈现最低化学位移的信号一般在101.0±1ppm。任一项上述数据定义的非布索坦形式F10可进一步由在3.3°、16.3°、16.9°、24.5°和25.8°±0.2°2θ的另外的XRPD峰表征。
非布索坦形式F10可以是无水的。
非布索坦形式F10具有选自以下至少一项的有利性质：化学纯度、流动性、溶解性、形态或晶体属性、稳定性-如储存稳定性、脱水稳定性、多形性转化稳定性、低吸湿性、低剩余溶剂含量。特别地，本发明的结晶非布索坦形式F10与其它晶形相比在乙醇中具有更好的溶解性。
本发明也包括用于制备非布索坦形式F10的方法，该方法包含使非布索坦从含有甲基异丁基酮(“MIBK”)和C5-C8烃的混合物结晶。
结晶可包含将非布索坦溶于MIBK；和添加C5-C8烃(如正庚烷或正己烷)，以获得包含所述晶形的混合物。C5-C8烃的添加可在约回流温度逐滴进行。溶解一般在加热例如至约回流温度时进行。
该方法还可包含冷却至约40℃到约0℃的温度或至约室温。获得的晶形可进一步分离，例如通过过滤和干燥。
本发明提供称为形式F3的结晶非布索坦。形式F3可由选自以下的数据表征：在8.2°、9.5°、12.9°、17.1°和19.2°±0.2°2θ有峰的粉末XRD图案；基本如图11描绘的XRPD图案；在131.4、162.3和165.4±0.2ppm有信号的固态13C NMR光谱；在100至180ppm的化学位移范围内在呈现最低化学位移的信号和另一个信号之间的化学位移差为30.3、61.2和64.3±0.1ppm的固态13C NMR光谱；基本如图12或13描绘的固态13C NMR光谱；和它们的组合。在100至180ppm的化学位移区域呈现最低化学位移的信号一般在101.0±1ppm。任一项上述数据定义的非布索坦形式F3可进一步由在21.6°、23.5°、24.3°、26.0°和26.9°±0.2°2θ的另外的XRPD峰表征。
本发明包括用于制备非布索坦形式F3的方法，所述方法包含使非布索坦从EtOH结晶。结晶可包含：将非布索坦溶于EtOH；加热至诸如回流温度的温度；冷却至诸如约30℃到约0℃的温度或至约15℃到约5℃的温度，例如至约5℃的温度。该方法还可包含在一温度一时间间隔的保持步骤以获得非布索坦的晶形F3，所述温度为比如约0℃-约30℃或温度为约5℃-约15℃，例如温度为约5℃，所述时间间隔为比如约1小时至约48小时或约1小时至约24小时，例如约1.5小时。获得的晶形可进一步回收，例如通过过滤和干燥。
本发明包括称为形式F4的结晶非布索坦。形式F4可由选自以下的数据表征：在7.4°、11.2°、14.8°、16.8°和22.3°±0.2°2θ有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图14描绘的X射线粉末衍射图案；在156.5、170.2和178.4±0.2ppm有信号的固态13C NMR光谱；在100至180ppm的化学位移范围内在呈现最低化学位移的信号和另一个信号之间的化学位移差为55.2、68.9和77.1±0.1ppm的固态13C NMR光谱；基本如图15或16描绘的固态13C NMR光谱；和它们的组合。在100至180ppm的化学位移区域呈现最低化学位移的信号在101.3±1ppm。任一项上述数据定义的非布索坦形式F4可进一步由在11.9°、17.7°、18.4°、23.5°和26.1°±0.2°2θ的另外的X射线粉末衍射图案峰表征。
上述非布索坦形式F4可通过包含使非布索坦从乙酸(“AcOH”)沉淀的方法制备。在一个实施方案中，沉淀可包含将非布索坦形式F3在诸如约室温的温度下在AcOH中调成浆料，以获得混合物。混合物可在约室温下保持一时间间隔，比如约1小时至约48小时或约20小时至约30小时，例如约25小时。
在另一实施方案中，该沉淀包含使非布索坦从AcOH结晶。结晶可包含溶解，一般同时加热至诸如回流温度的温度；然后冷却至诸如约0℃到约40℃的温度或至约室温，以获得所述晶形。该方法还可包含保持步骤，其中冷却的混合物在例如约室温的温度下保持约1小时至约48小时或约1小时至约24小时，例如约3.5小时的时间。获得的晶形可进一步分离，例如通过过滤。
本发明包括称为形式F5的结晶非布索坦。形式F5可由选自以下的数据表征：在5.9°、6.5°、8.5°、11.6°和18.0°±0.2°2θ有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图17描绘的X射线粉末衍射图案；和它们的组合。任一项上述数据定义的非布索坦形式F5可进一步由在11.0°、12.4°、17.5°、20.7°和23.3°±0.2°2θ的另外的XRPD峰表征。
本发明也包括用于制备非布索坦形式F5的方法，所述方法包含使非布索坦从包含二甲基乙酰胺(“DMA”)和正庚烷的混合物结晶。结晶可包含将非布索坦溶于DMA；和添加正庚烷以获得所述晶形。该方法可在约室温下进行。该方法还可包含保持步骤，其中混合物在约室温下保持约1小时至约72小时或约1小时至约48小时，例如约43小时。
本发明包括称为形式F6的结晶非布索坦。形式F6可由选自以下的数据表征：在2.9°、6.4°、9.7°、11.7°和12.8°±0.2°2θ有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图18描绘的X射线粉末衍射图案；和它们的组合。任一项上述数据定义的非布索坦形式F6可进一步由在3.2°、10.2°、15.0°、19.7°和20.3°±0.2°2θ的另外的XRPD峰表征。
本发明包括用于制备非布索坦形式F6的方法，所述方法包含使非布索坦从氯仿结晶。结晶可包含将非布索坦溶于氯仿；加热；然后冷却以获得包含所述晶形的悬浮液。可进行加热至诸如回流温度的温度，且可进行冷却至约40℃到约0℃的温度或至约室温。该方法还可包含保持步骤，其中冷却的混合物在例如约室温下保持比如约1小时至约48小时或约1小时至约24小时，例如约1小时的时间。
获得的晶形可进一步分离，例如通过过滤。
本发明包括称为形式F7的结晶非布索坦。形式F7可由选自以下的数据表征：在6.7°、8.1°、10.1°、12.8°、和18.2°±0.2°2θ有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图19描绘的X射线粉末衍射图案；在128.6、131.3和162.7±0.2ppm有信号的固态13C NMR光谱；在100至180ppm的化学位移范围内在呈现最低化学位移的信号和另一个信号之间的化学位移差为28.5、31.3和62.6±0.1ppm的固态13C NMR光谱；基本如图20或21描绘的固态13C NMR光谱；和它们的组合。在100至180ppm的化学位移区域呈现最低化学位移的信号一般在100.1±1ppm。任一项上述数据定义的非布索坦形式F7可进一步由在15.6°、15.9°、18.8°、23.0°和24.7°±0.2°2θ的另外的XRPD峰表征。
本发明也包括用于制备非布索坦形式F7的方法，该方法包含使非布索坦从包含二甲基甲酰胺(“DMF”)和正庚烷的混合物结晶。一般在约室温下进行的结晶可包含将非布索坦溶于DMF然后添加正庚烷以获得所述晶形。该方法还可包含保持步骤，其中混合物在例如约室温下保持比如约1小时至约72小时或约1小时至约48小时，例如约43.5小时的时间。
本发明包括称为形式F8的结晶非布索坦。形式F8可由选自以下的数据表征：在4.0°、7.3°、7.7°、9.9°和17.3°±0.2°2θ有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图22描绘的X射线粉末衍射图案；在100.0、127.9和134.7±0.2ppm有信号的固态13C NMR光谱；在100至180ppm的化学位移范围内在呈现最低化学位移的信号和另一个信号之间的化学位移差为0.0、27.9和34.7±0.1ppm的固态13C NMR光谱；基本如图23或24描绘的固态13C NMR光谱和它们的组合。在100至180ppm的化学位移区域呈现最低化学位移的信号一般在100.0±1ppm。任一项上述数据定义的非布索坦形式F8可进一步由在11.9°、13.0°、14.5°、16.5°和24.4°±0.2°2θ的另外的XRPD峰表征。
本发明包括用于制备非布索坦形式F8的方法，所述方法包含将非布索坦形式F3在苯甲酸甲酯中调成浆料。调浆可在诸如约室温的温度下进行。可进行保持步骤，其中浆料可在例如约室温下保持约1小时至约48小时，例如约25小时。
获得的晶形可进一步分离，例如通过过滤。分离的晶形可进一步干燥。
本发明包括称为形式F9的结晶非布索坦。形式F9可由选自以下的数据表征：在7.2°、10.7°、14.0°、14.4°和16.3°±0.2°2θ有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图25描绘的X射线粉末衍射图案；在123.1、124.8和132.8±0.2ppm有信号的固态13C NMR光谱；在100至180ppm的化学位移范围内在呈现最低化学位移的信号和另一个信号之间的化学位移差为11.2、12.9和20.9±0.1ppm的固态13C NMR光谱；基本如图26或27描绘的固态13C NMR光谱；和它们的组合。在100至180ppm的化学位移区域呈现最低化学位移的信号一般在111.9±1ppm。任一项上述数据定义的非布索坦形式F9可进一步由在11.9°、17.0°、19.5°、23.7°和26.5°±0.2°2θ的另外的XRPD峰表征。
本发明包括用于制备非布索坦形式F9的方法，该方法包含将非布索坦形式F3在二甲亚砜(“DMSO”)中调成浆料。调浆可在诸如约室温的温度下进行。该方法还可包含保持步骤比如约1小时至约48小时，例如约46小时的时间。获得的晶形可进一步分离，例如通过过滤。
本发明包括称为形式F11的结晶非布索坦。形式F11可由选自以下的数据表征：在4.3°、6.0°、8.6°、11.4°和12.2°±0.2°2θ有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图28描绘的X射线粉末衍射图案；和它们的组合。任一项上述数据定义的非布索坦形式F11可进一步由在17.1°和25.4°±0.2°2θ的另外的XRPD峰表征。
本发明也包括用于制备非布索坦形式F11的方法，该方法包含将非布索坦从叔丁醇沉淀。沉淀可包含将非布索坦溶于叔丁醇；和冻干以获得非布索坦(febuxsostate)晶形F11。溶解步骤可通过加热至比如约35℃到约82℃或约35℃到约40℃的温度进行。冻干一般通过包含冷却溶液的方法进行以获得冷冻的混合物，并在低温保持混合物冷冻的同时蒸发溶剂。冻干步骤可在真空、在约2mm Hg至约14.8mm Hg的压力下进行。可进行冷却至比如约0℃到约-50℃或约-6℃到约-42℃的温度。
本发明包括称为形式F12的结晶非布索坦。形式F12可由选自以下的数据表征：在3.9°、7.9°、10.0°、11.7°和12.9°±0.2°2θ有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图29描绘的X射线粉末衍射图案；和它们的组合。任一项上述数据定义的非布索坦形式F12可进一步由在15.7°、16.2°、17.6°、19.9°和22.8°±0.2°2θ的另外的XRPD峰表征。
本发明也包括用于制备非布索坦形式F12的方法，该方法包含使非布索坦从二氧六环和水的混合物结晶。结晶可包含在约室温下将非布索坦溶于二氧六环；和添加水以获得所述晶形。该方法还可包含保持步骤，温度为比如约室温下，时间为约1小时至约12小时，例如约2小时。获得的晶形可进一步分离，例如通过过滤。
本发明包括称为形式F13的结晶非布索坦。形式F13可由选自以下的数据表征：在2.9°、5.8°、9.8°、15.2°和19.2°±0.2°2θ有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图30描绘的X射线粉末衍射图案；和它们的组合。任一项上述数据定义的非布索坦形式F13可进一步由在16.8°、17.5°、19.9°、20.4°和22.8°±0.2°2θ的另外的XRPD峰表征。
本发明包括用于制备非布索坦形式F13的方法，所述方法包含使非布索坦从氯仿结晶。结晶可包含将非布索坦溶解于氯仿以获得混合物；将非布索坦沉淀；和分离获得的沉淀物。沉淀可通过将C5-C8烃(如正庚烷或正己烷)添加至反应混合物或通过加热；冷却；和任选地保持混合物而进行。可进行加热至诸如约回流温度的温度约1分钟至约1小时或约20分钟的时间。可进行冷却至诸如约40℃到约0℃的温度或约室温下进行。保持一般在约0℃至约40℃的温度进行比如约1分钟至约24小时，例如约1.25小时的时间。沉淀的分离可通过过滤进行。
本发明包括称为形式F14的结晶非布索坦。形式F14可由选自以下的数据表征：在3.2°、5.1°、7.0°、11.8°和25.5°±0.2°2θ有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图31描绘的X射线粉末衍射图案；和它们的组合。
本发明也包括用于制备非布索坦形式F14的方法，该方法包含使非布索坦从含有氯仿和C5-C8烃或水的混合物结晶。结晶可包含将非布索坦溶于氯仿；和添加选自以下的溶剂：水和C5-C8烃，以获得所述晶形。合适的C5-C8烃包括，例如正庚烷和正己烷。
该方法还可包含例如在约室温下保持混合物比如约1小时至约24小时或约1小时至约5小时的时间。获得的晶形可进一步分离，例如通过过滤和干燥。
非布索坦的上述晶形可用于制备药物组合物，该药物组合物包含上述非布索坦形式的任何一种或组合，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明还提供1)一种药物组合物，该药物组合物包含上述非布索坦晶形的任何一种或组合，和药学上可接受的赋形剂；2)任一项上述药物组合物用于治疗痛风患者的高尿酸血症的用途和3)痛风患者的治疗方法，其包含给予所述患者有效量的药物组合物，该药物组合物包含本文所述非布索坦形式的任何一种或组合。
本发明的药物组合物可为固态或液态。若该药物组合物为液态，则上述非布索坦晶形的一种或组合在该液体药物组合物中保持为固体，例如作为悬浮液。
已参考某些优选实施方案描述了本发明，其它实施方案对于本领域技术人员考虑本说明书变得显而易见。本发明进一步参考以下实施例限定，所述实施例详细描述本发明的组合物的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
仪器
X射线粉末衍射：
X射线粉末衍射在Bruker X射线粉末衍射仪(型号D8，预先配备了lynxeye检测器)或ARL粉末衍射仪(型号X′TRA-019，配备具有圆形零背景水晶片的圆形标准铝样品座)上进行。使用的扫描参数为：铜Kα1辐射
Figure BPA00001514091900161
范围：2-40度2θ；扫描方式：连续扫描。
通过使用与测量的样品混合的硅粉作为内标测定峰位置。将硅(111)峰的位置校正为28.45度2θ。将峰的位置分别校正(图中所示的衍射图未进行校正)。
13C NMR光谱：
在125MHz的13C NMR使用Bruker Avance II+500.SB探针使用4mm转子。
幻角(magic angle)用KBr设定。磁场均匀性用金刚烷核对。交叉极化参数用甘氨酸最佳化。
光谱参照(spectral reference)根据甘氨酸作为外标而设定(对于低场(low field)羧基信号为176.03ppm)。
幻角自旋速率：11kHz
脉冲程序：cp，tppm15(在去耦期间)
延迟时间：5秒(除非布索坦的形式F7、F8和F9以外，其中延迟时间为2秒)
接触时间：2毫秒。
扫描数：1024(除非布索坦的形式F8和F9以外，其中扫描数为2048)
术语“V”涉及每g起始材料非布索坦的溶剂或反溶剂的ml。
实施例
实施例1：非布索坦形式F1的制备
将非布索坦(1g)放入配备了磁性搅拌器和回流冷凝器的50ml圆底烧瓶中。添加甲基异丁基酮(MIBK)(10ml)并用油浴将所得混合物加热至回流，以得到澄清的淡黄色溶液。然后，停止加热，除去油浴并使混合物冷却至RT，并在RT下搅拌1.5小时。在冷却期间形成白色沉淀。随后将混合物过滤并用MIBK(1ml)洗涤分离的固体以提供潮湿的白色固体(0.64g)。将一部分(0.44g)在50℃下真空干燥经22.5小时以提供白色固体(0.33g)产物。
实施例2：非布索坦形式F2的制备
将非布索坦(1g)放入配备了磁性搅拌器的250ml圆底烧瓶中。添加甲乙酮(MEK)(35ml、35V)并在RT下搅拌所得混合物，以得到澄清的淡黄色溶液。添加正庚烷(175ml)并在RT下搅拌所得溶液经20小时。随后过滤混合物以提供潮湿的白色固体(1.03g)，随后将该固体在40℃下真空干燥经24小时以得到白色固体(0.43g)。
实施例3：非布索坦形式F2的制备
将非布索坦(0.5g)放入配备了磁性搅拌器的250ml圆底烧瓶中。添加丙酮(11.5ml、23V)并在RT下搅拌所得混合物以得到澄清淡黄色溶液。添加正庚烷(126.5ml、253V)并在RT下搅拌所得溶液经16.25小时。随后过滤混合物以提供潮湿的白色固体(0.31g)。将该固体在50℃下真空干燥经22小时以提供白色固体(0.23g)。
实施例4：非布索坦形式F2的制备
制备非布索坦(0.5g)和丙酮(12.5ml、25V)的混合物以获得黄色溶液。将正己烷(75ml、150V)添加至该溶液并形成白色悬浮液。将该悬浮液在25℃下搅拌3小时，之后将它过滤。过滤的固体通过XRD分析并获得形式F2。
实施例5：非布索坦形式F2的制备
制备非布索坦(0.5g)和丙酮(12.5ml、25V)的混合物以获得黄色溶液。将正己烷(75ml、150V)添加至该溶液并形成白色悬浮液。将该悬浮液在25℃下搅拌3小时，之后将它过滤。将由此获得的滤饼在50℃下干燥16小时。通过XRD分析固体并获得形式F2。
实施例6：非布索坦形式F2的制备
将非布索坦晶形F3(1.00g)放入配备了磁性搅拌器的50ml圆底烧瓶中。添加DCM(15ml、15V)并将所得混合物(白色浆料)在RT下搅拌25小时。随后将混合物过滤以提供潮湿的白色固体(0.81g)。取一部分(0.15g)该潮湿固体进行多形性分析并确定为非布索坦形式F2，将其余在50℃下真空干燥经18小时以提供白色固体(0.50g)。
实施例7：非布索坦形式F3的制备
将非布索坦(96g)和EtOH(770ml、8V)的混合物加热到78℃以形成黄色溶液。随后冷却该溶液至5℃并获得灰白色悬浮液。将该悬浮液在5℃下搅拌1小时，之后将它过滤。将由此获得的滤饼在40℃下干燥16小时。
实施例8：非布索坦形式F4的制备
将非布索坦F3(0.50g)放入配备了磁性搅拌器的50ml圆底烧瓶中。添加乙酸(“AcOH”)(7.5ml、15V)并将混合物(白色浆料)在RT下搅拌经25小时。随后将该混合物过滤以得到潮湿的白色固体(0.49g)。潮湿的固体通过XRD分析。
实施例9：非布索坦形式F4的制备
将非布索坦(0.50g)放入配备了磁性搅拌器和回流冷凝器的50ml圆底烧瓶中。在油浴上加热至回流的同时添加AcOH(10ml、20V)，以得到澄清的淡黄色溶液。然后停止加热，除去油浴并使混合物冷却至RT。在RT下搅拌3.5小时后，通过过滤收集潮湿的白色固体(0.51g)。该潮湿固体通过XRD分析。
实施例10：非布索坦形式F5的制备
将非布索坦(0.50g)放入配备了磁性搅拌器的100ml圆底烧瓶中。添加二甲基乙酰胺(“DMA”)(0.5ml、1V)并在RT下搅拌该混合物以得到澄清的淡黄色溶液。添加正庚烷(10ml、20V)并在RT下将所得澄清混合物搅拌经43小时。在这期间形成沉淀。将沉淀物通过过滤分离以提供潮湿固体。该潮湿固体通过XRD分析。
实施例11：非布索坦形式F6的制备
将非布索坦(0.5g)和氯仿(4.5ml、9V)的混合物加热到61℃(回流)以获得黄色溶液。随后冷却溶液至25℃并获得白色悬浮液。随后将悬浮液在25℃下搅拌1小时，之后将它过滤。过滤的固体通过XRD分析。
实施例12：非布索坦形式F7的制备
将非布索坦(0.50g)放入配备了磁性搅拌器的100ml圆底烧瓶中。添加二甲基甲酰胺(“DMF”)(1ml、2V)并在RT下搅拌该混合物以得到澄清的淡黄色溶液。添加正庚烷(20ml、40V)并将所得澄清混合物在RT下搅拌经43.5小时。在这期间形成沉淀物。将沉淀物通过过滤分离以提供潮湿固体。该潮湿固体通过XRD分析。
实施例13：非布索坦形式F8的制备
将非布索坦形式F3(0.50g)放入配备了磁性搅拌器的20ml小瓶中。添加苯甲酸甲酯(5ml、10V)并将混合物(白色浆料)在RT下搅拌经25小时。在这期间形成沉淀物。将沉淀物通过过滤分离以提供潮湿的固体(1.35g)。将该固体在50℃下真空干燥经17小时以得到白色固体(0.34g)。
实施例14：非布索坦形式F9的制备
将非布索坦形式F3(0.50g)放入配备了磁性搅拌器的20ml小瓶中。添加二甲亚砜(“DMSO”)(2.5ml、5V)并将混合物在RT下搅拌经46小时。在这期间形成沉淀物。将沉淀物通过过滤分离以提供潮湿的固体(0.27g)。潮湿的固体通过XRD分析。
实施例15：非布索坦形式F10的制备
将非布索坦(20.00g)放入配备了磁性搅拌器和回流冷凝器的1L圆底烧瓶中。添加MIBK(200ml、10V)。在油浴上加热混合物至回流并在回流下搅拌5分钟以形成溶液。将正庚烷(300毫升，15V)在10分钟期间分部分添加至澄清的淡黄色溶液，并形成白色沉淀物。然后停止加热并使混合物冷却，且在RT下搅拌1.5小时。形成潮湿的白色固体并通过过滤收集(32.36g)。将样品在50℃下真空干燥经24小时以得到白色固体(17.07g)。
实施例16：非布索坦形式F10的制备
将非布索坦(5.00g)放入配备了磁性搅拌器和回流冷凝器的500ml圆底烧瓶中。添加MIBK(50ml、10V)。将混合物在油浴上加热至回流并在回流下搅拌5分钟。将正己烷(150毫升，30V)在10分钟期间分部分添加至所得澄清淡黄色溶液，并形成白色沉淀物。然后停止加热并使混合物冷却，且在1小时期间在RT下搅拌。形成潮湿的白色固体并通过过滤收集(5.04g)。将样品在50℃下真空干燥经23.5小时以得到白色固体(4.15g)。
实施例17：非布索坦形式F11的制备
将非布索坦(5.00g)在35℃至40℃溶于叔丁醇(500g)。将澄清无色溶液在-42℃至(-6℃)于2-14.8mmHg的真空下冻干24小时。收集块状白色固体(5.5g)。
实施例18：非布索坦形式F12的制备
在配备了磁性搅拌器的100ml圆底烧瓶内将非布索坦(1.00g)溶于二氧六环(8ml、8V)中。将自来水(8ml、8V)添加至澄清溶液并形成白色沉淀物。将混合物在RT下搅拌经2小时。在这期间形成沉淀物。将沉淀物通过过滤分离以提供潮湿的固体(2.43g)。
实施例19：非布索坦形式F13的制备
在约25℃，在配备了磁性搅拌器的1L圆底烧瓶内，将非布索坦(5.00g)溶于CHCl3(250ml、50V)中。添加正己烷(250ml；50V)以形成白色沉淀。将获得的混合物在约25℃下在另外2.5小时期间搅拌并过滤以得到潮湿的白色固体(7.15g)。
实施例20：非布索坦形式F13的制备
在配备了磁性搅拌器和回流冷凝器的250ml圆底烧瓶中，在油浴上将非布索坦(5.00g)和CHCl3(55ml、11V)的混合物加热至回流。在回流下搅拌20分钟后，停止加热，除去油浴并使混合物冷却并在RT下搅拌经1.25小时。在冷却期间形成白色沉淀物。过滤混合物以得到潮湿的白色固体(4.70g)。
实施例21：非布索坦形式F14的制备
在配备了磁性搅拌器的500ml圆底烧瓶内，将非布索坦(1.00g)溶于CHCl3(50ml、50V)中。向该澄清淡黄色溶液添加正庚烷(50ml、50V)并形成白色沉淀物。将混合物在RT下搅拌经2.5小时，然后将其过滤以提供潮湿的白色固体(0.65g)。将该固体在50℃下真空干燥经23小时以得到白色固体(0.24g)。
实施例22：非布索坦形式F14的制备
在配备了磁性搅拌器的500ml圆底烧瓶内，将非布索坦(1.00g)溶于CHCl3(50ml、50V)中。将正己烷(50ml、50V)添加至澄清的淡黄色溶液并形成白色沉淀物。将混合物在RT下搅拌经2.5小时，然后将其过滤以得到潮湿的白色固体(1.28g)。将该固体在50℃下真空干燥经23小时以得到白色固体(0.55g)。
实施例23：非布索坦形式F14的制备
在配备了磁性搅拌器的1L圆底烧瓶内，将非布索坦(1.00g)溶于CHCl3(50ml、50V)中。将自来水(50ml、50V)添加至澄清的淡黄色溶液并形成白色沉淀物。将混合物在RT下搅拌经2.5小时，然后将其过滤以得到0.72g潮湿的白色固体。将该固体在50℃下真空干燥经23小时以得到白色固体(0.15g)。

Claims (19)

1.非布索坦的晶形F10。
2.根据权利要求1称为形式F10的非布索坦晶形，其由选自以下的数据表征：在6.7°、7.7°、12.8°、13.3°和20.0°±0.2°2θ有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图8描绘的X射线粉末衍射图案；在112.7、125.7、132.4和168.3±0.2ppm有信号的固态13C NMR光谱；在100至180ppm的化学位移范围内在呈现最低化学位移的信号和另一个信号之间的化学位移差为11.7、24.7、31.4和67.3±0.1ppm的固态13CNMR光谱；基本如图9或10描绘的固态13C NMR光谱；和它们的组合。
3.根据权利要求2称为形式F10的非布索坦晶形，其由在6.7°、7.7°、12.8°、13.3°和20.0°±0.2°2θ有峰的X射线粉末衍射图案表征。
4.根据权利要求2或权利要求3的结晶非布索坦，其进一步由在3.3°、16.3°、16.9°、24.5°和25.8°±0.2°2θ的X射线粉末衍射峰表征。
5.非布索坦的晶形F1。
6.根据权利要求5称为形式F1的非布索坦晶形，其由选自以下的数据表征：在5.8°、6.8°、8.1°、11.8°和17.4°±0.2°2θ有峰的粉末XRD图案；基本如图1描绘的XRPD图案；在123.8、163.1和168.5±0.2ppm有信号的固态13C NMR光谱；在100至180ppm的化学位移范围内在呈现最低化学位移的信号和另一个信号之间的化学位移差为23.4、62.7和68.1±0.1ppm的固态13C NMR光谱；基本如图2或3描绘的固态13C NMR光谱；和它们的组合。
7.根据权利要求6称为形式F1的非布索坦晶形，其由在5.8°、6.8°、8.1°、11.8°和17.4°±0.2°2θ有峰的X射线粉末衍射图案表征。
8.根据权利要求5至7任一项的结晶非布索坦，其中该晶形基本不含形式G。
9.根据权利要求8的结晶非布索坦，其中该晶形基本不含非布索坦的任何其它多形性形式。
10.根据权利要求6至9任一项的结晶非布索坦，其进一步由在4.7°、9.4°、14.2°、16.2°和25.8°±0.2°2θ的另外的X射线粉末衍射峰表征。
11.非布索坦的晶形F2。
12.根据权利要求11称为形式F2的非布索坦晶形，其由选自以下的数据表征：在3.0°、5.9°、8.8°、11.8°和12.5°±0.2°2θ有峰的粉末XRD图案；基本如图4或图5描绘的XRPD图案；在112.3、163.9、168.8±0.2ppm有信号的固态13C NMR光谱；在100至180ppm的化学位移范围内在呈现最低化学位移的信号和另一个信号之间的化学位移差为11.5、63.1和68.0±0.1ppm的固态13C NMR光谱；基本如图6或7描绘的固态13C NMR光谱；和它们的组合。
13.根据权利要求12称为形式F2的非布索坦晶形，其由在3.0°、5.9°、8.8°、11.8°和12.5°±0.2°2θ有峰的X射线粉末衍射图案表征。
14.根据权利要求12或权利要求13的结晶非布索坦，其进一步由在13.1°、14.7°、17.5°、24.4°和25.2°±0.2°2θ的另外的X射线粉末衍射峰表征。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含前述权利要求任一项的非布索坦晶形，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
16.根据权利要求1至14任一项的非布索坦晶形用作药物制剂。
17.一种药物制剂的制备方法，所述方法包含将权利要求1至14任一项的非布索坦晶形和至少一种药学上可接受的赋形剂结合。
18.根据权利要求1至14任一项的晶形用于治疗痛风患者的高尿酸血症的用途。
19.一种治疗痛风患者的方法，所述方法包含给予所述患者有效量的权利要求15的药物组合物。
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