BR112017001657B1 - Cristal, composto, composição farmacêutica, inibidor de xantina oxidase, agente terapêutico ou profilático para uma ou mais doenças, e, método de produção da forma de um cristal. - Google Patents

Cristal, composto, composição farmacêutica, inibidor de xantina oxidase, agente terapêutico ou profilático para uma ou mais doenças, e, método de produção da forma de um cristal. Download PDF

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Abstract

Trata-se de: um ácido 4-metil-2-[4-(2-metilpropoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxílico, um sal de sódio do mesmo e cristais dos mesmos, úteis como um agente terapêutico e um agente profilático para gota, hiperuricemia e semelhantes e um método de produção dos mesmos.

Description

[CAMPO DA TÉCNICA]
[001] A presente invenção se refere a um derivado benzênico de azol inovador e um cristal do mesmo úteis como um agente terapêutico ou um agente profilático para doenças associadas à xantina oxidase, tais como gota, hiperuricemia, síndrome de lise tumoral, cálculo urinário, hipertensão, dislipidemia, diabetes, doenças cardiovasculares, tais como arteriosclerose ou insuficiência cardíaca, doenças do rim, tais como nefropatia diabética, doenças respiratórias, tais como doenças pulmonares obstrutivas crônicas, doenças inflamatórias intestinais ou doenças autoimunes, e a um método de produção do cristal.
[FUNDAMENTOS DA TÉCNICA]
[002] A xantina oxidase é uma enzima que catalisa a conversão de hipoxantina em xantina e adicionalmente em ácido úrico no metabolismo do ácido nucleico.
[003] Um inibidor de xantina oxidase inibe a síntese de ácido úrico para reduzir um nível de ácido úrico no sangue em relação à ação da xantina oxidase. Ou seja, um inibidor de xantina oxidase é eficaz como um agente terapêutico para hiperuricemia e várias doenças ocasionadas por hiperuricemia. Por outro lado, há a artrite gotosa e o tofo gotoso que são chamados de gota como uma afecção clínica ocasionada por um resultado da deposição de cristais de urato após hiperuricemia prolongada. Além disso, a hiperuricemia é considerada importante como um fato de doenças de estilo de vida associados a obesidade, hipertensão, dislipidemia e diabetes ou síndromes metabólicas e, recentemente, foi esclarecido que a hiperuricemia é um fato de risco para danos renais, cálculo urinário e doenças cardiovasculares por pesquisas epidemiológicas (The Guideline Revising Committee of Japanese Society of Gout and Nucleic Acid Metabolism, ed., Guideline for the management of hyperuricemia and gout, segunda edição, Medical Review (2010)). Além disso, espera-se que um inibidor de xantina oxidase seja útil para o tratamento de doenças associadas a espécies de oxigênio ativas por atividade inibitória contra a geração de espécies de oxigênio ativas, por exemplo, para o tratamento de doenças cardiovasculares através da ação de aperfeiçoamento da função vascular (Circulation. 2006; 114: 2.508 a 2.516).
[004] Alopurinol e febuxostat são usados clinicamente como um agente terapêutico para hiperuricemia, mas foi relatado que o alopurinol tem um efeito colateral, tal como síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, distúrbio hepático e disfunção renal (Nippon Rinsho, 2003; 61, Suppl. 1: 197 a 201).
[005] Como um composto que tem uma atividade inibitória de xantina oxidase, por exemplo, foi relatado um derivado de 2-feniltiazol (PTL 1 a 3).
[006] Por outro lado, nas PTLs 4 e 5, foi relatado um derivado de ácido carboxílico de ditiazol que tem um anel benzênico no centro. Além disso, nas PTLs 6 e 7, foi relatado um derivado de ácido carboxílico de difenil tiazol. [LISTA DE CITAÇÕES] [LITERATURAS DE PATENTE] [PTL 1] Publicação internacional no 92/09279 [PTL 2] Patente aberta à inspeção pública no JP 2002-105067 [PTL 3] Publicação internacional no 96/31211 [PTL 4] Publicação internacional no 2011/139886 [PTL 5] Publicação internacional no 2011/101867 [PTL 6] Publicação internacional no 2010/018458 [PTL 7] Publicação internacional no 2010/128163
[SUMÁRIO DA INVENÇÃO] [PROBLEMA DA TÉCNICA]
[007] Um objetivo da presente invenção é fornecer um composto inovador e um cristal do mesmo úteis como um agente terapêutico ou um agente profilático para doenças associadas à xantina oxidase, tais como gota, hiperuricemia, síndrome de lise tumoral, cálculo urinário, hipertensão, dislipidemia, diabetes, doenças cardiovasculares, tais como arteriosclerose ou insuficiência cardíaca, doenças do rim, tais como nefropatia diabética, doenças respiratórias, tais como doenças pulmonares obstrutivas crônicas, doenças inflamatórias intestinais ou doenças autoimunes. Além disso, outro objetivo é fornecer um método de produção reproduzível do cristal que seja quimicamente estável e adequado para um ingrediente farmacêutico ativo.
[SOLUÇÃO PARA O PROBLEMA]
[008] Como um resultado de estudos cuidadosos com os objetivos acima, os presentes inventores constataram que o ácido 4-metil-2-[4-(2- metilpropoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxílico (doravante, também denominado como o composto (I)) tem um efeito de diminuição do ácido úrico excelente como um inibidor de xantina oxidase, tem capacidade para a cristalização e existe como pelo menos três tipos de polimorfos de cristal. Além disso, os presentes inventores constataram que os polimorfos de cristal podem ser produzidos seletivamente. Além disso, os presentes inventores constataram que o 4-metil-2-[4-(2-metilpropoxi)-3-(1H- 1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de sódio (doravante, também denominado como o composto (II)) tem um efeito de diminuição de ácido úrico excelente como um inibidor de xantina oxidase e que o composto (II) pode ser cristalizado.
[009] Ou seja, a presente invenção fornece o seguinte. [1] Um cristal de ácido 4-metil-2-[4-(2-metilpropoxi)-3-(1H- 1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxílico; [2] O Cristal de acordo com [1], em que o cristal tem uma forma de cristal A; [3] O Cristal de acordo com [2], em que o cristal tem picos característicos em ângulos de difração de 2θ = 8,6°, 10,2°, 13,3°, 14,4°, 18,5°, 19,9°, 21,8°, 25,1°, 25,6°, 26,6°, 27,1° e 29,5° em seu espectro de difração de raios X de pó; [4] O Cristal de acordo com [2], em que seu espectro de difração de raios X de pó tem um padrão mostrado na Figura 1; [5] O Cristal de acordo com [2], em que o cristal tem picos característicos em mudanças químicas de 116,3 ppm, 117,6 ppm, 120,0 ppm, 123,6 ppm, 125,9 ppm, 127,4 ppm, 143,7 ppm, 151,8 ppm, 161,1 ppm, 162,3 ppm e 165,5 ppm em seu espectro de RMN de 13C de estado sólido; [6] O Cristal de acordo com [2], em que seu espectro de RMN de 13C de estado sólido tem um padrão mostrado na Figura 5; [7] O Cristal de acordo com [2], em que o cristal tem picos característicos em números de onda de 745 cm-1, 822 cm-1, 889 cm-1, 975 cm- 1, 997 cm-1, 1.611 cm-1 e 1.705 cm-1 em seu espectro de absorção de infravermelho (método de KBr); [8] O Cristal de acordo com [2], em que seu espectro de absorção de infravermelho (método de KBr) tem um padrão mostrado na Figura 8; [9] O Cristal de acordo com [2], em que seu pico exotérmico na análise de termogravimetria/térmica diferencial se encontra em 222°C; [10] O Cristal de acordo com [1], em que o cristal tem uma forma de cristal B; [11] O Cristal de acordo com [10], em que o cristal tem picos característicos em ângulos de difração de 2θ = 10,1°, 12,6°, 13,1°, 14,0°, 18,6°, 24,2°, 25,2°, 25,7°, 27,2° e 30,5° em seu espectro de difração de raios X de pó; [12] O Cristal de acordo com [10], em que seu espectro de difração de raios X de pó tem um padrão mostrado na Figura 2; [13] O Cristal de acordo com [10], em que o cristal tem picos característicos em mudanças químicas de 115,4 ppm, 118,0 ppm, 119,8 ppm, 123,2 ppm, 126,4 ppm, 129,1 ppm, 142,7 ppm, 151,2 ppm, 160,9 ppm e 166,6 ppm em seu espectro de RMN de 13C de estado sólido; [14] O Cristal de acordo com [10], em que seu espectro de RMN de 13C de estado sólido tem um padrão mostrado na Figura 6; [15] O Cristal de acordo com [10], em que o cristal tem picos característicos em números de onda de 744 cm-1, 810 cm-1, 972 cm-1, 997 cm- 1, 1.005 cm-1, 1.611 cm-1 e 1.710 cm-1 em seu espectro de absorção de infravermelho (método de KBr); [16] O Cristal de acordo com [10], em que seu espectro de absorção de infravermelho (método de KBr) tem um padrão mostrado na Figura 9; [17] O Cristal de acordo com [10], em que seu pico exotérmico na análise de termogravimetria/térmica diferencial se encontra em 225°C e o mesmo é um cristal anidro; [18] O Cristal de acordo com [1], em que o cristal tem uma forma de cristal C; [19] O Cristal de acordo com [18], em que o cristal tem picos característicos em ângulos de difração de 2θ = 7,2°, 12,5°, 13,0°, 14,7°, 19,2°, 20,0°, 21,4°, 21,7°, 24,7° e 26,0° em seu espectro de difração de raios X de pó; [20] O Cristal de acordo com [18], em que seu espectro de difração de raios X de pó tem um padrão mostrado na Figura 3; [21] O Cristal de acordo com [18], em que o cristal tem picos característicos em mudanças químicas de 116,1 ppm, 119,6 ppm, 123,1 ppm, 126,1 ppm, 127,1 ppm, 130,0 ppm, 143,6 ppm, 150,3 ppm, 158,3 ppm, 160,7 ppm, 163,9 ppm, 165,5 ppm e 167,0 ppm em seu espectro de RMN de 13C de estado sólido; [22] O Cristal de acordo com [18], em que seu espectro de RMN de 13C de estado sólido tem um padrão mostrado na Figura 7; [23] O Cristal de acordo com [18], em que o cristal tem picos característicos em números de onda de 745 cm-1, 751 cm-1, 809 cm-1, 820 cm- 1, 971 cm-1, 1.006 cm-1, 1.613 cm-1, 1.682 cm-1 e 1.710 cm-1 em seu espectro de absorção de infravermelho (método de KBr); [24] O Cristal de acordo com [18], em que seu espectro de absorção de infravermelho (método de KBr) tem um padrão mostrado na Figura 10; [25] O Cristal de acordo com [18], em que seu pico endotérmico se encontra em 88°C e seu pico exotérmico se encontra em 225°C na análise de termogravimetria/térmica diferencial; [26] O composto que é 4-metil-2-[4-(2-metilpropoxi)-3-(1H- 1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de sódio; [27] Um cristal do composto de acordo com [26]; [28] O Cristal de acordo com [27], em que o cristal tem picos característicos em ângulos de difração de 2θ = 7,2°, 10,9°, 13,3°, 15,9°, 18,2°, 20,8°, 22,1°, 25,2°, 26,1° e 29,1° em seu espectro de difração de raios X de pó; [29] O Cristal de acordo com [27], em que seu espectro de difração de raios X de pó tem um padrão mostrado na Figura 4; [30] O Cristal de acordo com [27], em que seu pico exotérmico na análise de termogravimetria/térmica diferencial se encontra em 281°C; [31] Uma composição farmacêutica que compreende o composto ou o cristal do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1] a [30], e um carreador farmaceuticamente aceitável; [32] Um inibidor de xantina oxidase que compreende o composto ou o cristal do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1] a [30], como um ingrediente ativo; [33] Um agente terapêutico ou profilático para uma ou mais doenças selecionadas a partir do grupo que consiste em gota, hiperuricemia, síndrome de lise tumoral, cálculo urinário, hipertensão, dislipidemia, diabetes, doenças cardiovasculares, doenças do rim, doenças respiratórias, doenças inflamatórias intestinais e doenças autoimunes, que compreende o composto ou o cristal do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1] a [30], como um ingrediente ativo; [34] Um método de produção da forma de cristal A do ácido 4- metil-2-[4-(2-metilpropoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5- carboxílico que compreende as etapas de: suspender um éster alquílico de ácido 4-metil-2-[4-(2-metilpropoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3- tiazol-5-carboxílico em um solvente e realizar hidrólise através da adição de uma solução aquosa de uma base ao mesmo e neutralizar o produto de reação; [35] O método de produção, de acordo com [34], que compreende adicionalmente a etapa de adicionar água ao produto neutralizado e agitar o mesmo; [36] Um método de produção da forma de cristal B do ácido 4- metil-2-[4-(2-metilpropoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5- carboxílico que compreende a etapa de suspender a forma de cristal A do ácido 4-metil-2-[4-(2-metilpropoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3- tiazol-5-carboxílico em um solvente; [37] O método de produção, de acordo com [36], que compreende adicionalmente a etapa de aquecer a suspensão; [38] O método de produção do Cristal de acordo com [36] ou [37], em que o solvente é selecionado a partir do grupo que consiste em éteres, cetonas, ésteres, álcoois, água e um solvente de mistura dos mesmos; e [39] Um método de produção da forma de cristal C do ácido 4- metil-2-[4-(2-metilpropoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5- carboxílico que compreende a cristalização a partir de uma solução de N,N- dimetilformamida do mesmo.
[EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO]
[0010] A presente invenção fornece cristais de um derivado benzênico de azol, que são úteis como agentes terapêuticos ou profiláticos para doenças associadas à xantina oxidase, tais como gota, hiperuricemia, síndrome de lise tumoral, cálculo urinário, hipertensão, dislipidemia, diabetes, doenças cardiovasculares, tais como arteriosclerose ou insuficiência cardíaca, doenças do rim, tais como nefropatia diabética, doenças respiratórias, tais como doenças pulmonares obstrutivas crônicas, doenças inflamatórias intestinais ou doenças autoimunes, e o método de produção dos mesmos. O cristal do composto (I), ou o composto (II) ou o cristal do mesmo podem ser usados como um ingrediente farmacêutico ativo para se produzir um agente farmacêutico. Além disso, os métodos da presente invenção para se produzir o cristal do composto (I), ou o composto (II) ou o cristal do mesmo são adequados para a produção industrial.
[BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS]
[0011] A Figura 1 é um espectro de difração de raios X de pó da forma de cristal A do composto (I).
[0012] A Figura 2 é um espectro de difração de raios X de pó da forma de cristal B do composto (I).
[0013] A Figura 3 é um espectro de difração de raios X de pó da forma de cristal C do composto (I).
[0014] A Figura 4 é um espectro de difração de raios X de pó da forma de cristal A do composto (I).
[0015] A Figura 5 é um espectro de RMN de 13C de estado sólido da forma de cristal A do composto (I).
[0016] A Figura 6 é um espectro de RMN de 13C de estado sólido da forma de cristal B do composto (I).
[0017] A Figura 7 é um espectro de RMN de 13C de estado sólido da forma de cristal C do composto (I).
[0018] A Figura 8 é um espectro de absorção de infravermelho (método de KBr) da forma de cristal A do composto (I).
[0019] A Figura 9 é um espectro de absorção de infravermelho (método de KBr) da forma de cristal B do composto (I).
[0020] A Figura 10 é um espectro de absorção de infravermelho (método de KBr) da forma de cristal C do composto (I).
[DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES]
[0021] "Xantina oxidase" é usada tanto em um sentido amplo de que é uma enzima para catalisar uma reação de oxidação de hipoxantina em xantina e, adicionalmente, em ácido úrico e em um sentido estreito de que é uma xantina oxidorredutase do tipo oxidase que é uma das enzimas que catalisa a mesma reação. Na presente invenção, a menos que seja especificado de outro modo, "xantina oxidase" é chamada coletivamente de uma enzima que catalisa uma reação de oxidação de hipoxantina em xantina e, adicionalmente, em ácido úrico. Dentre as xantina oxidorredutases que são responsáveis por essa reação, dois tipos de oxidorredutase do tipo oxidase e oxidorredutase do tipo desidrogenase estão presentes e ambos os tipos estão incluídos na xantina oxidase da presente invenção. A menos que seja especificado de outro modo, "xantina oxidase" na "atividade inibitória de xantina oxidase", "inibidor de xantina oxidase" e semelhantes também tem o mesmo significado como definido acima.
[0022] Os cristais da presente invenção são distinguidos por um espectro de difração de raios X de pó, um espectro de RMN de 13C de estado sólido, um espectro de absorção de infravermelho (método de KBr) e/ou uma análise de termogravimetria/térmica diferencial (TG/DTA) e semelhantes. O espectro de difração de raios x de pó (XRD), o espectro de RMN de 13C de estado sólido e o espectro de absorção de infravermelho (método de KBr) desses cristais exibem padrões característicos, e cada cristal tem valores ângulo de difração de 2θ específicos. Além disso, cada um desses cristais também exibe seu próprio comportamento térmico característico na análise de termogravimetria/térmica diferencial (TG/DTA).
[0023] A forma de cristal A do composto (I) tem picos característicos em ângulos de difração de 2θ = 8,6°, 10,2°, 13,3°, 14,4°, 18,5°, 19,9°, 21,8°, 25,1°, 25,6°, 26,6°, 27,1° e 29,5° em seu espectro de difração de raios X de pó. Além disso, a forma de cristal A do composto (I) tem um padrão mostrado na Figura 1 em seu espectro de difração de raios X de pó.
[0024] A forma de cristal A do composto (I) tem picos em mudanças químicas de 116,3 ppm, 117,6 ppm, 120,0 ppm, 123,6 ppm, 125,9 ppm, 127,4 ppm, 143,7 ppm, 151,8 ppm, 161,1 ppm, 162,3 ppm e 165,5 ppm em seu espectro de RMN de 13C de estado sólido. Além disso, a forma de cristal A do composto (I) tem um padrão mostrado na Figura 5 em seu espectro de RMN de 13C de estado sólido.
[0025] A forma de cristal A do composto (I) tem picos de absorção em números de onda de 745 cm-1, 822 cm-1, 889 cm-1, 975 cm-1, 997 cm-1, 1.611 cm-1 e 1.705 cm-1 em seu espectro de absorção de infravermelho (método de KBr). Além disso, a forma de cristal A do composto (I) tem um padrão mostrado na Figura 8 em seu espectro de absorção de infravermelho (método de KBr).
[0026] A forma de cristal A do composto (I) tem um pico exotérmico em 222°C na análise de termogravimetria/térmica diferencial (TG/DTA). A forma de cristal A é um cristal anidro.
[0027] A forma de cristal B do composto (I) tem picos característicos em ângulos de difração de 2θ = 10,1°, 12,6°, 13,1°, 14,0°, 18,6°, 24,2°, 25,2°, 25,7°, 27,2° e 30,5° em seu espectro de difração de raios X de pó. Além disso, a forma de cristal B do composto (I) tem um padrão mostrado na Figura 2 em seu espectro de difração de raios X de pó.
[0028] A forma de cristal B do composto (I) tem picos em mudanças químicas de 115,4 ppm, 118,0 ppm, 119,8 ppm, 123,2 ppm, 126,4 ppm, 129,1 ppm, 142,7 ppm, 151,2 ppm, 160,9 ppm e 166,6 ppm em seu espectro de RMN de 13C de estado sólido. Além disso, a forma de cristal B do composto (I) tem um padrão mostrado na Figura 6 em seu espectro de RMN de 13C de estado sólido.
[0029] A forma de cristal B do composto (I) tem picos de absorção em números de onda de 744 cm-1, 810 cm-1, 972 cm-1, 997 cm-1, 1.005 cm-1, 1.611 cm-1 e 1.710 cm-1 em seu espectro de absorção de infravermelho (método de KBr). Além disso, a forma de cristal B do composto (I) tem um padrão mostrado na Figura 9 em seu espectro de absorção de infravermelho (método de KBr).
[0030] A forma de cristal B do composto (I) tem um pico exotérmico em 225°C na análise de termogravimetria/térmica diferencial (TG/DTA). A forma de cristal B é um cristal anidro.
[0031] A forma de cristal C do composto (I) tem picos característicos em ângulos de difração de 2θ = 7,2°, 12,5°, 13,0°, 14,7°, 19,2°, 20,0°, 21,4°, 21,7°, 24,7° e 26,0° em seu espectro de difração de raios X de pó. Além disso, a forma de cristal C do composto (I) tem um padrão mostrado na Figura 3 em seu espectro de difração de raios X de pó.
[0032] A forma de cristal C do composto (I) tem picos em mudanças químicas de 116,1 ppm, 119,6 ppm, 123,1 ppm, 126,1 ppm, 127,1 ppm, 130,0 ppm, 143,6 ppm, 150,3 ppm, 158,3 ppm, 160,7 ppm, 163,9 ppm, 165,5 ppm e 167,0 ppm em seu espectro de RMN de 13C de estado sólido. Além disso, a forma de cristal C do composto (I) tem um padrão mostrado na Figura 7 em seu espectro de RMN de 13C de estado sólido.
[0033] A forma de cristal C do composto (I) tem picos de absorção em números de onda de 745 cm-1, 751 cm-1, 809 cm-1, 820 cm-1, 971 cm-1, 1.006 cm-1, 1.613 cm-1, 1.682 cm-1 e 1.710 cm-1 em seu espectro de absorção de infravermelho (método de KBr). Além disso, a forma de cristal C do composto (I) tem um padrão mostrado na Figura 10 em seu espectro de absorção de infravermelho (método de KBr).
[0034] A forma de cristal C do composto (I) tem um pico endotérmico em 88°C e um pico exotérmico em 225°C na análise de termogravimetria/térmica diferencial (TG/DTA). A forma de cristal C é considera como formando um solvato com dimetilformamida em uma razão de 1:1.
[0035] A forma de cristal A do composto (II) tem picos característicos em ângulos de difração de 2θ = 7,2°, 10,9°, 13,3°, 15,9°, 18,2°, 20,8°, 22,1°, 25,2°, 26,1° e 29,1° em seu espectro de difração de raios X de pó. Além disso, a forma de cristal A do composto (II) tem um padrão mostrado na Figura 4 em seu espectro de difração de raios X de pó, e tem um pico exotérmico em 281°C na análise de termogravimetria/térmica diferencial (TG/DTA). A forma de cristal A é um cristal anidro.
[0036] Conforme usado no presente documento, "picos característicos" significa picos principais e picos exclusivos que são ambos observados no espectro de difração de raios X de pó, no espectro de RMN de estado sólido de 13C e no espectro de absorção de infravermelho (método de KBr) de cada polimorfo de cristal. Os cristais identificados pelos ângulos de difração da presente invenção também incluem picos além daqueles observados como os picos característicos descritos acima.
[0037] A posição e a intensidade relativa do ângulo de difração 2θ no espectro de difração de raios X de pó pode variar ligeiramente dependendo das condições de medição e, portanto, mesmo se o 2θ tiver uma pequena diferença, a identidade de uma forma de cristal deve ser reconhecida referindo-se de modo adequado ao padrão de todo o espectro. Os cristais dentro da faixa de tais erros também estão também incluídos na presente invenção. Os erros em 2θ podem estar, por exemplo, na faixa de ± 0,5° ou ± 0,2°. Em outras palavras, os cristais identificados pelos ângulos de difração acima também incluem aqueles que têm ângulos de difração dentro da faixa de erro de ± 0,5° ou ± 0,2°.
[0038] De modo geral, os erros podem se originar em mudanças químicas no espectro de RMN de 13C de estado sólido. Tais erros estão na faixa, por exemplo, de ± 0,25 ppm e, tipicamente, de ± 0,5 ppm. Em outras palavras, os cristais identificados pelas mudanças químicas acima também incluem aqueles que têm mudanças químicas dentro da faixa de erro de ± 0,25 ppm ou ± 0,5 ppm.
[0039] De modo geral, os erros podem se originar também em picos de absorção no espectro de absorção de infravermelho (método de KBr). Tais erros estão na faixa, por exemplo, de ± 2 cm-1 e, tipicamente, de ± 5 cm-1. Em outras palavras, os cristais identificados pelos números de onda acima também incluem aqueles que têm números de onda dentro da faixa de erro de ± 2 cm-1 ou ± 5 cm-1.
[0040] Na análise termogravimétrica/térmica diferencial (TG/DTA), um "pico exotérmico" e um "pico endotérmico" são definidos como a temperatura no ponto de partida de um pico e significam a temperatura de partida exotérmica e endotérmica determinada por extrapolação. O "pico exotérmico" e o "pico endotérmico" na TG/DTA podem variar um pouco dependendo das condições de medição. Por exemplo, esse erro é considerado como estando na faixa de ±5°C ou ±2°C. Em outras palavras, os cristais identificados pelos picos acima também incluem aqueles que têm picos dentro da faixa de erro de ± 5°C ou ± 2°C.
[0041] Além disso, para o espectro de difração de raios X de pó, espectro de RMN de 13C de estado sólido, espectro de absorção de infravermelho (método de KBr) e TG/DTA, a diferença entre os valores medidos para um material de referência de cristais, por exemplo, cada cristal obtido pelo método descrito nos presentes exemplos e os valores numéricos descritos no presente pedido pode ser aceita como os erros de medição. Ou seja, os cristais que têm os mesmos ângulos de difração, mudanças químicas, picos de absorção de infravermelho ou picos exotérmicos e endotérmicos dentro da faixa de erros determinada por tais métodos estão incluídos nos cristais da presente invenção.
[0042] Uma forma de cristal A do composto (I) é produzida por um método que compreende as etapas de: suspender um éster alquílico do composto (I) em um solvente e realizar hidrólise através da adição de uma solução aquosa de uma base ao mesmo; e neutralizar o produto de reação.
[0043] Além disso, o método de produção da forma de cristal A do composto (I) pode compreender adicionalmente uma etapa de adicionar água à substância neutralizada e uma etapa subsequente de agitar a solução de reação.
[0044] O solvente usado para a suspensão de um éster alquílico do composto (I) inclui, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres, tais como éter dietílico, tetraidrofurano (THF), 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxi etano, 1,2-dietoxi etano e éter metil terc- butílico; hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, 1,2- dicloroetano e clorofórmio; álcoois, tais como metanol, etanol, 2-propanol, butanol, hexafluoro-2-propanol e trifluoroetanol; N,N-dimetilformamida (DMF); N,N-dimetilacetamida (DMA); N-metilpirrolidona; dimetilssufóxido (DMSO); acetonitrila; acetona; acetato de etila; e água, e um solvente misturado dos mesmos. Um solvente preferencial é um éter ou um álcool, água ou um solvente misturado dos mesmos.
[0045] Exemplos de um éster alquílico do composto (I) incluem preferencialmente um éster alquílico que tem de 1 a 6 átomos de carbono e mais preferencialmente um éster etílico. Aqui, um éster alquílico se refere a um éster de hidrocarbonetos saturado, alifático, linear ou ramificado. Exemplos específicos de um éster alquílico que tem de 1 a 6 átomos de carbono incluem um éster metílico, um éster etílico, um éster isopropílico e um éster t-butílico.
[0046] A reação de hidrólise do éster alquílico do composto (I) para o composto (I) procede através da suspensão do éster alquílico do composto (I) no solvente mencionado acima (por exemplo, em uma quantidade de 15 vezes a quantidade do éster alquílico) e, então, submetendo-se a suspensão a uma reação com uma base em uma quantidade equivalente ou ligeiramente excessiva em relação ao éster alquílico. Exemplos de bases preferenciais incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio. A reação procede na faixa entre 0°C e 100°C e é realizada preferencialmente na faixa entre 20°C e 30°C.
[0047] Após a reação de hidrólise, o produto de reação é neutralizado reagindo-se a base usada com um ácido em uma quantidade equivalente ou ligeiramente excessiva em relação à base usada. Um exemplo de um ácido preferencial inclui ácido clorídrico. A reação de neutralização procede na faixa entre 0°C e 100°C e é realizada preferencialmente na faixa entre 0°C e 30°C.
[0048] Depois disso, a água (por exemplo, em uma quantidade de 5 vezes a quantidade do éster alquílico) é adicionada ao produto de reação neutralizado e a mistura é agitada por uma hora e, então, o precipitado é retirado por filtração e seco para se obter os cristais. Embora a quantidade do solvente, a quantidade da água adicionada, as condições de agitação e o tempo até a separação por filtração não sejam particularmente limitados, visto que essas condições podem ter uma influência no rendimento dos cristais, na pureza química, no diâmetro de partículas e na distribuição de tamanho de partícula, essas condições são preferencialmente combinadas e ajustadas de acordo com o propósito. A filtração pode ser realizada utilizando-se um método comum, por exemplo, filtração natural, filtração por pressão, filtração a vácuo ou separação por centrifugação. A secagem pode ser realizada utilizando-se um método comum, por exemplo, secagem natural, secagem a vácuo, secagem por aquecimento e secagem por aquecimento a vácuo pode ser usado.
[0049] Um éster alquílico do composto (I) pode ser sintetizado por qualquer um dentre os métodos, por exemplo, pelos seguintes métodos. SÍNTESE DO COMPOSTO (A-2) [ESTRUTURA QUÍMICA 1]
Figure img0001
(em que Y1 e Y2 representam um grupo de saída.)
[0050] Exemplos de um grupo de saída representado por Y1 e Y2 incluem um átomo de halogênio, um grupo metanossulfonilóxi, um grupo p- toluenossulfonilóxi, um grupo trifluorometanossulfonilóxi e semelhantes. A reação é um método de sintetização do composto (A-2) através de uma reação de um reagente de alquilação que tem um grupo de saída com um grupo hidroxila fenólico em um composto (A-1) na presença de uma base. Exemplos da base a ser usada incluem um sal inorgânico, tal como hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio; um alcóxido metálico, tal como etóxido de sódio, metóxido de sódio e t-butóxido de potássio; e uma amina orgânica, tal como trietilamina, piridina, 4-aminopiridina, N-etil-N,N- diisopropilamina (DIPEA) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU). A reação é realizada reagindo-se o composto (A-1) com uma base em uma quantidade equivalente ou ligeiramente excessiva em relação ao composto (A-1) em um solvente inativo à reação na faixa entre 0°C e 140°C, subsequentemente adicionando-se um reagente de alquilação em uma quantidade equivalente ou excessiva em relação ao composto (A-1) e reagindo-se em geral por 0,5 a 16 horas. A reação é preferencialmente realizada sob uma atmosfera de gás inerte, tal como nitrogênio. Aqui, o solvente inclui, embora não seja particularmente limitado, por exemplo, éteres, tais como éter dietílico, tetraidrofurano (THF), 1,4-dioxano, 1,2- dimetoxi etano e 1,2-dietoxi etano; N,N-dimetilformamida (DMF); N- metilpirrolidona; dimetilssufóxido (DMSO); água; e um solvente misturado dos mesmos.SÍNTESE DO COMPOSTO (A-4) [ESTRUTURA QUÍMICA 2]
Figure img0002
(em que R representa um grupo alquila que tem de 1 a 6 átomos de carbono.)
[0051] O método de síntese é um método de sintetização do composto (A-4) acoplando-se os compostos (A-2) e (A-3) um ao outro. Exemplos de um grupo de saída representado por Y1 incluem um átomo de halogênio, um grupo metanossulfonilóxi, um grupo p-toluenossulfonilóxi e um grupo trifluorometanossulfonilóxi. A reação é realizada reagindo-se os compostos (A-2) e (A-3) com o uso de uma quantidade equivalente ou excessiva de um composto em relação ao outro em um solvente inativo à reação na presença de uma base e de um catalisador de metal de transição, adicionando-se um ligante, um ácido carboxílico e um sal de cobre monovalente ou divalente quando necessário, na faixa entre uma temperatura ambiente e uma temperatura de refluxo em geral por 0,5 horas a 2 dias. A reação é preferencialmente realizada sob uma atmosfera de gás inerte, tal como nitrogênio. Aqui, o solvente inclui, embora não seja particularmente limitado, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres, tais como éter dietílico, tetraidrofurano (THF), 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxi etano e 1,2-dietoxi etano; hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano e clorofórmio; álcoois, tais como metanol, etanol, 2-propanol e butanol; N,N-dimetilformamida (DMF); N- metilpirrolidona; dimetilssufóxido (DMSO); água; e um solvente misturado dos mesmos. Exemplos da base incluem hidróxido de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fluoreto de potássio, fluoreto de césio, fosfato tripotássico, acetato de sódio e acetato de potássio; um sal de metal de um alcóxido que tem de 1 a 6 átomos de carbono (sal de lítio, sal de sódio, sal de potássio e sal de magnésio); um sal de metal de um ânion de alquila que tem de 1 a 6 átomos de carbono (sal de lítio, sal de sódio, sal de potássio e sal de magnésio); sal de tetra(alquila que tem de 1 a 4 átomos de carbono)amônio (fluoreto, cloreto e brometo); diisopropiletilamina; tributilamina; N-metilmorfolina; diazabicicloundeceno; diazabiciclooctano; e imidazol. Exemplos do catalisador de metal de transição incluem cobre, paládio, cobalto, ferro, ródio, rutênio e irídio. Exemplos do ligante incluem tri(t-butil)fosfina, tri(ciclohexil)fosfina, t-butildiciclohexilfosfina, di(t- butil)ciclohexilfosfina e di(t-butil)metilfosfina. Exemplos do sal de cobre monovalente ou divalente incluem cloreto de cobre (I), brometo de cobre (I), iodeto de cobre (I), acetato de cobre (I), fluoreto de cobre (II), cloreto de cobre (II), brometo de cobre (II), iodeto de cobre (II), acetato de cobre (II), um hidrato dos mesmos e uma mistura dos mesmos. Exemplos do ácido carboxílico incluem ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido n- butírico, ácido isobutírico, ácido pentanoico, ácido isopentanoico, ácido piválico e ácido trifluoroacético.SÍNTESE DO COMPOSTO (A-5) [ESTRUTURA QUÍMICA 3]
Figure img0003
(em que R representa um grupo alquila que tem de 1 a 6 átomos de carbono.)
[0052] O método de síntese é um método de sintetização de um composto (A-5) através da redução de um grupo nitro do composto (A-4). A reação é realizada reagindo-se o composto (A-4) sob uma atmosfera de gás hidrogênio em um solvente inativo à reação na presença de um catalisador de metal de transição na faixa entre a temperatura ambiente e uma temperatura de refluxo em geral por 0,5 horas a 2 dias. Aqui, o solvente inclui, embora não seja particularmente limitado, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres, tais como éter dietílico, tetraidrofurano (THF), 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxi etano e 1,2-dietoxi etano; hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano e clorofórmio; álcoois, tais como metanol, etanol, 2-propanol e butanol; N,N- dimetilformamida (DMF); N-metilpirrolidona; dimetilssufóxido (DMSO); acetato de etila; e um solvente misturado dos mesmos. Exemplos preferenciais do catalisador de metal de transição incluem de paládio-carbono, hidróxido de paládio, negro de paládio, platina-carbono, níquel Raney e semelhantes.SÍNTESE DO COMPOSTO (A-6) [ESTRUTURA QUÍMICA 4]
Figure img0004
(em que R e R1 representam independentemente um grupo alquila que tem de 1 a 6 átomos de carbono.)
[0053] O método de síntese é um método de sintetização de um anel de tetrazol reagindo-se o composto (A-5) com um ortoformiato e um composto de azida. A reação é realizada reagindo-se o composto (A-5), um ortoformiato e um composto de azida com o uso de uma quantidade equivalente ou excessiva de um dos compostos em relação ao outro em um solvente inativo à reação na presença de um ácido na faixa entre a temperatura ambiente e uma temperatura de refluxo em geral por 0,5 hora a 2 dias. A reação é preferencialmente realizada sob uma atmosfera de gás inerte, tal como nitrogênio. Exemplos do ortoformiato incluem ortoformiato de trimetila e ortoformiato de trietila. Além disso, exemplos do composto de azida incluem azida de sódio e trimetil sililazida. Exemplos do ácido a ser usado incluem um ácido orgânico, tal como ácido fórmico e ácido acético, um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico e ácido sulfúrico e um ácido de Lewis, tal como triflato de índio, triflato de itérbio, triflato de zinco e tricloroíndio. O solvente a ser usado para essas reações inclui, embora não seja particularmente limitado, por exemplo, benzeno, tolueno, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, éter dietílico, tetraidrofurano (THF), 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxi etano, 1,2-dietoxi etano, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona, dimetilssufóxido (DMSO) e um solvente misturado dos mesmos, e um ácido, tal como ácido acético, também pode ser usado como um solvente.
[0054] Os compostos intermediários da reação podem ser purificados por um método comum, tal como recristalização, reprecipitação e vários métodos de cromatografia, se necessário, durante o processo de síntese.
[0055] Um cristal B do composto (I) pode ser produzido por um método que compreende uma etapa de suspender um cristal A do composto (I) em um solvente.
[0056] Além disso, um método de produção do cristal B do composto (I) pode compreender adicionalmente uma etapa de aquecer subsequentemente a solução de reação.
[0057] Na produção do cristal B do composto (I), exemplos do solvente para suspender o cristal A incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres, tais como éter dietílico, tetraidrofurano (THF), 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano e éter metil terc-butílico; cetonas, tais como acetona e 2-butanona, ésteres, tais como acetato de etila e acetato de isobutila; hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano e clorofórmio; álcoois, tais como metanol, etanol, 2-propanol, butanol, hexafluoro-2-propanol e trifluoroetanol; N,N-dimetilformamida (DMF); N,N-dimetilactaminda (DMA); N- metilpirrolidona; dimetilssulfóxido (DMSO); acetonitrila; acetona; acetato de etila; metil etil cetona; água; ou um solvente misturado dos mesmos. Exemplos preferenciais do solvente incluem éteres, cetonas, ésteres, álcoois, água ou um solvente misturado dos mesmos.
[0058] A conversão do cristal A do composto (I) no cristal B do composto (I) procede através da suspensão do cristal A do composto (I) no solvente acima (por exemplo, 5 a 60 vezes a quantidade do cristal A do composto (I)) e, então, aquecendo-se sob refluxo a solução de reação por 6 horas.
[0059] Depois disso, após agitar-se a solução de reação a 25°C, o precipitado é retirado por filtração e seco para se obter os cristais. Embora a quantidade do solvente, as condições de agitação de tempo de aquecimento e o tempo até a separação por filtração não sejam particularmente limitados, visto que essas condições podem ter uma influência no rendimento dos cristais, na pureza química, no diâmetro de partícula e na distribuição de tamanho de partícula, essas condições são preferencialmente combinadas e ajustadas de acordo com o propósito. A filtração pode ser realizada utilizando-se um método comum, por exemplo, filtração natural, filtração por pressão, filtração a vácuo ou separação por centrifugação. A secagem pode ser realizada utilizando-se um método comum, por exemplo, secagem natural, secagem a vácuo, secagem por aquecimento e secagem por aquecimento a vácuo.
[0060] Um cristal C do composto (I) é obtido cristalizando-se o composto (I) com o uso de solvente de N,N-dimetilformamida.
[0061] Uma solução de reação é preparada adicionando-se N,N- dimetilformamida (por exemplo, 10 vezes a quantidade do composto (I)) ao composto (I) e dissolvendo-se a mistura por aquecimento e agitação a 80°C. A solução de reação é resfriada até a faixa entre 20°C e 30°C e agitada por duas horas. O precipitado é retirado por filtração e o produto filtrado é lavado com etanol (por exemplo, usando-se 10 vezes a quantidade do composto (I)). O líquido-mãe é permitido assentar na faixa entre 20°C e 30°C por 7 dias e o precipitado é retirado por filtração e seco para se obter os cristais. Embora o solvente, as condições de agitação e o tempo até a separação por filtração não sejam particularmente limitados, visto que essas condições podem ter uma influência no rendimento dos cristais, na pureza química, no diâmetro de partícula e na distribuição de tamanho de partícula, essas condições são preferencialmente combinadas e ajustadas de acordo com o propósito. A filtração pode ser realizada utilizando-se um método comum, por exemplo, filtração natural, filtração por pressão, filtração a vácuo ou separação por centrifugação. A secagem pode ser realizada utilizando-se um método comum, por exemplo, secagem natural, secagem a vácuo, secagem por aquecimento e secagem por aquecimento a vácuo.
[0062] Um cristal C do composto (I) pode ser produzido por um método que compreende uma etapa de suspender um cristal B do composto (I) em um solvente.
[0063] Uma solução misturada (por exemplo, 10 vezes a quantidade do composto (I)) de N,N-dimetilformamida e acetato de etila em uma razão de 1:1 é adicionada ao cristal B do composto (I), seguida por agitação a temperatura ambiente por 14 dias. A solução resultante é filtrada e o produto filtrado é seco em temperatura ambiente para se obter os cristais. Embora o solvente, as condições de agitação e o tempo até a separação por filtração não sejam particularmente limitados, visto que essas condições podem ter uma influência no rendimento dos cristais, na pureza química, no diâmetro de partícula e na distribuição de tamanho de partícula, essas condições são preferencialmente combinadas e ajustadas de acordo com o propósito. A filtração pode ser realizada utilizando-se um método comum, por exemplo, filtração natural, filtração por pressão, filtração a vácuo ou separação por centrifugação. A secagem pode ser realizada utilizando-se um método comum, por exemplo, secagem natural, secagem a vácuo, secagem por aquecimento e secagem por aquecimento a vácuo.
[0064] O composto (I) pode ser produzido, por exemplo, pelo método a seguir.[ESTRUTURA QUÍMICA 5]
Figure img0005
(em que R2 representa um grupo protetor de um grupo carboxila.)
[0065] O método de síntese é um método de sintetização de um composto (I) desprotegendo-se um grupo protetor R2 do composto (A-7) com o uso de um ácido, uma base ou semelhantes. O termo "um grupo protetor de um grupo carboxila" é, por exemplo, um grupo protetor geral de um grupo carboxila, que é descrito em PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS, TERCEIRA EDIÇÃO, H John Wiley & Sons, Inc. e exemplos do grupo protetor incluem um grupo metila, grupo etila, grupo isopropila, grupo heptila, grupo t-butila, grupo metoximetila, grupo metiltiometila, grupo metoxietoximetila, grupo metoxietila, grupo benzila e semelhantes. O composto (A-7) pode ser sintetizado por um método em que R é substituído por R2 no método de síntese do composto (A-6). A reação é realizada reagindo-se o composto (A-7) com uma quantidade equivalente ou excessiva de um ácido ou uma base em relação ao composto em um solvente inativo à reação na faixa entre a temperatura ambiente e uma temperatura de refluxo em geral por 0,5 horas a 5 dias. Aqui, o solvente inclui, embora não seja particularmente limitado, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres, tais como éter dietílico, tetraidrofurano (THF), 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxi etano e 1,2-dietoxi etano; hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano e clorofórmio; álcoois, tais como metanol, etanol, 2-propanol e butanol; N,N- dimetilformamida (DMF); N-metilpirrolidona; dimetilssufóxido (DMSO); água; ou um solvente misturado dos mesmos. Exemplos do ácido incluem um ácido inorgânico, tal como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico ou uma solução obtida diluindo-se esses ácidos com água ou um solvente orgânico. Exemplos da base incluem uma base inorgânica, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, carbonato de sódio e carbonato de potássio; um alcóxido metálico, tal como etóxido de sódio e metóxido de sódio; ou uma solução obtida diluindo-se essas bases com água ou um solvente orgânico. Quando uma base é usada para a desproteção, o composto (I) é obtido adicionando-se um ácido à solução de reação e neutralizando-se a mesma. Os ácidos exemplificados acima podem ser usados para a neutralização. O composto (I) obtido pode ser purificado por um método comum, tal como recristalização, reprecipitação e vários métodos de cromatografia, se necessário.
[0066] Um cristal A do composto (II) pode ser produzido, por exemplo, através do método a seguir.
Figure img0006
[0067] O composto (II) pode ser produzido por um método que compreende uma etapa de suspender o composto (I) em um solvente e adicionar hidróxido de sódio. Além disso, o método pode compreender adicionalmente uma etapa de agitar a solução de reação. O solvente para suspender o composto (I) inclui, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; éteres, tais como éter dietílico, tetraidrofurano (THF), 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxi etano e 1,2-dietoxi etano; hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano e clorofórmio; álcoois, tais como metanol, etanol, 2-propanol e butanol; N,N- dimetilformamida (DMF); N-metilpirrolidona; dimetilssufóxido (DMSO); água; ou um solvente misturado dos mesmos. Os solventes preferenciais são éteres ou álcoois, água ou um solvente misturado dos mesmos. A reação de formação de sal do composto (I) para o composto (II) procede suspendendo- se o composto (I) no solvente mencionado acima (por exemplo, 10 vezes a quantidade do ácido carboxílico) e, então, reagindo-se o composto (I) com uma quantidade equivalente ou ligeiramente excessiva de hidróxido de sódio em relação ao composto (I). A reação procede na faixa entre 0°C e 100°C, mas a mesma é realizada preferencialmente na faixa entre 0°C e 30°C.
[0068] Depois disso, a mistura é agitada por uma hora e, então, o precipitado é retirado por filtração e seco para se obter os cristais. Embora a quantidade do solvente, a quantidade da água adicionada, as condições de agitação e o tempo até a separação por filtração não sejam particularmente limitados, visto que essas condições podem ter uma influência no rendimento dos cristais, na pureza química, no diâmetro de partícula e na distribuição de tamanho de partícula, essas condições são preferencialmente combinadas e ajustadas de acordo com o propósito. A filtração pode ser realizada utilizando-se um método comum, por exemplo, filtração natural, filtração por pressão, filtração a vácuo ou separação por centrifugação. A secagem pode ser realizada utilizando-se um método comum, por exemplo, secagem natural, secagem a vácuo, secagem por aquecimento e secagem por aquecimento a vácuo.
[0069] Os compostos intermediários da reação podem ser purificados por um método comum, tal como recristalização, reprecipitação e vários métodos de cromatografia, se necessário, durante o processo de síntese.
[0070] Embora os cristais da presente invenção possam ser identificados por um espectro de difração de raios X de pó, espectro de NMR de 13C de estado sólido, espectro de absorção de infravermelho (método de KBr) ou análise termogravimétrica/térmica diferencial (TG/DTA) característicos, quando outras formas de cristal estão presentes, não se refere à taxa de incorporação dos mesmos. Quando apenas uma forma específica de cristal é obtida, pelo menos a incorporação das outras formas de cristal pode ser aceita a um grau que não pode ser detectado por esses métodos de medição. Além disso, quando uma forma específica de cristal é usada como um ingrediente farmacêutico ativo para um agente farmacêutico, não significa que a inclusão das outras formas de cristais é inaceitável.
[0071] Cada cristal da presente invenção pode ser usado como um ingrediente farmaceuticamente ativo. Além disso, não apenas uma forma de cristais, mas também uma mistura de duas ou mais formas de cristais pode ser usada.
[0072] Na presente invenção, os cristais do composto (I) e do composto (II) são mais vantajosos que àqueles que são não cristalinos na manuseabilidade durante a produção, reprodutibilidade, estabilidade e estabilidade de armazenamento.
[0073] Uma composição farmacêutica pode ser obtida utilizando-se o cristal do composto (I), ou o composto (II) ou o cristal do mesmo na presente invenção, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0074] Uma preparação que contém o cristal do composto (I), ou o composto (II) ou os cristais do mesmo na presente invenção é preparada utilizando-se aditivos geralmente usados para a formulação. Exemplos dos aditivos para uma preparação sólida incluem um excipiente, tal como lactose, sacarose, glicose, amido de milho, amido de batata branca, celulose cristalina, ácido salicílico anidro leve, silicato de alumínio sintético, aluminossilicato de magnésio e hidrogenofosfato de cálcio; um aglutinante, tal como celulose cristalina, carboximetil celulose, hidroxipropil celulose, carboximetilcelulose de sódio e polivinilpirrolidina; um agente de desintegração, tal como amido, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose sódica e carboximetil amido de sódio; um lubrificante, tal como talco e ácido esteárico; um agente de revestimento, tal como hidroximetilpropilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e etilcelulose; e um agente de coloração, os aditivos para uma preparação semissólida incluem um substrato, tal como petrolato branco, e os aditivos para uma preparação líquida incluem um solvente, tal como etanol; uma agente de solubilização, tal como etanol; um conservante, tal como para-hidroxibenzoato; um agente de tonicidade, tal como glicose; um agente de tamponamento, tal como ácido cítrico; um antioxidante, tal como ácido L-ascórbico; um agente quelante, tal como EDTA; e um agente de suspensão e um agente de emulsão, tal como polissorbato 80.
[0075] O cristal do composto (I), ou o composto (II) ou os cristais do mesmo na presente invenção podem ser usados em quaisquer formas de dosagem, tais como uma preparação sólida, uma preparação semissólida e uma preparação líquida, e usados em uma preparação para qualquer forma de administração, tal como uma preparação oral e uma preparação parenteral (tal como uma preparação de injeção, uma preparação percutânea, uma preparação oftálmica, uma preparação de supositório, uma preparação transnasal e uma preparação de inalação).
[0076] Uma composição farmacêutica que contém o cristal do composto (I), ou o composto (II) ou os cristais do mesmo na presente invenção como um ingrediente ativo pode ser usada como um inibidor de xantina oxidase, ou um agente terapêutico ou um agente profilático para doenças associadas à xantina oxidase, tais como gota, hiperuricemia, síndrome de lise tumoral, cálculo urinário, hipertensão, dislipidemia, diabetes, doenças cardiovasculares, tais como arteriosclerose e insuficiência cardíaca, doenças do rim, tais como nefropatia diabética, doenças respiratórias, tais como doença pulmonar obstrutiva crônica, doenças inflamatórias intestinais ou doenças autoimunes. Aqui, o termo "profilático" significa prevenir a incidência ou o princípio de doenças em um indivíduo que não foi afetado por doenças ou ainda não desenvolveu as doenças e o termo "terapêutico" significa tratar, suprimir ou remediar as doenças ou os sintomas de um indivíduo que já foi afetado pelas doenças ou que desenvolveu as doenças.
[EXEMPLOS] [MÉTODO DE MEDIÇÃO]
[0077] Uma difração de raios x de pó dos cristais da presente invenção foi medida sob as condições a seguir. Aparelho: D8 DISCOVER com GADDS CS fabricado por Bruker AXS Fonte de radiação: Cu Kα, comprimento de onda: 1,541838 (1010m), 40 kV-40 mA, monocromador de grafite de placa plana incidente, diâmetro de colimador de 300 μm, detector PSPC bidimensional, varredura de 3 a 40°
[MÉTODO DE MEDIÇÃO]
[0078] O espectro de RMN de 13C de estado sólido dos cristais da presente invenção foi pedido sob as condições a seguir. Aparelho: DSX300WB fabricado por Bruker Núcleo de medição: 13C Taxa de repetição de pulso: 5 segundos Modo de pulso: Medição de CP/MAS
[MÉTODO DE MEDIÇÃO]
[0079] O método de absorção de infravermelho (método de KBr) dos cristais da presente invenção foi medido sob as condições a seguir, de acordo com o método de tablete de brometo de potássio do método de absorção de infravermelho descrito nos métodos de teste gerais da farmacopéia japonesa. Aparelho: AVATAR 320 fabricado por ThermoFischer Scientific Faixa de medição: 4.000 a 400 cm-1 Resolução: 4 cm-1 Número de integração: 64
[0080] A análise termogravimétrica/térmica diferencial (TG/DTA) dos cristais da presente invenção foi realizada sob as condições a seguir. Aparelho: TG8120 fabricado por Rigaku Taxa de elevação de temperatura: 10°C/min, atmosfera: nitrogênio, Bandeja de amostra: alumínio, Referência: alumina, Amostragem: 1,0 segundo, Faixa de temperatura de temperatura de medição: 25 a 300°C
[0081] Em relação aos compostos para os quais o espectro de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ou CDCl3) foi medido, a mudança química (δ: ppm) e a constante de acoplamento (J: Hz) são mostradas. Aparelho: JMTC-400/54/SS fabricado por JEOL As abreviações representam o seguinte: s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, brs= singleto amplo, m = multipleto [EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1] SÍNTESE DE 4-METIL-2-[4-(2-METILPROPOXI)-3-(1H-1,2,3,4- TETRAZOL-1-IL)FENIL]-1,3-TIAZOL-5-CARBOXILATO DE ETILA (1) A uma mistura preparada suspendendo-se 20,0 g de 4- bromo-2-nitrofenol e 19,0 g de carbonato de potássio em 200 ml de N,N- dimetilformamida, com 20,1 g de brometo de isobutila foram adicionados e a mistura resultante foi aquecida a 110°C por 22 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois disso, após a adição de água à solução de mistura de reação, uma extração foi realizada com o uso de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina, seguida de secagem e concentração sob pressão reduzida para se obter 24,8 g de 4-bromo-1-(2- metilpropoxi)-2-nitrobenzeno. (2) Uma mistura preparada adicionando-se 2,10 g de bicarbonato de potássio, 43,5 mg de cloreto de paládio (II) e 205 mg de brometo de cobre (I) a 2,74 g de 4-bromo-1-(2-metilpropoxi)-2-nitrobenzeno foi suspensa em 35 ml de tolueno. Depois disso, uma solução de mistura de reação preparada adicionando-se 2,05 g de 4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila, 92 μl de ácido isobutírico e 230 μl de di-t-butilciclohexilfosfina à suspensão foi aquecida a 120°C por 14 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução de mistura de reação foi filtrada com celita para se remover a matéria insolúvel, água foi adicionada ao filtrado e uma extração foi realizada com o uso de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina e, então, submetida à secagem e concentração sob pressão reduzida, seguida de purificação por um método convencional para se obter 3,16 g de 4-metil-2-[3-nitro-4-(2-metilpropoxi)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ:1,07(6H, d, J = 6,8 Hz), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,14 a 2,22(1H, m), 2,77(3H, s), 3,92(2H, d, J = 6,0 Hz), 4,36 (2H, q, J = 6,8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 8,43(1H, d, J = 2,0 Hz) (3) Uma solução de mistura de reação foi preparada suspendendo-se 3,16 g de 4- metil-2-[3-nitro-4-(2-metilpropoxi)fenil]-1,3- tiazol-5-carboxilato de etila em 30 ml de etanol, e adicionando-se 200 mg de paládio/carbono (10% em peso) à suspensão e a mistura de reação foi agitada a 50°C por 14 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A solução de mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter 2,12 g de 2-[3-amino-4-(2-metilpropoxi)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5- carboxilato de etila. (4) Uma solução de mistura de reação preparada suspendendo- se 2,12 g de 2-[3-amino-4-(2-metilproxi)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5- carboxilato de etila em 20 ml de ácido acético e adicionando-se 780 mg de azida de sódio e 1,78 g de ortoformiato de trietila foi aquecida a 70°C por 2 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Após o resfriar a mistura de reação até a temperatura ambiente, 20 ml de água foram adicionados, seguidos de purificação por um método convencional para se obter 2,25 g de 4-metil-2-[4- (2-metilpropoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila. RMN de 1H (400 MHz,CDCl3) δ:1,02 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,10 a 2,17 (1H, m), 2,78 (3H, s), 3,95 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,36 (2H, q, J = 6,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,8 Hz), 9,21 (1H, s)
[EXEMPLO 1] PRODUÇÃO DA FORMA DE CRISTAL A DE ÁCIDO 4-METIL-2-[4-(2- METILPROPOXI)-3-(1H-1,2,3,4-TETRAZOL-1-IL)FENIL]-1,3-TIAZOL-5- CARBOXÍLICO: COMPOSTO (I)
[0082] Uma solução de mistura de reação preparada dissolvendo-se 883 g de 4-metil-2-[4-(2-metilpropoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3- tiazol-5-carboxilato de etila em 13,2 de uma solução misturada de tetraidrofurano/metanol = 1/1 e adicionando-se 2,28 l de solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 M à mistura foi agitada na faixa entre 20°C e 30°C por 3 horas. Enquanto se agitava na faixa entre 20°C e 30°C, 2,28 l de ácido clorídrico a 2 M foi lentamente adicionado à solução de mistura de reação e, adicionalmente, 4,4 l de água foram lentamente adicionados. A solução de mistura de reação foi agitada na faixa entre 20°C e 30°C por uma hora e os cristais foram obtidos por filtração. Os cristais resultantes foram lavados com 4,4 l de uma solução misturada de metanol/água = 1/1 e 4,4 l de água. Os cristais foram secos a vácuo a 50°C para render 811 g de cristais de ácido 4- metil-2-[4-(2-metilpropoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5- carboxílico. A XRD dos cristais resultantes é mostrada na Figura 1. Os picos foram observados em ângulos de difração de 2θ = 8,6°, 10,2°, 13,3°, 14,4°, 18,5°, 19,9°, 21,8°, 25,1°, 25,6°, 26,6°, 27,1° e 29,5°. O espectro de RMN de 13C de estado sólido dos cristais resultantes é mostrado na Figura 5. Os picos foram observados em mudanças químicas de 116,3 ppm, 117,6 ppm, 120,0 ppm, 123,6 ppm, 125,9 ppm, 127,4 ppm, 143,7 ppm, 151,8 ppm, 161,1 ppm, 162,3 ppm e 165,5 ppm. O espectro de absorção de infravermelho (método de KBr) dos cristais resultantes é mostrado na Figura 8. Os picos foram observados em números de onda de 745 cm-1, 822 cm-1, 889 cm-1, 975 cm-1, 997 cm-1, 1.611 cm-1 e 1.705 cm-1. Além disso, um pico exotérmico na análise de termogravimetria/térmica diferencial (TG/DTA) foi observado em 222°C.RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ:0,85 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,93 a 2,00(1H, m), 2,66 (3H, s), 3,96 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,79 (1H, s), 13,41 (1H, s)
[EXEMPLO 2] PRODUÇÃO DA FORMA DE CRISTAL B DE ÁCIDO 4-METIL-2-[4-(2- METILPROPOXI)-3-(1H-1,2,3,4-TETRAZOL-1-IL)FENIL]-1,3-TIAZOL-5- CARBOXÍLICO: COMPOSTO (I)
[0083] Uma suspensão preparada suspendendo-se 3,0 g do cristal A do composto (I) em 21,0 ml de acetato de etila foi submetida ao aquecimento sob refluxo por 6 horas. A suspensão foi resfriada a 25°C e agitada a 25°C por 30 minutos. Os cristais resultantes foram retirados por filtração e lavados com 15 ml de acetato de etila. Os cristais foram secos a vácuo a 45°C para se obter 2,9 g de cristais de ácido 4-metil-2-[4-(2-metilpropoxi)-3-(1H-1,2,3,4- tetrazol-1-il)fenil-1,3-tiazol-5-carboxílico. A XRD dos cristais resultantes é mostrada na Figura 2. Os picos foram observados em ângulos de difração de 2θ = 10,1°, 12,6°, 13,1°, 14,0°, 18,6°, 24,2°, 25,2°, 25,7°, 27,2° e 30,5°. O espectro de RMN de 13C de estado sólido dos cristais resultantes é mostrado na Figura 6. Os picos foram observados em mudanças químicas = 115,4 ppm, 118,0 ppm, 119,8 ppm, 123,2 ppm, 126,4 ppm, 129,1 ppm, 142,7 ppm, 151,2 ppm, 160,9 ppm e 166,6 ppm. O espectro de absorção de infravermelho (método de KBr) dos cristais resultantes é mostrado na Figura 9. Os picos foram observados em números de onda = 744 cm-1, 810 cm-1, 972 cm-1, 997 cm-1, 1005 cm-1, 1.611 cm-1 e 1.710 cm-1. Além disso, o pico exotérmico na análise de termogravimetria/térmica diferencial (TG/DTA) foi observado em 225°C.
[EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2] PRODUÇÃO DE ÁCIDO 4-METIL-2-[4-(2-METILPROPOXI)-3-(1H- 1,2,3,4-TETRAZOL-1-IL)FENIL]-1,3-TIAZOL-5-CARBOXÍLICO:COMPOSTO (I)
[0084] Uma solução de mistura de reação preparada dissolvendo-se 4,00 g de 4-metil-2-[4-(2-metilpropoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3- tiazol-5-carboxilato de etila em 60 ml de uma solução misturada de tetraidrofurano/metanol = 1/1 e adicionando-se 10,3 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 M à mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após se adicionar 10,3 ml de ácido clorídrico a 2 M à solução de mistura de reação sob agitação, 60 ml de água foram adicionados e a mistura resultante foi purificada com o uso de um método convencional para se obter 3,50 g de ácido 4-metil-2-[4-(2-metilpropoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1- il)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxílico.RMN de 1H (400 MHz, DMSO d6) δ: 0,85 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,93 a 2,00(1H, m), 2,66 (3H, s), 3,96 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,79 (1H, s), 13,41 (1H, s)
[EXEMPLO 3] PRODUÇÃO DA FORMA DE CRISTAL C DE ÁCIDO 4-METIL-2-[4-(2- METILPROPOXI)-3-(1H-1,2,3,4-TETRAZOL-1-IL)FENIL]-1,3-TIAZOL-5- CARBOXÍLICO: COMPOSTO (I)
[0085] Uma mistura preparada adicionando-se 90 ml de N,N- dimetilformamida a 8,5 g de ácido 4-metil-2-[4-(2-metilpropoxi)-3-(1H- 1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil-1,3-tiazol-5-carboxílico foi dissolvida aquecendo-se e agitando-se a 80°C. Após se resfriar a solução até a temperatura ambiente, a mesma foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente e, então, filtrada. O produto filtrado foi lavado com 90 ml de etanol. O líquido-mãe permitido assentar em temperatura ambiente por 7 dias e os cristais resultantes foram lavados com 30 ml de etanol. Os cristais foram secos a vácuo a 40°C para se obter 1,0 g de cristais do composto (I). A XRD dos cristais resultantes é mostrada na Figura 3. Os picos foram observados em ângulos de difração de 2θ = 7,2°, 12,5°, 13,0°, 14,7°, 19,2°, 20,0°, 21,4°, 21,7°, 24,7° e 26,0°. O espectro de RMN de 13C de estado sólido dos cristais resultantes é mostrado na Figura 7. Os picos foram observados em mudanças químicas = 116,1 ppm, 119,6 ppm, 123,1 ppm, 126,1 ppm, 127,1 ppm, 130,0 ppm, 143,6 ppm, 150,3 ppm, 158,3 ppm, 160,7 ppm, 163,9 ppm, 165,5 ppm e 167,0 ppm. O espectro de absorção de infravermelho (método de KBr) dos cristais resultantes é mostrado na Figura 10. Os picos foram observados em números de onda = -1 -1 -1 -1 -1 -1 -1 745 cm , 751 cm , 809 cm , 820 cm , 971 cm , 1.006 cm , 1.613 cm , 1.682 cm-1 e 1.710 cm-1. Além disso, o pico endotérmico foi observado a 88°C e o pico exotérmico a 225°C na análise de termogravimetria/térmica diferencial (TG/DTA).
[EXEMPLO 4] PRODUÇÃO DA FORMA DE CRISTAL A DE 4-METIL-2-[4-(2- METILPROPOXI)-3-(1H-1,2,3,4-TETRAZOL-1-IL)FENIL]-1,3-TIAZOL-5- CARBOXILATO DE SÓDIO: COMPOSTO (II)
[0086] A uma solução preparada dissolvendo-se 400 mg de hidróxido de sódio em 36 ml de etanol, 3,59 g do composto (I) foram adicionadas e a mistura resultante foi agitada na faixa entre 20°C e 30°C por uma hora. Depois disso, os cristais foram retirados por filtração. Os cristais resultantes foram lavados com 10 ml de etanol. Os cristais foram secos a vácuo a 50°C para render 3,53 g do composto (II). A XRD dos cristais resultantes é mostrada na Figura 4. Os picos foram observados em ângulos de difração de 2θ = 7,2°, 10,9°, 13,3°, 15,9°, 18,2°, 20,8°, 22,1°, 25,2°, 26,1° e 29,1°. Além disso, o pico exotérmico na análise de termogravimetria/térmica diferencial (TG/DTA) foi observado em 281°C.RMN de 1H (400 Mz, DMSO-d6) δ:0,85 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,92 a 1,99 (1H, m), 2,59 (3H, s), 3,92 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 1,6, 8,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,78 (1H, s) [EXEMPLO 5]
EFEITO HIPOURICÊMICO (RATOS NORMAIS)
[0087] O efeito hipouricêmico foi confirmado para o composto (II). Um composto de teste suspenso em uma solução de metilcelulose a 0,5% foi administrado a ratos machos Sprague-Dawley com 8 a 9 semanas de vida (Japan Charles River Co.) por administração por sonda esofágica com o uso de uma agulha de alimentação. Após o sangue ser coletado da veia da cauda 2 horas após a administração, o plasma foi separado. O nível de ácido úrico na amostra sanguínea foi medido pelo método de uricase com o uso de um espectrômetro de absorção assim como um kit de determinação de ácido úrico (Wako UA F tipo L: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). A porcentagem do efeito hipouricêmico foi determinada pela expressão a seguir:Porcentagem de efeito hipouricêmico (%) = (nível de ácido úrico do animal de controle - nível de ácido úrico do animal administrado com o composto de teste)x100/ nível de ácido úrico do animal de controle.
[0088] O cristal A do composto (II) mostrou um efeito hipouricêmico de 50% ou mais nas doses de 10 mg/kg e 1 mg/kg
[0089] A partir dos resultados acima, foi mostrado que o composto (II) tem um efeito hipouricêmico potente.
[EXEMPLO 6] EFEITO HIPOURICÊMICO PROLONGADO (RATOS NORMAIS)
[0090] A forma de cristal A do composto (II) foi administrado a ratos machos Sprague-Dawley de modo semelhante ao Exemplo 5.
[0091] Após o sangue ser coletado da veia da cauda 24 horas após a administração, o plasma foi separado. O nível de ácido úrico no sangue foi medido por um método de uricase com o uso de um espectrômetro de absorção e um kit de determinação de ácido úrico (Wako UA F tipo L: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). A porcentagem do efeito hipouricêmico foi determinada pela expressão a seguir:Porcentagem de efeito hipouricêmico (%) = (nível de ácido úrico do animal de controle - nível de ácido úrico do animal administrado com o composto de teste)x100/ nível de ácido úrico do animal de controle.
[0092] A forma de cristal A do composto (II) mostrou um efeito hipouricêmico de 50% ou mais 24 horas após a administração na dose de 10 mg/kg e 40% ou mais 24 horas após a administração na dose de 3 mg/kg
[0093] A partir dos resultados acima, foi mostrado que a forma de cristal A do composto (II) tem um efeito hipouricêmico prolongado por um longo período de tempo.
[EXEMPLO 7] SOLUBILIDADE NA SOLUÇÃO DE JP2
[0094] A solubilidade do composto (II) na solução de JP2 (pH 6,8) foi confirmada. Uma solução foi preparada pulverizando-se suavemente os cristais A do composto (II) em um pilão e adicionando-se aproximadamente 4 mg dos cristais pulverizados a 20 ml de solução de JP2 enquanto se agitava em temperatura ambiente. A absorbância (At) de cada solução a 280 nm foi medida sucessivamente imediatamente após a adição dos cristais com o uso de um método de medição de absorbância de ultravioleta visível e a solubilidade em cada tempo de medição foi determinada pela expressão a seguir com o uso da absorbância (As) de uma solução padrão a 280 nm determinada antecipadamente como um índice. A medição foi continuada até 120 minutos.Solubilidade = At / As x Cs (em que Cs representa a concentração de uma solução padrão)
[0095] Condições de medição Aparelho de medição: μDISS Profiler fabricado por Pion Inc. Taxa de agitação: 700 rpm Comprimento de onda de medição de UV: 280 nm Intervalo de medição: Início de medição a 1 minuto: 3 segundos 1 a 8 minutos: 20 segundos 8 a 120 minutos: 2 minutos
[0096] A quantidade total do cristal A do composto (II) foi dissolvida dentro de 30 segundos após a adição e a solubilidade do cristal A do composto (II) era de 187 μg/ml. Além disso, a solubilidade em 120 minutos após a adição era de 189μg/ml, nenhuma precipitação foi observada e um estado dissolvido foi mantido.
[0097] A partir dos resultados acima, foi mostrado que o composto (II) tem uma solubilidade excelente.
[EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3] MEDIÇÃO DA ATIVIDADE INIBITÓRIA DE XANTINA OXIDASE (1) PREPARAÇÃO DO COMPOSTO DE TESTE
[0098] Após se dissolver o composto (I) em DMSO (produzido por Sigma Corporation) para tornar a concentração 20 mM, a solução resultante foi usada ajustando-se a concentração para um valor desejado para o propósito durante o uso.
(2) MÉTODO DE MEDIÇÃO
[0099] A avaliação da atividade inibitória de xantina oxidase do composto (I) foi conduzida pelo método descrito na referência (Method Enzymatic Analysis, 1, 521 a 522, 1974) com uma modificação parcial. Essa avaliação foi realizada medindo-se a atividade de xantina oxidorredutase do tipo oxidase. De modo concreto, uma solução de xantina (fabricada por Sigma Co.) foi preparada a 10 mM com o uso de uma solução de hidróxido de sódio a 20 mM e, então, misturada com tampão de fosfato a 100 mM para ser ajustada para 30 μM. 75 μl da solução foram adicionados a cada poço da placa de 96 poços. O composto de teste diluído com DMSO a 100 vezes de uma concentração final foi adicionado a cada poço a 1,5 μl por poço. Após misturar a placa, a absorbância a 290 nm foi medida por um leitor de microplaca SPECTRA MAX Plus 384 (fabricado por Molecular Devices, LLC). Depois disso, a xantina oxidorredutase do tipo oxidase (de soro de leite, fabricada por Calbiochem Novabiochem Corp.) foi preparada a 30,6 mU/ml com o uso de uma solução tampão de fosfato a 100 mM e adicionada a cada poço a 73,5 μl por poço. Imediatamente após a mistura, a alteração em absorbância a 290 nm foi medida por 5 minutos. A atividade enzimática da solução de DMSO sem o composto de teste foi usada como um controle de 100%, e a taxa inibitória dos compostos de teste foi calculada. Uma concentração inibitória de cinquenta por cento dos compostos de teste na atividade de xantina oxidorredutase do tipo oxidase foi calculada ajustando-se à curava de resposta a dose.
[00100] O composto (I) mostrou uma atividade inibitória de xantina oxidase de 1,0 nM < IC50 < 5,0 nM.
[EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4] EFEITO HIPOURICÊMICO (RATOS NORMAIS)
[00101] O efeito hipouricêmico foi confirmado para o composto (I) com o uso de um modo semelhante ao Exemplo 5. O composto (I) mostrou um efeito hipouricêmico de 50% ou mais em ambas as doses de 10 mg/kg e de 1 mg/kg
[00102] A partir dos resultados acima, foi mostrado que o composto (I) tem um efeito hipouricêmico potente.
[EXEMPLO 5] EFEITO HIPOURICÊMICO PROLONGADO (RATOS NORMAIS)
[00103] O efeito hipouricêmico prolongado foi confirmado para o composto (I) de um modo semelhante ao Exemplo 6.
[00104] O composto (I) mostrou um efeito hipouricêmico de 50% ou mais 24 horas após a administração na dose de 10 mg/kg e 40% ou mais 24 horas após a administração na dose de 3 mg/kg.
[00105] A partir dos resultados acima, foi mostrado que o composto (I) tem um efeito hipouricêmico prolongado por um longo período de tempo.
[EXEMPLO DE REFERÊNCIA 6] EFEITO HIPOURICÊMICO (CÃES DA RAÇA BEAGLE HIPEURICÊMICOS)
[00106] O efeito hipouricêmico foi confirmado para os compostos do composto no 25 em cão da raça Beagle induzido a hiperuricemia por ácido oxônico. Um composto de teste suspenso em uma solução de metilcelulose a 0,5% foi administrado a um cão da raça Beagle (Kitayama labes) através de administração por sonda esofágica. Oxanoto de potássio (50 mg/kg) foi administrado de modo subcutâneo antes e 4 horas após a administração do composto. Após o sangue ser coletado da veia cefálica 8 horas após a administração, o plasma foi separado. O nível de ácido úrico na amostra de plasma foi medido pelo método de LC-MS/MS e a porcentagem de efeito hipouricêmico foi determinada pela expressão a seguir:Porcentagem de efeito hipouricêmico (%) = (nível de ácido úrico do animal de controle - nível de ácido úrico do animal administrado com o composto de teste)x100/ nível de ácido úrico do animal de controle.
[00107] O composto (I) mostrou um efeito hipouricêmico na dose de 10 mg/kg 8 horas após a administração.
[00108] A partir dos resultados acima, foi mostrado que o composto (I) tem um efeito hipouricêmico potente em um cão da raça Beagle.
[EXEMPLO DE REFERÊNCIA 7]
[00109] Efeito inibitório prolongado de xantina oxidase em tecido e plasma.
[00110] Para "xantina oxidase" na presente invenção, em relação a esse exemplo, as atividades que catalisação uma reação oxidativa que são causadas somente por xantina oxidorredutase do tipo oxidase e tanto por xantina oxidorredutase do tipo oxidase quanto do tipo desidrogenase são distinguidas. A primeira é uma "atividade de XO" e a segunda é uma "atividade de XOR". Na "atividade de XO de tecido", "atividade de XO de plasma", "inibição de atividade de XOR de tecido", "inibição de atividade de XOR de tecido" e semelhantes, "atividade de XO" e "atividade de XOR" têm os mesmos significados como definido acima. O tecido inclui fígado, rim, adipose tecido, intestino e vaso. Além disso, pensa-se que a porcentagem de inibição de atividade de XO e da inibição de atividade de XO na mesma amostra são semelhantes, de acordo com os resultados abaixo.
[00111] O efeito inibitório de atividade de XO de tecido, atividade de XOR de tecido e atividade de XO de plasma foi confirmado para os compostos dos compostos no 17, 25 e 26. Um composto de teste suspenso em uma solução de metilcelulose a 0,5% foi administrado a ratos machos Sprague-Dawley com 8 a 9 semanas de vida (Japan Charles River Co.) por administração por sonda esofágica com o uso de uma agulha de alimentação. O sangue foi coletado da veia abdominal e o tecido foi coletado 24 ou 27 horas após a administração. A amostra de plasma foi preparada por centrifugação.
[00112] A atividade de XO de tecido, atividade de XOR de tecido e atividade de XO de plasma foram medidas pelo ensaio à base de pterina que utiliza a reação em que pterina é oxidada por cada tipo de xantina oxidorredutase para produzir isoxantopterina fluorescente. Brevemente, os tecidos congelados foram homogeneizados com tampão de fosfato de potássio, de pH 7,4, que contém ácido etilenodiaminatetracético a 1 mM (EDTA) e inibidores de protease para se preparar a concentração de tecido conforme a seguir (fígado: 25 mg/ml, rim: 25 mg/ml, intestino: 5 mg/ml, tecido adiposo: 5 mg/ml, vaso: 30 mg/ml). Então, os homogenatos foram centrifugados a 12.000 rpm por 15 minutos a 4°C. Quando se mediu a atividade de XO, o sobrenadante de tecido e plasma foi respectivamente co- incubado com uma solução de pterina a 50 μM a 37°C. Quando se mediu a atividade de XOR, o sobrenadante do homogenato de tecido foi co-incubado com solução de pterina a 50 μM e de azul de metileno a 50μM a 37°C. Como um controle, xantina oxidorredutase do tipo oxidase (de soro de leite, fabricada por Calbiochem Novabiochem Corp.) também foi incubada com a solução de pterina do mesmo modo. A atividade de XO e a atividade de XOR das amostras foram determinadas a partir da intensidade de fluorescência que foi normalizada pelo valor de intensidade da concentração de controle e de proteína.
[00113] A porcentagem de inibição de atividade de XO e inibição de atividade de XOR foi determinada pela expressão a seguir:Porcentagem de inibição de atividade de XO ou XOR (%) = (atividade de XO ou XOR do animal de controle - atividade de XO ou XOR do animal administrado com o composto de teste) X100/ atividade de XO ou XOR do animal de controle.
[00114] As atividades de XO de fígado e rim e a atividade de XO de plasma 27 horas após a administração são mostradas na tabela a seguir.[TABELA 1]ATIVIDADE INIBITÓRIA DE XO DE TECIDO E PLASMA (NA DISSECAÇÃO CERCA DE 27 HORAS APÓS A ADMINISTRAÇÃO) % de inibição (versus veículo)
Figure img0007
[00115] O composto (I) inibiu 80% ou mais de atividade de XO 27 horas após a administração de fármaco em comparação ao animal de controle na dose de 10 mg/kg no fígado.
[00116] O composto (I) inibiu 70% ou mais de atividade de XO 27 horas após a administração de fármaco em comparação ao animal de controle na dose de 10 mg/kg no rim.
[00117] O composto (I) inibiu 40% ou mais de atividade de XO 27 horas após a administração de fármaco em comparação ao animal de controle na dose de 10 mg/kg no plasma.
[00118] O composto (I) inibiu 80% ou mais de atividade de XOR 27 horas após a administração de fármaco em comparação ao animal de controle na dose de 1 mg/kg no fígado.
[00119] O composto (I) inibiu 60 % ou mais de atividade de XOR 27 horas após a administração de fármaco em comparação ao animal de controle na dose de 1 mg/kg no rim.
[00120] O composto (I) inibiu 25% ou mais de atividade de XO 27 horas após a administração de fármaco em comparação ao animal de controle na dose de 1 mg/kg no plasma.
[00121] Além disso, a atividade inibitória de XOR de tecido 24 horas após a administração é mostrada na tabela a seguir.[TABELA 2] ATIVIDADE INIBITÓRIA DE XO E XOR DE TECIDO (NA DISSECAÇÃO CERCA DE 24 HORAS APÓS A ADMINISTRAÇÃO) % de inibição (versus veículo)
Figure img0008
[00122] O composto (I) inibiu 80% ou mais de atividade de XOR e atividade de XO 24 horas após a administração de fármaco em comparação ao animal de controle na dose de 10 mg/kg no fígado.
[00123] O composto (I) inibiu 70% ou mais de atividade de XOR e atividade de XO 24 horas após a administração de fármaco em comparação ao animal de controle na dose de 10 mg/kg no rim.
[00124] O composto (I) inibiu 80% ou mais de atividade de XOR 24 horas após a administração de fármaco em comparação ao animal de controle na dose de 10 mg/kg nos intestinos.
[00125] O composto (I) inibiu 60% ou mais de atividade de XOR 24 horas após a administração de fármaco em comparação ao animal de controle na dose de 10 mg/kg nos tecidos gordurosos.
[00126] O composto (I) inibiu 40% ou mais de atividade de XOR 24 horas após a administração de fármaco em comparação ao animal de controle na dose de 10 mg/kg nos intestinos.
[00127] O composto (I) inibiu 80% ou mais de atividade de XOR e atividade de XO 24 horas após a administração de fármaco em comparação ao animal de controle na dose de 1 mg/kg no fígado.
[00128] O composto (I) inibiu 60% ou mais de atividade de XOR e atividade de XO 24 horas após a administração de fármaco em comparação ao animal de controle na dose de 1 mg/kg no rim.
[00129] O composto (I) inibiu 60% ou mais de atividade de XOR 24 horas após a administração de fármaco em comparação ao animal de controle na dose de 1 mg/kg nos intestinos.
[00130] O composto (I) inibiu 30% ou mais de atividade de XOR 24 horas após a administração de fármaco em comparação ao animal de controle na dose de 1 mg/kg nos tecidos gordurosos.
[00131] O composto (I) inibiu 25% ou mais de atividade de XOR 24 horas após a administração de fármaco em comparação ao animal de controle na dose de 1 mg/kg nos intestinos.
[00132] A partir dos resultados acima, foi mostrado que os compostos da presente invenção têm um efeito inibitório prolongado de atividade de XO ou de atividade de XOR.
[APLICABILIDADE INDUSTRIAL]
[00133] O cristal do composto (I) e o sal e o cristal do composto (II) da presente invenção são usados como um agente farmacêutico. Além disso, esses compostos podem ser usados como um ingrediente farmacêutico ativo para se produzir um agente farmacêutico.

Claims (13)

1. Cristal de ácido 4-metil-2-[4-(2-metilpropoxi)-3-(1H- 1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxílico(forma cristalina A), em que o cristal é caracterizado por pelo menos um dentre (i) a (vii): (i) seu espectro de difração de raios X de pó tem picos característicos em ângulos de difração de 2θ (± 0,5°) = 8,6°, 10,2°, 13,3°, 14,4°, 18,5°, 19,9°, 21,8°, 25,1°, 25,6°, 26,6°, 27,1° e 29,5°, (ii) seu espectro de difração de raios X de pó tem um padrão mostrado na Figura 1, (iii) seu espectro de RMN de 13C de estado sólido tem picos característicos em mudanças químicas (± 0,5 ppm) de 116,3 ppm, 117,6 ppm, 120,0 ppm, 123,6 ppm, 125,9 ppm, 127,4 ppm, 143,7 ppm, 151,8 ppm, 161,1 ppm, 162,3 ppm e 165,5 ppm, (iv) seu espectro de RMN de 13C de estado sólido tem um padrão mostrado na Figura 5, (v) seu espectro de absorção de infravermelho (método de KBr) tem picos característicos em números de onda (± 5cm-1) de 745 cm-1, 822 cm-1, 889 cm-1, 975 cm-1, 997 cm-1, 1.611 cm-1 e 1.705 cm-1, (vi) seu espectro de absorção de infravermelho (método de KBr) tem um padrão mostrado na Figura 8, ou (vii) seu pico exotérmico na análise de termogravimetria/térmica diferencial se encontra em 222°C ± 2 °C.
2. Cristal de ácido 4-metil-2-[4-(2-metilpropoxi)-3-(1H- 1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxílico (forma cristalina B), em que o cristal é caracterizado por pelo menos um dentre (i) a (vii): (i) seu espectro de difração de raios X de pó tem picos característicos em ângulos de difração de 2θ (± 0,5°) = 10,1°, 12,6°, 13,1°, 14,0°, 18,6°, 24,2°, 25,2°, 25,7°, 27,2° e 30,5°, (ii) seu espectro de difração de raios X de pó tem um padrão mostrado na Figura 2, (iii) seu espectro de RMN de 13C de estado sólido tem picos característicos em mudanças químicas (± 0,5 ppm) de 115,4 ppm, 118,0 ppm, 119,8 ppm, 123,2 ppm, 126,4 ppm, 129,1 ppm, 142,7 ppm, 151,2 ppm, 160,9 ppm e 166,6 ppm, (iv) seu espectro de RMN de 13C de estado sólido tem um padrão mostrado na Figura 6, (v) seu espectro de absorção de infravermelho (método de KBr) tem picos característicos em números de onda de (± 5cm-1) 744 cm-1, 810 cm-1, 972 cm-1, 997 cm-1, 1.005 cm-1, 1.611 cm-1 e 1.710 cm-1, (vi) seu espectro de absorção de infravermelho (método de KBr) tem um padrão mostrado na Figura 9, ou (vii) seu pico exotérmico na análise de termogravimetria/térmica diferencial se encontra em 225°C ± 2 °C e o mesmo é um cristal anidro.
3. Cristal de ácido 4-metil-2-[4-(2-metilpropoxi)-3-(1H- 1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxílico (forma cristalina C), en que o cristal é caracterizado por pelo menos um dentre (i) a (vii): (i) seu espectro de difração de raios X de pó tem picos característicos em ângulos de difração de 2θ (± 0,5°) = 7,2°, 12,5°, 13,0°, 14,7°, 19,2°, 20,0°, 21,4°, 21,7°, 24,7° e 26,0°, (ii) seu espectro de difração de raios X de pó tem um padrão mostrado na Figura 3, (iii) seu espectro de RMN de 13C de estado sólido tem picos característicos em mudanças químicas (± 0,5 ppm) de 116,1 ppm, 119,6 ppm, 123,1 ppm, 126,1 ppm, 127,1 ppm, 130,0 ppm, 143,6 ppm, 150,3 ppm, 158,3 ppm, 160,7 ppm, 163,9 ppm, 165,5 ppm e 167,0 ppm, (iv) seu espectro de RMN de 13C de estado sólido tem um padrão mostrado na Figura 7, (v) seu espectro de absorção de infravermelho (método de KBr) tem picos característicos em números de onda de (± 5 cm-1) 745 cm-1, 751 cm-1 809 cm-1 820 cm-1 971 cm-1 1 006 cm-1 1 613 cm-1 1 682 cm-1 e , , , ,. ,. ,. 1.710 cm-1, (vi) que seu espectro de absorção de infravermelho (método de KBr) tem um padrão mostrado na Figura 10, ou (vii) seu pico endotérmico se encontra em 88 °C ± 2 °C e seu pico exotérmico se encontra em 225 °C ± 2 °C na análise de termogravimetria / térmica diferencial.
4. Cristal de 4-metil-2-[4-(2-metilpropoxi)-3-(1H-1,2,3,4- tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de sódio, em que o cristal é caracterizado por pelo menos um dentre (i) a (iii): (i) seu espectro de difração de raios X de pó tem picos característicos em ângulos de difração de 2θ (± 0,5°) = 7,2°, 10,9°, 13,3°, 15,9°, 18,2°, 20,8°, 22,1°, 25,2°, 26,1° e 29,1°, (ii) seu espectro de difração de raios X de pó tem um padrão mostrado na Figura 4, ou (iii) seu pico exotérmico na análise de termogravimetria/térmica diferencial se encontra em 281 °C ± 2 °C.
5. Composição farmacêutica para uso como agente terapêutico ou profilático para doenças associadas à xantina oxidase, caracterizada pelo fato de que compreende o cristal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
6. Inibidor de xantina oxidase, caracterizado pelo fato de que compreende o cristal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, como um ingrediente ativo.
7. Agente terapêutico ou profilático para uma ou mais doenças, as doenças sendo selecionadas a partir do grupo que consiste em gota, hiperuricemia, síndrome de lise tumoral, cálculo urinário, hipertensão, dislipidemia, diabetes, doenças cardiovasculares, doenças do rim, doenças respiratórias, doenças inflamatórias intestinais e doenças autoimunes caracterizado pelo fato de que compreende o cristal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, como um ingrediente ativo.
8. Método de produção da forma cirstalina A de ácido 4-metil- 2-[4-(2-metilpropoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5- carboxílico, como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: suspender um éster alquílico de ácido 4-metil-2-[4-(2- metilpropoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxílico em um solvente selecionados do grupo que consiste em éteres, álcoois e um solvente misto destes e realizar hidrólise através da adição de uma solução aquosa de uma base ao mesmo; e neutralizar o produto de reação.
9. Método de produção de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a etapa de adicionar água ao produto neutralizado e agitar o mesmo.
10. Método de produção da forma cristalina B de ácido 4- metil-2-[4-(2-metilpropoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5- carboxílico, como definida na reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de suspender a forma cristalina A de ácido 4-metil-2-[4- (2-metilpropoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxílico em um solvente.
11. Método de produção de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a etapa de aquecer a suspensão.
12. Método de produção do cristal, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que o solvente é selecionado a partir do grupo que consiste em éteres, cetonas, ésteres, álcoois, água e um solvente de mistura dos mesmos.
13. Método de produção da forma cristalina C de ácido 4- metil-2-[4-(2-metilpropoxi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5- carboxílico, como definida na reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que compreende a cristalização a partir de uma solução de N,N-dimetilformamida do mesmo.
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