JPWO2016017708A1 - アゾールベンゼン誘導体およびその結晶 - Google Patents
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Abstract
Description
キサンチンオキシダーゼの作用に対して、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は尿酸合成を阻害することで血中尿酸値を低下させる。すなわち高尿酸血症およびこれに起因する各種疾患の治療に有効である。一方、高尿酸血症が持続して尿酸塩結晶が沈着した結果として起こる病態として、痛風と呼ばれる痛風関節炎、痛風結節がある。また、高尿酸血症は肥満、高血圧、脂質異常症および糖尿病などに関連した生活習慣病やメタボリックシンドロームの因子として重要視されており、最近では疫学調査により腎障害、尿路結石、心血管疾患の危険因子であることが明らかにされつつある(日本痛風・核酸代謝学会ガイドライン改訂委員会 編,「高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン 第2版」,メディカルレビュー社, 2010)。また、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、その活性酸素種発生阻害活性により、活性酸素種が関与する疾患の治療への有用性、例えば、血管機能改善作用を通じた心血管疾患の治療への有用性、が期待されている(Circulation. 2006;114:2508−2516)。
[1]4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の結晶;
[2]A晶である、[1]に記載の結晶;
[3]粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角2θ=8.6°、10.2°、13.3°、14.4°、18.5°、19.9°、21.8°、25.1°、25.6°、26.6°、27.1°、および29.5°に特徴的なピークを有する、[2]に記載の結晶;
[4]粉末X線回折スペクトルが、図1に示すパターンを有する、[2]に記載の結晶;
[5]固体NMRスペクトル(13C)において、化学シフト116.3ppm、117.6ppm、120.0ppm、123.6ppm、125.9ppm、127.4ppm、143.7ppm、151.8ppm、161.1ppm、162.3ppm、および165.5ppmに特徴的なピークを有する、[2]に記載の結晶;
[6]固体NMRスペクトル(13C)が、図5に示すパターンを有する、[2]に記載の結晶;
[7]赤外吸収スペクトル(KBr法)において、波数745cm−1、822cm−1、889cm−1、975cm−1、997cm−1、1611cm−1、および1705cm−1に特徴的な吸収ピークを有する、[2]に記載の結晶;
[8]赤外吸収スペクトル(KBr法)が、図8に示すパターンを有する、[2]に記載の結晶;
[9]熱重量測定・示差熱分析における発熱ピークが222℃である、[2]に記載の結晶;
[10]B晶である、[1]に記載の結晶;
[11]粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角2θ=10.1°、12.6°、13.1°、14.0°、18.6°、24.2°、25.2°、25.7°、27.2°、および30.5°に特徴的なピークを有する、[10]に記載の結晶;
[12]粉末X線回折スペクトルが、図2に示すパターンを有する、[10]に記載の結晶;
[13]固体NMRスペクトル(13C)において、化学シフト115.4ppm、118.0ppm、119.8ppm、123.2ppm、126.4ppm、129.1ppm、142.7ppm、151.2ppm、160.9ppm、および166.6ppmに特徴的なピークを有する、[10]に記載の結晶;
[14]固体NMRスペクトル(13C)が、図6に示すパターンを有する、[10]に記載の結晶;
[15]赤外吸収スペクトル(KBr法)において、波数744cm−1、810cm−1、972cm−1、997cm−1、1005cm−1、1611cm−1、および1710cm−1に特徴的な吸収ピークを有する、[10]に記載の結晶;
[16]赤外吸収スペクトル(KBr法)が、図9に示すパターンを有する、[10]に記載の結晶;
[17]熱重量測定・示差熱分析における発熱ピークが225℃であり、無水物晶である、[6]に記載の結晶;
[18]C晶である、[1]に記載の結晶;
[19]粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角2θ=7.2°、12.5°、13.0°、14.7°、19.2°、20.0°、21.4°、21.7°、24.7°、および26.0°に特徴的なピークを有する、[18]に記載の結晶;
[20]粉末X線回折スペクトルが、図3に示すパターンを有する、[18]に記載の結晶;
[21]固体NMRスペクトル(13C)において、化学シフト116.1ppm、119.6ppm、123.1ppm、126.1ppm、127.1ppm、130.0ppm、143.6ppm、150.3ppm、158.3ppm、160.7ppm、163.9ppm、165.5ppm、および167.0ppmに特徴的なピークを有する、[18]に記載の結晶;
[22]固体NMRスペクトル(13C)が、図7に示すパターンを有する、[18]に記載の結晶;
[23]赤外吸収スペクトル(KBr法)において、波数745cm−1、751cm−1、809cm−1、820cm−1、971cm−1、1006cm−1、1613cm−1、1682cm−1、および1710cm−1に特徴的な吸収ピークを有する、[18]に記載の結晶;
[24]赤外吸収スペクトル(KBr法)が、図10に示すパターンを有する、[18]に記載の結晶;
[25]熱重量測定・示差熱分析における吸熱ピークが88℃であり、発熱ピークが225℃である、[18]に記載の結晶;
[26]ナトリウム 4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート;
[27][26]に記載の化合物の結晶;
[28]粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角2θ=7.2°、10.9°、13.3°、15.9°、18.2°、20.8°、22.1°、25.2°、26.1°、および29.1°に特徴的なピークを有する、[27]に記載の結晶;
[29]粉末X線回折スペクトルが、図4に示すパターンを有する、[27]に記載の結晶;
[30]熱重量測定・示差熱分析における発熱ピークが281℃である、[27]に記載の結晶;
[31][1]〜[30]のいずれか1つに記載の化合物またはその結晶、および製薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物;
[32][1]〜[30]のいずれか1つに記載の化合物またはその結晶を有効成分として含有する、キサンチンオキシダーゼ阻害薬;
[33][1]〜[30]のいずれか1つに記載の化合物またはその結晶を有効成分として含有する、痛風、高尿酸血症、腫瘍崩壊症候群、尿路結石、高血圧症、脂質異常症、糖尿病、心血管疾患、腎疾患、呼吸器疾患、炎症性腸疾患および自己免疫性疾患からなる群より選ばれる一つ以上の疾患の治療薬または予防薬;
[34]4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸のアルキルエステルを溶媒に懸濁し、塩基の水溶液を添加して加水分解する工程;および
反応物を中和する工程;
を含む、4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の結晶(A晶)の製造方法;
[35]中和物に水を加えて撹拌する工程をさらに含む、[34]に記載の製造方法;
[36]4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸のA晶を溶媒に懸濁する工程を含む、4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の結晶(B晶)の製造方法;
[37]懸濁液を加熱する工程をさらに含む、[36]に記載の製造方法;
[38]溶媒が、エーテル類、ケトン類、エステル類、アルコール類、水、またはこれらの混合溶媒である、[36]または[37]に記載の製造方法;および
[39]4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸のN,N−ジメチルホルムアミド溶液を晶析することを含む、4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の結晶(C晶)の製造方法;
である。
また、化合物(I)のA晶の製造方法は、さらに、中和物に水を添加する工程、次いで反応溶液を撹拌する工程を含むことができる。
また、化合物(I)のB晶の製造方法は、さらに、次いで反応溶液を加熱する工程を含むことができる。
本発明のそれぞれの結晶は、特徴的な粉末X線回折スペクトル、固体NMRスペクトル(13C)、赤外吸収スペクトル(KBr法)や熱重量測定・示差熱分析(TG/DTA)によって他の結晶形と区別できるが、他の結晶形の混入率という点について言及するものではない。特定の結晶を単独で得る場合、少なくとも、これらの測定方法によって検出できない程度の混入であれば許容される。また、医薬としてそれぞれ特定の結晶を原体として使用する場合、他結晶の含有を許容しない趣旨でもない。
本発明の結晶の粉末X線回折は、以下の条件で測定した。
装置:ブルカー・エイエックスエス製D8 DISCOVER With GADDS CS
線源:Cu・Kα,波長:1.541838(10−10m)、40kv−40mA、入射側平板グラファイトモノクロメータ、コリメータφ300μm、2次元PSPC検出器、スキャン3〜40°
[測定方法]
本発明の結晶の固体NMRスペクトル(13C)は、以下の条件で測定した。
装置:ブルカー製 DSX300WB
測定核:13C
パルス繰り返し時間:5秒
パルスモード:CP/MAS測定
[測定方法]
本発明の結晶の赤外吸収スペクトル(KBr法)は、日本薬局方の一般試験法に記載された赤外吸収スペクトル測定法の臭化カリウム錠剤法に従い、以下の条件で測定した。
装置:サーモフィッシャーサイエンティフィック製 AVATAR320
測定範囲:4000〜400cm−1
分解能:4cm−1
積算回数:64
本発明の結晶の熱重量測定・示差熱分析(TG/DTA)は、以下の条件で測定した。
装置:リガク製TG8120
昇温速度:毎分10℃、雰囲気:窒素、サンプルパン:アルミニウム、リファレンス:アルミナ、サンプリング:1.0秒、測定温度範囲:25〜300℃
1H NMRスペクトル(400MHz、DMSO−d6またはCDCl3)を測定したものについては、その化学シフト(δ:ppm)およびカップリング定数(J:Hz)を示す。以下の略号はそれぞれ次のものを表す。
装置:JEOL製JMTC−400/54/SS
s=singlet、d=doublet、t=triplet、q=quartet、brs=broad singlet、m=multiplet
エチル 4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキシレートの製造
(1)4−ブロモ−2−ニトロフェノール20.0gおよび炭酸カリウム19.0gをジメチルホルムアミド200mLに懸濁させ、窒素雰囲気下、臭化イソブチル20.1gを加えて、110℃で22時間加熱した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、4−ブロモ−1−(2−メチルプロポキシ)−2−ニトロベンゼン24.8gを得た。
(2)4−ブロモ−1−(2−メチルプロポキシ)−2−ニトロベンゼン2.74gに炭酸水素化カリウム2.10g、塩化パラジウム(II)43.5mg、臭化銅(I)205mgを加え、トルエン35mLに懸濁させた。その後にエチル 4−メチル−1−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート2.05g、イソ酪酸92μL及びジ−t−ブチルシクロヘキシルホスフィン230μLを加えて、窒素雰囲気下、120℃で14時間加熱した。反応混合液をセライトろ過して不溶物を取り除き、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した後に常法により精製し、エチル 4−メチル−2−[3−ニトロ−4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート3.16gを得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.07(6H,d,J=6.8Hz),1.39(3H,t,J=6.8Hz),2.14−2.22(1H,m),2.77(3H,s),3.92(2H,d,J=6.0Hz),4.36(2H,q,J=6.8Hz),7.12(1H,d,J=8.8Hz),8.09(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.43(1H,d,J=2.0Hz)
(3)エチル 4−メチル−2−[3−ニトロ−4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート3.16gをエタノール30mLに懸濁させ、パラジウム/炭素(10%wt)200mgを加えた後に、水素雰囲気下、50℃で14時間撹拌した。反応混合液をろ過し、ろ液を減圧濃縮することで、エチル 2−[3−アミノ−4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート2.12gを得た。
(4)エチル 2−[3−アミノ−4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート2.12gを酢酸20mLに懸濁させた後、アジ化ナトリウム780mg、オルトギ酸トリエチル1.78gを加え、窒素雰囲気下、70℃で2時間加熱した。室温まで冷却させた後に反応混合液に水20mLを加え、常法により精製し、エチル 4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート2.25gを得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.02(6H,d,J=6.8Hz),1.40(3H,t,J=6.8Hz),2.10−2.17(1H,m),2.78(3H,s),3.95(2H,d,J=6.8Hz),4.36(2H,q,J=6.8Hz),7.18(1H,d,J=8.8Hz),8.07(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),8.46(1H,d,J=2.8Hz),9.21(1H,s)
4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(化合物(I))のA晶の製造
エチル 4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート883gをテトラヒドロフラン/メタノール=1/1の混合溶液13.2Lに溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液2.28Lを加えて、20−30℃で3時間撹拌した。20−30℃で撹拌しながら反応混合液に2M塩酸2.28Lをゆっくりと加え、さらに水4.4Lをゆっくりと加えた。反応溶液を20−30℃で1時間撹拌した後、結晶を濾取した。得られた結晶を、メタノール/水=1/1の混合溶媒4.4Lおよび水4.4Lで洗浄した。結晶を50℃で減圧乾燥し、4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の結晶811gを得た。得られた結晶のXRDを図1に示す。回折角2θ=8.6°、10.2°、13.3°、14.4°、18.5°、19.9°、21.8°、25.1°、25.6°、26.6°、27.1°、および29.5°にピークが観測された。得られた結晶の固体NMRスペクトル(13C)を図5に示す。化学シフト116.3ppm、117.6ppm、120.0ppm、123.6ppm、125.9ppm、127.4ppm、143.7ppm、151.8ppm、161.1ppm、162.3ppm、および165.5ppmにピークが観測された。得られた結晶の赤外吸収スペクトル(KBr法)を図8に示す。波数745cm−1、822cm−1、889cm−1、975cm−1、997cm−1、1611cm−1、および1705cm−1にピークが観測された。また、熱重量測定・示差熱分析(TG/DTA)における発熱ピークは、222℃であった。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.85(6H,d,J=6.8Hz),1.93−2.00(1H,m),2.66(3H,s),3.96(2H,d,J=6.0Hz),7.48(1H,d,J=8.8Hz),8.18(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),8.27(1H,d,J=2.4Hz),9.79(1H,s),13.41(1H,s)
4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(化合物(I))のB晶の製造
化合物(I)のA晶3.0gを酢酸エチル21.0mLに懸濁させ、6時間還流した。25℃に冷却した後に25℃で30分撹拌した。結晶を濾取し、15mLの酢酸エチルで洗浄した。結晶を45℃で減圧乾燥し、4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の結晶2.9gを得た。得られた結晶のXRDを図2に示す。回折角2θ=10.1°、12.6°、13.1°、14.0°、18.6°、24.2°、25.2°、25.7°、27.2°、および30.5°にピークが観測された。得られた結晶の固体NMRスペクトル(13C)を図6に示す。化学シフト115.4ppm、118.0ppm、119.8ppm、123.2ppm、126.4ppm、129.1ppm、142.7ppm、151.2ppm、160.9ppm、および166.6ppmにピークが観測された。得られた結晶の赤外吸収スペクトル(KBr法)を図9に示す。波数744cm−1、810cm−1、972cm−1、997cm−1、1005cm−1、1611cm−1、および1710cm−1にピークが観測された。また、熱重量測定・示差熱分析(TG/DTA)における発熱ピークは、225℃であった。
4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(化合物(I))の製造
エチル 4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート4.00gをテトラヒドロフラン/メタノール=1/1の混合溶液60mLに溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液10.3mLを加えて、室温で3時間撹拌した。反応混合液に2M塩酸10.3mLを加えて撹拌した後に、水60mLを加え、常法により精製し、4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸3.50gを得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.85(6H,d,J=6.8Hz),1.93−2.00(1H,m),2.66(3H,s),3.96(2H,d,J=6.0Hz),7.48(1H,d,J=8.8Hz),8.18(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),8.27(1H,d,J=2.4Hz),9.79(1H,s),13.41(1H,s)
4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(化合物(I))のC晶の製造
4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸8.5gにN,N−ジメチルホルムアミド90mLを加え、80℃に加熱撹拌することで溶解した。室温に冷却後、室温で2時間撹拌した後に、濾過を行い、濾物をエタノール90mLで洗浄した。母液を室温で7日間静置し、得られた結晶をエタノール30mLで洗浄した。結晶を40℃で減圧乾燥し、化合物(I)の結晶1.0gを得た。得られた結晶のXRDを図3に示す。回折角2θ=7.2°、12.5°、13.0°、14.7°、19.2°、20.0°、21.4°、21.7°、24.7°、および26.0°にピークが観測された。得られた結晶の固体NMRスペクトル(13C)を図7に示す。化学シフト116.1ppm、119.6ppm、123.1ppm、126.1ppm、127.1ppm、130.0ppm、143.6ppm、150.3ppm、158.3ppm、160.7ppm、163.9ppm、165.5ppm、および167.0ppmにピークが観測された。得られた結晶の赤外吸収スペクトル(KBr法)を図10に示す。波数745cm−1、751cm−1、809cm−1、820cm−1、971cm−1、1006cm−1、1613cm−1、1682cm−1、および1710cm−1にピークが観測された。また、熱重量測定・示差熱分析(TG/DTA)における吸熱ピークは88℃、発熱ピークは、225℃であった。
ナトリウム 4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート(化合物(II))のA晶の製造
水酸化ナトリウム400mgをエタノール36mLに溶解し、化合物(I)3.59gを加えて、20−30℃で1時間撹拌した。その後、結晶を濾取した。得られた結晶を、エタノール10mLで洗浄した。結晶を50℃で減圧乾燥し、化合物(II)の結晶3.53gを得た。得られた結晶のXRDを図4に示す。回折角2θ=7.2°、10.9°、13.3°、15.9°、18.2°、20.8°、22.1°、25.2°、26.1°、および29.1°にピークが観測された。また、熱重量測定・示差熱分析(TG/DTA)における発熱ピークは、281℃であった。
1H−NMR(400Mz,DMSO−d6) δ:0.85(6H, d, J = 6.8Hz), 1.92−1.99(1H, m), 2.59(3H, s), 3.92(2H, d, J = 6.4Hz), 7.41(1H, d, J = 8.8Hz), 8.02(1H, dd, J = 1.6, 8.8Hz), 8.12(1H, d, J = 2.0Hz), 9.78(1H, s)
血中尿酸低下作用(正常ラット)
化合物(II)の血中尿酸低下作用を確認した。8〜9週齢のSprague−Dawley系雄性ラット(日本チャールス・リバー株式会社)に0.5%メチルセルロース液に懸濁した試験化合物を経口ゾンデを用いて強制投与した。投与後2時間に尾静脈より採血した後、血漿を分離した。血中尿酸値は尿酸測定キット(LタイプワコーUA・F:和光純薬工業)を用いて、ウリカーゼ法にて吸光度計を用いて測定し、尿酸低下率を下式により求めた。
尿酸低下率(%)=(対照動物の尿酸値−試験化合物投与動物の尿酸値)x100/対照動物の尿酸値
化合物(II)のA晶は、10mg/kg、1mg/kg、いずれの用量においても尿酸低下率50%以上を示した。
この結果から、化合物(II)が強力な血中尿酸低下効果を有することが示された。
血中尿酸低下作用の持続性(正常ラット)
化合物(II)のA晶を、実施例5と同じ方法でSprague−Dawley系雄性ラットに投与した。投与後24時間に尾静脈より採血した後、血漿を分離した。血中尿酸値は尿酸測定キット(LタイプワコーUA・F:和光純薬工業)を用いて、ウリカーゼ法にて吸光度計を用いて測定し、尿酸低下率を下式により求めた。尿酸低下率(%)
=(対照動物の尿酸値−試験化合物投与動物の尿酸値)x100/対照動物の尿酸値
化合物(II)のA晶は、投与後24時間において、10mg/kgの用量で尿酸低下率50%以上を示し、3mg/kgの用量で尿酸低下率40%以上を示した。
この結果から、化合物(II)が長時間にわたる持続的な血中尿酸低下効果を有することが示された。
JP2液への溶解性
化合物(II)のJP2液(pH6.8)への溶解性を確認した。化合物(II)のA晶を乳鉢で軽く粉砕して、JP2液20mLに約4mg添加し、室温で撹拌した。この溶液につき、添加直後から紫外可視吸収度測定法により280nmにおける吸光度(At)を継時的に測定し、あらかじめ測定した標準溶液の280nmにおける吸光度(As)を指標にして、下式により各測定時間における溶解度を求めた。測定は120分まで継続した。
溶解度 = At/As × Cs(ただし、Csは標準溶液の濃度を示す)
測定条件
測定装置:Pion社製 μDISS Profiler
撹拌速度:700rpm
UV測定波長:280nm
測定間隔:測定開始〜1分:3秒
1〜8分:20秒
8〜120分:2分
化合物(II)のA晶は、添加後30秒以内に添加した全量が溶解し、溶解度は187μg/mLであった。また、添加後120分における溶解度は189μg/mLであり、析出は認めず溶解状態を維持した。
この結果から、化合物(II)が優れた溶解性を有することが示された。
キサンチンオキシダーゼ阻害活性の測定
(1)試験化合物の調製
化合物(I)をDMSO(シグマ社製)に20mMの濃度になるように溶解した後、使用時の目的の濃度に調製して用いた。
(2)測定方法
化合物(I)のキサンチンオキシダーゼ阻害活性評価を文献記載の方法(Method Enzymatic Analysis,1,521−522,1974)を一部改変して実施した。本評価は、オキシダーゼ型のキサンチンオキシドレダクターゼ活性の測定により行われた。すなわち、あらかじめ20mM水酸化ナトリウム溶液にて10mMに調製したキサンチン(シグマ社製)溶液を100mMリン酸緩衝液を用いて30μMに調製し、96穴プレートに75μL/穴ずつ加えた。最終濃度の100倍になるようにDMSOにて希釈した試験化合物を1.5μL/穴ずつ添加し、ミキシング後にマイクロプレートリーダーSPECTRA max Plus384(モレキュラーデバイス社製)にて290nmの吸光度を測定した。続けてオキシダーゼ型キサンチンオキシドレダクターゼ(バターミルク由来、Calbiochem社製)を100mMリン酸緩衝液を用いて30.6mU/mLに調製し、73.5μL/穴ずつ加えた。ミキシング後速やかに290nmにおける吸光度変化を5分間測定した。試験化合物溶液の代わりにDMSOを添加したときの酵素活性を100%として試験化合物の阻害率を計算し、用量応答曲線にフィットさせてオキシダーゼ型キサンチンオキシドレダクターゼに対する50%阻害濃度を計算した。
化合物(I)は、1.0nM≦IC50<5.0nMのキサンチンオキシダーゼ阻害活性を示した。
血中尿酸低下作用(正常ラット)
化合物(I)について、実施例5と同様の方法により血中尿酸低下作用を確認した。化合物(I)は、10mg/kg、1mg/kg、いずれの用量においても尿酸低下率50%以上を示した。
この結果から、化合物(I)が強力な血中尿酸低下効果を有することが示された。
血中尿酸低下作用の持続性(正常ラット)
化合物(I)について、実施例6と同様の方法により血中尿酸低下作用の持続性を確認した。化合物(I)は、投与後24時間において、10mg/kgの用量で尿酸低下率50%以上を示し、3mg/kgの用量で尿酸低下率40%以上を示した。
この結果から、化合物(I)が長時間にわたる持続的な血中尿酸低下効果を有することが示された。
血中尿酸低下作用(高尿酸血症ビーグル犬)
化合物(I)について、オキソン酸により高尿酸血症を惹起したビーグル犬における血中尿酸低下作用を確認した。ビーグル犬(北山ラベス)に0.5%メチルセルロース液に懸濁した試験化合物を強制経口投与した。化合物投与前および投与4時間後にオキソン酸カリウム(50mg/kg)を皮下投与した。化合物投与8時間後、橈側皮静脈より採血した後、血漿を分離した。血中尿酸値はLC−MS/MS法を用いて測定し、尿酸低下率を下式により求めた。
尿酸低下率(%)=(対照動物の尿酸値−試験化合物投与動物の尿酸値)x100/対照動物の尿酸値
投与8時間後において、化合物(I)は10mg/kgの用量において尿酸低下作用を示した。
この結果から、化合物(I)がイヌにおいて強力な血中尿酸低下効果を有することが示された。
組織および血漿におけるキサンチンオキシダーゼ阻害活性の持続性
本発明の「キサンチンオキシダーゼ」について、本例に限り、オキシダーゼ型のキサンチンオキシドレダクターゼが担う酸化反応触媒活性と、オキシダーゼ型とデヒドロゲナーゼ型両方のキサンチンオキシドレダクターゼが担う酸化反応触媒活性とを区別するために、前者を「XO活性」、後者を「XOR活性」と称する「組織XO活性」、「血漿XO活性」、「組織XO阻害活性」、「組織XOR阻害活性」等についても、「XO活性」および「XOR活性」は同じ意味を有する。「組織」には、肝臓、腎臓、脂肪組織、腸、血管が含まれる。なお、下記の結果より、本発明の化合物について、同一サンプルにおけるXOR活性阻害率とXO活性阻害率は同程度の数値となるものと解される。
XO阻害活性およびXOR阻害活性は下式により求めた。
XO阻害活性(%)=(対照動物のXO活性またはXOR活性−試験化合物投与動物のXO活性またはXOR活性)x100/対照動物のXO活性またはXOR活性
投与約27時間後の組織および血漿XO阻害活性を次の表に示す。
化合物(I)は、1mg/kgの用量において、投与後27時間の肝臓のXO活性を対照動物と比較して80%以上阻害し、投与後27時間の腎臓のXO活性を対照動物と比較して60%以上阻害し、投与後27時間の血漿のXO活性を対照動物と比較して25%以上阻害した。
また、投与24時間後の組織XOおよびXOR阻害活性を次の表に示す。
Claims (39)
- 4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の結晶。
- A晶である、請求項1に記載の結晶。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角2θ=8.6°、10.2°、13.3°、14.4°、18.5°、19.9°、21.8°、25.1°、25.6°、26.6°、27.1°、および29.5°に特徴的なピークを有する、請求項2に記載の結晶。
- 粉末X線回折スペクトルが、図1に示すパターンを有する、請求項2に記載の結晶。
- 固体NMRスペクトル(13C)において、化学シフト116.3ppm、117.6ppm、120.0ppm、123.6ppm、125.9ppm、127.4ppm、143.7ppm、151.8ppm、161.1ppm、162.3ppm、および165.5ppmに特徴的なピークを有する、請求項2に記載の結晶。
- 固体NMRスペクトル(13C)が、図5に示すパターンを有する、請求項2に記載の結晶。
- 赤外吸収スペクトル(KBr法)において、波数745cm−1、822cm−1、889cm−1、975cm−1、997cm−1、1611cm−1、および1705cm−1に特徴的な吸収ピークを有する、請求項2に記載の結晶。
- 赤外吸収スペクトル(KBr法)が、図8に示すパターンを有する、請求項2に記載の結晶。
- 熱重量測定・示差熱分析における発熱ピークが222℃である、請求項2に記載の結晶。
- B晶である、請求項1に記載の結晶。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角2θ=10.1°、12.6°、13.1°、14.0°、18.6°、24.2°、25.2°、25.7°、27.2°、および30.5°に特徴的なピークを有する、請求項10に記載の結晶。
- 粉末X線回折スペクトルが、図2に示すパターンを有する、請求項10に記載の結晶。
- 固体NMRスペクトル(13C)において、化学シフト115.4ppm、118.0ppm、119.8ppm、123.2ppm、126.4ppm、129.1ppm、142.7ppm、151.2ppm、160.9ppm、および166.6ppmに特徴的なピークを有する、請求項10に記載の結晶。
- 固体NMRスペクトル(13C)が、図6に示すパターンを有する、請求項10に記載の結晶。
- 赤外吸収スペクトル(KBr法)において、波数744cm−1、810cm−1、972cm−1、997cm−1、1005cm−1、1611cm−1、および1710cm−1に特徴的な吸収ピークを有する、請求項10に記載の結晶。
- 赤外吸収スペクトル(KBr法)が、図9に示すパターンを有する、請求項10に記載の結晶。
- 熱重量測定・示差熱分析における発熱ピークが225℃であり、無水物晶である、請求項10に記載の結晶。
- C晶である、請求項1に記載の結晶。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角2θ=7.2°、12.5°、13.0°、14.7°、19.2°、20.0°、21.4°、21.7°、24.7°、および26.0°に特徴的なピークを有する、請求項18に記載の結晶。
- 粉末X線回折スペクトルが、図3に示すパターンを有する、請求項18に記載の結晶。
- 固体NMRスペクトル(13C)において、化学シフト116.1ppm、119.6ppm、123.1ppm、126.1ppm、127.1ppm、130.0ppm、143.6ppm、150.3ppm、158.3ppm、160.7ppm、163.9ppm、165.5ppm、および167.0ppmに特徴的なピークを有する、請求項18に記載の結晶。
- 固体NMRスペクトル(13C)が、図7に示すパターンを有する、請求項18に記載の結晶。
- 赤外吸収スペクトル(KBr法)において、波数745cm−1、751cm−1、809cm−1、820cm−1、971cm−1、1006cm−1、1613cm−1、1682cm−1、および1710cm−1に特徴的な吸収ピークを有する、請求項18に記載の結晶。
- 赤外吸収スペクトル(KBr法)が、図10に示すパターンを有する、請求項18に記載の結晶。
- 熱重量測定・示差熱分析における吸熱ピークが88℃であり、発熱ピークが225℃である、請求項18に記載の結晶。
- ナトリウム 4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート。
- 請求項26に記載の化合物の結晶。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角2θ=7.2°、10.9°、13.3°、15.9°、18.2°、20.8°、22.1°、25.2°、26.1°、および29.1°に特徴的なピークを有する、請求項27に記載の結晶。
- 粉末X線回折スペクトルが、図4に示すパターンを有する、請求項27に記載の結晶。
- 熱重量測定・示差熱分析における発熱ピークが281℃である、請求項27に記載の結晶。
- 請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物またはその結晶、および製薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物またはその結晶を有効成分として含有する、キサンチンオキシダーゼ阻害薬。
- 請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物またはその結晶を有効成分として含有する、痛風、高尿酸血症、腫瘍崩壊症候群、尿路結石、高血圧症、脂質異常症、糖尿病、心血管疾患、腎疾患、呼吸器疾患、炎症性腸疾患および自己免疫性疾患からなる群より選ばれる一つ以上の疾患の治療薬または予防薬。
- 4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸のアルキルエステルを溶媒に懸濁し、塩基の水溶液を添加して加水分解する工程;および
反応物を中和する工程;
を含む、4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の結晶(A晶)の製造方法。 - 中和物に水を加えて撹拌する工程をさらに含む、請求項34に記載の製造方法。
- 4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸のA晶を溶媒に懸濁する工程を含む、4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の結晶(B晶)の製造方法。
- 懸濁液を加熱する工程をさらに含む、請求項36に記載の製造方法。
- 溶媒が、エーテル類、ケトン類、エステル類、アルコール類、水、またはこれらの混合溶媒である、請求項36または37に記載の製造方法。
- 4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸のN,N−ジメチルホルムアミド溶液を晶析することを含む、4−メチル−2−[4−(2−メチルプロポキシ)−3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−1−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の結晶(C晶)の製造方法。
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