TW201617341A - 唑苯衍生物及其結晶 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供有用於作為痛風、高尿酸血症等之治療藥或預防藥的4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸及其鈉鹽、以及該等之結晶、以及製造方法。

Description

唑苯衍生物及其結晶
本發明係關於有用於作為痛風、高尿酸血症、腫瘤溶解症候群、尿路結石、高血壓症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症或心臟衰竭等之心血管疾病、糖尿病腎病變等之腎疾病、慢性阻塞性肺疾病等之呼吸器疾病、發炎性腸疾病或自體免疫性疾病等的黃嘌呤氧化酶相關之疾病的治療藥或預防藥之新穎唑苯衍生物及其結晶、及結晶製造方法。
黃嘌呤氧化酶，係於核酸代謝中，催化由次黃嘌呤轉換為黃嘌呤、進而轉換為尿酸之酵素。
對於黃嘌呤氧化酶之作用，黃嘌呤氧化酶抑制劑係藉由抑制尿酸合成，而降低血中尿酸值。亦即，係有效於高尿酸血症及起因於此的各種疾病之治療。另一方面，高尿酸血症持續，使尿酸鹽結晶沈積的結果所引起之病態，係有稱為痛風之痛風關節炎、痛風結節。又，高尿酸血症係作為與肥胖、高血壓、脂質異常症及糖尿病等相關之生活習慣病或代謝症候群的因子而受到重視，最近於流行病學 調査中越來越被證實係腎損害、尿路結石、心血管疾病之危險因子(日本痛風/核酸代謝學會指南改訂委員會編，「高尿酸血症/痛風之治療指南 第2版」，Medical Review公司，2010)。又，黃嘌呤氧化酶抑制劑，藉由其活性氧物種產生抑制活性，而被期待對於活性氧物種相關之疾病的治療之有用性，例如通過血管功能改善作用，而對心血管疾病之治療的有用性(Circulation.2006；114：2508-2516)。
臨床上，作為高尿酸血症之治療藥，係使用異嘌呤醇、非布索坦(febuxostat)，但於異嘌呤醇，有報導了史蒂芬強生症候群、中毒性表皮壞死症、肝損害、腎功能損害等之副作用(Nippon Rinsho,2003；61,Suppul.1：197-201)。
作為具有黃嘌呤氧化酶抑制活性之化合物，例如報告有2-苯基噻唑衍生物(專利文獻1~3)。
另一方面，專利文獻4及專利文獻5中，報告有於中央具有苯環之二噻唑羧酸衍生物。又，專利文獻6及專利文獻7中，報告有聯苯基噻唑羧酸衍生物。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第92/09279號
[專利文獻2]日本特開2002-105067號
[專利文獻3]國際公開第96/31211號
[專利文獻4]國際公開第2011/139886號
[專利文獻5]國際公開第2011/101867號
[專利文獻6]國際公開第2010/018458號
[專利文獻7]國際公開第2010/128163號
本發明之目的，係提供有用於作為痛風、高尿酸血症、腫瘤溶解症候群、尿路結石、高血壓症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症或心臟衰竭等之心血管疾病、糖尿病腎病變等之腎疾病、慢性阻塞性肺疾病等之呼吸器疾病、發炎性腸疾病或自體免疫性疾病等的黃嘌呤氧化酶相關之疾病的治療藥或預防藥的新穎化合物與其結晶。又，提供可再現性良好地製造化學上安定，且適合作為醫藥原藥之結晶的方法。
本發明者等人以上述目的進行努力研究的結果，發現4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(以下，亦有表示為化合物(I)者)具有作為黃嘌呤氧化酶抑制劑的優良之尿酸降低作用、能夠結晶化、及存在有至少3種之結晶多晶型體。又，發現了該等之結晶多晶型體，可藉由結晶化方法分別製造。又，本發明者等人，發現了鈉4-甲基-2-[4-(2-甲基 丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸鹽(以下，亦有表示為化合物(II)者)，具有作為黃嘌呤氧化酶抑制劑的優良之尿酸降低作用、及化合物(II)能夠結晶化。
亦即，本發明為：[1]4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸之結晶；[2]如[1]之結晶，其係A晶；[3]如[2]之結晶，其中於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角2θ=8.6°、10.2°、13.3°、14.4°、18.5°、19.9°、21.8°、25.1°、25.6°、26.6°、27.1°、及29.5°具有特徵峰；[4]如[2]之結晶，其中粉末X射線繞射光譜具有如圖1所示之圖型；[5]如[2]之結晶，其中於固體NMR光譜(13C)中，於化學偏移116.3ppm、117.6ppm、120.0ppm、123.6ppm、125.9ppm、127.4ppm、143.7ppm、151.8ppm、161.1ppm、162.3ppm、及165.5ppm具有特徵峰；[6]如[2]之結晶，其中固體NMR光譜(13C)具有如圖5所示之圖型；[7]如[2]之結晶，其中於紅外吸收光譜(KBr法)中，於波數745cm-1、822cm-1、889cm-1、975cm-1、997cm-1、1611cm-1、及1705cm-1具有特徵吸收峰；[8]如[2]之結晶，其中紅外吸收光譜(KBr法)具有如圖8所示之圖型； [9]如[2]之結晶，其中於熱重量測定/示差熱分析中之放熱峰為222℃；[10]如[1]之結晶，其係B晶；[11]如[10]之結晶，其中於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角2θ=10.1°、12.6°、13.1°、14.0°、18.6°、24.2°、25.2°、25.7°、27.2°、及30.5°具有特徵峰；[12]如[10]之結晶，其中粉末X射線繞射光譜具有如圖2所示之圖型；[13]如[10]之結晶，其中於固體NMR光譜(13C)中，於化學偏移115.4ppm、118.0ppm、119.8ppm、123.2ppm、126.4ppm、129.1ppm、142.7ppm、151.2ppm、160.9ppm、及166.6ppm具有特徵峰；[14]如[10]之結晶，其中固體NMR光譜(13C)具有如圖6所示之圖型；[15]如[10]之結晶，其中於紅外吸收光譜(KBr法)中，於波數744cm-1、810cm-1、972cm-1、997cm-1、1005cm-1、1611cm-1、及1710cm-1具有特徵吸收峰；[16]如[10]之結晶，其中紅外吸收光譜(KBr法)具有如圖9所示之圖型；[17]如[6]之結晶，其中於熱重量測定/示差熱分析中之放熱峰為225℃，且係無水物結晶；[18]如[1]之結晶，其係C晶；[19]如[18]之結晶，其中於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角2θ=7.2°、12.5°、13.0°、14.7°、19.2°、20.0°、21.4°、 21.7°、24.7°、及26.0°具有特徵峰；[20]如[18]之結晶，其中粉末X射線繞射光譜具有如圖3所示之圖型；[21]如[18]之結晶，其中於固體NMR光譜(13C)中，於化學偏移116.1ppm、119.6ppm、123.1ppm、126.1ppm、127.1ppm、130.0ppm、143.6ppm、150.3ppm、158.3ppm、160.7ppm、163.9ppm、165.5ppm、及167.0ppm具有特徵峰；[22]如[18]之結晶，其中固體NMR光譜(13C)具有如圖7所示之圖型；[23]如[18]之結晶，其中於紅外吸收光譜(KBr法)中，於波數745cm-1、751cm-1、809cm-1、820cm-1、971cm-1、1006cm-1、1613cm-1、1682cm-1、及1710cm-1具有特徵吸收峰；[24]如[18]之結晶，其中紅外吸收光譜(KBr法)具有如圖10所示之圖型；[25]如[18]之結晶，其中於熱重量測定/示差熱分析中之吸熱峰為88℃、且放熱峰為225℃；[26]鈉4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸鹽；[27]如[26]之化合物之結晶；[28]如[27]之結晶，其中於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角2θ=7.2°、10.9°、13.3°、15.9°、18.2°、20.8°、22.1°、25.2°、26.1°、及29.1°具有特徵峰； [29]如[27]之結晶，其中粉末X射線繞射光譜具有如圖4所示之圖型；[30]如[27]之結晶，其中於熱重量測定/示差熱分析中之放熱峰為281℃；[31]一種醫藥組成物，其係含有如[1]~[30]中任一項之化合物或其結晶、及製藥學上容許之載體；[32]一種黃嘌呤氧化酶抑制藥，其係含有如[1]~[30]中任一項之化合物或其結晶作為有效成分；[33]一種選自由痛風、高尿酸血症、腫瘤溶解症候群、尿路結石、高血壓症、脂質異常症、糖尿病、心血管疾病、腎疾病、呼吸器疾病、發炎性腸疾病及自體免疫性疾病所成之群的一者以上之疾病之治療藥或預防藥，其係含有如[1]~[30]中任一項之化合物或其結晶作為有效成分；[34]一種4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸之結晶(A晶)之製造方法，其係包含將4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸之烷基酯懸浮於溶劑，添加鹼的水溶液以進行水解之步驟；及將反應物中和之步驟；[35]如[34]之製造方法，其係進一步包含對中和物添加水並攪拌之步驟；[36]一種4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸之結晶(B晶)之製造方法，其 係包含將4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸之A晶懸浮於溶劑之步驟；[37]如[36]之製造方法，其中進一步包含將懸浮液加熱之步驟；[38]如[36]或[37]之製造方法，其中溶劑為醚類、酮類、酯類、醇類、水、或此等之混合溶劑；及[39]一種4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸之結晶(C晶)之製造方法，其係包含使4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸之N,N-二甲基甲醯胺溶液析出結晶。
藉由本發明，係提供有用於作為痛風、高尿酸血症、腫瘤溶解症候群、尿路結石、高血壓症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症或心臟衰竭等之心血管疾病、糖尿病腎病變等之腎疾病、慢性阻塞性肺疾病等之呼吸器疾病、發炎性腸疾病或自體免疫性疾病等的黃嘌呤氧化酶相關之疾病的治療藥或預防藥的唑苯衍生物之結晶、及其製造方法。本發明之化合物(I)之結晶、或化合物(II)或其結晶，可使用作為醫藥品製造用原料藥。又，本發明之化合物(I)之結晶、或化合物(II)或其結晶之製造方法，係適於工業製造之方法。
[圖1]圖1係化合物(I)之A晶之粉末X射線繞射光譜。
[圖2]圖2係化合物(I)之B晶之粉末X射線繞射光譜。
[圖3]圖3係化合物(I)之C晶之粉末X射線繞射光譜。
[圖4]圖4係化合物(II)之A晶之粉末X射線繞射光譜。
[圖5]圖5係化合物(I)之A晶之固體NMR光譜(13C)。
[圖6]圖6係化合物(I)之B晶之固體NMR光譜(13C)。
[圖7]圖7係化合物(I)之C晶之固體NMR光譜(13C)。
[圖8]圖8係化合物(I)之A晶之紅外吸收光譜(KBr法)。
[圖9]圖9係化合物(I)之B晶之紅外吸收光譜(KBr法)。
[圖10]圖10係化合物(I)之C晶之紅外吸收光譜(KBr法)。
「黃嘌呤氧化酶」一般而言，係以催化由次黃嘌呤至黃嘌呤、進而至尿酸之氧化反應的酵素之廣義、與催化同反應之酵素之一的氧化酶型黃嘌呤氧化還原酶之狹義來使用，本發明中，只要無特別指明，「黃嘌呤氧化酶」係指催化由次黃嘌呤至黃嘌呤、進而至尿酸之氧化反應的酵素總稱。負責該反應之黃嘌呤氧化還原酶，係存在有氧化酶型與脫氫酶型之2型，所有之型均包含於本發明之黃嘌呤氧化酶中。於「黃嘌呤氧化酶抑制活性」、「黃嘌呤氧化酶抑制劑」等，亦只要無特別指明，「黃嘌呤氧化酶」係具有與上述定義相同之意義。
本發明之結晶，係藉由粉末X射線繞射光譜、固體NMR光譜(13C)、紅外吸收光譜(KBr法)及/或熱重量測定/示差熱分析(TG/DTA)等來賦予特徵。此等結晶之粉末X射線繞射(XRD)光譜、固體NMR光譜(13C)及紅外吸收光譜(KBr法)會顯示特徵性的圖型，各自的結晶係具有特異的繞射角2θ之值。又，此等之結晶，於熱重量測定/示差熱分析(TG/DTA)中，亦各自顯示特徵性的熱行為。
化合物(I)之A晶，於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角2θ=8.6°、10.2°、13.3°、14.4°、18.5°、19.9°、21.8°、25.1°、25.6°、26.6°、27.1°、及29.5°具有特徵峰。又，化合物(I）之A晶，於粉末X射線繞射光譜中，具有如圖1所示之圖型。
化合物(I)之A晶，於固體NMR光譜(13C) 中，於化學偏移116.3ppm、117.6ppm、120.0ppm、123.6ppm、125.9ppm、127.4ppm、143.7ppm、151.8ppm、161.1ppm、162.3ppm、及165.5ppm具有特徵峰。又，化合物(I)之A晶，於固體NMR光譜(13C)中，具有如圖5所示之圖型。
化合物(I)之A晶，於紅外吸收光譜(KBr法)中，於波數745cm-1、822cm-1、889cm-1、975cm-1、997cm-1、1611cm-1、及1705cm-1具有特徵吸收峰。又，化合物(I)之A晶，於紅外吸收光譜(KBr法)中，具有如圖8所示之圖型。
化合物(I)之A晶，於熱重量測定/示差熱分析(TG/DTA)中，於222℃具有放熱峰。A晶係無水物結晶。
化合物(I)之B晶，於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角2θ=10.1°、12.6°、13.1°、14.0。、18.6°、24.2°、25.2°、25.7°、27.2°、及30.5°具有特徵峰。又，化合物(I)之B晶，於粉末X射線繞射光譜中，具有如圖2所示之圖型。
化合物(I)之B晶，於固體NMR光譜(13C)中，於化學偏移115.4ppm、118.0ppm、119.8ppm、123.2ppm、126.4ppm、129.1ppm、142.7ppm、151.2ppm、160.9ppm、及166.6ppm具有特徵峰。又，化合物(I)之B晶，於固體NMR光譜(13C)中，具有如圖6所示之圖型。
化合物(I)之B晶，於紅外吸收光譜(KBr法)中，於波數744cm-1、810cm-1、972cm-1、997cm-1、1005cm-1、1611cm-1、及1710cm-1具有特徵吸收峰。又，化合物(I)之 B晶，於紅外吸收光譜(KBr法)中，具有如圖9所示之圖型。
化合物(I)之B晶，於熱重量測定/示差熱分析(TG/DTA)中，於225℃具有放熱峰。B晶係無水物結晶。
化合物(I)之C晶，於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角2θ=7.2°、12.5°、13.0°、14.7°、19.2°、20.0°、21.4°、21.7°、24.7°、及26.0°具有特徵峰。又，化合物(I)之C晶，於粉末X射線繞射光譜中，具有如圖3所示之圖型。
化合物(I)之C晶，於固體NMR光譜(13C)中，於化學偏移116.1ppm、119.6ppm、123.1ppm、126.1ppm、127.1ppm、130.0ppm、143.6ppm、150.3ppm、158.3ppm、160.7ppm、163.9ppm、165.5ppm、及167.0ppm具有特徵峰。又，化合物(I)之C晶，於固體NMR光譜(13C)中，具有如圖7所示之圖型。
化合物(I)之C晶，於紅外吸收光譜(KBr法)中，於波數745cm-1、751cm-1、809cm-1、820cm-1、971cm-1、1006cm-1、1613cm-1、1682cm-1、及1710cm-1具有特徵吸收峰。又，化合物(I)之C晶，於紅外吸收光譜(KBr法)中，具有如圖10所示之圖型。
化合物(I)之C晶，於熱重量測定/示差熱分析(TG/DTA)中，於88℃具有吸熱峰、於225℃具有放熱峰。C晶可認為係與二甲基甲醯胺以1：1之比例形成溶劑合物者。
化合物(II)之A晶，於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角2θ=7.2°、10.9°、13.3°、15.9°、18.2°、20.8°、22.1°、25.2°、26.1°、及29.1°具有特徵峰。又，化合物(II)之A晶，於粉末X射線繞射光譜中，具有如圖4所示之圖型。於熱重量測定/示差熱分析(TG/DTA)中，於281℃具有放熱峰。A晶係無水物結晶。
此處「特徵峰」意指各自之結晶多晶型的粉末X射線繞射光譜、固體NMR光譜(13C)及紅外吸收光譜(KBr法)中主要被觀察到的波峰及固有之波峰。以本發明之繞射角所特定之結晶中，亦包含觀察到上述特徵峰以外之波峰者。
於粉末X射線繞射光譜中，繞射角2θ之位置及相對強度係依測定條件而可能有若干變動者，因此即使2θ稍有相異的情況，亦應適當參照光譜全體之圖型來認定結晶形之同一性，該誤差範圍之結晶亦包含於本發明中。2θ之誤差例如可為±0.5°、±0.2°。亦即，以上述繞射角所特定之結晶中，亦包含於±0.5°至±0.2°之範圍一致者。
一般而言，固體NMR光譜(13C)中之化學偏移，亦為可能產生誤差者。該誤差例如係±0.25ppm、典型而言係±0.5ppm之範圍。亦即，以上述化學偏移所特定之結晶形，亦包含於±0.25ppm至±0.5ppm之範圍一致者。
一般而言，紅外吸收光譜(KBr法)中之吸收峰，亦為可能產生誤差者。該誤差例如係±2cm-1、典型而 言係±5cm-1之範圍。亦即，以上述波數特定之結晶形，亦包含於±2cm-1至±5cm-1之範圍一致者。
於熱重量測定/示差熱分析(TG/DTA)中，「放熱峰」及「吸熱峰」係指波峰之起始點的溫度，其係藉由外插所求得的放熱及吸熱起始溫度。TG/DTA中之吸熱及放熱峰亦依測定條件而可能有若干變動。誤差例如可為±5℃、±2℃之範圍。亦即，以上述波峰所特定之結晶，亦包含於±5℃至±2℃之範圍一致者。
進一步地，對於粉末X射線繞射光譜、固體13CNMR光譜、紅外吸收光譜(KBr法)、TG/DTA的任意者，結晶之標準品，例如藉由本案實施例記載之方法所得到的各結晶之實測值、與本案記載之數值的差，亦可被容許為測定誤差。亦即，於藉由該方法所算出之誤差範圍內，繞射角、化學偏移、紅外吸收峰、或吸熱及放熱峰一致之結晶，亦包含於本發明之結晶中。
化合物(I)之A晶，可藉由包含以下步驟之方法來製造：將化合物(I)之烷基酯懸浮於溶劑，添加鹼的水溶液以進行水解之步驟；及將反應物中和之步驟。
又，化合物(I)之A晶之製造方法，可進一步包含對中和物添加水之步驟、其後攪拌反應溶液之步驟。
將化合物(I)之烷基酯懸浮之溶劑，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、甲基tert-丁基醚等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙 烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、六氟-2-丙醇、三氟乙醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、水或此等之混合溶劑等。較佳為醚類或醇類、水或此等之混合溶劑。
化合物(I)之烷基酯，較佳為碳數1~6之烷基酯、更佳為乙基酯。此處，烷基酯係指直鏈或分支鏈之脂肪族飽和烴酯。碳數1~6之烷基酯，可列舉甲基酯、乙基酯、異丙基酯、t-丁基酯等作為具體例子。
由化合物(I)之烷基酯至化合物(I)之水解反應，係藉由將化合物(I)之烷基酯懸浮於上述溶劑(例如烷基酯之15倍量)後，對化合物(I)之烷基酯，使等量、或稍過剩之鹼進行反應來進行。較佳之鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰。本反應係於0℃至100℃進行，較佳為20-30℃。
水解反應後，使所使用的鹼與等量、或稍過剩之酸反應而中和。較佳之酸可列舉鹽酸。中和反應係於0℃至100℃進行，較佳為0-30℃。
接著，對經中和之反應物添加水(例如烷基酯之5倍量)，攪拌1小時後，濾取析出物並乾燥而得到結晶。溶劑量、水之添加量、攪拌條件、至過濾為止的時間並無特殊限定，但該等之條件可能會影響結晶之產率、化學純度、粒子徑、粒度分布等，因此較佳為依目的組合設定。濾取可使用通常之方法，例如自然過濾、加壓過濾、 減壓過濾、或離心分離。乾燥可使用通常之方法，例如自然乾燥、減壓乾燥、加熱乾燥、減壓加熱乾燥。
化合物(I)之烷基酯之合成可藉由任何方法進行，例如可由以下方法合成。
化合物(A-2)之合成
(式中，Y1及Y2表示脫離基)。
Y1及Y2表示之脫離基可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係藉由對化合物(A-1)中之酚性羥基，於鹼存在下，使具有脫離基之烷基化試藥進行反應，而合成化合物(A-2)之方法。所使用之鹼，係使用氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉、t-丁氧化鉀等之金屬烷氧化物；三乙基胺、吡啶、4-胺基吡啶、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等之有機胺。本反應係藉由於0℃~140℃下，於對反應不活性之 溶劑中，對化合物(A-1)使等量、或稍過剩的鹼反應後，添加等量或過剩量之烷基化試藥，通常反應0.5~16小時來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。
化合物(A-4)之合成
(式中，R表示碳數1~6之烷基)。
本合成法係藉由使化合物(A-2)與(A-3)偶合，而合成化合物(A-4)之方法。Y1表示之脫離基可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係藉由等量使用化合物(A-2)與(A-3)、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，鹼及過渡金屬觸媒存在下，視情況添加配位子、羧酸及銅(I價或II價)鹽，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進 行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。鹼可列舉氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氟化鉀、氟化銫、磷酸三鉀、乙酸鈉、乙酸鉀等、碳數1~6之烷氧化物的金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽)、碳數1~6之烷基陰離子的金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽)、四(碳數1~4之烷基)銨鹽(氟化鹽、氯化鹽、溴化鹽)、二異丙基乙基胺、三丁基胺、N-甲基嗎啉、二氮雜雙環十一烯、二氮雜雙環辛烷、或咪唑等。過渡金屬觸媒可列舉銅、鈀、鈷、鐵、銠、釕、及銥等。配位子可列舉三(t-丁基)膦、三(環己基)膦、t-丁基二環己基膦、二(t-丁基)環己基膦、或二(t-丁基)甲基膦等。銅(I價或II價)鹽可列舉氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)、乙酸銅(I)、氟化銅(II)、氯化銅(II)、溴化銅(II)、碘化銅(II)、乙酸銅(II)及此等之水合物、以及此等之混合物等。羧酸可列舉甲酸、乙酸、丙酸、n-丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸、三甲基乙酸、及三氟乙酸等。
化合物(A-5)之合成
(式中，R表示碳數1~6之烷基)。
本合成法係藉由使化合物(A-4)之硝基還原，而合成化合物(A-5)之方法。本反應係藉由將化合物(A-4)，於對反應不活性之溶劑中，過渡金屬觸媒存在下，氫氣環境下，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、乙酸乙酯或此等之混合溶劑等。過渡金屬觸媒，較佳為鈀-碳、氫氧化鈀、鈀黑、鉑-碳、雷氏鎳等。
化合物(A-6)之合成
(式中，R及R1係獨立表示碳數1~6之烷基)。
本合成法係使化合物(A-5)、原甲酸酯與疊氮化合物反應而合成四唑環之方法。本反應係藉由等量使用化合物(A-5)、原甲酸酯與疊氮化合物，或任一者過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，酸存在下，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。原甲酸酯可列舉原甲酸三甲酯及原甲酸三乙酯等。又，疊氮化合物可列舉疊氮化鈉、三甲基矽烷基疊氮等。所使用之酸可列舉甲酸、乙酸等之有機酸、鹽酸、硫酸等之無機酸；三氟甲磺酸銦、三氟甲磺酸鐿、三氟甲磺酸鋅、三氯銦等之路易士酸。此等反應所用之溶劑並無特殊限定，可列舉例如、苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)或此等之混合溶劑等，亦可使用乙酸等之酸作為溶劑。
上述之中間體化合物，於合成過程中，若有 必要，可藉由再結晶、再沈澱或各種之層析法等之一般方法予以精製。
化合物(I)之B晶，可藉由包含將化合物(I)之A晶懸浮於溶劑之步驟的方法來製造。
又，化合物(I)之B晶之製造方法，可進一步包含於其後加熱反應溶液之步驟。
化合物(I)之B晶之製造中，將A晶懸浮之溶劑，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、甲基tert-丁基醚等之醚類；丙酮、2-丁酮等之酮類；乙酸乙酯、乙酸異丁酯等之酯類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、六氟-2-丙醇、三氟乙醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲基乙基酮、水或此等之混合溶劑等。較佳為醚類、酮類、酯類、醇類、水或此等之混合溶劑。
化合物(I)之A晶對化合物(I)之B晶的轉換，係藉由將化合物(I)之A晶懸浮於上述溶劑(例如化合物(I)之A晶之5~60倍量)後，將反應溶液加熱回流6小時來進行。
接著，將反應溶液於25℃攪拌後，濾取析出物並乾燥而得到結晶。溶劑量、加熱時間、攪拌條件、至過濾為止的時間並無特殊限定，但該等之條件可能會影響 結晶之產率、化學純度、粒子徑、粒度分布等，因此較佳為依目的來組合設定。濾取可使用通常之方法，例如自然過濾、加壓過濾、減壓過濾、或離心分離。乾燥可使用通常之方法，例如自然乾燥、減壓乾燥、加熱乾燥、減壓加熱乾燥。
化合物(I)之C晶，係藉由使化合物(I)以N,N-二甲基甲醯胺溶劑析出結晶而得到。
對化合物(I)添加N,N-二甲基甲醯胺(例如化合物(I)之10倍量)，於80℃加熱攪拌使其溶解。將反應溶液冷卻至20-30℃，攪拌2小時。濾取析出物，將濾物以乙醇(例如化合物(I)之10倍量)洗淨。將母液於20-30℃靜置7日，濾取析出物並乾燥而得到結晶。溶劑、攪拌條件、至過濾為止的時間並無特殊限定，但該等之條件可能會影響結晶之產率、化學純度、粒子徑、粒度分布等，因此較佳為依目的來組合設定。濾取可使用通常之方法，例如自然過濾、加壓過濾、減壓過濾、或離心分離。乾燥可使用通常之方法，例如自然乾燥、減壓乾燥、加熱乾燥、減壓加熱乾燥。
又，化合物(I)之C晶，亦可藉由包含將化合物(I)之B晶懸浮於溶劑之步驟的方法來製造。
對化合物(I)之B晶添加N,N-二甲基甲醯胺與乙酸乙酯的1比1之混合溶液(例如化合物(I)之10倍量)，於室溫攪拌14日。過濾溶液，將濾物於室溫乾燥而得到結晶。溶劑、攪拌條件、至過濾為止的時間並無特殊 限定，但該等之條件可能會影響結晶之產率、化學純度、粒子徑、粒度分布等，因此較佳為依目的來組合設定。濾取可使用通常之方法，例如自然過濾、加壓過濾、減壓過濾、或離心分離。乾燥可使用通常之方法，例如自然乾燥、減壓乾燥、加熱乾燥、減壓加熱乾燥。
化合物(I)，例如可藉由以下方法合成。
(式中，R2表示羧基之保護基)。
本合成法係藉由將化合物(A-7)之保護基R2以酸或鹼等進行脫保護，而合成化合物(I)之方法。「羧基之保護基」，例如係指PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS,THIRD EDITION、John Wiley&Sons,Inc.中記載之一般的羧基之保護基，可列舉例如甲基、乙基、異丙基、庚基、t-丁基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲氧基乙基、苄基等。化合物(A-7)，可藉由將上述化合物(A-6)之合成方法中的R取代為R2之方法來合成。本反應係藉由對化合物(A-7)，於對反應不活性之溶劑中，等量或過剩地使用酸或鹼，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~5日來進行。此處，作為溶劑而 言並無特殊限定，可列舉例如、苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。酸可列舉氯化氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸、或將此等之酸以水或有機溶劑稀釋而得的溶液等。鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等之無機鹼、乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物、或將此等之鹼以水或有機溶劑稀釋而得的溶液等。脫保護使用鹼的情況時，係於反應後添加酸進行中和以得到化合物(I)。中和所用之酸，可使用先前例示之酸。所得之化合物(I)，若必要，可藉由再結晶、再沈澱或各種層析法等之一般方法來精製。
化合物(II)之A晶，例如能夠由以下方法合成。
化合物(II)，可藉由包含將化合物(I)懸浮於溶 劑，並添加氫氧化鈉之步驟的方法來製造。又，亦可進一步包含攪拌反應溶液之步驟。懸浮化合物(I)之溶劑，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。較佳為醚類或醇類、水或此等之混合溶劑。由化合物(I)至化合物(II)之鹽形成反應，係藉由將化合物(I)懸浮於上述溶劑(例如羧酸之10倍量)後，對化合物(I)使等量、或稍過剩之氫氧化鈉反應來進行。本反應係於0℃至100℃進行，但較佳為0-30℃。
接著，攪拌1小時後，濾取析出物並乾燥而得到結晶。溶劑量、攪拌條件、至過濾為止的時間並無特殊限定，但該等之條件可能會影響結晶之產率、化學純度、粒子徑、粒度分布等，因此較佳為依目的來組合設定。濾取可使用通常之方法，例如自然過濾、加壓過濾、減壓過濾、或離心分離。乾燥可使用通常之方法，例如自然乾燥、減壓乾燥、加熱乾燥、減壓加熱乾燥。
上述合成法中之中間體化合物，於合成過程中，若必要，可藉由再結晶、再沈澱或各種層析法等之一般方法來精製。
本發明之各自之結晶，可藉由特徵性的粉末X射線繞 射光譜、固體NMR光譜(13C)、紅外吸收光譜(KBr法)或熱重量測定/示差熱分析(TG/DTA)而與其他之結晶形區別，並未提及關於其他之結晶形的混入率的觀點。單獨得到特定之結晶的情況時，至少若為無法藉由此等測定方法檢測出的程度之混入，係受到容許。又，作為醫藥，而分別使用特定之結晶作為原料藥時，其主旨亦並非不容許其他結晶之含有。
本發明之各自之結晶，均可使用作為醫藥之有效成分。又，不僅單獨之結晶，亦能夠以2種以上之混合物來使用。
本發明中，化合物(I)及化合物(II)之結晶，相較於非結晶者，製造時之操作或再現性、安定性、再者保存安定性等係為有利。
可使用本發明之化合物(I)之結晶、或化合物(II)或其結晶、與醫藥上容許之載體，來作為醫藥組成物。
含有本發明之化合物(I)之結晶、或化合物(II)或其結晶的製劑，係使用通常製劑化所用之添加劑來配製。該等之添加劑，為固體製劑時，可列舉乳糖、白糖、葡萄糖、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、結晶纖維素、輕質矽酸酐、合成矽酸鋁、偏矽酸鋁酸鎂、及磷酸氫鈣等之賦形劑；結晶纖維素、羧基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、及聚乙烯基吡咯啶酮等之結合劑；澱粉、羧基甲基纖維素鈉、羧基甲基纖維素鈣、交聯羧甲基 纖维素鈉、及羧基甲基澱粉鈉等之崩解劑；滑石、及硬脂酸類等之潤滑劑；羥基甲基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、及乙基纖維素等之塗覆劑；著色劑；半固體製劑的情況時，可列舉白色凡士林等之基劑；液狀製劑的情況時，可列舉乙醇等之溶劑、乙醇等之溶解輔助劑、對羥基安息香酸酯類等之保存劑、葡萄糖等之等張化劑、檸檬酸類等之緩衝劑、L-抗壞血酸等之抗氧化劑、EDTA等之鉗合劑、及聚山梨醇酯80等之懸浮化劑/乳化劑等。
本發明之化合物(I)之結晶、或化合物(II)或其結晶，其係固體製劑、半固體製劑、及液狀製劑等之任何劑型；經口劑及非經口劑(注射劑、經皮劑、點眼劑、栓劑、經鼻劑、及吸入劑等)之任何適用製劑均可使用。
含有本發明之化合物(I)之結晶、或化合物(II)或其結晶作為有效成分之醫藥組成物，可使用作為黃嘌呤氧化酶抑制藥、或痛風、高尿酸血症、腫瘤溶解症候群、尿路結石、高血壓症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症或心臟衰竭等之心血管疾病、糖尿病腎病變等之腎疾病、慢性阻塞性肺疾病等之呼吸器疾病、發炎性腸疾病或自體免疫性疾病等的黃嘌呤氧化酶相關之疾病的治療藥或預防藥。此處，「預防」係指於尚未罹患或發病的個體中，將罹患或發病防範於未然，「治療」係指於已罹患或發病的個體中，治癒、抑制或改善疾病或症狀。
[實施例] [測定方法]
本發明之結晶之粉末X射線繞射，係由以下條件測定。
裝置：Bruker AXS製D8 DISCOVER With GADDS CS
射線源：Cu．Kα，波長：1.541838(10-10m)、40kv-40mA、入射側平板石墨單光儀、準直器(collimator) 300μm、2次元PSPC檢測器、掃描3~40°
[測定方法]
本發明之結晶之固體NMR光譜(13C)，係由以下條件測定。
裝置：Bruker製DSX300WB
測定核：13C
脈衝重複時間：5秒
脈衝模式：CP/MAS測定
[測定方法]
本發明之結晶之紅外吸收光譜(KBr法)，係遵照日本藥典之一般試驗法所記載的紅外吸收光譜測定法之溴化鉀錠劑法，由以下條件測定。
裝置：Thermo Fisher Scientific製AVATAR320
測定範圍：4000~400cm-1
解像力：4cm-1
累積次數：64
本發明之結晶之熱重量測定/示差熱分析(TG/DTA)，係由以下條件測定。
裝置：Rigaku製TG8120
昇溫速度：每分10℃、環境：氮；樣品盤：鋁；基準品：氧化鋁；取樣：1.0秒；測定溫度範圍：25~300℃
對於測定過1H NMR光譜(400MHz、DMSO-d6或CDCl3)者，顯示其化學偏移(δ：ppm)及偶合常數(J：Hz)。以下之記號分別表示如下者。
裝置：JEOL製JMTC-400/54/SS
s=singlet、d=doublet、t=triplet、q=quartet、brs=broad singlet、m=multiplet
[參考例1] 乙基4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯之製造
(1)將4-溴-2-硝基酚20.0g及碳酸鉀19.0g懸浮於二甲基甲醯胺200mL，氮環境下，添加溴異丁烷20.1g，於110℃加熱22小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，得到4-溴-1-(2-甲基丙氧基)-2-硝基苯24.8g。
(2)對4-溴-1-(2-甲基丙氧基)-2-硝基苯2.74g添加碳酸氫鉀2.10g、氯化鈀(II)43.5mg、溴化銅(I)205mg，懸浮於甲 苯35mL。之後添加乙基4-甲基-1-1,3-噻唑-5-羧酸酯2.05g、異丁酸92μL及二-t-丁基環己基膦230μL，氮環境下，於120℃加熱14小時。將反應混合液以矽藻土過濾而去除不溶物，於濾液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，乾燥、減壓濃縮後藉由一般方法精製，得到乙基4-甲基-2-[3-硝基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯3.16g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.07(6H，d，J=6.8Hz)，1.39(3H，t，J=6.8Hz)，2.14-2.22(1H，m)，2.77(3H，s)，3.92(2H，d，J=6.0Hz)，4.36(2H，q，J=6.8Hz)，7.12(1H，d，J=8.8Hz)，8.09(1H，dd，J=2.0，8.8Hz)，8.43(1H，d，J=2.0Hz)
(3)將乙基4-甲基-2-[3-硝基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯3.16g懸浮於乙醇30mL，添加鈀/碳(10%wt)200mg後，氫環境下，於50℃攪拌14小時。過濾反應混合液，藉由將濾液減壓濃縮，得到乙基2-[3-胺基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯2.12g。
(4)將乙基2-[3-胺基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯2.12g懸浮於乙酸20mL後，添加疊氮化鈉780mg、原甲酸三乙酯1.78g，氮環境下，於70℃加熱2小時。冷卻至室溫後於反應混合液中添加水20mL，藉由一般方法精製，得到乙基4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯2.25g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.02(6H，d，J=6.8Hz)，1.40(3H，t，J=6.8Hz)，2.10-2.17(1H，m)，2.78(3H，s)，3.95(2H，d，J=6.8Hz)，4.36(2H，q，J=6.8Hz)，7.18(1H，d，J=8.8Hz)，8.07(1H，dd，J=2.4，8.8Hz)，8.46(1H，d，J=2.8Hz)，9.21(1H，s)
[實施例1] 4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物(I))之A晶之製造
將乙基4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯883g溶解於四氫呋喃/甲醇=1/1之混合溶液13.2L，添加2M氫氧化鈉水溶液2.28L，於20-30℃攪拌3小時。一邊於20-30℃攪拌，同時於反應混合液中慢慢添加2M鹽酸2.28L，進一步地慢慢添加水4.4L。將反應溶液於20-30℃攪拌1小時後，濾取結晶。將所得之結晶以甲醇/水=1/1之混合溶劑4.4L及水4.4L洗淨。將結晶於50℃減壓乾燥，得到4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸之結晶811g。所得結晶之XRD示於圖1。於繞射角2θ=8.6°、10.2°、13.3°、14.4°、18.5°、19.9°、21.8°、25.1°、25.6°、26.6°、27.1°、及29.5°觀測到波峰。所得結晶之固體NMR光譜(13C)示於圖5。於化學偏移116.3ppm、117.6ppm、120.0ppm、123.6ppm、125.9ppm、127.4ppm、143.7ppm、151.8ppm、161.1ppm、 162.3ppm、及165.5ppm觀測到波峰。所得結晶之紅外吸收光譜(KBr法)示於圖8。於波數745cm-1、822cm-1、889cm-1、975cm-1、997cm-1、1611cm-1、及1705cm-1觀測到波峰。又，熱重量測定/示差熱分析(TG/DTA)中之放熱峰為222℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.85(6H，d，J=6.8Hz)，1.93-2.00(1H，m)，2.66(3H，s)，3.96(2H，d，J=6.0Hz)，7.48(1H，d，J=8.8Hz)，8.18(1H，dd，J=2.4，8.8Hz)，8.27(1H，d，J=2.4Hz)，9.79(1H，s)，13.41(1H，s)
[實施例2] 4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物(I))之B晶之製造
將化合物(I)之A晶3.0g懸浮於乙酸乙酯21.0mL，回流6小時。冷卻至25℃後於25℃攪拌30分。濾取結晶，以15mL之乙酸乙酯洗淨。將結晶於45℃減壓乾燥，得到4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸之結晶2.9g。所得結晶之XRD示於圖2。於繞射角2θ=10.1°、12.6°、13.1°、14.0°、18.6°、24.2°、25.2°、25.7°、27.2°、及30.5°觀測到波峰。所得結晶之固體NMR光譜(13C)示於圖6。於化學偏移115.4ppm、118.0ppm、119.8ppm、123.2ppm、126.4ppm、129.1ppm、142.7ppm、151.2ppm、160.9ppm、及166.6ppm觀測到波峰。所得結晶之紅外吸收光譜(KBr法)示於圖 9。於波數744cm-1、810cm-1、972cm-1、997cm-1、1005cm-1、1611cm-1、及1710cm-1觀測到波峰。又，熱重量測定/示差熱分析(TG/DTA)中之放熱峰為225℃。
[參考例2] 4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物(I))之製造
將乙基4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯4.00g溶解於四氫呋喃/甲醇=1/1之混合溶液60mL，添加2M氫氧化鈉水溶液10.3mL，於室溫攪拌3小時。於反應混合液中添加2M鹽酸10.3mL並攪拌後，添加水60mL，藉由一般方法精製，得到4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸3.50g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.85(6H，d，J=6.8Hz)，1.93-2.00(1H，m)，2.66(3H，s)，3.96(2H，d，J=6.0Hz)，7.48(1H，d，J=8.8Hz)，8.18(1H，dd，J=2.4，8.8Hz)，8.27(1H，d，J=2.4Hz)，9.79(1H，s)，13.41(1H，s)
[實施例3] 4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物(I))之C晶之製造
對4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸8.5g添加N,N-二甲基甲醯胺 90mL，於80℃加熱攪拌藉以溶解。冷卻至室溫後，於室溫攪拌2小時後，進行過濾，將濾物以乙醇90mL洗淨。將母液於室溫靜置7日，將所得結晶以乙醇30mL洗淨。將結晶於40℃減壓乾燥，得到化合物(I)之結晶1.0g。所得結晶之XRD示於圖3。於繞射角2θ=7.2°、12.5°、13.0°、14.7°、19.2°、20.0°、21.4°、21.7°、24.7°、及26.0°觀測到波峰。所得結晶之固體NMR光譜(13C)示於圖7。於化學偏移116.1ppm、119.6ppm、123.1ppm、126.1ppm、127.1ppm、130.0ppm、143.6ppm、150.3ppm、158.3ppm、160.7ppm、163.9ppm、165.5ppm、及167.0ppm觀測到波峰。所得結晶之紅外吸收光譜(KBr法)示於圖10。於波數745cm-1、751cm-1、809cm-1、820cm-1、971cm-1、1006cm-1、1613cm-1、1682cm-1、及1710cm-1觀測到波峰。又，熱重量測定/示差熱分析(TG/DTA)中之吸熱峰為88℃、放熱峰為225℃。
[實施例4] 鈉4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸鹽(化合物(II))之A晶之製造
將氫氧化鈉400mg溶解於乙醇36mL，添加化合物(I)3.59g，於20-30℃攪拌1小時。之後，濾取結晶。將所得之結晶以乙醇10mL洗淨。將結晶於50℃減壓乾燥，得到化合物(II)之結晶3.53g。所得結晶之XRD示於圖4。於繞射角2θ=7.2°、10.9°、13.3°、15.9°、18.2°、20.8°、 22.1°、25.2°、26.1°、及29.1°觀測到波峰。又，熱重量測定/示差熱分析(TG/DTA)中之放熱峰為281℃。
1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)δ：0.85(6H，d，J=6.8Hz)，1.92-1.99(1H，m)，2.59(3H，s)，3.92(2H，d，J=6.4Hz)，7.41(1H，d，J=8.8Hz)，8.02(1H，dd，J=1.6，8.8Hz)，8.12(1H，d，J=2.0Hz)，9.78(1H，s)
[實施例5] 血中尿酸降低作用(正常大鼠)
確認化合物(II)之血中尿酸降低作用。對8~9週齡之Sprague-Dawley系雄性大鼠(日本Charles River股份有限公司)，使用經口餵食管強制投與懸浮於0.5%甲基纖維素液的試驗化合物。投與後2小時自尾靜脈採血後，分離血漿。血中尿酸值係使用尿酸測定套組(L TYPE WAKO UA．F：和光純藥工業)，以尿酸酶法使用吸光度計來測定，藉由下式求得尿酸降低率。
尿酸降低率(%)=(對照動物之尿酸值-投與試驗化合物之動物之尿酸值)x100/對照動物之尿酸值
化合物(II)之A晶，於10mg/kg、1mg/kg，所有的用量均顯示尿酸降低率50%以上。
由此結果，顯示化合物(II)具有強力之血中尿酸降低效果。
[實施例6] 血中尿酸降低作用之持續性(正常大鼠)
將化合物(II)之A晶，以與實施例5相同之方法對Sprague-Dawley系雄性大鼠投與。投與後24小時自尾靜脈採血後，分離血漿。血中尿酸值係使用尿酸測定套組(L TYPE WAKO UA．F：和光純藥工業)，以尿酸酶法使用吸光度計來測定，藉由下式求得尿酸降低率。
尿酸降低率(%)=(對照動物之尿酸值-投與試驗化合物之動物之尿酸值)x100/對照動物之尿酸值
化合物(II)之A晶，於投與後24小時，於10mg/kg之用量顯示尿酸降低率50%以上、於3mg/kg之用量顯示尿酸降低率40%以上。
由此結果，顯示化合物(II)具有長時間之持續的血中尿酸降低效果。
[實施例7] 對JP2液之溶解性
確認化合物(II)的對JP2液(pH6.8)之溶解性。將化合物(II)之A晶以研缽輕輕粉碎，於JP2液20mL中添加約4mg，於室溫攪拌。對此溶液，自剛添加後起藉由紫外可見吸收度測定法經時測定280nm之吸光度(At)，以預先測定之標準溶液的280nm之吸光度(As)為指標，藉由下式求得各測定時間之溶解度。測定持續至120分為止。
溶解度=At/As×Cs(惟，Cs表示標準溶液之濃度)
測定條件
測定裝置：Pion公司製μDISS Profiler
攪拌速度：700rpm
UV測定波長：280nm
測定間隔：測定開始~1分：3秒
1~8分：20秒
8~120分：2分
化合物(II)之A晶，於添加後30秒以內，所添加之全部量溶解，溶解度為187μg/mL。又，添加後120分之溶解度為189μg/mL，未觀察到析出，維持了溶解狀態。
由此結果，顯示了化合物(II)具有優良的溶解性。
[參考例3] 黃嘌呤氧化酶抑制活性之測定 (1)試驗化合物之配製
將化合物(I)溶解於DMSO(Sigma公司製)成為20mM之濃度後，配製為使用時之目標濃度來使用。
(2)測定方法
將文獻記載之方法(Method Enzymatic Analysis,1,521-522,1974)一部分改變，來實施化合物(I)之黃嘌呤氧化酶抑制活性評估。本評估係藉由氧化酶型之黃嘌呤氧化還原酶活性的測定來進行。亦即，使用100mM磷酸緩衝液，將預先以20mM氫氧化鈉溶液配製為10mM之黃嘌呤(Sigma公司製)溶液，配製為30μM，對96孔盤添加為 75μL/每孔。將以DMSO稀釋為最終濃度之100倍的試驗化合物，添加1.5μL/每孔，混合後以微盤分析儀SPECTRA max Plus384(Molecular Devices公司製)測定290nm之吸光度。接著使用100mM磷酸緩衝液，將氧化酶型黃嘌呤氧化還原酶(來自酪漿、Calbiochem公司製)，配製為30.6mU/mL，添加73.5μL/每孔。混合後迅速地測定於290nm之吸光度變化5分鐘。以添加了DMSO以取代試驗化合物溶液時的酵素活性為100%，計算試驗化合物之抑制率，擬合於劑量感應曲線，計算對氧化酶型黃嘌呤氧化還原酶之50%抑制濃度。
化合物(I)係顯示1.0nM≦IC50<5.0nM之黃嘌呤氧化酶抑制活性。
[參考例4] 血中尿酸降低作用(正常大鼠)
對於化合物(I)，藉由與實施例5相同樣之方法，確認血中尿酸降低作用。化合物(I)，於10mg/kg、1mg/kg，所有的用量均顯示尿酸降低率50%以上。
由此結果，顯示了化合物(I)具有強力的血中尿酸降低效果。
[參考例5] 血中尿酸降低作用之持續性(正常大鼠)
對於化合物(I)，藉由與實施例6相同之方法，確認血 中尿酸降低作用之持續性。化合物(I)，於投與後24小時，以10mg/kg之用量顯示了尿酸降低率50%以上，以3mg/kg之用量顯示了尿酸降低率40%以上。
由此結果，顯示化合物(I)具有長時間之持續的血中尿酸降低效果。
[參考例6] 血中尿酸降低作用(高尿酸血症米格魯犬)
對於化合物(I)，確認了於藉由氧嗪酸誘發高尿酸血症之米格魯犬中的血中尿酸降低作用。對米格魯犬(北山LABES)強制經口投與懸浮於0.5%甲基纖維素液之試驗化合物。化合物投與前及投與4小時後，皮下投與氧嗪酸鉀(50mg/kg)。化合物投與8小時後，自橈側皮靜脈採血後，分離血漿。血中尿酸值係使用LC-MS/MS法測定，藉由下式求得尿酸降低率。
尿酸降低率(%)=(對照動物之尿酸值-投與試驗化合物之動物之尿酸值)x100/對照動物之尿酸值
於投與8小時後，化合物(I)於10mg/kg之用量顯示了尿酸降低作用。
由此結果，顯示了化合物(I)對犬具有強力的血中尿酸降低效果。
[參考例7] 組織及血漿中之黃嘌呤氧化酶抑制活性的持續性
關於本發明之「黃嘌呤氧化酶」，以本例為限，為了區別氧化酶型之黃嘌呤氧化還原酶所負責的氧化反應觸媒活性、與氧化酶型與脫氫酶型兩者的黃嘌呤氧化還原酶所負責的氧化反應觸媒活性，將前者稱為「XO活性」、後者稱為「XOR活性」。關於「組織XO活性」、「血漿XO活性」、「組織XO抑制活性」、「組織XOR抑制活性」等，「XO活性」及「XOR活性」亦具有相同意義。「組織」係包含肝臟、腎臟、脂肪組織、腸、血管。再者，由下述結果，對於本發明之化合物而言，於同一樣品中之XOR活性抑制率與XO活性抑制率係理解為相同程度之數值。
對於化合物(I)，確認了組織XO活性、組織XOR活性及血漿XO活性。對7~9週齡之Sprague-Dawley系雄性大鼠(日本Charles River股份有限公司)，使用經口餵食管強制投與懸浮於0.5%甲基纖維素液之試驗化合物。投與後24小時或27小時後，自腹大動脈進行採血及組織採取。離心分離所得之血液，採取血漿。
組織XO活性、組織XOR活性及血漿XO活性，係使用pterin被各型之黃嘌呤氧化還原酶氧化而生成螢光物質isoxanthopterin的反應來測定。以各組織濃度成為肝臟：25mg/mL、腎臟：25mg/mL、脂肪：5mg/mL、腸：5mg/mL、血管：30mg/mL的方式，以含有1mM EDTA及蛋白酶抑制劑之pH7.4磷酸鉀溶液將組織均質化，於4℃、12000rpm離心15分。XO活性測定時，係將 組織均質物之上清或血漿與含50μM pterin之溶液混合，於37℃反應。XOR活性測定時，係將組織均質物之上清，與含50μM pterin及50μM Methylene Blue之溶液混合，於37℃反應。將含有氧化酶型黃嘌呤氧化還原酶(來自酪漿、Calbiochem公司製)與50μM pterin之溶液，以相同方法反應，作為控制組。測定所生成之isoxanthopterin的螢光強度，以控制組之酵素活性及蛋白濃度修正，作為XO或XOR活性而算出。
XO抑制活性及XOR抑制活性係藉由下式求得。
XO抑制活性(%)=(對照動物之XO活性或XOR活性-投與試驗化合物之動物之XO活性或XOR活性)x100/對照動物之XO活性或XOR活性
投與約27小時後之組織及血漿XO抑制活性如下表所示。
化合物(I)，於10mg/kg之用量，其投與後27小時的肝臟之XO活性與對照動物比較，抑制了80%以 上；投與後27小時之腎臟的XO活性，與對照動物比較，抑制了70%以上；投與後27小時之血漿的XO活性，與對照動物比較，抑制了40%以上。
化合物(I)，於1mg/kg之用量，其投與後27小時的肝臟之XO活性與對照動物比較，抑制了80%以上；投與後27小時之腎臟的XO活性與對照動物比較，抑制了60%以上；投與後27小時之血漿的XO活性與對照動物比較，抑制了25%以上。
又，投與24小時後之組織XO及XOR抑制活性如下表所示。
化合物(I)，於10mg/kg之用量，其投與後24小時之肝臟的XOR活性及XO活性，各與對照動物比較，抑制了80%以上；投與後24小時之腎臟的XOR活性及XO活性各與對照動物比較，抑制了70%以上；投與後24小時之腸的XOR活性與對照動物比較，抑制了80%以上；投與後24小時之脂肪組織的XOR活性與對照動物比較，抑制了60%以上；投與後24小時之血管的XOR活性與對照動物比較，抑制了40%以上。
化合物(I)，於1mg/kg之用量，其投與後24小時之肝臟的XOR活性及XO活性，各與對照動物比較，抑制了80%以上；投與後24小時之腎臟的XOR活性及XO活性，各與對照動物比較，抑制了60%以上；投與後24小時之腸XOR活性與對照動物比較，抑制了60%以上；投與後24小時之脂肪組織XOR活性與對照動物比較，抑制了30%以上；投與後24小時之血管XOR活性與對照動物比較，抑制了25%以上。
由以上結果，顯示本發明之化合物，於各組織中具有長時間之持續的XO活性、XOR活性抑制作用。
[產業上之可利用性]
本發明之化合物(I)之結晶、及化合物(II)之鹽以及其結晶，係使用作為醫藥品。進而，此等之化合物，可使用作為醫藥品製造用原料藥。

Claims (39)

  1. 一種4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸之結晶。
  2. 如請求項1之結晶，其係A晶。
  3. 如請求項2之結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角2θ=8.6°、10.2°、13.3°、14.4°、18.5°、19.9°、21.8°、25.1°、25.6°、26.6°、27.1°、及29.5°具有特徵峰。
  4. 如請求項2之結晶，其中粉末X射線繞射光譜具有如圖1所示之圖型。
  5. 如請求項2之結晶，其於固體NMR光譜(13C)中，於化學偏移116.3ppm、117.6ppm、120.0ppm、123.6ppm、125.9ppm、127.4ppm、143.7ppm、151.8ppm、161.1ppm、162.3ppm、及165.5ppm具有特徵峰。
  6. 如請求項2之結晶，其中固體NMR光譜(13C)具有如圖5所示之圖型。
  7. 如請求項2之結晶，其於紅外吸收光譜(KBr法)中，於波數745cm-1、822cm-1、889cm-1、975cm-1、997cm-1、1611cm-1、及1705cm-1具有特徵吸收峰。
  8. 如請求項2之結晶，其中紅外吸收光譜(KBr法)具有如圖8所示之圖型。
  9. 如請求項2之結晶，其中於熱重量測定/示差熱分析中之放熱峰為222℃。
  10. 如請求項1之結晶，其係B晶。
  11. 如請求項10之結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角2θ=10.1°、12.6°、13.1°、14.0°、18.6°、24.2°、25.2°、25.7°、27.2°、及30.5°具有特徵峰。
  12. 如請求項10之結晶，其中粉末X射線繞射光譜具有如圖2所示之圖型。
  13. 如請求項10之結晶，其於固體NMR光譜(13C)中，於化學偏移115.4ppm、118.0ppm、119.8ppm、123.2ppm、126.4ppm、129.1ppm、142.7ppm、151.2ppm、160.9ppm、及166.6ppm具有特徵峰。
  14. 如請求項10之結晶，其中固體NMR光譜(13C)具有如圖6所示之圖型。
  15. 如請求項10之結晶，其於紅外吸收光譜(KBr法)中，於波數744cm-1、810cm-1、972cm-1、997cm-1、1005cm-1、1611cm-1、及1710cm-1具有特徵吸收峰。
  16. 如請求項10之結晶，其中紅外吸收光譜(KBr法)具有如圖9所示之圖型。
  17. 如請求項10之結晶，其中於熱重量測定/示差熱分析中之放熱峰為225℃，且係無水物結晶。
  18. 如請求項1之結晶，其係C晶。
  19. 如請求項18之結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角2θ=7.2°、12.5°、13.0°、14.7°、19.2°、20.0°、21.4°、21.7°、24.7°、及26.0°具有特徵峰。
  20. 如請求項18之結晶，其中粉末X射線繞射光譜具有如圖3所示之圖型。
  21. 如請求項18之結晶，其於固體NMR光譜(13C)中，於化學偏移116.1ppm、119.6ppm、123.1ppm、126.1ppm、127.1ppm、130.0ppm、143.6ppm、150.3ppm、158.3ppm、160.7ppm、163.9ppm、165.5ppm、及167.0ppm具有特徵峰。
  22. 如請求項18之結晶，其中固體NMR光譜(13C)具有如圖7所示之圖型。
  23. 如請求項18之結晶，其於紅外吸收光譜(KBr法)中，於波數745cm-1、751cm-1、809cm-1、820cm-1、971cm-1、1006cm-1、1613cm-1、1682cm-1、及1710cm-1具有特徵吸收峰。
  24. 如請求項18之結晶，其中紅外吸收光譜(KBr法)具有如圖10所示之圖型。
  25. 如請求項18之結晶，其中於熱重量測定/示差熱分析中之吸熱峰為88℃、且放熱峰為225℃。
  26. 一種鈉4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸鹽。
  27. 一種如請求項26之化合物之結晶。
  28. 如請求項27之結晶，其於粉末X射線繞射光譜中，於繞射角2θ=7.2°、10.9°、13.3°、15.9°、18.2°、20.8°、22.1°、25.2°、26.1°、及29.1°具有特徵峰。
  29. 如請求項27之結晶，其中粉末X射線繞射光譜具有如圖4所示之圖型。
  30. 如請求項27之結晶，其中於熱重量測定/示差熱分 析中之放熱峰為281℃。
  31. 一種醫藥組成物，其係含有如請求項1~30中任一項之化合物或其結晶、及製藥學上容許之載體。
  32. 一種黃嘌呤氧化酶抑制藥，其係含有如請求項1~30中任一項之化合物或其結晶作為有效成分。
  33. 一種選自由痛風、高尿酸血症、腫瘤溶解症候群、尿路結石、高血壓症、脂質異常症、糖尿病、心血管疾病、腎疾病、呼吸器疾病、發炎性腸疾病及自體免疫性疾病所成之群的一者以上之疾病之治療藥或預防藥，其係含有如請求項1~30中任一項之化合物或其結晶作為有效成分。
  34. 一種4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸之結晶(A晶)之製造方法，其係包含將4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸之烷基酯懸浮於溶劑，添加鹼的水溶液以進行水解之步驟；及將反應物中和之步驟。
  35. 如請求項34之製造方法，其係進一步包含對中和物添加水並攪拌之步驟。
  36. 一種4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸之結晶(B晶)之製造方法，其係包含將4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸之A晶懸浮於溶劑之步 驟。
  37. 如請求項36之製造方法，其係進一步包含將懸浮液加熱之步驟。
  38. 如請求項36或37之製造方法，其中溶劑為醚類、酮類、酯類、醇類、水、或此等之混合溶劑。
  39. 一種4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸之結晶(C晶)之製造方法，其係包含使4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸之N,N-二甲基甲醯胺溶液析出結晶。
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